NO178300B - Terapeutiske amider - Google Patents
Terapeutiske amider Download PDFInfo
- Publication number
- NO178300B NO178300B NO922942A NO922942A NO178300B NO 178300 B NO178300 B NO 178300B NO 922942 A NO922942 A NO 922942A NO 922942 A NO922942 A NO 922942A NO 178300 B NO178300 B NO 178300B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aromatic
- mmol
- hydroxy
- stirred
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 15
- -1 phenylthio, phenylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 172
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GNVWYNKNTYVESS-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-n-(4-pyridin-4-ylsulfonylphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 GNVWYNKNTYVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HJLSQMSOURVULD-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-(3-hydroxy-4-pyridin-4-ylsulfonylphenyl)-2-methylpropanamide Chemical compound OC1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 HJLSQMSOURVULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVFFQGQURYOONH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-(4-pyridin-4-ylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 GVFFQGQURYOONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 3
- LVEDGSIMCSQNNX-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LVEDGSIMCSQNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- ZLIUSWWNQWBPJO-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3,3-difluoro-2-hydroxy-n-(4-pyridin-4-ylsulfonylphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C(F)F)(C(F)F)O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 ZLIUSWWNQWBPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SYDYULNRBNEQFP-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-methyl-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(N(C(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SYDYULNRBNEQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 407
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 374
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 234
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 232
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 140
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 130
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 113
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 104
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 96
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 73
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 37
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 30
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 21
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- CMQUGOHGJUTDGZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F CMQUGOHGJUTDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GDYFDXDATVPPDR-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GDYFDXDATVPPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Chemical class 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- KJKLHUYKWBQANF-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3,3-difluoro-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C(F)F)C(F)F KJKLHUYKWBQANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RPQAROOAFRNNHH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylsulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 RPQAROOAFRNNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SXOFYPXQBMOPNV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)sulfonylaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SXOFYPXQBMOPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 5
- 101001082432 Homo sapiens Heparin cofactor 2 Proteins 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGINXMPQTJUCOC-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(3-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 RGINXMPQTJUCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTRZNQQMXMJNEF-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 OTRZNQQMXMJNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- CJNZHMCUOMOIPB-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylsulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 CJNZHMCUOMOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTZAGWWGHUJOR-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylsulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DRTZAGWWGHUJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- WYAKUPXWXWLWDL-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 WYAKUPXWXWLWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- LGRLMPIDAKSZDI-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-[4-(2-methoxyphenyl)sulfonylphenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)C(C)(O)C(F)(F)F)C=C1 LGRLMPIDAKSZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVMCOPQGDDIXOJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound FCC(O)(C)C(O)=O SVMCOPQGDDIXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZMLMBLYLMRDXOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NC=CS1 ZMLMBLYLMRDXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWCINFKAYRVTFF-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CN=CS1 RWCINFKAYRVTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUDBXLRIOAWFNX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylphenyl)sulfonylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 MUDBXLRIOAWFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRPOXOJXECFGDO-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-3-fluoroaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RRPOXOJXECFGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYHXEBSPXKYZHP-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazin-2-ylsulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CN=CC=N1 LYHXEBSPXKYZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTHRNZUSIRIYDI-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-ylsulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NC=CC=N1 QTHRNZUSIRIYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- JOHGREWJSUDXHI-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-4-phenylsulfanylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound N#CC1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 JOHGREWJSUDXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- ZLEFKGAGSCJDBB-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZLEFKGAGSCJDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCLQTMVHFMKKJV-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YCLQTMVHFMKKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBFAVQPGDJEDCY-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 SBFAVQPGDJEDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAPXLUZMMFIIBI-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetrafluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)C(=O)C(F)F QAPXLUZMMFIIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 2
- YPQMECSSHSSKIG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-(4-nitrophenyl)sulfanylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(SC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 YPQMECSSHSSKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUAWCHJIODXIFW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(4-nitrophenyl)sulfonylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 YUAWCHJIODXIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- JZIAXHDTLXCVNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-1-[2-(2-methoxyphenyl)-4-nitrophenyl]sulfonyl-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C1=CC=CC=C1OC JZIAXHDTLXCVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJSYZAWBXPDYCO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfanylbenzonitrile Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC1=CC=CC=C1C#N HJSYZAWBXPDYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRZHMCCSGGGUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfanylpyrazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC1=CN=CC=N1 DRZHMCCSGGGUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIEGJGVFPKVZQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfonyl-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)C1=NC=CS1 MIEGJGVFPKVZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNXDWZLVOLZISA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfonylpyrazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)C1=CN=CC=N1 KNXDWZLVOLZISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWSRXYXTUEQIR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfonylpyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 BNWSRXYXTUEQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethyl-2-hydroxy-butyric acid Chemical compound CCC(O)(CC)C(O)=O LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZDGMZJCONOGX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitro-1-phenylsulfanylbenzene Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC1=CC=CC=C1 QXZDGMZJCONOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGOKGAIFSOUVIU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-phenylsulfanylbenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 NGOKGAIFSOUVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDVJAJNCRWJSIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-nitro-1-phenylbenzene Chemical compound CSC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QDVJAJNCRWJSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZSBBJBJMBSJGJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-(3-methoxy-4-pyridin-4-ylsulfonylphenyl)-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC(NC(=O)C(C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 IZSBBJBJMBSJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNUQMQZFVEAAU-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-[4-(3-methoxyphenyl)sulfonylphenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC(NC(=O)C(C)(O)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 WSNUQMQZFVEAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQTVIGRRCJRTBX-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-n-[4-(3-fluorobenzoyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 GQTVIGRRCJRTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGCQAJNFEBAMJJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound FC(F)C(O)(C)C(O)=O IGCQAJNFEBAMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDSYXKNYHZKPHO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)sulfonylpyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 FDSYXKNYHZKPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCHQWAPTRCCHGR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-pyridin-4-ylsulfonylaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 SCHQWAPTRCCHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDXEDVIGUVYTA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)sulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl WVDXEDVIGUVYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMOFUPNDCROBN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-4-nitrophenyl)sulfanylpyridine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1SC1=CC=NC=C1 FQMOFUPNDCROBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLHDEXFDIMAHRG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-4-nitrophenyl)sulfonylpyridine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 SLHDEXFDIMAHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALWGMKGZCNVKK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)sulfonylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 FALWGMKGZCNVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIIBGHFAYVJNTN-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-3-chloroaniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IIIBGHFAYVJNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOFYJTZGGPTCOU-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FOFYJTZGGPTCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCGJCVWDWRMVSB-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UCGJCVWDWRMVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMMCVPVNGDXOAJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-phenylsulfanylbenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(SC=2C=CC=CC=2)=C1 RMMCVPVNGDXOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ABPFQVOLERTHTN-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-ylsulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 ABPFQVOLERTHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKTKCGAOXFHFTD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)sulfonyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GKTKCGAOXFHFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTLFPFJOGGQGNZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)sulfonyl-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)C1=CN=CS1 JTLFPFJOGGQGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIGAQSPPHVBONE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-phenylsulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(N)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 BIGAQSPPHVBONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUWFTPAQURHOBN-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenylsulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC1=CC=CC=C1 KUWFTPAQURHOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDPFENQZHIOLIT-UHFFFAOYSA-N 6-phenylsulfanylpyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 UDPFENQZHIOLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- PHZGTCINBMMEFN-UHFFFAOYSA-N benzenethiol;potassium Chemical compound [K].SC1=CC=CC=C1 PHZGTCINBMMEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFQCVXOIMDPCJO-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoyl-3-fluorophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DFQCVXOIMDPCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSWBBZLWIGINOW-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyano-3-phenylsulfanylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)C(O)(C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HSWBBZLWIGINOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AROQPSZAXZCVAD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)-3-methoxyphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC(NC(=O)C(C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AROQPSZAXZCVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DJZIJGMEQTTYCK-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(2,3-difluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1F DJZIJGMEQTTYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIBPLOEXLBYMF-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(2,5-difluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F ZOIBPLOEXLBYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGXRXKVVAHXBO-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F FRGXRXKVVAHXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHRKKHFDXTWUJO-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JHRKKHFDXTWUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJABOWZNFOCHMN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CCCC1 JJABOWZNFOCHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQXURJDNDYACGE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC1 GQXURJDNDYACGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZVIWSFUPLSOR-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1F JLZVIWSFUPLSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1F LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSRTFGFSPGVAG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-1-[2-(2-methoxyphenyl)-4-nitrophenyl]sulfanyl-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C1=CC=CC=C1OC IVSRTFGFSPGVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWGNWVNNHNQGMY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N LWGNWVNNHNQGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBPBGMHPUPAMF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfanyl-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC1=NC=CS1 PIBPBGMHPUPAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABTMLJSDJGVRMR-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3,3-difluoro-2-hydroxy-n-(4-pyrimidin-2-ylsulfonylphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C(F)F)(C(F)F)O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NC=CC=N1 ABTMLJSDJGVRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFDXCRVMBHRDSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3,3-difluoro-2-hydroxy-n-[4-(pyridine-2-carbonyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C(F)F)(C(F)F)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 UFDXCRVMBHRDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C#N AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(O)C(O)=O MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDNSUGXEKRHEH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenethiol;potassium Chemical compound [K].COC1=CC=CC=C1S YUDNSUGXEKRHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCAJQCKVQVTKOO-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-n-(4-pyrazin-2-ylsulfonylphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CN=CC=N1 MCAJQCKVQVTKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXUXRMPIYLRHP-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-n-(4-pyrimidin-2-ylsulfonylphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NC=CC=N1 WGXUXRMPIYLRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXNHZDPASGDOU-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-n-(4-thiophen-2-ylsulfonylphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 ZBXNHZDPASGDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGWJIYRHWWWLAN-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-n-[4-(2-methylphenyl)sulfonylphenyl]propanamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)C(C)(O)C(F)(F)F)C=C1 GGWJIYRHWWWLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSTLIFXXHILBDW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-n-[4-(pyridine-2-carbonyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 SSTLIFXXHILBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVNBCEJIQXTGGO-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-(3-pyridin-2-ylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(O)C(=O)NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2N=CC=CC=2)=C1 YVNBCEJIQXTGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDNGQJMAIRFTN-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-(4-pyridin-2-ylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 IDDNGQJMAIRFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVVTTPQUSNKBN-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-[4-(2-hydroxyphenyl)sulfonylphenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1O FTVVTTPQUSNKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXOEXCBLVHYEO-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-[4-(3-hydroxyphenyl)sulfonylphenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC(O)=C1 JQXOEXCBLVHYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBRPQCMOCOYGA-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-n-[4-(pyridine-2-carbonyl)phenyl]-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 OFBRPQCMOCOYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJBLMXHXUYFFPS-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-phenylmethoxy-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 OJBLMXHXUYFFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGCQONPMPYXRNS-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-n-[4-(2-fluorobenzoyl)phenyl]-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F UGCQONPMPYXRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTZARBQNINRNK-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-n-[4-(2-fluorophenyl)sulfonylphenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1F XMTZARBQNINRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLGCTPQDOTOSW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-n-[4-(3-fluorobenzoyl)phenyl]-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 OZLGCTPQDOTOSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQLUICMTUFYFZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-n-[4-(3-fluorophenyl)sulfonylphenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGQLUICMTUFYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTIYGUDDGCZHR-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-n-[4-(4-fluorobenzoyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNTIYGUDDGCZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGRQGEXXUUJWQS-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-n-[4-(4-fluorophenyl)sulfonylphenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZGRQGEXXUUJWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUQFPWDSYPUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FCC(O)(C)C(N)=O HEUQFPWDSYPUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C)C(C(O)=O)CC1C2(C)C ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGABKJDTKJFOOS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)sulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1F GGABKJDTKJFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBWNOXLIDGMGO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)sulfonylaniline Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 TYBWNOXLIDGMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKIEHUKBJREET-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)sulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 JJKIEHUKBJREET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLGSFACDTUTPG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)sulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YKLGSFACDTUTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFBKYGFPUCUYIF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 ZFBKYGFPUCUYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- LJLXQHHFAKVTNP-UHFFFAOYSA-N N-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LJLXQHHFAKVTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003443 bladder cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- UNUVKEQXOBHOEQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoyl-3-hydroxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound OC1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UNUVKEQXOBHOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHTXIIHBPIDSA-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoylphenyl)-2-(difluoromethyl)-3,3-difluoro-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C(F)F)(C(F)F)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GDHTXIIHBPIDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVQUUZRPMKMDB-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MXVQUUZRPMKMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMDWBKCZPJBHU-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoylphenyl)-3,3-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C(F)F)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YWMDWBKCZPJBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLWRNOUZHFNEIR-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoylphenyl)-3-fluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(CF)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DLWRNOUZHFNEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNJRDMUIQHXSI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(benzenesulfonyl)-4-cyanophenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)C(O)(C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 HQNJRDMUIQHXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BETJELCMYOMLNQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,3-difluorobenzoyl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1F BETJELCMYOMLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZHDPOHRWOCAU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,5-difluorobenzoyl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F IVZHDPOHRWOCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAQASAFCBJWTB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chlorophenyl)sulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl OQAQASAFCBJWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPLQCWXALURBDJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-cyanophenyl)sulfonylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N FPLQCWXALURBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXPGIVWJRRJNL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)-3-cyanophenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound N#CC1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LLXPGIVWJRRJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUNHZUHHCYBZMD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)-3-fluorophenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound FC1=CC(NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RUNHZUHHCYBZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGGYMDTDQHDIF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)-3-fluorophenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FC1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LRGGYMDTDQHDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXUHSBKGJFYMON-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)-3-hydroxyphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound OC1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PXUHSBKGJFYMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJEPCZDBIROJSP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)-3-methylphenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC1=CC(NC(=O)C(C)(O)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SJEPCZDBIROJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNOHKZODFWERX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-1-hydroxycyclopentane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC(=O)C1(O)CCCC1 HSNOHKZODFWERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIOJCQDGBASNQU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-1-hydroxycyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC(=O)C1(O)CC1 YIOJCQDGBASNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUOAESSTGMYALR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-2-(difluoromethyl)-3,3-difluoro-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C(F)F)(C(F)F)O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AUOAESSTGMYALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPEZKUULJKRRBY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-2-ethyl-2-hydroxybutanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(CC)CC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MPEZKUULJKRRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCGDBHBUWUTMOU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylbutanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)(O)CC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GCGDBHBUWUTMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNDYUFUQFHQRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KFNDYUFUQFHQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMNODLTEZQJDD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-phenylmethoxy-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 ONMNODLTEZQJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIWPQMZRFCOXMJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-3,3-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C(F)F)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NIWPQMZRFCOXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBCYEAIWGZFRJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]-3-fluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(CF)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ISBCYEAIWGZFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- HDBKDTGEDPPATF-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methoxybenzenethiolate Chemical compound [K+].COC1=CC=CC=C1[S-] HDBKDTGEDPPATF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROVXLNOMZDLGDB-UHFFFAOYSA-M potassium;3-methoxybenzenethiolate Chemical compound [K+].COC1=CC=CC([S-])=C1 ROVXLNOMZDLGDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INFNXSSRRJMZAM-UHFFFAOYSA-M potassium;4-nitrobenzenethiolate Chemical compound [K+].[O-][N+](=O)C1=CC=C([S-])C=C1 INFNXSSRRJMZAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFFZAFIBOVCKCQ-UHFFFAOYSA-M potassium;pyridine-4-thiolate Chemical compound [K+].[S-]C1=CC=NC=C1 GFFZAFIBOVCKCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CRHIAMBJMSSNNM-UHFFFAOYSA-N tetraphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CRHIAMBJMSSNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQPMDTQDAXRDGS-UHFFFAOYSA-N triphenylalumane Chemical class C1=CC=CC=C1[Al](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JQPMDTQDAXRDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Description
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er nyttige
som celle kalium-kanal-åpnere i pattedyr, så som mennesker. Mer spesielt angår oppfinnelsen visse substituerte amider som er nyttige for behandling av urin-inkontinens hos pattedyr. Fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen virker ved å åpne celle kalium-kanaler, kan de også være nyttige som terapeutiske midler ved behandling av tilstander eller sykdommer hvor virkningen av et terapeutisk middel som åpner kalium-kanaler er ønsket eller er kjent å gi forbedring. Slike tilstander eller sykdommer omfatter hypertensjon, astma, perifer vaskulær sykdom, direkte hjertesvikt, kongestiv hjertesvikt, angina, ischemisk hjerte-sykdom, cerebro-vaskulær sykdom, renal cholic, forstyrrelser forbundet med nyre-sten, irritert tarm-syndrom, mannlig skallethet, premature veer, impotens og peptisk ulcer.
Behandling ved anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan være helbredende eller terapeutisk ved administrering av en forbindelse efter at utvikling av urin-inkontinens har begynt hos en pasient. Behandlingen kan også være profylaktisk eller prospektiv ved at forbindelsen administreres når det for-ventes at urin-inkontinens kan utvikles, f.eks. hos en pasient som har lidd av inkontinens tidligere.
Det er kjent at blære-vev er stimulerbart, og at urin-inkontinens kan forårsakes ved ukontrollerte eller ustabile blære-kontraksjoner. Det er videre kjent at ved å virke ved å åpne kalium-kanaler, kan kalium-kanal-åpnende forbindelser derved virke til å avslappe glatt-muskel. Selv om man ikke ønsker å være bundet av noen teori, antas det følgelig at forbindelsene ifølge opfinnelsen virker ved å åpne kalium-kanaler i blære-celler og derved avslappe glatt muskel-vev i blæren, og således hindre eller forbedre ukontrollerte blære-kontraksjoner som kan forårsake urin-inkontinens.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et amid med formel I (formelen er angitt, sammen med andre formler henvist til i beskrivelsen med romertall, på sidene som følger efter eksemplene), hvor: E er valgt fra nitrogen og CZ hvor C er et ring-karbonatom og Z er en substituent som angitt nedenfor, hvor:
når E er CZ, X og Z er valgt fra en gruppe bestående av:
(A) X er ArY hvor Y er en bindings-gruppe valgt fra karbonyl, sulfinyl.og sulfonyl, og Ar er valgt fra gruppen bestående av: fenyl substituert med 0-2 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, (l-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, forutsatt at 4-stillingen i fenylgruppen bare kan være substituert med fluor, og at fenylgruppen ikke kan være 3,5-disubstituert;
pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tienyl eller tiazolyl; forutsatt at Ar ikke er 3-klorfenyl, 3-bromfenyl, 3-jodfenyl, 3-(1-4C)alkylfenyl eller 4-pyridyl når Y er karbonyl, og at Ar ikke er 5-pyrimidinyl når Y er sulfonyl eller karbonyl; og
Z er valgt fra hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, (1-4C)-alkyl, og (1-4C)alkoksy;
(B) X er cyano og Z er valgt fra gruppen bestående av fenyltio, fenylsulfinyl og fenylsulfonyl, idet fenylringene i disse er
substituert med 0-2 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
når E er nitrogen, X er uavhengig valgt fra hvilken som helst av betydningene angitt for X under (A) ovenfor;
2 3
R og R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1-3C)-alkyl substituert med fra 0 til 2k+l grupper valgt fra fluor og klor, hvor k er antall karbonatomer i (1-3C)alkyl-gruppen, forut-2 3 .
satt at R og R ikke begge er metyl; eller
sammen med karbonatomet som både R 2 og R 3 er bundet til, danner de en 3-5-leddet cykloalkyl-ring som eventuelt er substituert med fra 0 til 2m-2 fluorgrupper, hvor m er antallet karbonatomer i nevnte ring; og
farmasøytisk godtagbare in vivo hydrolyserbare estere av amidet; og
farmasøytisk godtagbare salter av amidet og estrene.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en metode for behandling av urin-inkontinens, som innbefatter administrering til et pattedyr (innbefattet mennesket) som trenger slik behandling, av en effektiv mengde av amidet av formel I som angitt ovenfor, eller en farmasøytisk godtagbar in vivo hydrolyserbar ester eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av urin-inkontinens som omfatter et amid med formel I som angitt ovenfor, eller en farmasøytisk godtagbart in vivo hydrolyserbar ester eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, og et farmasøytisk godtagbart fortynnings-middel eller bæremiddel.
I beskrivelsen omfatter betegnelsene "al kyll' og "alkoksy" både rettkjedede og forgrenede radikaler, men det skal forstås at henvisning til individuelle radikaler så som "propyl" eller "propoksy" bare omfatter de lineære ("normale") radikaler, idet forgrenede isomerer så som "isopropyl" eller "isopropoksy" angis spesielt.
Betegnelsen "halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod om ikke annet er angitt.
Det vil forstås av en fagmann på området at visse forbindelser med formel I inneholder et asymmetrisk substituert karbon- og/eller svovelatom, og at de følgelig kan eksistere i,
og isoleres i, optisk aktive og racemiske former. Noen av forbindelsene kan oppvise polymorfisme. Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter enhver racemisk, optisk aktiv, polymorf eller stereoisomer form, eller blandinger derav, som har egenskaper som er nyttige for behandling av urin-inkontinens, idet det er velkjent innen teknikken hvorledes de optisk aktive former fremstilles (f.eks. ved spaltning av racemiske former ved omkrystallisasjons-teknikker, ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, ved chiral syntese eller ved kromatografisk separering under anvendelse av chiral stasjonær fase) og hvorledes effektiviteten for behandling av urin-inkontinens bestemmes ved standard-forsøk beskrevet i det følgende.
Særlige betydninger for Ar når den er fenyl substituert med 0-2 substituenter omfatter fenyl, 2- og 3-halogenfenyl, 4-fluorfenyl, 2- og 3-hydroksyfenyl, 2- og 3-cyanofenyl, 2- og 3-metylfenyl, 2- og 3-etylfenyl, 2- og 3-propylfenyl, 2- og 3-metoksyfenyl, 2- og 3-etoksyfenyl, 2- og 3-propoksyfeny1, 2,5-difluorfenyl og 2,3-difluorfenyl.
Særlige betydninger for Ar omfatter 2-', 3- og 4-pyridyl, 2- pyrazinyl, 2- og 4-pyrimidinyl, 2-, 4- og 5-tiazolyl og 2- og 3- tienyl.
Særlige betydninger for Z når den er (1-4C)alkyl, omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.
Særlige betydninger for Z når den er (1-4C)alkoksy, omfatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy.
Særlige betydninger for Z når den er fenyltio substituert med fra 0-2 substituenter, omfatter fenyltio, 2-, 3- og 4-halogen-fenyltio, 2-, 3- og 4-hydroksyfenyltio, 2-, 3- og 4-cyanofenyltio, 2-, 3- og 4-metylfenyltio, 2-, 3- og 4-etylfenyltio, 2-, 3- og 4-propylfenyltio, 2-, 3- og 4-metoksyfenyltio, 2-, 3- og 4-etoksy-fenyltio, 2-, 3- og 4-propoksyfenyltio, 2,4-difluorfenyltio og 2,3-difluorfenyltio.
Særlige betydninger for Z når den er fenylsulfinyl substituert med fra 0-2 substituenter, omfatter fenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-halogenfenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-hydroksyfenylsulfinyl, 2-, 3-og 4-cyanofenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-metylfenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-etylfenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-propylfenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-metoksyfenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-etoksyfenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-propoksyfenylsulfinyl, 2,4-difluorfenylsulfinyl og 2,3-difluorfenylsulfinyl.
Særlige betydninger for Z når den er fenylsulfonyl substituert med fra 0-2 substituenter, omfatter fenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-halogenfenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-hydroksyfenylsulfonyl, 2-, 3-og 4-cyanofenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-metylfenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-etylfenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-propylfenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-metoksyfenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-etoksyfenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-propoksyfenylsulfonyl, 2,4-difluorfenylsulfonyl og 2,3-difluorfenylsulfonyl.
Særlige betydninger for R 2 og R 3 når de er (1-3C)alkyl substituert med fra 0 til 2k+l grupper valgt fra fluor og klor, omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, klormetyl, diklormetyl, klordifluormetyl, triklormetyl, 1-kloretyl, 1,1-dikloretyl, 2-kloretyl, 2,2-dikloretyl, 2,2,2-trikloretyl, 1,2-dikloretyl, 1,1,2-trikloretyl, 1,2,2-trikloretyl, 1,1,2,2-tetrakloretyl, 1,2,2,2-tetrakloretyl, 1,1,2,2,2-pentakloretyl, 1-klorpropyl, 1,1-diklorpropyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 1-fluoretyl, 1,1-difluoretyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1,2-difluoretyl, 1,1,2-trifluoretyl, 1,2,2-trifluoretyl, 1,1,2,2-tetrafluoretyl, 1,2,2,2-tetrafluoretyl, 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, 1-fluorpropyl og 1,1-difluor-propyl.
Særlig betydninger for 3-5-leddede cykloalkylringer substituert med fra 0 til 2m-2 fluorgrupper, som_kan dannes av R<2>
3 2 3
og R sammen med karbonatomet som R og R er bundet til, omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 2-fluorcyklopropyl, 2,2-difluorcyklopropyl, 2,3-difluorcyklopropyl, 2,2,3-trifluorcyklo-propyl, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopropyl, 2-fluorcyklobutyl, 3-fluorcyklobutyl, 2,3-difluorcyklobutyl, 2,4-difluorcyklobutyl, 2,2-difluorcyklobutyl, 2,3,4-trifluorcyklobutyl, 2,3,3-trifluorcyklobutyl, 2,2,3-trifluorcyklobutyl, 2,2,4-trifluorcyklobutyl, 2,2,3,4-tetrafluorcyklobutyl, 2,3,3,4-tetrafluorcyklobutyl, 2,2,3,3-tetrafluorcyklobutyl, 2,2,4,4-tetrafluorcyklobutyl, 2,2,3,3,4-pentafluorcyklobutyl, 2,2,3,4,4-pentafluorcyklobutyl, heksafluorcyklobutyl, 2-fluorcyklopentyl, 3-fluorcyklopentyl, 2,2-difluorcyklopentyl, 2,3-difluorcyklopentyl, 2,4-difluorcyklopentyl, 2,5-difluorcyklopentyl, 3,3-difluorcyklopentyl, 2,2,3-trifluorcyklopentyl, 2,2,4-trifluorcyklopentyl, 2,2,5-trifluorcyklopentyl , 2,3,3-trifluorcyklopentyl, 3,3,4-trifluorcyklopentyl, 2,4,4-trifluorcyklopentyl, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopentyl, 2,2,4,4-tetrafluorcyklopentyl, 2,2,5,5-tetrafluorcyklopentyl, 3,3,4,4-tetrafluorcyklopentyl, 2,2,3,4-tetrafluorcyklopentyl, 2,2,3,5-tetrafluorcyklopentyl, 2,2,4,5-tetrafluorcyklopentyl, 2,3,3,4-tetrafluorcyklopentyl, 2,3,3,5-tetrafluorcyklopentyl, 3,3,4,5-tetrafluorcyklopentyl, 2,3,4,5-tetrafluorcyklopentyl, 2,2,3,3,4-pentafluorcyklopentyl, 2,2,3,3,5-pentafluorcyklopentyl, 2,2,3,4,4-pentafluorcyklopentyl, 2,2,3,5,5-pentafluorcyklopentyl, 2,2,3,4,5-pentafluorcyklopentyl, 2,3,3,4,4-pentafluorcyklopentyl, 2,3,3,5,5-pentafluorcyklopentyl, 2,3,3,4,5-pentafluorcyklopentyl,
2,2,3,3,4,4-heksafluorcyklopentyl, 2,2,3,3,5,5-heksafluorcyklopentyl , 2,2,3,3,4,5-heksafluorcyklopentyl, 2,3,3,4,4,5-heksafluorcyklopentyl, 2,3,3,4,4,5-heksafluorcyklopentyl, 2,2,3,4,4,5-heksafluorcyklopentyl, 2,2,3,3,4,4,5-heptafluorcyklopentyl, 2,2,3,3,4,5,5-heptafluorcyklopentyl og oktafluorcyklopentyl.
En mer spesiell betydning for E er CZ hvor Z er valgt fra de mer spesielle betydningene angitt nedenfor.
Mer spesielle betydninger for Ar når den er fenyl substituert med 0-2 substituenter, omfatter betydningene av fenyl substituert med 0-1 substituenter, omfattende fenyl, 2-, 3- og 4-fluorfenyl, 2- og 3-klorfenyl, 2- og 3-cyanofenyl, 2- og 3-hydroksyfenyl,
2- og 3-metoksyfenyl og 2- og 3-metylfenyl.
Mer spesielle betydninger for Ar omfatter 2-, 3- og 4-pyridyl, 2- og 4-pyrimidinyl, 2- og 4-tiazolyl og 2- og 3-tienyl.
Mer spesielle betydninger for Z når den er (1-4C)alkyl omfatter (1-2C)alkyl, innbefattet metyl og etyl.
Mer spesielle betydninger for Z når den er (1-4C)alkoksy omfatter (1-2C)alkoksy, innbefattet metoksy og etoksy.
Mer spesielle betydninger for Z når den er fenyltio substituert med fra 0-2 substituenter, omfatter betydningene for fenyltio substituert med 0-1 substituent, omfattende fenyltio, 2-, 3-og 4-fluorfenyltio, 2-, 3- og 4-klorfenyltio, 2-, 3- og 4-cyanofenyltio, 2-, 3- og 4-hydroksyfenyltio, 2-, 3- og 4-metoksyfenyltio og 2-, 3- og 4-metylfenyltio.
Mer spesielle betydninger for Z når den er fenylsulfinyl substituert med fra 0-2 substituenter, omfatter betydningene av fenylsulfinyl substituert med 0-1 substituent, omfattende fenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-fluorfenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-klorfenyl-sulfinyl, 2-, 3- og 4-cyanofenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-hydroksyfenylsulfinyl, 2-, 3- og 4-metoksyfenylsulfinyl og 2-, 3- og 4-metylsulfinyl.
Mer spesielle betydninger for Z når den er fenylsulfonyl substituert med fra 0-2 substituenter, omfatter betydningene av fenylsulfonyl substituert med 0-1 substituent, omfattende fenyl-sulf onyl, 2-, 3- og 4-fluorfenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-klorfenyl-sulf onyl, 2-, 3- og 4-cyanofenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-hydroksyfenylsulfonyl, 2-, 3- og 4-metoksyfenylsulfonyl og 2-, 3- og 4-metylfenylsulfonyl.
Mer spesielle betydninger for R 2 og R 3 når de er (1-3C)alkyl substituert med fra 0 til 2k+l grupper valgt fra klor og fluor, omfatter de som bare er substituert med fluor-grupper, omfattende fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 1-fluoretyl, 1,1-difluoretyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1,2-difluoretyl, 1,1,2-trifluoretyl, 1,2,2-trifluoretyl, 1,1,2,2-tetrafluoretyl, 1,2,2,2-tetrafluoretyl og 1,1,2,2,2-pentafluoretyl.
Et spesielt amid har formel Id, hvor:
X og Z er valgt fra gruppen bestående av
(A) X er ArY hvor
Y er en bindende gruppe valgt fra karbonyl, sulfinyl og
sulfonyl, og Ar er valgt fra gruppen som består av fenyl, 2-, 3-og 4-fluorfenyl, 2- og 3-klorfenyl, 2- og 3-cyanofenyl, 2- og 3-hydroksyfenyl, 2- og 3-metoksyfenyl, 2- og 3-metylfenyl, 2-, 3- og 4-pyridyl, 2- og 4-pyrimidinyl, 3- og 4-isotiazolyl, 2- og 4-oksa-zolyl, 2- og 4-tiazolyl, 2- og 3-furyl og 2- og 3-tienyl;
Z er valgt fra hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, (1-2C)-alkyl og (1-2C)alkoksy;
(B) X er CN, Z er fenylsulfonyl; 2 3 R og R er uavhengig valgt fra gruppen som bestar av (1-3C)-alkyl substituert med fra 0 til 2k+l fluorgrupper, hvor k er antall karbonatomer i nevnte (1-3C)alkyl-gruppe, forutsatt at R<2 >3 ■
og R ikke begge er metyl; og
farmasøytisk godtagbare in vivo hydrolyserbare estere av amidet; og
farmasøytisk godtagbare salter av amidet og estrene.
Et foretrukket amid har formel Id hvor X er ArY, og hvor
Ar, Y og Z er valgt fra gruppen bestående av:
(i) Y er sulfonyl, Z er hydrogen og Ar er valgt fra gruppen bestående av: fenyl substituert med 0-1 substituent, valgt fra fenyl, 2-, 3- og 4-fluorfenyl, 2- og 3-klorfenyl, 2- og 3-metoksyfenyl, 2- og 3-cyanofenyl, 2- og 3-hydroksyfenyl og 2- og 3-metylfenyl; 2-, 3-og 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-tienyl og 2-tiazolyl;
(ii) Y er sulfonyl, Ar er fenyl eller 4-pyridyl og Z er valgt fra gruppen bestående av cyano, fluor, hydroksy, metoksy og
metyl; og
(iii) Y er karbonyl, Z er hydrogen og Ar er valgt fra gruppen bestående av fenyl og 2-pyridyl; og
<R2> og R 3 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av
2 3
(i) R er trifluormetyl og R er valgt fra metyl, etyl og trifluormetyl; og
.. 2 . 3
(li) R er difluormetyl og R er difluormetyl; og
farmasøytisk godtagbare in vivo hydrolyserbare estere av
amidet, og
farmasøytisk godtagbare salter av amidet og- de hydrolyserbare
estrene.
Når det er aktuelt, representerer S-konfigurasjonen generelt
den foretrukne stereokjemi" for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Spesielt foretrukne amider omfatter de følgende: N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid; S-(-)-N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid; N-[4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid ;
S-(-)-N-[4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid;
N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3-difluor-2-hydroksy-2-difluor-metylpropanamid;
N-[4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluor-metylmetylpropanamid;
N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-tri-fluormetylpropanamid; og
N-[3-hydroksy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid.
De ovenstående forbindelser er foretrukne fordi de er selektive overfor blæren uten virkning av betydning på det kardio-vaskulære system, som målt ved blodtrykk-virkninger i in vivo testen som er prediktiv for selektivitet, som er beskrevet i det følgende.
Amidene med formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter som omfatter fremgangsmåter kjent innen kjemien for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. Slike fremgangsmåter for fremstilling av amidet med formel I som angitt ovenfor, utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og illustreres ved de følgende fremgangsmåter hvor betydningen av de generiske radikalene er som angitt ovenfor om ikke annet er angitt. En slik fremgangsmåte kan generelt utføres (a) ved kobling av et anilin med formel II med en syre med formel III hvor G er en hydroksygruppe. Omsetningen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel og i nærvær av et egnet koblings-reagens,. Egnede koblingsmidler generelt kjent innen teknikken som standard peptid koblings-reagenser kan anvendes, f.eks. tionylklorid (se Morris et al, J. Med. Chem. , 34./ 447 (1991)), karbonyldiimidazol (CDI) og dicykloheksylkarbodiimid, eventuelt i nærvær av en katalysator så som dimetylaminopyridin (DMAP) eller 4-pyrrolidinopyridin. Egnede oppløsningsmidler omfatter dimetylacetamid, diklormetan, benzen, tetrahydrofuran og dimetylformamid. Koblingsreaksjonen kan utføres i et temperaturområde fra ca. -4 0 til 40°C. (b) ved avbeskyttelse av et beskyttet amid med formel IV hvor <11>PG" er en egnet beskyttende gruppe så som en benzylgruppe. Eksempler på egnede reaktanter for anvendelse ved spaltning av eter-gruppen for å gi en hydroksylgruppe, omfatter (1) hydrogen i nærvær av palladium-på-karbon katalysator, dvs. hydrogenolyse; (2) hydrogenbromid eller -jodid; (3) trimetylsilyljodid; og (4) alkyl-sulfider og -fosfider. Omsetningen kan utføres i et egnet opp-løsningsmiddel så som etanol, metanol, acetonitril eller dimetylsulfoksyd, og ved en temperatur i området ca. -4 0 til 100°C. (c) for en forbindelse med formel I hvor X er substituert eller usubstituert fenylsulfinyl eller fenylsulfonyl, ved oksyde-ring av et tilsvarende substituert eller usubstituert fenylsulfid. Egnede oksydasjonsmidler omfatter kaliumpermanganat, okson, natriumperjodat og hydrogenperoksyd. Omsetningen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel så som dietyleter, metanol, etanol, vann, eddiksyre og blandinger av to eller flere av disse. Omsetningen kan utføres ved en temperatur fra -4 0 til 70°C. (d) ved omsetning av et amid med formel V med en base som er tilstrekkelig basisk (f.eks. litiumdialkylamid så som litiumdi-isopropylamid) til å gi et amid-dianion, fulgt av omsetning av det således produserte dianion med oksygen i nærvær av et reduksjonsmiddel (f.eks. så som trifenylfosfin) for å gi den tilsvarende
forbindelse med formel I. Reaksjonssekvensen kan utføres ved en temperatur i området fra ca. -100 til -20°C i et egnet oppløsnings-middel så som tetrahydrofuran eller dietyleter. (e) for en forbindelse med formel Id hvor X er substituert eller usubstituert fenylsulfonyl, ved omsetning av en tilsvarende substituert eller usubstituert forbindelse med formel VI, hvor betydningen svarende til X er substituert eller_usubstituert fenylsulfonyl og Hal angir en halogen-substituent (f.eks. det tilsvarende klorid), med et tilsvarende alkalimetallamid-dianion med formel VII hvor Am er et alkalimetall så som natrium eller litium. Omsetningen kan utføres ved en temperatur i området ca. -4 0 til ca. 100°C og i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller tetrahydrofuran. (f) ved omsetning av en (alkylester)-forbindelse med formel VIII, hvor R 4er en (1-4C)alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl eller propyl) med et (2-3C)alkyl-magnesiumhalogenid (dvs. et Grignard-reagens). Omsetningen, en Grignard-tilsetning til en ester, kan utføres ved en temperatur fra ca. -100 til ca. 2 0°C i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dietyleter. Høyere alkylestere kan anvendes, men de gir ingen fordel ved syntesen. (g) når X er substituert eller usubstituert benzoyl (i formel I), ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel IXa med et tilsvarende substituert eller usubstituert trifenylaluminium eller tetrafenyltinn og karbonmonoksyd i nærvær av en egnet katalysator så som bis-(trifenylfosfin)palladium(II)klorid. Omsetningen kan utføres ved en temperatur fra ca. -20 til ca. 100°C i et egnet oppløsningsmiddel så som benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dietyleter. (h) når X er substituert eller usubstituert benzoyl, ved oksydasjon av en forbindelse med formel IXb til den tilsvarende forbindelse med formel I hvor X er den tilsvarende substituerte eller usubstituerte benzoyl-gruppe. Oksydasjonsmidler så som brom og pyridiniumdikromat og oppløsningsmidler så som henholdsvis metanol og diklormetan kan hensiktsmessig anvendes.
Hvis de ikke er kommersielt tilgjengelige kan de nødvendige utgangsmaterialer for de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, fremstilles ved metoder som er valgt fra standard organisk kjemiske teknikker, teknikker som er analoge med syntese av kjente, strukturelt lignende forbindelser, eller teknikker som er analoge med de ovenfor beskrevne fremgangsmåter eller fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene. I det følgende betegner "Ar" en usubstituert eller substituert fenylgruppe eller et heterocyklisk radikal, som ovenfor definert.
Generelt kan forbindelsene med formlene IV,__V, VIII, IXa og IXb fremstilles ved en metode analog med den som er beskrevet i fremgangsmåte (a) ovenfor for fremstilling av et amid med formel I; dvs. ved kobling av et passende tilsvarende anilin med en passende tilsvarende syre. For å fremstille et beskyttet amid med formel IV kan således et tilsvarende anilin med formel II kobles med en syre med formel III hvor gruppen svarende til G er OPG. Den beskyttede syren kan fremstilles ved en konvensjonell metode, f.eks. ved (i) forestring av en syre med formel III hvor G er hydroksy ved konvensjonelle forestrings-metoder så som omsetning med en lavere alkohol (f.eks. metanol) i nærvær av en syre-katalysator (f.eks. svovelsyre); (ii) omsetning av den således dannede ester med et middel som gir den beskyttende gruppen PG, så som benzylklorid (for å gi en benzyl-beskyttende gruppe), eller hvilke som helst av konvensjonelle silyleringsmidler kjent og anvendt for dette formål (så som 2-trimetylsilyletoksymetylklorid, SEM, i nærvær av en egnet base så som natriumhydroksyd eller trietylamin, eventuelt i nærvær av en katalysator så som DMAP); og (iii) spaltning av estergruppen under milde alkaliske betingelser (f.eks. under anvendelse av en base så som kaliumkarbonat) for å gi den ønskede beskyttede syren.
Som et ytterligere eksempel kan en forbindelse med formel IXa fremstilles ved kobling av en syre med formel III hvor G er hydroksy, med et anilin med formel II hvor gruppen svarende til X er jod og E er CH. Det vil forstås av fagfolk innen området at forbindelser med andre formler angitt ovenfor kan fremstilles på analog måte under anvendelse av passende, tilsvarende utgangsmaterialer.
Et anilin med formel XI hvor n=0, 1 eller 2 (dvs. et anilin med formel II hvor X er ArS, ArSO eller ArS02) kan fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende nitroforbindelsen med formel XII, med et egnet reduksjonsmiddel som er generelt kjent innen teknikken, se A. Courtin, Heiv, Chim., Acta, 66, 1046 (1983); og H. Gilman et al., J. Amer. Chem. Soc, 69, 2053 (1947). Egnede reduksjons-midler omfatter tinn(II)-klorid-dihydrat i etanol, utført ved en temperatur på 20°C til tilbakeløp, jern i vann-etanol utført ved en temperatur ved 2 0°C til tilbakeløp, og katalytisk hydrogenering under anvendelse av palladium- eller platina-katalysator utført ved en temperatur på 2 0 til 50°C.
Et anilin med formel XI hvor n=2 kan også fremstilles ved sur hydrolyse (vandig HCl/etanol ved tilbakeløp) av et acetanilid med formel XIII for å gi det tilsvarende anilin.
En nitroforbindelse med formel XII hvor n=l eller 2 kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende forbindelsen med formel XII hvor n=0 (f.eks. det tilsvarende sulfid), for derved å gi den tilsvarende forbindelsen med formel XII hvor n=l eller 2, som ønsket. Egnede reagenser for fremstilling av n=l er natriumperjodat i et egnet oppløsningsmiddel så som metanol eller dioksan, utført ved en temperatur på 20 til 80°; brom og kaliumkarbonat i metylenklorid/vann utført ved romtemperatur; og 3 0% hydrogenperoksyd i eddiksyre utført ved romtemperatur. Egnede reagenser for fremstilling av n=2 er kaliumpermanganat i eddiksyre/vann utført ved romtemperatur; 30% hydrogenperoksyd i eddiksyre utført ved 70°; okson i metanol/vann utført ved romtemperatur; og m-klorperbenzoesyre i metylenklorid utført ved en temperatur fra 0° til tilbakeløp.
En nitroforbindelse med formel XII hvor n=0 eller 2 kan også fremstilles ved omsetning av et tilsvarende alkalimetall-syresalt med formel ArSO n Am, hvor Am er et alkalimetall så som natrium,' litium eller kalium, med et halogenid med formel XIV hvor Hal angir en halogensubstituent (så som klor). Omsetningen utføres i oppløsningsmidler så som etanol/vann, dimetylformamid eller dimetylacetamid ved en temperatur på 20-155°C.
En nitro-forbindelse med formel XII, hvor n=0 eller 2, kan også fremstilles ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel ArHal hvor Hal er halogen (f.eks. 2-klor-5-nitropyridin), med et tilsvarende salt med formel XV (n=0 eller 2) hvor Am er et alkalimetall så som natrium, litium eller kalium. Omsetningen utføres i oppløsningsmidler så som etanol/vann, dimetylformamid eller dimetylacetamid ved en temperatur på 20 til 155°C.
Et anilin med formel XVI kan fremstilles ved omsetning av en tilsvarende syre med formel ArC02H eller et tilsvarende anhydrid med formelen ArCO-O-COAr med anilin i nærvær av polyfosfonsyre.
Se f.eks. B, Staskum, J. Org. Chem. , 29., 2856 (1964) and A. Denton et. al.., J. Chem. Soc. , 4741 (1963).
Det skal bemerkes at mange av utgangsmaterialene for syntese-metodene beskrevet ovenfor er kommersielt tilgjengelige og/eller er omfattende beskrevet i vitenskapelig litteratur.
I tilfeller hvor forbindelsene med formel I (eller Id) er tilstrekkelig basiske eller sure til å danne stabile syre- eller base-salter, kan administrering av forbindelsen som et salt være hensiktsmessig, og farmasøytisk godtagbare salter kan fremstilles ved konvensjonelle metoder så som de som er beskrevet i det følgende. Eksempler på egnede farmasøytisk godtagbare salter er organiske syreaddisjonssalter dannet med syrer som danner et fysiologisk godtagbart anion, f.eks. tosylat, metansulfonat, acetat, tartrat, citrat, succinat, benzoat, askorbat, a-ketoglutarat, og a-glycerofosfat. Egnede uorganiske salter kan også dannes, så som sulfat, nitrat og hydroklorid. Farmasøytisk godtagbare salter kan oppnås ved anvendelse av standard metoder velkjent innen teknikken, f.eks. ved omsetning av en tilstrekkelig basisk forbindelse med formel I (eller dens ester) med en egnet syre som gir et fysiologisk godtagbart anion. Det er også mulig for de fleste forbindelsene ifølge oppfinnelsen å fremstille et tilsvarende alkalimetall- (f.eks. natrium-, kalium- eller litium-) eller jordalkalimetall- (f.eks. kalsium-) salt ved behandling av et amid med formel I (og i noen tilfeller esteren), med én ekvivalent av et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -alkoksyd (f.eks. etoksydet eller metoksydet i vandig medium, fulgt av konvensjonelle rensningsteknikker.
In vivo hydrolyserbare estere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved kobling med en farmasøytisk godtagbar karboksylsyre eller et aktivert derivat derav. F.eks. kan koblingen utføres ved behandling av utgangsamidet med formel I med et passende syreklorid (f.eks. acetylklorid, propionylklorid eller benzoylklorid) eller syreanhydrid (f.eks. eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid eller benzoesyreanhydrid) i nærvær av en egnet base så som trietylamin. En fagmann på området vil forstå at andre egnede karboksylsyrer (omfattende aktiverte derivater derav) for dannelse av in vivo hydrolyserbare estere er kjent på området og disse skal også omfattes innenfor rammen av oppfinnelsen. Katalysatorer så som 4-dimetylaminopyridin kan også hensiktsmessig anvendes.
Når den anvendes for å behandle urin-inkontinens, administreres en forbindelse med formel I generelt som et passende farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I som angitt ovenfor sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynnings-middel eller bæremiddel, idet preparatet tilpasses den spesielle administreringsvei som velges. Slike preparater tilveiebringes som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. De kan oppnås ved anvendelse av konvensjonelle metoder og tilsetningsstoffer og bindemidler, og kan være i en rekke forskjellige doseformer. F.eks. kan de være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for oral administrering; i form av supposi-torier for rektal administrering; i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for administrering ved intravenøs, intrave-sikulær (dvs. direkte inn i blæren), subkutan eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; eller i form av et plaster for trans-dermal administrering.
Dosen av forbindelsen med formel I som skal administreres vil nødvendigvis varieres i henhold til prinsipper som er velkjent innen området, som tar i betraktning administrerings-veien, alvorlighetsgraden av inkontinens-tilstanden og størrelse og alder til pasienten. Generelt vil en forbindelse med formel I administreres til et varmblodig dyr (så som mennesker) slik at en effektiv oral dose mottas, generelt en daglig dose i området ca.
50 til ca. 500 mg. For de spesifikke forbindelser som tidligere er angitt som foretrukket fordi de er blære-selektive, kan en effektiv oral dose være i området fra en total daglig dose på 50 mg opp til en dose på ca. 2000 mg. Ingen uheldige virkninger er blitt observert i laboratorie-dyr efter administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved flere ganger minimum effektiv dose i dyrene undersøkt som beskrevet i det følgende.
Det vil være klart for en fagmann på området at en forbindelse med formel I kan administreres sammen med andre terapeutiske eller profylaktiske midler og/eller medikamenter som ikke er medisinsk inkompatible med denne.
Virkningene av forbindelsene med formel I som glatt muskel relakseringsmidler nyttige som terapeutiske midler for behandling av urin-inkontinens, kan vises ved hensiktsmessig konstruerte in vitro forsøk, så som det som er beskrevet i det følgende. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser typisk en IC5Q i størrelses-orden 3 0 mikromolar eller mindre ved testen. "IC '' er et velkjent uttrykk, og betyr den konsentrasjon av test-forbindelsen som forårsaker en 50% nedsettelse i in vitro kontraksjon av blærevevet angitt i den følgende test.
Albino Hartley hann-marsvin (450-500 g) avlives ved at nakken blir brukket. Den nedre bukhulen blir åpnet, og urinblæren lokalisert. Når den er lokalisert, blir den renset for omgivende bindevev og fettvev. De to bekken-nerver på den ventrale over-flaten av blæren skjæres vekk, og blære-legemet fjernes ovenfor inngangen av urinlederne. Blæren vaskes i Krebs-Henseleit buffer-oppløsning (sammensetning (mM): NaCl 118,0, KCl 4,7, MgS04 1,2, KH2P04 1,2, CaCl2 2,5, NaHC03 25 og D-glukose 11,1) og plasseres derefter på en gas gjennombløtet med buffer i en petri-skål. Toppen av blæren skjæres av og kastes.
Et midt-ventralt langsgående snitt gjøres med saks, og blæren legges flatt på gas-stykket. Strimler skjæres fra topp-kanten, og den nederste kanten og kastes. Den gjenværende detrusor midt-seksjon kuttes i to tversgående (horisontale) strimler, med en omtrentlig bredde på 2,0 mm. Disse to strimlene deles i to ved midt-dorsal-seksjonen, og gir således fire strimler med tilsvarende dimensjoner. Hver strimmel inneholder således både dorsale og ventrale deler av blæren.
Hver strimmel bindes i en ende direkte til en glass-støtte-stav og en lengde på 4-0 sort tvunnet silke-sutur bindes til den andre enden. Glass-stavene festes i 20 ml vevbad og lengden av suturen forbindes til en kraft-forskyvnings-transduser (Grass modell FT03).
Vevene bades i Krebs-Henseleit buffer-oppløsning. Bad-oppløsningen oppvarmes til 37°C og tilføres gass med 5% C02 og 95% 02 med kraftig bobling. Oppløsningen bør ha en pH-verdi nær 7,4.
Transduserne forbindes med en polygraf (Grass modell 7E) med grenseflate mot et "Modular Instrument Micro 5000" signal-behandlingssystem og "Biowindow Data Acguisition Software" (kjørt under "Microsoft OS/2 med en IBM-kompatibel PC).
Polygrafen kalibreres ved 5mV/cm og kalibreringen undersøkes på linearitet med vekter på 5 og 0,5 gram.
Vevet inkuberes i bufferen i 15 minutter uten forbelastnings-spenning, og derefter 3 0 minutter med spenning påført. Forbelast-nings-spenningen påført er 2 gram som settes ned til ca. 1 gram. Vevet vaskes med 15 minutters mellomrom, med spenning regulert til 2 gram like før vasking. Efter denne 45 minutters ekvilibreringsperioden, tilsettes en grunn-dose på 15 mM KCl (total konsentrasjon i badet). Vevet vaskes efter 10 minutter og vaskes to ganger til med 15 minutters mellomrom idet spenningen reguleres til 2 gram før hver vasking.
Når vevet relakseres til en stabil tilstand efter den siste vasking, tilsettes igjen 15 mM KCl. Når vevet når en stabil tilstand, oppnås basislinje-data på "Biowindows Data Acquisition System". Dette gjøres ved å ta gjennomsnitt av 5 minutter med data, med prøver ved 32 Hz. Når basislinjen er oppnådd, tilsettes forsøksforbindelsene på kumulativ måte i halv log enhet økninger. Kontakt-tiden for hver dose er 10 minutter idet de siste
5 minutter er den perioden hvor dose-respons-data oppnås. Hvis
3 0 /xM av testforbindelsen ikke stanser detrusor mekanisk aktivitet, tilsettes 30 jiiM cromakalim for å gi maksimum respons. Virkningen av forbindelsene uttrykkes som % av maksimum relakse-ring av agonist-fremkalt spenning.
Typiske IC5Q-verdier ved ovenstående test er 1,27 ± 0,31 /zM for forbindelsen ifølge Eksempel 1, og 5,14 ± 1,89 /xM for forbindelsen ifølge Eksempel 2.
Det vil videre forstås av fagfolk innen området at effektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan demonstreres ved standard-forsøk in vivo. Det følgende er en beskrivelse av en slik standard test som anvendes for å bedømme glatt-muskel-relakseringsevne til test-forbindelsene.
Wistar hannrotter som veier 450-550 gram bedøves med 20 mg/kg, intraperitonealt (i.p.) Nembutal og 80 mg/kg i.p. Ketamin. Luftrøret kanyleres for å hindre luftveis-obstruksjon. Kropps-temperaturen holdes ved hjelp av en varmepute. Arterielt blodtrykk og hjertetakt måles med en trykk-transduser forbundet med et polyetylenrør (PE 50) som er blitt innført i den høyre karotid-arterien. Den høyre halsvenen kanyleres for legemiddel-administrering. Urinblæren eksponeres ved et midtlinje-snitt i buken og tømmes for urin ved påføring av et lett manuelt trykk. Et kateter (PE 50) innføres gjennom toppen av blærehodet ca. 3-4 mm inn i dens hulrom, og bindes med sutur (4-0 silke) for å hindre lekkasje. Blære-kateteret forbindes med en trykk-transduser for måling av blæretrykk. Blæren plasseres derefter tilbake i bukhulen, og snittet syes igjen, bortsett fra der hvor kateteret stikker ut av hulen. Blæren får ekvilibrerés i ca. 15 minutter. Efter ekvilibreringsperioden, infuseres rottene med saltvann direkte inn i blæren med en hastighet på 0,05 ml/min. i hele tiden av forsøket. Blæretrykket overvåkes derefter for begynnelse av blære-kontraksjoner. Når kontraksjonene begynner, får dyret stabilisere kontraksjons-mønsteret ca. 30 til 45 minutter før administrering av legemidlet.
Test-forbindelsen gis intravenøst og avslutnings-dose er
3 mg/kg. Referanse-midlet cromakalim (SmithKline-Beecham) er bedømt i denne modellen og administrert intravenøst i doseområdet 0,05 til 0,5 mg/kg.
Det ovenstående in vivo forsøk muliggjør måling av både blodtrykk og cystometrisk aktivitet til forbindelsene. Blod-trykket måles umiddelbart efter legemiddel-injeksjonen og 5, 15 og 3 0 minutter senere. Vannlatings-kontraksjoner fremkalles ved langsom, kontinuerlig infusjon av saltvann direkte inn i blæren. Gjennomsnittlig endring (i sekunder fra kontrollen) i varigheten av interkontraksjons-intervallet (tiden mellom kontraksjonene) over en ca. 2 0 minutter periode angis for hver forbindelse. Typiske resultater er angitt for eksemplene angitt i den følgende tabell 1.
Dosen er i mg/kg
MBP = middels arterielt blodtrykk. Verdiene er i mmHg og viser endringer fra kontrollen. De angitte tider viser virkningen umiddelbart (umidlb.) og 5, 15 og 3 0 minutter efter i.v. administrering av forbindelsen.
IC = interkontraksjons-intervall. Endring i IC = topp-respons i sekunder efter kontrollen.
Det følgende er en beskrivelse av en test in vivo som supplerer de ovenfor beskrevne tester, og som kan anvendes for å bestemme om en test-forbindelse er aktiv og, i tillegg, om test-forbindelsen oppviser selektivitet for blæren uten noen kardio-vaskulære virkninger av betydning efter oral administrering. De spesifikt foretrukne forbindelser angitt i det ovenstående er aktive og selektive ved denne testen.
Wistar-hannrotter (400-500 g) ble anestetisert med 50 mg/kg Nembutal, i.p. På hver rotte ble buken og foran og bak på halsen barbert, og povidon-jod ble påført på huden. For karotid kateterisering ble venstre karotid-arterie eksponert ved hjelp av et lite ventralt cervicalt snitt. Det eksponerte område ble skyllet med en 2% lidokain HCl-oppløsning for å relaksere arterien. Kateteret, fylt med 0,9% saltvann, ble ført ca. 2,4 cm inn i arterien, slik at tuppen hvilte i aorta-buen. Den andre enden av kateteret ble ført på utsiden ved nakkegropen, fylt med heparin (1000 enheter/ ml) og varmeforseglet. For blære-kateterisering ble katetere implantert i henhold til metoden ifølge Yaksh TL, Duran PAC, Brent CR. Micturition in rats: A chronic model for study of bladder function and effect of anesthesia. Am. J. Physiol. 251 (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 20): R1177-R1185, 1986. Blæren ble eksponert ved et midtlinje-snitt i buken. En trokar ble ført gjennom bukmuskelen ca. 1 cm fra den øvre ende av snittet, og derefter ført subkutant for å komme ut gjennom huden på baksiden av nakken. Et kateter fylt med saltvann ble ført gjennomjtrokaret. En liten åpning i blærehodet Jple laget med et Accu-Temp kauteringsinstrument. Kateteret ble plassert inn i blæren og festet med en 4-0 silke-ligatur. Kateteret ble spylt med saltvann, og åpning notert. Den utvendige enden av kateteret ble varme-forseglet for å hindre urin-lekkasje. Bukmuskelen og huden ble sydd. Begge katetere ble tredd gjennom en rustfritt stål forankringsknapp (Instech) som derefter ble sydd til den subkutane muskel ved det punkt hvor den kom ut. Huden ble sydd igjen over knappen. Dyrene fikk våkne efter anestesien.
24-48 timer efter operasjonen ble hver rotte plassert i et metabolisme bur og via forankringsknappen forbundet med et elastisk tjor og svinge-system for å beskytte kateterne for skade og for å gi dyrene fri bevegelse i buret. Karotid-kateteret ble forbundet med en Gould P23XL trykktransduser for blodtrykk-måling. Blære-kateteret ble forbundet med en pumpe for saltvann-infusjon og til en trykk-transduser ved hjelp av PE50 slanger og en 4-veis stoppekran. En topp-belastnings-vekt med en oppsamlingsskål ble plassert under buret for måling av urin-produksjon.
Rottene ble veiet, simulert oralt dosert (dose-nål innført, men ingen væske tilført), og transvesical saltvanns-infusjon (0,18 ml/min) ble begynt og fortsatt gjennom hele forsøket. Variasjoner i blodtrykk, hjertetakt, intravesicalt trykk og urin-produksjon ble nedtegnet enten med en Grass polygraf eller et Gould TA4000 registreringssystem. Dyrene fikk ekvilibreres inntil vannlatings-mønsteret var konsistent (ca. 45-90 min.). Derefter ble et grunn-nivå for hver forsøksparameter nedtegnet, og rottene ble administrert oralt med den passende dose av forbindelsen (i en 75% PEG 400 - saltvanns-bærer) i konsentrasjoner slik at volumet var 1 ml/kg kroppsvekt. Virkningen av forbindelsene på forsøks-parametrene ble fulgt i 5 timer efter administrering. Cromakalim (SmithKline-Beecham) ble anvendt som referanse-standard.
Forsøksresultater både for intervallet mellom kontraksjonene og for hjertetakten ble uttrykt som gjennomsnitt ± S.E.M. % endring fra grunn-nivået, idet hvert dyr tjente som sin egen kontroll. MAP er uttrykt som gjennomsnittlig ± S.E.M. mm Hg endring fra grunn-nivå. Typiske verdier er angitt i Tabell 2 for de angitte eksempler.
Bemerk: Alle verdier er i forhold til kontrollene
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive ved én eller flere av de ovenfor beskrevne tester. Når det gjelder de (foretrukne) forbindelsene som tidligere er angitt å oppvise selektivitet for blæren, er mesteparten av de opplistede forbindelsene også undersøkt in vivo i en hunde-modell, og alle som ble testet oppviste aktivitet og selektivitet.
Oppfinnelsen skal nu illustreres av de følgende ikke-begrensende eksempler, hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) temperaturer er angitt i grader Celsius (°C);
alle operasjoner ble utført ved romtemperatur eller omgivelsestemperatur, dvs. en temperatur i området 18-25°; (ii) avdampning av oppløsningsmiddel ble utført under anvendelse av en rotasjonsfordamper under redusert trykk (600-4000 pascal; 4,5-30 mm Hg) med en bad-temperatur opptil 60°; (iii) "flash" kromatografi ble utført på Merck kiselgel (Art. 9385), og kolonnekromatografi på Merck kiselgel 60 (Art. 7734); [disse materialene ble skaffet fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland]; tynnskiktkromatografi (TLC) ble utført på Analtech 0,25 mm silikagel GHLF plater (Art. 21521) som kan fås fra Analtech, Newark, DE, USA; (iv) generelt ble reaksjonsforløpene fulgt ved TLC, og reaksjonstidene er angitt bare som en illustrasjon; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og (d) angir dekomponering;
de angitte smeltepunkter er de som er oppnådd for materialet fremstilt som beskrevet; polymorfisme kan resultere i isolering av materiale med forskjellig smeltepunkt ved noen fremstillinger; (vi) alle sluttprodukter var i det vesentlige rene ved TLC og hadde tilfredsstillende kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra og mikroanalytiske data; (vii) utbytter er angitt bare som illustrasjon; (viii) reduserte trykk er angitt som absolutt trykk i pascal (Pa); andre trykk er angitt som manometer-trykk i bar;
(ix) kjemiske symboler har de vanlige betydningene; og de følgende forkortelser er også benyttet; sm.p. (smeltepunkt), 1 (liter), ml (milliliter), mmol (millimol) g (gram), mg (milli-gram) , min. (minutter), og
(x) oppløsningsmiddelforhold er angitt som (volum/volum).
Eksempel 1
N-[4-(2-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning ay 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propansyre (1,42 g, 9,0 mmol) i N,N-dimetylacetamid (13 ml) ble raskt satt tionylklorid (1,13 g, 9,5 mmol), og blandingen (et bunnfall ble dannet efter noen få minutter) ble omrørt ved -15 til -5°C i 1 time. 4-(2-fluorfenylsulfonyl)benzen-amin (1,51 g, 6,0 mmol) ble derefter tilsatt i én porsjon, og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Oppløs-ningen ble hellet i vann, den uklare oppløsningen ble dekantert fra den resulterende gummi og filtrert gjennom en tynn pute av Celite. Celite-puten ble vasket med metylenklorid, og oppløs-ningen ble satt til en oppløsning av gummien i metylenklorid. Den samlede metylenklorid-oppløsning ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende gummi ble behandlet med heksan (100 ml) og tilstrekkelig metylenklorid (ca. 100 ml) til å gi oppløsning. Metylenkloridet ble derefter kokt av på et dampbad ved atmosfærisk trykk inntil uklarhet ble utviklet. Oppløsningen ble avkjølt og skrapet med en spatel inntil krystallvekst begynte, satt tilbake på dampbadet og konsentrert med virvling inntil det endelige volum var 100 ml. Efter avkjøling ble det faste stoffet filtrert for å gi tittel-propanamidet (1,92 g, 82%) som et lys gyldenbrunt, fast stoff; sm.p. 124-133°C. •Si-NMR (400 MHz, dg-DMS0): 1,59 (s, 3H, CH3), 7,41 (t, 1H, aromatisk), 7,51 (t, 1H, aromatisk), 7,59 (s, 1H, OH), 7,77 (m, 1H, aromatisk), 7,85 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatisk), 7,98-8,06 (m, 3H, aromatisk), 10,48 (s, 1H, NH).
MS (CI, CH4): 392 (M+l).
Analyse for C.^H._F.NO.S:
J 16 13 4 4
Beregnet: C 49,11; H 3,35; N 3,58
Funnet; C 49,28; H 3,51; N 3,66.
Utgangsmaterialet 4-(2-fluorfenylsulfonyl)benzenamid er beskrevet i N. Sharghi and I. Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276-8 (1963).
Eksempel 2
N-[4-(2rmetylfenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en omrørt, avkjølt (-15°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propansyre (1,42 g, 9,0 mmol) i N,N-dimetylacetamid (13 ml) ble raskt satt tionylklorid (1,13 g, 9,5 mmol), og blandingen (et bunnfall ble dannet efter noen få minutter), ble omrørt ved -20°C til -10°C i 1 time. 4-(2-metylfenylsulfonyl)-benzenamin (1,48 g, 6,0 mmol) ble derefter tilsatt i én porsjon, vasket inn med 2 ml N,N-dimetylacetamid, og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Oppløsningen ble hellet i vann, den uklare oppløsning ble dekantert fra den resulterende gummi og filtrert gjennom en tynn pute av Celite. Celite-puten ble vasket med metylenklorid, og oppløsningen ble satt til en oppløsning av gummien i metylenklorid. De samlede metylenklorid-oppløsninger ble tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende gummi ble oppløst i noen få ml metanol og satt dråpevis til 100 ml av hurtig omrørt 3N HC1. Den vandige fasen ble dekantert fra gummien, gummien ble oppløst i metylenklorid, tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i 125 ml metylenklorid og oppvarmet på dampbad mens 100 ml heksan langsomt ble tilsatt for å erstatte metylenkloridet. Når et volum på 125 ml var nådd ble mer heksan (ca. 50 ml) tilsatt til uklarhetspunktet. Efter avkjøling natten over ble det resulterende faste stoff filtrert for å gi et urent produkt. Materialet ble omrørt med 300 ml 0,5N HC1 i 45 minutter, den vandige fasen ble avdekantert, og den gjenværende gummi ble oppløst i metylenklorid, tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Materialet ble oppløst i 100 ml metylenklorid, 50 ml heksan ble tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet på et dampbad til et endelig volum på 100 ml. Efter avkjøling ble det resulterende faste stoff filtrert og tørret ved 100-120°C/0,1 torr i 2,5 timer for å gi tittel-propanamidet (1,78 g, 77%) som et lyst, gyldent fast stoff; sm.p. 126-128°C.
■bi-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 2,39 (s, 3H, aryl CH3), 7,37-8,10 (m, 8H, aromatisk), 7,6 (bred s, 1H, OH), 10,4 (bred s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 388 (M+l).
Analyse^for C17H16F3N04S:
Beregnet: C 52,71; H 4,16; N 3,62;
Funnet: C 52,64; H 4,16; N 3,59.
Utgangsmaterialet 4-(2-metylfenylsulfonyl)benzamin er beskrevet i H. Gilman and H. Smith Broadbent, J. Amer. Chem. Soc., 69, 2053 (1947).
Eksempel 3
N-[4-(2-metoksyfenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-15°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,42 g, 9,0 mmol) i N,N-dimetyl acetamid (13 ml) ble raskt tilsatt tionylklorid (1,13 g, 9,5 mmol), og blandingen (et bunnfall ble dannet efter noen få minutter) ble omrørt ved -15°C til -5°C i 1 time. 4-(2-metoksyfenylsulfonyl)-benzenamin (1,58 g, 6,0 mmol) ble derefter tilsatt i én porsjon, og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Oppløs-ningen ble hellet i 3 00 ml 0,5 N HC1, den klare overliggende væsken ble avdekantert, og den gjenværende gummi ble tatt opp i metylenklorid, tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i 100 ml metylenklorid, filtrert, behandlet med 50 ml heksan og oppvarmet kort på et dampbad inntil krystaller begynte å dannes. Det endelige volum ble bragt til 200 ml med heksan, blandingen ble nedkjølt i kjøle-skap i 3 timer, og krystallene ble frafiltrert og vasket med heksan. Det faste stoffet ble oppløst i 700 ml metylenklorid under tilbakeløp, og metylenkloridet ble avkokt mens 250 ml heksan ble langsomt tilsatt. Blandingen ble konsentrert til et endelig volum på 375 ml. Efter avkjøling ble det faste stoffet frafiltrert og tørret ved 135-140°C/0,1 torr i 40 timer for å gi tittel-propanamidet, 0,1 CH2C12 (1,41 g, 57%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 209-211°C.
■"-H-NMR (300 MHz, dg-DMSO) : 1,55 (s, 3H, CH3) , 3,72 (s, 3H, CH30) , 5,73 (s, 0,2H, CH2C12), 7,11-7,17 (m, 2H, aromatisk), 7,53 (s, 1H, OH), 7,61-7,97 (m, 6H, aromatisk), 10,36 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 404 (M+l).
Analyse for C_ _Hn ^F-NO.-S:
17 16 3 5
Beregnet: C 49,87; H 3,96; N 3,40
Funnet: C 49,71; H 3,96; N 3,35.
Utgangsmaterialet 4-(2-metoksyfenylsulfonyl)benzenamin ble oppnådd som følger:
a. 4-(2-metoksyfenylsulfonyl)benzenamin
Til en omrørt oppslemning av 2-metoksyfenyl-4-nitrofenyl-sulf on (12,3 6 g, 4,2 mmol) og 90 ml absolutt etanol ble satt tinn(II)klorid-dihydrat (47,4 g, 21 mmol) i én porsjon. Blandingen ble oppvarmet til 50°C hvorved en eksoterm reaksjon bragte oppløsningen til sterkt tilbakeløp. Blandingen fikk omrøres ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, ble hellet i is-vann og gjort sterkt basisk ved tilsetning av 350 ml av 15% NaOH. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 275 ml), ekstraktene ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan. Efter avkjøling ble det faste stoff frafiltrert for å gi tittel-benzenaminet (5,38 g, 49%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 206-208°C. <1>H-NMR (300 MHZ, dg-DMSO): 3,75 (s, 3H, OCH3), 6,10 (s, 2H, NH2), 6,56-6,61 (m, 2H, aromatisk), 7,07-7,13 (m, 2H, aromatisk), 7,49-7,61 (m, 3H, aromatisk), 7,90 (dd, 1H, J = 8,1 & 1,7 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 264 (M+l).
Analyse for C13H13N03S:
Beregnet: C 59,30; H 4,98; N 5,32
Funnet: C 59,28; H 5,04; N 5,20.
b. 2-metoksyfenyl-4-nitrofenylsulfon
Til en omrørt oppløsning av 2-metoksyfenyl-4-nitrofenylsulfid (13,73 g, 5,25 mmol) og eddiksyre (800 ml) ble raskt satt en opp-løsning av kaliumpermanganat (9,97 g, 6,3 mmol) i vann (350 ml). Efter omrøring i 45 minutter ble blandingen hellet i vann (2 1), klaret ved tilsetning av natriumsulfitt, og det faste stoffet ble frafiltrert, tørret flere timer ved 40°C/0,1 torr og omkrystallisert tre ganger fra absolutt etanol (3 00 ml). Utbyttet av tittel-sulfonet ble 12,46 g, 81%; hvite plater, sm.p. 140-142°C.
■"■H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,79 (s, 3H, 0CH3), 6,94 (d, 1H, J=8,4 Hz, aromatisk), 7,16 (t, J=7,6 1H, Hz aromatisk), 7,58-7,64 (m, 1H, aromatisk), 8,13-8,19 (m, 3H, aromatisk), 8,31-8,35
(m, 2H, aromatisk). MS (CI, CH4): 294 (M+l).
Analyse for C^H^NOgS:
Beregnet: C 53,24; H 3,78; N 4,78
Funnet: C 53,23; H 3,79; N 4,79.
c. 2-metoksyfenyl-4-nitrofenylsulfid
En oppløsning av 4-klornitrobenzen (11,23 g, 7,13 mmol) i N,N-dimetylformamid (75 ml) ble satt til 2-metoksytiofenol-kaliumsalt [fremstilt ved tilsetning av 2-metoksytiofenol (10,0 g, 7,13 mmol) til en oppløsning av kaliumhydroksyd (4,00 g, 7,13 mmol) i metanol fulgt av fjernelse av metanolen i vakuum] og vasket inn med ytterligere 15 ml N,N-dimetylformamid. Efter omrøring ved romtemperatur natten over ble blandingen hellet i is-vann, omrørt i 1 time, filtrert, og det oppsamlede faste stoff ble vasket med vann og tørret natten over ved 40°C/0,1 torr. Det blekgule, faste stoff ble omkrystallisert fra 85% etanol (150 ml), og derefter fra heksan (700 ml) for å gi tittel-sulfidet (13,8 g, 74%) som blekgule nåler, sm.p. 90-92°C.
■"■H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,82 (s, 3H, OCH3), 7,01-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,10-7,15 (m, 2H, aromatisk), 7,45-7,55 (m, 2H, aromatisk), 8,02-8,07 (m, 2H, aromatisk). MS (CI, CH4): 262 (M+l).
Analyse for C^<H>^NC^S:
Beregnet: C 59,76; H 4,24; N 5,36
Funnet: C 59,95; H 4,25; N 4,73.
Eksempel 4
N-(4-fenylsulfonyl-3-cyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en omrørt oppløsning av 1,91 g (5,2 mmol) N-(4-fenyl-tio-3-cyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid og 150 ml iseddik ble satt en oppløsning av 0,99 g (6,3 mmol) kalium-permanganat og 100 ml vann i én porsjon. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 45 minutter, hellet i 400 ml vann, klaret med litt fast natriumbisulfitt og ekstrahert med tre 250 ml porsjoner kloroform. Ekstraktene ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi en olje som ble kromatografert på 3 00 g silikagel under anvendelse av etyleter (0%, 10%, 15% og 20%) i metylenklorid-gradient. Materialet ble videre omkrystallisert fra heksan inneholdende en liten mengde av etylacetat for å gi 1,57 g (75%) av tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff; sm.p. 163-165°C.
<1>H-NMR (300 MHz, d^o -DMSO): 1,59 (s, 3H, CH0J), 7,66-7,77 (m, 4H, aromatisk, OH), 7,99 (d, 2H, J = 7,3 Hz, aromatisk), 8,32 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatisk), 8,40-8,43 (m, 2H, aromatisk), 10,77 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 399 (M+l).
Analyse for C17<H>13<F>3<N>2<0>4<S:>
Beregnet: C 51,26; H 3,29; N 7,03
Funnet: C 51,28; H 3,31; N 7,01.
Utgangsmaterialet N-(4-fenyltio-3-cyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid ble oppnådd som følger: a. N-(4-fenyltio-3-cyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (2,16 g, 13,7 mmol) i N,N-dimetylacetamid (20 ml) ble raskt satt tionylklorid (1,73 g, 14,5 mmol), og blandingen (et bunnfall ble dannet efter få minutter) ble omrørt ved -20°C til -10°C i 1 time. (4-amino-2-cyanofenyl) fenyl-c sulfid (2,08 g, 9,2 mmol) ble derefter tilsatt i én porsjon, og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Oppløs-ningen ble hellet i 500 ml vann og ekstrahert med to 100 ml porsjoner etyleter. Oljen oppnådd efter fjernelse av etyleteren ble kromatografert på 325 g silikagel under anvendelse av etyleter (0%, 5%, 10% og 20%) i metylenklorid-gradient. De rene fraksjonene ble samlet, oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppvarmet natten over ved 60°C/0,1 mm for å gi 5,35 g (93%) N-(4-fenyltio-3-cyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid, sm.p. 124-126°C.
^"H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 1,59 (s, 3H, CH3) , 7,32-7,47 (m, 6H, aromatisk), 7,59 (s, 1H, OH), 8,07 (dd, 1H, J=8,8, 2,3 Hz, aromatisk), 8,33 (d, 1H, J=2,3 Hz, aromatisk), 10,48 (s, 1H, NH).
MS (CI, CH4): 367 (M+l).
b. 4-amino-2-cyanofenyl-fenylsulfid
Til en omrørt oppslemning av 4-nitro-2-cyanofenyl-fenylsulfid (13,3 g, 5,19 mmol) og 100 ml absolutt etanol ble satt tinn(II)-klorid-dihydrat (58,6, 26 mmol) i én porsjon. Blandingen ble oppvarmet til 60°C hvorved en eksoterm reaksjon bragte oppløs-ningen til sterkt tilbakeløp. Blandingen fikk omrøres ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, ble hellet i is-vann og gjort sterkt basisk ved tilsetning av 350 ml 15% NaOH. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 275 ml), ekstraktene ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en olje som ble kromatografert på 300 g silikagel under anvendelse av metylenklorid (20%, 40%, 60%, 80% og 100%) i heksan gradient. De rene fraksjonene ble samlet og oppløsningsmidlet fjernet for å gi 4-amino-2-cyanofenyl-fenylsulfidet (10,62 g, 91%) som et blekgult, fast stoff; sm.p. 73-75°C.
■"■H-NMR (300 MHZ, CDC13): 4,01 (s, 2H, NH2) , 6,78 (dd, 1H, J=8,5, 2,6, aromatisk), 6,95 (d, 1H, J=2,6, aromatisk), 7,18-7,29 (m, 5H, aromatisk), 7,34 (d, 1H, J=8,5, aromatisk). MS (CI, CH4): 227 (M+l) .
Analyse for <C>13H1Q<N>2<S:>
Beregnet: C 69,00; H 4,45; N 12,38
Funnet: C 68,99; H 4,59; N 12,27.
c. 4-Nitro-2-cyanofenyl-fenylsulfid
4-klor-3-cyanonitrobenzen (12,5 g, 6,84 mmol) ble satt porsjonsvis til en omrørt N,N-dimetylformamid- (50 ml) oppløsning av tiofenol-kaliumsalt [fremstilt ved tilsetning av tiofenol (7,1 ml, 6,9 mmol) til en oppløsning av kaliumhydroksyd (3,84 g, 6,84 mmol) i metanol fulgt av fjernelse av metanolen i vakuum]. Efter omrøring ved 105°C i 2,5 timer ble blandingen hellet i is-vann, filtrert, det oppsamlede faste stoff ble vasket med vann, oppløst i 300 ml etanol under tilbakeløp (trekull), filtrert, behandlet med 35 ml vann og avkjølt i kjøleskap. Det resulterende blekgule, faste stoff veide 13,3 g (76%), sm.p. 82-84°C.
■"■H-NMR (250 MHz, CDC13): 6,93 (d, 1H, J=9,0 Hz, aromatisk), 7,51-7,62 (m, 5H, aromatisk), 8,12 (dd, 1H, J=9,2, 2,5 Hz, aromatisk), 8,46 (d, 1H, J=2,5 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 257 (M+l). Analyse for C 3<HgN20>2S:
Beregnet: C 60,93; H 3,15; N 10,93
Funnet: C 60,87; H 3,41; N 10,95.
Eksempel 5
N-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (3,96 g, 25 mmol) i N,N-dimetylacetamid (36 ml) ble raskt satt tionylklorid (3,10 g, 26 mmol), og blandingen (et bunnfall ble dannet efter noen få minutter) ble omrørt ved -15°C til -5°C i 1 time. 4-(fenylsulfonyl)benzenamin (3,97 g, 17 mmol) ble derefter tilsatt i én porsjon, og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Oppløsningen ble hellet i vann, det resulterende faste stoff ble frafiltrert, vasket med 3N HC1, derefter vann og ble tørret ved 65°C i 2 timer. Det faste stoffet ble oppløst i 300 ml metylenklorid under til-bakeløp og ble omrørt og oppvarmet mens heksan ble tilsatt for å erstatte metylenkloridet eftersom dette ble avkokt. Når 2 50 ml heksan var tilsatt (bunnfall dannet efter ca. 180 ml tilsetning), ble blandingen konsentrert til 2 50 ml og avkjølt i kjøleskap. Utbyttet av lyst gyldenbrunt fast stoff var 5,92 g (93%), sm.p. 164-166°C.
■"■H-NMR (250 MHz, dg-DMS0) : 1,59 (s, 3H, CH3) , 7,57-7,72 (m, 4H, OH, aromatisk), 7,92-8,04 (m, 6H, aromatisk), 10,43 (s, 1H, NH). Analyse for C16H14F3N04S:
Beregnet: C 51,47; H 3,78; N 3,75 _
Funnet: C 51,22; H 3,83; N 3,72.
Eksempel 6
N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-2 0°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (4,28 g, 30,5 mmol) i N,N-dimetylacetamid (30 ml) ble satt tionylklorid (3,63 g, 30,5 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-(4-pyridyl-sulfonyl) benzenamin (4,77 g, 20,4 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Opp-løsningen ble hellet i vann, det gule, faste stoffet ble frafiltrert og renset ved "flash" kromatografi (50% volum/volum etylacetat i metylenklorid). Avdampning av elueringsmidlet og utgnidning av det resulterende faste stoff med varmt metylenklorid ga tittel-propanamidet (4,61 g, 60%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 255-257°C.
<1>H-NMR (300MHz, dg-DMSO): 1,71 (s, 3H, CH3), 7,71 (s, 1H, OH), 8,01 (d, 2H, J=4,5 Hz, aromatisk), 8,12 (d, 2H, J=7,1 Hz, aromatisk), 8,19 (d, 2H, J=7,lHz, aromatisk), 9,00 (d, 2H, J=4,5 Hz, aromatisk), 10,61 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 375 (M+l).
Analyse for C15H13<F>3<N>2<0>4<S:>
Beregnet: C 48,12; H 3,51; N 7,48
Funnet: C 48,02; H 3,59; N 7,42.
Utgangsmaterialet 4-(4-pyridylsulfonyl)benzenamin er beskrevet i T. Takahashi, J. Shibasaki and M. Uchibayashi, Pharm. Bull. (Japan), 2, 30 (1954).
Eksempel 7
N-[4-(2-pyrimidinylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til"en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,01 g, 6,4 mmol) i N,N-dimetylacetamid" (10 ml) ble satt tionylklorid (0,76 g,"6,4 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-(2-pyrimidyl-sulf onyl) benzenamin (1,00 g, 4,2 mmol) ble tilsatt i én porsjon til den oransje oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den brune blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske porsjoner ble vasket med vann, tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet avdestillert for å gi et gyldenbrunt, fast stoff. "Flash" kromatografi av det faste stoffet (eluert med 10% volum/volum etylacetat i metylenklorid) og avdampning av eluerings midlet ga tittel-propanamidet (1,05 g, 66%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 187-190°C.
^-NMR (300 MHz, d -DMSO) : 1,60 (s, 3H, CH,) , 7,59 (s, 1H, OH) , 7,79 (t, 1H, J=4,9 Hz, aromatisk), 7,96 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 8,06 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 9,02 (d, 2H, J=4,8 Hz, aromatisk), 10,49 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 376 (M+l).
Analyse for <C>14<H>12<F>3<N>3<0>4<S:>
Beregnet: C 44,80; H 3,22; N 11,20
Funnet: C 44,86; H 3,36; N 11,06
4-(2-pyrimidylsulfonyl)benzenamin er beskrevet i G. H. Singhal, P. M. Thomas and I. C. Popoff, J. Heterocyclic Chem. 5(3), 411 (1968).
Eksempel 8
N-[5-(2-fenylsulfonylpyridyl)]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt oppløsning av N-[5-(2-fenyltiopyridyl)]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid (1,50 g, 4,4 mmol) i iseddik
(125 ml) ble satt en oppløsning av kaliumpermanganat (0,83 g, 5,3 mmol) i destillert vann (85 ml). Den mørk brune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, og derefter behandlet med fast natriumsulfitt inntil den var avfarvet. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform (3 x 250 ml). De samlede organiske porsjoner ble tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet ble avdestillert for å gi tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff; sm.p. 175-177°C.
<1>H-NMR (300 MHz, d o -DMSO): 1,59 (s, 3H, CHo_), 7,65 (m, 4H, OH, aromatisk), 7,95 (d, 2H, J=7,5 Hz, aromatisk), 8,22 (d, 1H, J=8,7 Hz, aromatisk), 8,54 (dd, 1H, J=8,7 og 2,4 Hz, aromatisk), 9,00 (d, 1H, J=2,3 Hz, aromatisk), 10,73 (s,. 1H, NH) . MS (CI, CH4) : 375 (M+l).
Analyse for <C>15<H>13<F>3<N>2<0>4<S:>
Beregnet: C 48,12; H 3,51; N 7,48
Funnet: C 47,96; H 3,62; N 7,43.
Utgangsmaterialet N-[5-(2-fenyltiopyridyl)]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid ble oppnådd som følger: N-[5-(2-fenyltiopyridyl)]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-2 0°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,59 g, 3,7 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,44 g, 3,7 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 5-amino-2-fenyltio-pyridin (0,50 g, 2,5 mmol) ble satt i én porsjon til den oransje oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den brune blandingen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske porsjoner ble vasket med vann, tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet avdestillert for å gi en gul olje. "Flash" kromatografi av oljen (eluert med 10% volum/volum etylacetat i metylenklorid) og avdampning av elueringsmidlet ga tittel-propanamidet (0,59 g, 69%) som et hvitt, fast stoff;
sm.p. 147-150°C.
<1>H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,04 (d, 1H, J=8,7 Hz, aromatisk), 7,47 (m, 6H), OH, aromatisk), 8,05 (dd, 1H, J=8,7 og 2,6 Hz, aromatisk), 8,77 (d, 1H, J=2,4 Hz, aromatisk), 10,30 (s, 1H, NH) . MS (CI, CH4) : 343 (M+l).
Analyse for <C>^<H>^<N>^<S:>
Beregnet-: C 52,63 ; H 3,83; N 8,18
Funnet: C 52,25; H 3,86; N 8,13.
5-amino-2-fenyltiopyridin er beskrevet i H. C. Winter and F. E. Reinhart, J. Amer. Chem. Soc., 62, 3508 (1940).
Eksempel 9
N-[4-(4-fluorfenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,58 g, 10 mmol) i N,N-dimetylacetamid (15 ml) ble satt tionylklorid (1,25 g, 10,5 mmol), og blandingen ble omrørt ved -20 til -5°C i 1 time. 4-amino-4'-fluorbenzofenon (1,44 g, 6,7 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, den uklare oppløsningen ble dekantert fra en gummi og filtrert gjennom en tynn pute av Celite. Celiten ble vasket med metylenklorid, og oppløsningen ble satt til en oppløsning av gummien i metylenklorid. Den samlede metylenklorid-oppløsning ble tørret (MgS04), filtert, og oppløsnings-midlet ble fjernet for å gi en olje. Oljen ble behandlet med 50 ml heksan og tilstrekkelig metylenklorid til å oppløse oljen. Volumet til oppløsningen ble litt redusert på et dampbad, og oppløsningen ble avkjølt og skrapet inntil krystaller ble dannet. Volumet ble ytterligere redusert på dampbad, blandingen ble avkjølt i kjøleskap i flere timer, og det resulterende faste stoff ble filtrert fra. 1,60 g av urent produkt ble ytterligere renset ved kromatografi på 80 g "flash" kolonne-silikagel under anvendelse av etyleter som elueringsmiddel. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra de første 150 ml av elueringsmiddel, og den gjenværende oljen ble oppløst i 15 ml metylenklorid og satt til 250 ml raskt omrørt heksan. Det resulterende, faste stoff ble oppsamlet og tørret for å gi tittel-propanamidet (0,22 g, 58%) som et blekgult, fast stoff; sm.p. 131-133°C.
^H-NMR (250 MHz, CDC13): 1,77 (s, 3H, CH3), 4,09 (s, 1H, OH), 7,14-7,28 (m, 2H, aromatisk), 7,69-7,85 (m, 6H,_aromatisk), 8,68 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 356 (M+l).
Analyse for C__H._F.N0_:
17 13 4 3
Beregnet: C 57,47; H 3,69; N 3,94
Funnet: C 57,30; H 3,65; N 3,90
Utgangsmaterialet 4-amino-4<1->fluorbenzofenon er beskrevet i B. Staskum, J. Org. Chem., 29, 2856 (1964).
Eksempel 10
N-[4-[(3-pyridylsulfonyl)fenyl]]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,76 g, 4,8 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,57 g, 4,8 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-(3-pyridyl-sulfonyl) benzenamin (0,75 g, 3,2 mmol) ble tilsatt i én porsjon til den oransje oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den brune oppløsningen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske faser ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble avdestillert for å gi et gyldenbrunt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga tittel-propanamidet (0,89 g, 74%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 207-209°C.
^"H-NMR (300 MHZ, dg-DMS0) : 1,57 (s, 3H, CH_), 7,58 (s, 1H, OH) , 7,65 (dd, 1H, J=8,l, 4,9 Hz, aromatisk), 8,02 (d, 4H, J=4,6 Hz, aromatisk), 8,34 (dd, 1H, J=8,3, 1,9 Hz, aromatisk), 8,85 (dd, 1H, J=4,8, 1,6 Hz, aromatisk), 9,12 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromatisk), 10,61 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 375 (M+l).
Analyse for C^H^F-N.C^S:
Beregnet: C 48,12; H 3,51; N 7,48
Funnet: C 48,11; H 3,56; N 7,40
Utgangsmaterialet 4-(3-pyridylsulfonyl)benzenamin ble oppnådd som følger:
a. 4-(3-pyridylsulfonyl)benzenamin
En omrørt oppløsning av 4-nitrofenyl-3-pyridylsulfon (1,60 g, 6,1 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (6,83 g, 30,2 mmol) i absolutt etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og den vandige oppløsningen ble gjort basisk med natriumbikarbonat (pH = 8-9) og ekstrahert med etylacetat (2 x 2 00 ml). De organiske faser ble samlet, tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet avdestillert for å gi tittel-benzenaminet (1,10 g, 79%) som et blekgult, fast stoff; sm.p. 182-184°C.
■4.-NMR (300 MHz, dg-DMS0): 6,29 (bred s, 2H, NH_), 6,64 (d, 2H, J=ll,2 Hz, aromatisk), 7,58 (m, 1H, aromatisk), 7,61 (d, 2H, J=ll,l Hz, aromatisk), 8,21 (dd, 1H, J=9,8, 2,4 Hz, aromatisk), 8,78 (dd, 1H, J=9,9, 1,4 Hz, aromatisk), 9,01 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS (CI, CH4): 235 (M+l).
Analyse for <C>^H^<N>-O-S:
Beregnet: C 56,40; H 4,30; N 11,96
Funnet: C 56,64; H 4,54; N 11,48.
Utgangsmaterialet 4-nitrofenyl-3-pyridylsulfon er beskrevet i US-patent 2.761.866.
Eksempel 11
N-[4-(2-tienylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,50 g, 3,1 mmol) i N,N-dimetylacetamid (7 ml) ble satt tionylklorid (0,37 g, 3,1 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-(2-tienyl-sulfonyl)benzenamin (0,50 g, 2,1 mmol) ble tilsatt i én porsjon til den organsje oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den brune oppløsningen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml)L_. De organiske faser ble samlet, tørret_ (MgS04) , filtrert og oppløsningsmidlet ble avdestillert for å gi et gyldenbrunt, fast stoff. "Flash" kromatografi av det faste stoffet (eluert med 5% volum/volum etylacetat i metylenklorid) og avdampning av elueringsmidlet ga tittel-propanamidet (0,61 g, 77%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 158-161°C.
■'■H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 1,57 (s, 3H, CH.) , 7,21 (dd, 1H, J=4,9, 4,0 Hz, aromatisk), 7,56 (s, 1H, OH), 7,81 (dd, 1H, J=3,8, 1,5 Hz, aromatisk), 8,00 (m, 5H, aromatisk), 10,43 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 380 (M+l).
Analyse for C14H12<F>3N04S2:
Beregnet: C 48,12; H 3,51; N 7,48
Funnet: C 48,11; H 3,56; N 7,40.
4-(2-tienylsulfonyl)benzenamin er beskrevet i H. Burton, and W. A. Davy, J. Chem. Soc. 527 (1948).
Eksempel 12
N-[4-[(2-pyridylsulfonyl)fenyl)]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,76 g, 4,8 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,57 g, 4,8 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-(2-pyridyl-sulf onyl) benzenamin (0,75 g, 3,2 mmol) ble satt i én porsjon til den oransje oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den brune oppløsningen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). De organiske faser ble samlet, tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet ble avdestillert for å gi et gyldenbrunt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga tittel-propanamidet (0,95 g, 79%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 162-163°C. <1>H-NMR (250 MHz, d o -DMSO): 1,58 (s, 3H, CHo0), 7,59 (s, 1H, OH), 7,67 (m,.lH, aromatisk), 7,92 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 8,02 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 8,15 (m, 2H, aromatisk), 8,67 (d, 1H, J=4^2 Hz, aromatisk), 10,44 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 375 (M+l).
Analyse for C^H^N^S:
Beregnet: C 48,12; H 3,51; N 7,48
Funnet: C 48,31; H 3,62; N 7,36.
Utgangsmaterialet 4-(2-pyridylsulfonyl)benzamin ble oppnådd som følger:
a. 4-(2-pyridylsulfonyl)benzenamin
En omrørt oppløsning av 4-nitrofenyl-2-pyridylsulfon (6,50 g, 24,6 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (27,72 g, 123,0 mmol) i absolutt etanol (200 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og den vandige oppløsningen ble gjort basisk med natriumbikarbonat (pH = 8-9) og ekstrahert med etylacetat (2 x 400 ml). De organiske faser ble samlet, tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet avdestillert for å gi tittel-benzenaminet (5,12 g, 89%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 158-160°C.
^"H-NMR (300 MHz, d^o -DMSO): 6,27 (bred s, 2H, NHz„) , 6,66 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatisk), 7,61 (m, 3H, aromatisk), 8,08 (d, 2H, J=4,9 Hz, aromatisk), 8,68 (d, 1H, J=4,9, aromatisk). MS (CI, CH4): 235 (M+l).
Analyse for <C>i;LH1C)<N>2<0>2<S:>
Beregnet: C 56,40; H 4,30; N 11,96
Funnet: C 56,38; H 4,43; N 11,91.
4-nitrofenyl-2-pyridyl-sulfon er beskrevet i G. C. Pappalardo and A. Scarlata, Farmaco Ed. Science, 33(12), 945 (1978).
Eksempel 13
N-[(3-klor-(4-fenylsulfonyl)fenyl)]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,66 g, 4,2 mmol)_i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,50 g, 4,2 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 3-klor-4-fenyl-sulf onylbenzenamin (0,75 g, 2,8 mmol) ble satt i én porsjon til den oransje oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den brune oppløsningen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske faser ble samlet, vasket med vann, tørret
(MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet avdampet for å gi et gyldenbrunt skum. "Flash" kromatografi av det faste stoffet (eluert med 10% volum/volum etylacetat i metylenklorid) og avdampning av elueringsmidlet ga tittel-propanamidet (1,07 g, 94%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 141^143°C. -4.-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH_,), 7,68 (m, 4H, aromatisk, OH), 7,89 (d, 1H, J=6,5 Hz, aromatisk), 8,11 (d, 2H, J=8,2 Hz, aromatisk), 8,26 (d, 2H, J=8,4 Hz, aromatisk), 10,60 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 408 (M+l).
Analyse for C16H13C1F3N04S:
Beregnet: C 47,13, H 3,22; N 3,43
Funnet: C 46,72; H 3,32; N 3,34.
Utgangsmaterialet 3-klor-4-fenylsulfonylbenzenamin er beskrevet i US-patent 3.576.872.
Eksempel 14
N-[4-(2-klorfenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,89 g, 5,6 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,67 g, 5,6 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-(2-klorfenyl-sulf onyl) benzenamin (1,00 g, 3,7 mmol) ble satt i én porsjon til den oransje oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den brune oppløsningen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) . De organiske faser ble samlet, vasket med__vann, tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet avdestillert for å gi et gyldenbrunt, fast stoff. Omkrystallisering fra metylenklorid/ heksan ga tittel-propanamidet (1,43 g, 94%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 136-138°C.
<1>H-NMR (250 MHz, d b -DMSO): 1,58 (s, 3H, CHJ_), 7,57 (s, 1H, OH), 7,67 (m, 3H, aromatisk), 7,88 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 8,02 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 8,26 (d, 1H, J=6,6 Hz, aromatisk), 10,46 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 408 (M+l).
Analyse for <C>nÆ<H>.<_C>1F-N0.S:
J 16 13 3 4
Beregnet: C 47,13; H 3,22; N 3,43
Funnet: C 46,93; H 3,17; N 3,40.
4-(2-klorfenylsulfonyl)benzenamin er beskrevet i H. Gilman and H. Smith Broadbent, J. Amer. Chem. Soc. 69, 2053 (1947).
Eksempel 15
N-(4-cyano-3-fenylsulfonylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt oppløsning av 1,50 g (4,1 mmol) N-(4-cyano-3-fenyltiofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid (1,50 g, 4,1 mmol) og 120 ml iseddik ble satt en oppløsning av kalium-permanganat (0,78 g, 4,9 mmol) og 78 ml vann i én porsjon. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 45 minutter, hellet i 300 ml vann, klaret med litt fast natriumbisulfitt og ekstrahert med tre 275 ml porsjoner av kloroform. Ekstraktene ble tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å gi, efter tørring ved 100°C/0,1 mm, 1,38 g (85%) av tittel-
propanamidet som et hvitt, fast stoff; sm.p. 185-187o
■"■H-NMR (250 MHz, d -DMSO): 1,62 (s, 3H, CH.) , 7,67-7,79 (m, 4H, aromatisk), 7,97-8,01 (m, 2H, aromatisk, OH), 8,07 (d, 1H, J=8,6 Hz, aromatisk), 8,26 (dd, 1H, J=8,5, 2,0 Hz, aromatisk), 8,90 (d, 1H, J=2,l Hz), 10,90 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 399 (M+l). Analyse for <C>17H13<F_N>2<0>4<S:>
Beregnet-: C 51,26; H 3,29; N 7,03
Funnet: C 51,52; H 3,28; N 6,96
Utgangsmaterialet N-(4-cyano-3-fenyltiofenyl)]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid ble fremstilt som følger: a. N-(4-cyano-3-fenyltiofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,62 g, 10,2 mmol) i N,N-dimetylacetamid (15 ml) ble raskt satt tionylklorid (1,30 g, 10,9 mmol), og blandingen (et bunnfall ble dannet efter noen få minutter) ble omrørt ved -20°C til -5°C i 1 time. 4-cyano-3-fenyl-tiobenzenamin (1,55 g, 6,85 mmol) ble derefter tilsatt i én porsjon, og blandingen fikk omrøres natten over ved romtemperatur. Oppløs-ningen ble hellet i vann, ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml), eter-ekstraktene ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsnings-midlet fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert på 315 g silikagel under anvendelse av etyleter (0%, 10% og 20%) i metylenklorid-gradient. De rene fraksjonene ble samlet, oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i en blanding av 100 ml heksan og 150 ml metylenklorid. Mesteparten av metylenkloridet ble avdestillert mens oppløsningen ble skrapet for å fremkalle krystallvekst. Efter avkjøling ble det faste stoff oppsamlet og tørret ved 85°C/0,1 mm for å gi tittel-propanamidet (2,38 g, 91%), sm.p. 111-113°C.
^-NMR (250 MHZ, CDCI3): 1,67 (s, 3H, <CH>3)/ 3(6g ( a> ^ QH) f ?f2?
(d, 1H, J=l,9Hz, aromatisk), 7,40-7,51 (m, 5H, aromatisk), 7,59-7,69 (m, 2H, aromatisk), 8,51 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 367 (M+l).
Analyse for C3__H.3F3N.O_S:
Beregnet: C 55,73; H 3,58; N 7,65
Funnet: C 55,27; H 3,69; N 7,51
b. 4-cyano-3-fenyltiobenzenamin
3-klor-4-cyanobenzenamin (20,0 g, 13,1 mmol) ble satt til en N,N-dimety1formamid- (115 ml) oppløsning av tiofenol-kaliumsalt [fremstilt ved tilsetning av tiofenol (13,5 ml, 13,1 mmol) til en oppløsning av kaliumhydroksyd (7,35 g, 13,1 mmol) i metanol, fulgt av fjernelse av metanol i vakuum], og vasket inn med ytterligere 15 ml N,N-dimety1formamid. Efter omrøring ved 140°C i 16 timer ble blandingen hellet i vann, ekstrahert med etyleter (3 x 150 ml), og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi en rød olje. Oljen ble kromatografert på silikagel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet (TLC-silikagel, 2% metanol/kloroform) ble samlet, og oppløsningsmidlet. fjernet og materialet kromatografert påny under anvendelse av 2:1 metylenklorid/heksan som elueringsmiddel.. De rene fraksjonene ble samlet, konsentrert til et lite volum, behandlet med heksan og avkjølt (tørris), og skrapet eftersom krystaller ble dannet. Det hvite, faste stoff veide 8,29 g (30%); sm.p. 69-71°C.
■4.-NMR (250 MHZ, CDCI3): 4,07 (s, 2H, NH_), 6,29 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromatisk), 6,46 (dd, 1H, J=8,3, 2,2 Hz, aromatisk), 7,36-7,50 (m, 6H, aromatisk). MS (CI, CH4): 227 (M+l).
Analyse for C^H-^^S:
Beregnet: C 69,00; H 4,45; N 12,38
Funnet: C 69,05; H 4,59; N 12,39
Eksempel 16
N-[4-[(2-tiazolylsulfonyl)fenyl]]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,12 g, 7,1 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,85 g, 7,1 mmol) , og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 2-[(4-amino-fenyl)-sulfonyl]tiazol (1,14 g, 4,7 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, og det resulterende, gyldenbrune, faste stoff ble filtrert og omkrystallisert fra metylenklorid/heksan for å gi tittel-^propanamidet (1,13 g, 63%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 161-163°C.
<1>H-NMR (300 MHZ, dg-DMSO): 1,57 (S, 3H, CH_), 7,58 (s, 1H, OH), 7,98 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 8,06 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 8,08 (d, 1H, J=3,3 Hz, aromatisk), 8,25 (d, 1H, J=3,2 Hz, aromatisk), 10,51 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 381 (M+l).
Analyse for C^<H>^N.<O>^.<:>
Beregnet: C 41,04; H 2,92; N 7,37
Funnet: C 40,96; H 2,93; N 7,36.
Utgangsmaterialet 2-[(4-aminofenyl)sulfonyl]tiazol ble oppnådd som følger:
a. 2-[(4-aminofenyl)sulfonyl]tiazol.
En omrørt oppløsning av 2-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]tiazol (1,50 g, 5,6 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (6,26 g, 27,7 mmol) i absolutt etanol (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og den vandige oppløs-ningen ble gjort basisk med 15% NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede organiske porsjoner ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi et fast stoff som ved utgnidning med dietyleter og filtrering ga tittel-tiazolet (1,21 g, 89%) som et blekgult, fast stoff, sm.p. 148-150°C.
-"-H-NMR (250 MHz, dg-DMSO) : 6,44 (br s, 2H, NH^) , 6,66 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 7,61 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatisk), 8,03
(d, 1H, J=3,2 Hz, aromatisk), 8,14 (d, 1H, J=3,2 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 241 (M+l).
Analyse for CgHgN202S2.0,25 H20:
Beregnet: C 44,14; H 3,30; N 11,44
Funnet: C 44,37; H 3,35; N 11,44.
b. 2-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]tiazol.
Til en omrørt oppløsning av 2-4-nitrofenyltio)tiazol (7,20 g, 30,2 mmol) i iseddik (200 ml) ble satt en oppløsning av kalium-permanganat (5,73 g, 36,0 mmol) i destillert vann (90 ml). Den mørkebrune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og derefter behandlet med fast natriumsulfitt for å ødelegge overskudd av permanganat. Blandingen ble fortynnet med vann og filtrert for å gi et gyldenbrunt, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol ga tittel-tiazolet (1,63 g, 20%) som et kremfarvet, fast stoff; sm.p. 159-161°C.
^■H-NMR (250 MHz, d -DMSO) : 6,66 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 7,61 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatisk), 8,03 (d, 1H, J=3,2 Hz, aromatisk), 8,14 (d, 1H, J=3,2 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 271 (M+l). Analyse for C-H-N.CrS_: 9 6 2 4 2
Beregnet: C 40,00; H 2,24; N 10,37
Funnet: C 39,94; H 2,27; N 10,37.
Utgangsmaterialet 2-4-nitrofenyltiotiazol er beskrevet i M. Bosco, V. Liturri, L. Troisi, L. Foriani and P. E. Todesco,
J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 508 (1974).
Eksempel 17
N-[4-[(5-tiazolylsulfonyl)fenyl]]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,03 g, 6,5 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,77 g, 6,5 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 5-[(4-amino-fenyl) -sulfonyl] tiazol (1,04 g, 4,3 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og filtrert gjennom en pute av Celite. Celiten ble vasket med metylenklorid
(2 x 50 ml), og de samlede organiske porsjoner ble tørret over
MgS04, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å
gi et gyldenbrunt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat/ heksan ga tittel-propanamidet (1,21 g, 74%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 191-193°C.
■"■H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH.), 7,59 (s, 1H, OH) ,
7,99 ( dj 2H, J=7,5 Hz, aromatisk), 8,06 (d, 2H,_J=7,5 Hz, aromatisk), 8,57 (s, 1H, aromatisk), 9,47 (s, 1H, aromatisk), 10,49
(s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 381 (M+l).
Analyse for C^H^N.O^:
Beregnet: C 41,05; H 2,91; N 7,37
Funnet: C 41,05; H 2,93; N 7,36
Utgangsmaterialet 5-[(4-aminofenyl)sulfonyl]tiazol ble
oppnådd som følger:
a. 5-[(4-aminofenyl)sulfonyl]tiazol
En omrørt oppløsning av 5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]tiazol
(1,72 g, 6,4 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (7,17 g, 31,8 mmol)
i absolutt etanol (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, den vandige oppløsningen ble gjort basisk med fast natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede organiske porsjoner ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet for å
gi et oransje, fast stoff. "Flash" kromatografi (eluert med 10% etylacetat i metylenklorid) og avdampning av oppløsningsmidlet ga tittel-tiazolet (1,20 g, 78%) som et blekgult, fast stoff;
sm.p. 158-160°C.
■"■H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 6,35 (br s, 2H, NH ) , 6,65 (d, 2H,
J=8,9 Hz, aromatisk), 7,61 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatisk), 8,39 (s,
1H, aromatisk), 9,38 (s, 1H, aromatisk). MS (CI, CH4): 241 (M+l). Analyse for C9<HgN>2<0>2<S>2<:>
Beregnet: C 44,99; H 3,36; N 11,66
Funnet: C 44,94; H 3,38; N 11,68.
b. 5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]tiazol
Til en avkjølt (-5°C), omrørt oppløsning av 2-amino-5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]tiazol (5,15 g, 18,1 mmol) i 85% fosforsyre (2 00 ml) ble satt dråpevis en oppløsning av natriumnitritt (1,56 g^ 22,6 mmol) i destillert vann (10 ml) med en- slik hastighet at den indre temperaturen ble holdt mellom -5 og 5°C.
Da tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrørt i
1 time ved 0°C og derefter behandlet dråpevis med 50% hypofosfor-syre (15 ml). Efter tilsetningen ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer i løpet av hvilken tid moderat skumning fant sted. Den brune oppløsningen ble fortynnet med vann (totalt volum =11), nøytralisert med 28% ammoniumhydroksyd og filtrert. "Flash" kromatografi av det resulterende, brune, faste stoff (eluert med 5% volum/volum etylacetat i metylenklorid) ga titel-tiazolet (1,72 g, '35%) som et gult, fast stoff; sm.p. 168-170°C.
<1>H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 8,32 (d, 2H, J=12,6 Hz, aromatisk), 8,45 (d, 2H, J=12,8 Hz, aromatisk), 8,74 (s, 1H, aromatisk), 9,578 (s, 1H, aromatisk). MS (CI, CH4): 271 (M+l).
Analyse for C^H^N-O.S„:
9 6 2 4 2
Beregnet: C 39,40; H 2,24; N 10,36
Funnet: C 39,68; H 2,33; N 10,22.
Utgangsmaterialet 2-amino-5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]tiazol ble anskaffet kommersielt.
Eksempel 18
N-[4-(2-pyrazinylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,01 g, 6,4 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,76 g, 6,4 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-aminofenylsulfonylpyrazin (1,00 g, 4,2 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, og det faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering. "Flash" kromatografi (eluert med 20% volum/volum etylacetat i metylenklorid) av det faste stoffet, avdampning av elueringsmidlet, og utgnidning med dietyleter ga tittel-propanamidet (1,26 g, 81%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 181-183°C.
<1>H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH_,), 7,57 (s, 1H, OH) , 7,98 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 8,06 (d, 2H, J=9,0 Hz, aromatisk), 8,81 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromatisk), 8,97 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromatisk), 9,39 (s, 1H, aromatisk), 10,48 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 376 (M+l).
Analyse for C14H12F_,N304S:
Beregnet: C 44,80; H 3,22; N 11,20
Funnet: C 44,84; H 3,29; N 11,11
Utgangsmaterialet 4-aminofenylsulfonylpyrazin ble oppnådd som beskrevet:
a. 4-aminofenylsulfonylpyrazin
En omrørt oppløsning av 4-nitrofenylsulfonylpyrazin (2,50 g, 9,4 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (10,62 g, 47,1 mmol) i absolutt etanol (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og den vandige oppløs-ningen ble gjort basisk med fast natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede organiske porsjoner ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet avdestillert for å gi et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol ga tittel-pyrazinet (1,90 g, 86%) som et hvitt, fast stoff;
sm.p. 174-177°C.
<1>H-NMR (300 MHz, dg-DMS0): 6,37 (br s, 2H, NH-,), 6,65 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromatisk), 7,61 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromatisk), 8,78 (d, 1H, J=2,3 Hz, aromatisk), 8,90 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromatisk), 9,27 (s, 1H, aromatisk). MS (CI, CH4): 236 (M+l).
Analyse for C10HgN3O2S:
Beregnet: C 51,05; H 3,86; N 17,86
Funnet: C 51,06; H 3,94; N 17,76.
b. 4-nitrofenylsulfonylpyrazin.
Til en omrørt oppløsning av 4-nitrofenyltiopyrazin (3,00 g, 12,9 mmol) i iseddik (150 ml) ble satt kaliumpermanganat (2,44 g, 15,4 mmol) i destillert vann (90 ml). Den mørk brune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter, og derefter behandlet med fast natriumsulfitt for å ødelegge overskudd av permanganat. Blandingen ble fortynnet med vann og filtrert for å gi tittel-pyråzinet (2,68 g, 78%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 159-161°C.
■"■H-NMR (250 MHz, d^-DMSO) : 8,30 (d, 2H, J=8,3 Hz, aromatisk), 8,46 (d, 2H, J=8,4 Hz, aromatisk), 8,85 (d, 1H, J=3,4 Hz, aromatisk), 9,03 (d, 1H, J=3,4 Hz, aromatisk), 9,40 (s, 1H, aromatisk). MS (CI, CH4): 266 (M+l).
Analyse for <C>1Q<H>_<N>3<0>4<S:>
Beregnet: C 45,28; H 2,66; N 15,84
Funnet: C 45,26; H 2,64; N 15,95.
c. 4-nitrofenyltiopyrazin
En omrørt oppløsning av klorpyrazin (6,71 g, 58,6 mmol) og kalium-4-nitrotiofenolat (12,45 g, 64,4 mmol) i dimetylformamid (40 ml) ble oppvarmet ved 110°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og det brune, faste stoffet som ble utfelt ble filtrert. Omkrystallisering fra absolutt etanol ga tittel-pyrazinet (4,30 g, 30%) som et gult, fast stoff; sm.p. 88-90°C. ^"H-NMR (300 MHz, d b-DMSO) : 7,77 (d, 2H, J=6,7 Hz, aromatisk), 8,24 (d, 2H, J=6,6 Hz, aromatisk), 8,57 (m, 2H, aromatisk), 8,72 (d, 1H, J=l,2 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 234 (M+l).
Analyse for <C>1Q<H>7<N>3<0>2<S:>
Beregnet: C 51,50; H 3,02; N 18,02
Funnet: C 51,50; H 3,00; N 17,96
Eksempel 19
N-[4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,20 g, 7,6 mmol)_i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,90 g, 7,6 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 2-(4-amino-benzoyl)-pyridin (1,00 g, 5,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske faser ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en brun olje. "Flash" kromatografi (eluert med 5% volum/volum etylacetat i metylenklorid) av oljen, avdampning av elueringsmidlet og utgnidning med dietyleter ga tittel-propanamidet (1,07 g, 63%) som et hvitt, fast stoff;
sm.p. 151-154°C.
<1>H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,58 (s, 1H, OH), 7,98 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 8,06 (d, 2H, J=9,0 Hz, aromatisk), 8,81 (m, 2H, aromatisk), 8,97 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromatisk), 9,39 (s, 1H, aromatisk), 10,48 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 339 (M+l).
Analyse for C^H^N^.
Beregnet: C 56,81; H 3,87; N 8,28
Funnet: C 56,50; H 3,91; N 8,21.
Utgangsmaterialet 2-(4-aminobenzoyl)pyridin er beskrevet i
E. Koenigs, H. Menscing and P. Kirsh, Ber., 59B, 1717 (1926).
Eksempel 2 0
N-[4-(3-klorfenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,22 g, 1,4 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,17 g, 1,4 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-amino-3'-klor-difenylsulfon (0,75 g, 2,8 mmol) ble tilsatt i én porjson, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble filtrert gjennom en pute av Celite. Celiten ble ekstrahert med metylenklorid (200 ml) som ble tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet fjernet for å gi et gyldenbrunt, fast stoff. "Flash" kromatografi av det faste stoffet (eluert med 5% volum/ volum etylacetat i metylenklorid) og inndampning av elueringsmidlet ga tittel propanamidet (0,22 g, 58%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 154-156°C.
^"H-NMR (250 MHz, d -DMSO) : 1,58 (s, 3H, CH_) , 7,57 (s, 1H, OH) , 7,65 (t, 1H, J=8,0 Hz, aromatisk), 7,77 (d, 1H, J=7,8 Hz, aromatisk), 7,91 (d, 1H, J=7,8 Hz, aromatisk), 8,01 (m, 5H, aromatisk), 10,60 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 408 (M+l).
Analyse for C.^H._C1F_N0.S:
J 16 13 3 4
Beregnet: C 47,13; H 3,22; N 3,43
Funnet: C 46,81; H 3,37; N 3,34.
Utgangsmaterialet 4-amino-3<1->klordifenylsulfon ble anskaffet kommersielt.
Eksempel 21
N-[4-[(3-metylfenylsulfonyl)fenyl]]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,43 g, 2,7 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,32 g, 2,7 mmol) og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-[(3-metylfenyl)-sulfonyl]benzenamin (0,45 g, 1,8 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige oppløs-ningen ble filtrert gjennom en pute av Celite. Celiten ble vasket med metylenklorid (100 ml) , og den organiske ekstrakten ble tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et gyldenbrunt, fast stoff som ble renset ved "flash" kolonne-kromatografi (10% volum/volum etylacetat/metylenklorid). Avdampning av oppløsningsmidlet fra de rene fraksjoner og omkrystallisering av det resulterende, faste stoff fra metylenklorid/heksan ga tittel-propanamidet (0,52 g, 74%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 164-166°C.
■"■H-NMR (300 MHz, dg-DMSO) : 1,57 (s, 3H, CH-J , 2,38 (s, 3H, aryl CH3), 7,49 (dd, 2H, J=5,l, 1,0 Hz, aromatisk), 7,56 (s, 1H, OH), 7,73 (m, 2H, aromatisk), 7,91 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 8,00 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 10,42 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 388 (M+l).
Analyse for <C>17H16F3N04S:
Beregnet: C 52,71; H 4,16; N 3,62
Funnet: C 52,71; H 4,28; N 3,54.
Utgangsmaterialet 4-[(3-metylfenyl)sulfonyl]benzenamin ble fremstilt på følgende måte:
a. 4-[(3-metylfenyl]sulfonyl]benzenamin
En omrørt oppløsning av 3-metylfenyl-4-nitrofenylsulfon (0,50 g, 1,8 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (2,03 g, 9,0 mmol)
i absolutt etanol (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og den vandige oppløs-ningen ble gjort basisk med 15% NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol/ heksan ga tittel-benzenaminet (0,45 g, 100%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 183-185°C.
<1>H-NMR (300 MHz, dg-DMS0): 2,36 (s, 3H, CH3), 6,17 (s, 2H, NH2), 6,61 (dd, 2H, J=7,0, 1,8 Hz, aromatisk), 7,43 (d, 2H, J=7,1 Hz, aromatisk), 7,54 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatisk), 7,63 (m, 2H, aromatisk). MS (CI, CH4): 248 (M+l).
Analyse for C13H13N02S:
Beregnet: C 63,14; H 5,30; N 5,66
Funnet: C 63,13; H 5,28; N 5,64.
Utgangsmaterialet 3-metylfenyl-4-nitrofenylsulfon ble anskaffet kommersielt.
Eksempel 22
N-[(4-fenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor- . 2-hydroksy-2-metylpropansyre (10,54 g, 66 mmol) i N,N-dimetylacetamid (100 ml) ble satt tionylklorid (7,94 g, 66 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-aminobenzofenon (8,67 g, 44 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og det hvite, faste stoff som ble utfelt efter omrøring, ble filtrert fra oppløsningen, tørret på filteret i 1 time og omkrystallisert fra etylacetat/heksan (1:2 volum/volum). Den første porsjonen ga tittel-porpanamidet (9,51 g, 64%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 151-153°C. En andre porsjon ble filtrert efter avkjøling av filtratet i 72 timer for å gi ytterligere 3,21 g (22%) av et hvitt, fast stoff som var identisk med den første porsjon med hensyn til smeltepunkt og spektral-egenskaper.
■"■H-NMR (300 MHz, d b -DMSO) : 1,61 (s, 3H, CH_J), 7,54-7,59 (m, 3H, aromatisk og OH), 7,65-7,71 (m, 3H, aromatisk), 7,75 (d, 2H, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,98 (d, 2H, J=8,5 Hz, aromatisk), 10,35 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 338 (M+l).
Analyse for C17H14<F>3N03:
Beregnet: C 60,54; H 4,23; N 4,15
Funnet: C 60,33; H 4,23; N 4,12
Utgangsmaterialet 4-aminobenzofenon ble anskaffet kommersielt.
Eksempel 23
N-[4-[(3-pyridylkarbonyl)fenyl]]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,63 g, 4,0 mmol)_j. N,N-dimetylacetamid (7 ml) ble satt tionylklorid (0,48 g, 4,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 3-(4-amino-benzoyl)-pyridin (0,66 g, 3,3 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige oppløsning ble ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningmidlet fjernet i vakuum for å gi et blekgult, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol/heksan ga tittel-propanamidet (0,42 g,
37%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 206-208°C. ^■H-NMR (300 MHz, d -DMSO) : 1,60 (s, 3H, CH,) , 7,57 (s, 1H, OH) , 7,58-7,62 (m, 1H, aromatisk), 7,79 (dd, 2H, J=7,0, 1,7 Hz, aromatisk), 7,98 (dd, 2H, J=7,0, 1,7 Hz, aromatisk), 8,08-8,12 (m, 1H, aromatisk), 8,83 (dd, 1H, J=4,8, 1,7 Hz, aromatisk), 8,87 (d, 1H, J=l,7 Hz, aromatisk), 10,38 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 339 (M+l) Analyse for C^H^<N>^<:>
Beregnet: C 56,81; H 3,87; N 8,28
Funnet: C 56,60; H 3,88; N 8,23.
Utgangsmaterialet 3-(4-aminobenzoyl)pyridin ble oppnådd som følger:
a. 3-(4-aminobenzoyl)pyridin
En omrørt oppløsning av 3-(4-nitrobenzoyl)pyridin (1,08 g,
4,7 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (5,34 g, 23,7 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og den vandige oppløs-ningen ble gjort basisk med fast natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). De samlede organiske ekstrakter ble
tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et gult, fast stoff. Rensning av det faste stoffet ved "flash"-kromatografi (etyleter) og avdampning av elueringsmidlet ga tittel-pyridinet (0,71 g, 76%) som et gult, fast stoff; sm.p. 103-105°C.
■"■H-NMR (300 MHz, d^-DMSO) : 6,31 (s, 2H, NH_) 6,64 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromatisk), 7,52-7,58 (m, 3H, aromatisk), 7^97-8,01 (m, 1H, aromatisk), 8,74-8,77 (m, 2H, aromatisk). MS (CI, CH4): 199 (M+l).
Utgangsmaterialet 3-(4-nitrobenzoyl)pyridin er beskrevet i
F. Bryans, and F. L. Pyman, J. Chem. Soc., 54 9 (1929) .
Eksempel 24
N-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-1-hydroksy-cyklopropylkarboksamid
En oppløsning av 1-hydroksycyklopropankarboksylsyre (0,66 g, 6,44 mmol) i tørt dimetylacetamid (10 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved -15°C. Tionylklorid (0,77 g, 6,44 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blandingen fikk omrøres ved -15°C i 1 time. 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmol) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -15°C i ytterligere 15 minutter. Oppløsningen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur hvorved den ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet på is, ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetat-porsjoner ble vasket med IM HC1. Efter tørring (MgS04) ble etylacetatet fjernet ved avdampning for å gi et gulbrunt, fast stoff. Krystallisering av dette materialet fra etylacetat/heksan ga den tertiære karbinol i tittelen (0,82 g, 60%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 214,5-216°C.
"^H-NMR (250 MHz, d -DMSO) : 0,98 (m, 2H, 2 CH_) , 1,15 (m, 2H, CH_), 6,63 (s, 1H, OH), 7,65 (m, 3H, ArH), 7,95 (m, 6H, ArH), 10,29 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 318 (M+l, 100).
Analyse for C, ^H. _.NO . S:
J 16 15 4
Beregnet: C 60,55; H 4,76; N 4,41
Funnet: C 60,51; H 4,77; N 4,40.
Eksempel 25
N-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroksy-2-etylbutanamid
En oppløsning av 2-etyl-2-hydroksysmørsyre (1,14 g, 8,69 mmol) i tørt dimetylacetamid ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved -15°C. Tionylklorid (1,03 g, 8,69 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding fikk omrøres ved -15°C i 1 time. 4-fenylsulfonylanilin (1,34 g, 5,74 mmol) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -15°C i ytterligere 15 minutter. Oppløsningen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur hvorved den ble omrørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet på is, ekstrahert med etylacetat, gjort basisk til pH 12 og ekstrahert igjen med eter. De samlede eter-porsjoner ble tørret over MgS04 og inndampet for å gi en gylden olje. Krystallisering av dette materialet fra Et20/heksan ga et urent, fast stoff. ,lFlash"-kromatografi av dette materialet på silikagel under eluering med metylenklorid ga den tertiære karbinolen i tittelen (0,16 g, 8%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 116-119°C. <1>H-NMR (250 MHz, d^-DMSO): 0,80 (t, 6H, 2 CH,) / 1,54 (m, 2H, CH-), 1,73 (m, 2H, CH2), 5,37 (s, 1H, OH), 7,64 (m, 3H, ArH), 7,94 (m, 6H, ArH), 9,89 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 348 (M+l, 100). Analyse for C18H21N04S.0,25 H20:
Beregnet: C 61,43; H 6,16; N 3,98
Funnet: C 61,57; H 6,02; N 4,09.
Eksempel 2 6
N-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroksy-2-metylbutanamid
En oppløsning av 2-hydroksy-2-metyl-smørsyre (0,76 g, 6,4 mmol) i tørt dimetylacetamid (i5 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved -10°C. Tionylklorid (0,76 g, 6,4 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blandingen fikk omrøres ved -10°C i 1 time. 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmol) ble derefter tilsatt,
og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i ytterligere 15 minutter. Oppløsningen fikk derefter oppvarmes til rom-
temperatur hvorved den ble oomrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetat-porsjoner ble vasket med vann og salt-oppløsning. Efter tørring (Na2S04) ble etylacetatet fjernet ved avdampning. Krystallisering fra etylacetat/heksan ga den tertiære karbinol i tittelen (0,89 g, 62,5%) som et farveløst, krystal-linsk, fast stoff; sm.p. 163 , 0-165 , 0°C.
■"-H-NMR (250 MHZ, d -DMSO) : 0,82 (t, J=7Hz, 3H, CH_) , 1,32 (s, 3H, CH3) , 1,56 (m, J=7Hz, 1H, CH-J , 1,76 (m, J=7Hz, 1H, CH2), 5,65 (s, 1H, OH), 7,64 (m, 3H, ArH), 7,91 (m, 4H, ArH, 8,01 (d, J=ll,l Hz, 2H, ArH), 9,98 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 334 (M+l, 100). Analyse for C17HigN04S:
Beregnet: C 61,24; H 5,74; N 4,20
Funnet: C 61,15; H 5,60; N 4,52.
Eksempel 27
N-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-1-hydroksy-cyklopentankarboksamid
En oppløsning av 1-hydroksycyklopentankarboksylsyre (0,76 g, 6,4 mmol) i tørt dimetylacetamid (15 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved -10°C. Tionylklorid (0,76 g, 6,4 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding fikk omrøres ved -10°C i 1 time. 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmol) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i ytterligere 15 minutter. Oppløsningen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur hvorved den ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet på vann, ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetat-porsjoner ble vasket med vann og salt-oppløsning. Efter tørring (Na2S04) ble etylacetatet fjernet ved avdampning. Krystallisering fra etylacetat/heksan ga den tertiære karbinol i tittelen (0,70 g, 47%) som et hvitt, fast stoff;
sm.p. 214,0-216,0°C.
<1>H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 1,73 (m, 6H, CH2), 1,97 (m, 2H, CH2), 5,67 (s, 1H, OH), 7,64 (m, 3H, ArH), 7,94 (m, 6H, ArH), 10,13 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 346 (M+l, 100).
Analyse for C, 0H-_N0.S:
.Lo xy 4
Beregnet: C 62,59; H 5,54; N 4,06
Funnet: C 62,67; H 5,58; N 4,00.
Eksempel 28
N-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3-fluor-2-hydroksy-2 ^metylpropanamid
En oppløsning av 2-hydroksy-2-fluormetylpropionsyre (0,78 g, 6,4 mmol) i tørt dimetylacetamid (15 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved -10°C. Tionylklorid (0,76 g, 6,4 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding fikk omrøres ved -10°C i 1 time. 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmol) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved -10°C i ytterligere 15 minutter. Oppløsningen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur, hvorved den ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet på vann, ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetat-porsjoner ble vasket med vann og salt-oppløsning. Efter tørring (Na_,S04) ble etylacetatet fjernet ved inndampning for å gi et ravgult skum. Utgnidning med eter/ metylenklorid ga den tertiære karbinolen i tittelen (0,75 g, 52%) som et lys gyldent, fast stoff; sm.p. 189-192°C.
■'•H-NMR (300 MHz, d -DMSO) : 1,31 (s, 3H, CH_) , 4,38 (dd, J=72 og 9,4 Hz, 1H, CH2F), 4,58 (dd, J=72 og 9,3 Hz, 1H, CH2F), 6,29 (s, 1H, OH), 7,58-7,68 (m, 4H, ArH), 7,89-8,02 (m, 5H, ArH), 10,16 (S, 1H, NH) . MS (CI, CH4): 338 (M+l, 100).
Analyse for C. ^H. ,_FNO .S. 0,1 H_0:
16 16 4 2
Beregnet: C 56,66; H 4,81; N 4,13
Funnet: C 56,40; H 4,74; N 4,02
Eksempel 29
N-[4-(4-pyridy1sulfonyl)fenyl]-3-fluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
En oppløsning av 2-hydroksy-2-fluormetylpropionsyre (0,53 g, 4,33 mmol) i tørt dimetylacetamid (12 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved -10o_ _... , . , /n . __ _ , . „ ^ ved C. Tionylklorid (0,52 g, 4,33 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blandingen fikk omrøres ved -10°C i 1 time. 4-fenylsulfonylanilin (0,68 g, 2,89 mmol) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i ytterligere 15 minutter. Oppløsningen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur hvorved den ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, og pH ble regulert til pH 8,0 med natriumbikarbonat-oppløsning. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetat-porsjoner ble vasket med vann og saltoppløsning. Efter tørring (Na2S04) ble etylacetatet fjernet ved avdampning for å gi et gul-oransje, fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med eter/metylenklorid for å gi den tertiære karbinol i tittelen (0,32 g, 32%) som et blekgult, fast stoff; sm.p. 209-211°C.
<1>H-NMR (300 MHz, d -DMSO): 1,31 (s, 3H, CH,), 4,38 (dd, J=72 og 9,4 Hz, 1H, CH2F), 4,58 (dd, J=72 og 9,3 Hz, 1H, CH2F), 6,31 (s, 1H, OH), 7,87 (d, J=6Hz, 2H, PyH), 7,96 (d, J=8,9Hz, 2H, PhH), 8,06 (d, J=8,9Hz, 2H, PhH), 8,86 (d, J=6Hz, 2H, PhY), 10,22 (s, 1H, NH) . MS (CI, CH4) : 339 (M+l, 100).
Analyse for C15H15FN204S:
Beregnet: C 53,25; H 4,47; N 8,28
Funnet: C 52,85; H 4,50; N 8,05.
Eksempel 3 0
N-[4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3-fluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
En oppløsning av 2-hydroksy-2-fluormetylpropionsyre (0,93 g, 7,65 mmol) i tørt dimetylacetamid (20 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved -10°C. Tionylklorid (0,91 g, 7,65 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blandingen fikk omrøres ved -10°C i 1 time. 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmol) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i ytterligere
15 minutter. Oppløsningen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur, hvorved den ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetat-porsjoner ble vasket med vann og salt-oppløsning. Efter tørring (Na2S04) ble etylacetatet fjernet ved avdampning, for å gi et strå-farvet skum. Kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat/heksan (1:1) ga den tertiære karbinol (0,75 g, 48%) som et hvitt pulver; sm.p. 146-148°C.
■"■H-NMR (300 MHZ, dg-DMSO) : 1,36 (s, 3H, CH3), 4,38 (dd, J=72
og 9,4 Hz, 1H, CH2F), 4,58 (dd, J=72 og 9,3 Hz, 1H, CH2F), 6,32 (s, 1H,^0H), 7,56 (t, J=7,7Hz, 2H, ArH), 7,65-7^76 (m, 5H, ArH), 7,97 (d, J=8,7Hz, 2H, ArH), 10,08 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 302 (M+l, 100).
Analyse for C. _H. ,.FNO_:
17 16 3
Beregnet: C 67,76; H 5,35; N 4,65
Funnet: C 67,45; H 5,41; N 4,58
Eksempel 31
N-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluor-metylpropanamid
En oppløsning av 4<1->fenylsulfonyl-2-benzyloksy-2,2-bis(trifluormetyl)acetanilid (0,32 g, 0,62 mmol) i absolutt etanol (120 ml) ble hydrogenert under anvendelse av en 10% palladium/ karbon-katalysator i 3,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble inndampet for å gi en olje som krystalli-serte ved henstand for å gi den tertiære karbinol i tittelen (89%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 94-98°C.
■"■H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 7,86 (m, 3H, ArH), 7,92 (m, 6H, ArH), 9,8 (brs, 1H, OH), MS (Fab (-ve ion)): 426 (M-l, 100%).
Analyse for C.,HnnF^NO.S:
16 11 6 4
Beregnet: C 44,97; H 2,60; N 3,28
Funnet: C 44,60; H 2,57; N 3,14.
a. N-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-benzyloksy-2-trifluormetyl-propanamid
En oppløsning av 2-benzyloksy-2,2-bis(trifluormetyl)eddiksyre (0,10 g, 0,3 3 mmol) i tørr benzen (3 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære. Tionylklorid (0,18 g, 1,52 mmol) ble tilsatt, fulgt av tre dråper dimetylformamid, og den resulterende opp-løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 20 minutter. Efter avkjøling ble oppløsningen inndampet til tørrhet i vakuum. Benzen (10 ml) ble tilsatt, og inndampning ble gjentatt for å gi syrekloridet som en viskøs olje. Det rå syreklorid ble oppløst i metylenklorid (3 ml) og ble avkjølt til 0°C. Til den omrørte oppløsningen ble satt 4-fenylsulfonylanilin (0,154 g, 0,66 mmol), trietylamin (0,067 g,
0,66 mmol) og dimetylaminopyridin (0,05 g). Efter omrøring i 10 minutter fikk oppløsningen oppvarmes til romtemperatur hvorved den ble omrørt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i vann (10 ml). Det organiske lag ble vasket med 3M HC1 og saltoppløsning. Tørring (MgS04) og inndampning ga en gull-farvet olje. Kromatografi på silikagel, under eluering med metylenklorid ga den tertiære karbinol i tittelen (0,10 g, 59%) som et gyldent, fast stoff; sm.p. 103-108°C.
<1>H-NMR (250 MHz, d -DMSO). 4,97 (s, 2H, CH_), 7,41 (m, 5H, ArH), 7,86 (m, 3H, ArH), 7,98 (m, 6H, ArH), 11,02 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 518 (M+l, 50%).
Analyse for <C__>H._F^NO.S:
23 17 6 4
Beregnet: C 67,76; H 5,35; N 4,65
Funnet: C 67,45; H 5,41; N 4,58.
Eksempel 32
N-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3-di fluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
En oppløsning av 2-hydroksy-2-difluormetylpropionsyre (0,9 g, 6,4 mmol) i tørt dimetylacetamid (15 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved -10°C. Tionylklorid (0,76 g, 6,4 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blandingen fikk omrøres ved -10°C i 1 time. 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,3 mmol) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i ytterligere
15 minutter. Oppløsningen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur, hvorved den ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i en ammoniumklorid-oppløsning og ekstrahert med etylacetat. De samlede etylacetat-fraksjoner ble vasket med vann og saltoppløsning. Efter tørring (Na2S04) og avfarvning (trekull) ble oppløsningen inndampet i vakuum. Det ble oppnådd et skum som ble utgnidd med toluen og krystallisert fra etylacetat/ heksan for å gi det tertiære karbinol i tittelen (0,72 g, 47%) som hvite krystaller; sm.p. 168-169°C.
■"-H-NMR (300 MHZ, dg-DMS0): 1,41 (s, 3H, CH3) , 6,13 (t, J=54,9 Hz, 1H, CHF2), 6,76 (s, 1H, OH), 7,58-7,68 (m, 3H, ArH), 7,89-8,01
(m, 6H, ArH), 10,27 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 356 (M+l, 100). Analyse for <C>l<g>H15F2N04S:
Beregnet: C 54,08; H 4,25; N 3,94
Funnet: C 53,75; H 4,40; N 3,78.
Eksempel 3 3
N-[4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3,3-difluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
En oppløsning av 2-hydroksy-2-difluormetylpropionsyre (1,07 g, 7,65 mmol) i tørt dimetylacetamid (15 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved -10°C. Tionylklorid (0,91 g, 7,65 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blandingen fikk omrøres ved -10°C i 1 time. 4-aminobenzofenon (1,0 g, 5,1 mmol) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i ytterligere 15 minutter. Oppløsningen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur hvorved den ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i saltsyreoppløsning (IM) og ekstrahert med etylacetat. De samlede etylacetat-fraksjoner ble vasket med vann og saltoppløs-ning. Efter tørring (Na2S04) og avfarvning (trekull) ble oppløs-ningen inndampet i vakuum. Det ble oppnådd et gråhvitt skum som ble utgnidd med heksan/etylacetat. Råproduktet ble filtrert gjennom en kort silikagelkolonne med kloroform og krystallisert fra kloroform/heksan for å gi den tertiære karbinol i tittelen (0,89 g, 55%) som glinsende, gulbrune krystaller; sm.p. 123-124°C "<*>"H-NMR (300 MHz, d6~DMSO) : 1,45 (s, 3H, CH3), 6,17 (t, J=55 Hz, 1H, CHF2), 6,77 (s, 1H, OH), 7,56 (t, 2H, ArH), 7,65-7,76 (m, 5H, ArH), 7,96 (d, J=8,7 Hz, 2H, ArH), 10,19 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 320 (M+l, 100).
Analyse for C17H15F2N03.0,2 H20:
Beregnet: C 63,23; H 4,81; N 4,34
Funnet: C 63,21; H 4,74; N 4,30
Eksempel 34
N-[4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluormetyl -propanamid
Tetrahydrofuran (35 ml, tørt) ble satt til en blanding av 2,2-bis-trifluormetyl-2-hydroksyeddiksyre (1,08 g, 5,1 mmol) og 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,83 g, 5,1 mmol) under en nitrogenatmosfære. Man fikk en umiddelbar utvikling av karbondioksyd. Reaksjonen ble tilbakeløpsbehandlet i 0,5 timer og avkjølt til 23°C. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 4-aminobenzofenon (1,01 g, 5,1 mmol), omrørt ved 23°C i 1,5 timer og derefter under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet for å gi en gul olje-fast stoff-blanding. Blandingen ble oppløst i etyleter, behandlet med hydrogenklorid i etyleter og filtrert. Filtratet ble inndampet til en gul olje-fast stoff blanding. Kromatografi av denne blandingen på silikagel, under eluering med 5% etyleter i metylenklorid ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 143-146°C.
<1>H-NMR (250 MHz, d^o-DMSO): 7,67 (m, 2H, ArH), 7,83 (m, 5H, ArH), 7,96 (d, J=8,8, 2H, ArH), 9,82 ((s, 1H, OH), 10,82 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 392 (M+l).
Analyse for C17Hi:LF6N03:
Beregnet: C 52,18; H 2,83; N 3,58
Funnet: C 52,25; H 3,10; N 3,50.
2,2-bis-trifluormetyl-2-hydroksy-eddiksyre ble anskaffet fra Fairfield chemicals (syntese efter bestilling).
Eksempel 35
N-[4-[4-pyridylsulfonyl)fenyl]]-3,3-difluor-2-hydroksy-2-difluormetyl-propanamid.
Til en oppløsning av 2 ,2-bis-dif luormetyl-2_-hydroksyeddiksyre (0,5 g, 2,84 mmol) i dimetylacetamid (10 ml) ved -10°C ble satt tionylklorid (0,34 g, 2,84 mmol) dråpevis. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved -10°C i ca. 30 minutter. 4-(4-pyridyl-sulf onyl) anilin (0,58 g, 2,5 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i vann, og natriumbikarbonat-oppløsning ble tilsatt for å gi en pH på 7-7,5. Et lakse-rosa bunnfall ble dannet. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørret. Omkrystallisering og avfarvning (trekull) fra etylacetat/metanol/heksan ga tittelforbindelsen (0,45 g, 46%) som et strå-farvet, fast stoff; sm.p. 248-250°C.
<1>H-NMR (300 MHZ, dg-DMSO): 6,45 (t, J=52,6 Hz, 2H, HCF2), 7,88 (d, J=6,l HZ, 2H, ArH), 8,04 (m, 5H, OH og ArH), 8,86 (s, J=6,1 Hz, 2H, ArH), 10,58 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 393 (M+l).
Analyse for C15<H>12<F>4<N>2<0>4<S:>
Beregnet: C 45,92; H 3,08; N 7,14
Funnet: C 45,80; H 3,13; N 7,13.
2,2-bis-difluormetyl-2-hydroksy-eddiksyren ble fremstilt som følger.
Trimetylsilyl-cyanid (13,1 g, 0,13 mol) ble satt dråpevis til 1,1,3,3-tetrafluoraceton (17,17 g, 0,13 mol) under omrøring ved en temperatur på 0°C. Reaksjonskolben ble lukket og ble holdt ved romtemperatur natten over. Den klare oppløsningen ble satt dråpevis til konsentrert svovelsyre (60 ml). En eksoterm reaksjon ble observert. Vann (22 0 ml) ble derefter tilsatt dråpevis, og den resulterende oppløsning ble omrørt under tilbakeløp natten over. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml).
De samlede etylacetat-ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet for å gi en sirup som langsomt stivnet til en hvit, fast masse (12,8 g, 56%); sm.p. 72,5-73,5°C.
■""H-NMR (300 MHz, d^b-DMSO) : 6,27 (s, 1H, OH) , 6,26 (t, J=57,4 Hz, 2H, HCF2). MS (CI): 177 (M+l, 100%).
1,1,3,3-tetrafluoraceton ble fremstilt under anvendelse av metoden ifølge W. J. Middleton and R. V. Lindsey, Jr., J. Am. Chem. Soc, 86, 4948 (1964).
Eksempel 36
N-[3-hydroksy-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt suspensjon av N-[3-metoksy-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid (0,75 g, 1,9 mmol) i tørt metylenklorid (22 ml) ble satt bortribromid (3,8 ml av en 1,0M oppløsning av bortribromid i metylenklorid, 3,8 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, fortynnet med metylenklorid (50 ml) og vasket med vann. Det organiske lag ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi et gråhvitt skum. Rensning ved "flash" kolonnekromatografi (10% til 3 0% volum/volum etylacetat i metylenklorid) ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (0,34 g, 46%); sm.p. 155-156°C.
■"■H-NMR (250 MHz, dg-DMSO) : 1,58 (s, 3H, CH»), 7,30 (dd, 1H, J=8,8, 1,8 Hz, aromatisk), 7,48 (s, 1H, OH), 7,51-1,66 (m, 4H, aromatisk), 7,80-7,86 (m, 3H, aromatisk), 10,19 (s, 1H, NH), 10,60
(s, 1H, OH). MS (CI, CH4): 390 (M+l).
Analyse for C, ^H..F.NO^S:
J 16 14 3 5
Beregnet: C 49,36; H 3,62; N 3,60.
Funnet: C 49,24; H 3,58; N 3,57.
Eksempel 37
N-[3-metoksy-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3 ,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning ay 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,80 g, 11,4 mmol) i N,N-dimety1-acetamid (40 ml) ble satt tionylklorid (1,36 g, 11,4 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 3-metoksy-4-(fenylsulfonyl)benzenamin (2,00 g, 7,6 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige opp-løsningen ble filtrert gjennom en pute av Celite. Celiten ble vasket med metylenklorid (2 00 ml), den organiske ekstrakten ble tørret (MgS04), og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en brun olje som ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (10% volum/volum etylacetat/metylenklorid). Det resulterende hvite, faste stoff (2,52 g, 82%) smeltet ved 202-204°C.
<1>H-NMR (250 MHZ, dg-DMSO): 1,56 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 3H, 0CH3), 7,70-7,54 (m, 6H, aromatisk + OH), 7,85-7,88 (m, 2H, aromatisk), 7,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatisk), 10,32 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 404 (M+l).
Analyse for C._Hn^F-NO-S:
17 16 3 5
Beregnet: C 50,62; H 4,00; N 3,47
Funnet: C 50,38; H 3,97; N 3,44.
Utgangs-benzenaminet ble fremstilt som følger:
a. 3-metoksy-4-(fenylsulfonyl)benzenamin.
En omrørt oppløsning av 2-metoksy-4-nitrodifenylsulfon (6,15 g, 2,1 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (23,64 g, 10,5 mmol) i absolutt etanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og den vandige oppløs-ningen ble gjort basisk med 15% NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De samlede organiske porsjoner ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol ga tittel-benzenaminet (4,49 g, 81%) som et hvitt, fast stoff;
sm.p. 149-151°C.
<1>H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 3,61 (s, 3H, OCH3), 6,14-6,15 (m, 3H, aromatisk), 6,23 (dd, 1H, J=8,4, 1,9 Hz, aromatisk), 7,50-7,60 (m, 4H,^ aromatisk) , 7,78-7,82 (m, 2H, aromatiskj.. MS (CI, CH4) : 264 (M+l).
Analyse for C13<H>13<N>03S:
Beregnet: C 59,30; H 4,98; N 5,32
Funnet: C 58,85; H 5,00; N 5,22.
b. 2-metoksy-4-nitrodifenylsulfon
Til en omrørt oppløsning av 5-nitro-2-fenyltioanisol (8,27 g, 31,6 mmol) i iseddik (250 ml) ble satt kaliumpermanganat (6,00 g, 38,0 mmol) i destillert vann (100 ml). Den mørkebrune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og ble derefter behandlet med fast natriumsulfitt inntil oppløsningen ble klar. Blandingen ble fortynnet med vann og filtrert for å gi et gyldenbrunt, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol ga tittelsulfonet (7,71 g, 83%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 173-176°C.
■"■H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 3,89 (s, 3H, CH3) , 7,64 (t, 2H, J=7,4 Hz, aromatisk), 7,74 (d, 1H, J- l,4 Hz, aromatisk), 7,89 (d, 1H, J=2,0 Hz, aromatisk), 7,95 (d, 2H, 3=7, 4 Hz, aromatisk), 8,02 (dd, 1H, J=8,6, 2,1 Hz, aromatisk), 8,30 (d, 1H, J=8,7 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 294 (M+l).
Analyse for C._Hn.NO,_S:
Ij II D
Beregnet: C 53,24; H 3,78; N 4,78
Funnet: C 52,96; H 3,87; N 4,76.
c. 5-nitro-2-fenyltioanisol
En oppløsning av 2-brom-5-nitroanisol (10,00 g, 43,1 mmol) og kaliumfenyltiolat (6,12 g, 41,2 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann og filtrert. Det resulterende, faste stoff ble omkrystallisert fra 95% etanol for å gi tittel-anisolet (8,33 g, 74%) som et gult, fast stoff; sm.p. 89-91°C.
■'"H-NMR (250 MHz, dg-DMSO) : 4,02 (s, 3H, 0CH3), 6,71-6,75 (m, 1H, aromatisk), 7,56-7,61 (m, 5H, aromatisk), 7,74-7,78 (m, 2H, aromatisk). MS (CI, CH4): 262 (M+l).
Analyse for C^H^NO.S:
Beregnet: C 59,76; H 4,24; N 5,36
Funnet: C 59,79; H 4,31; N 5,14.
Eksempel 38
N-[4-(fenylsulfoksyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,09 g, 6,9 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,82 g, 6,9 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-aminodifenyl-sulf oksyd (1,00 g, 4,6 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble filtrert gjennom en pute av Celite. Celiten ble vasket med metylenklorid (100 ml), den organiske ekstrakten ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en brun olje som ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (10% volum/volum dietyleter/metylenklorid). Den resulterende olje ble omrørt med heksan og filtrert for å gi tittelpropanamidet som et hvitt, fast stoff; sm.p. 156-158°C.
■"■H-NMR (300 MHz,- dg-DMSO): 1,56 (s, 3H, CH3), 7,49-7,56 (m, 4H, aromatisk + OH), 7,65-7,70 (m, 4H, aromatisk), 7,91 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatisk), 10,24 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 358 (M+l). Analyse for <C>16H14F3N03S:
Beregnet: C 50,62; H 4,00; N 3,47
Funnet: C 50,38; H 3,97; N 3,44.
4-aminodifenylsulfoksyd er beskrevet i H.H. Szmant, J.J. Mclntosh, J. Am. Chem. Soc., 73, 4356 (1951).
Eksempel 39
N-[4-(2-hydroksyfenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt suspensjon av N-[4-(2-metoksyfenylsulfonyl)-fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid (1,14 g, 2,8 mmol) i tørt metylenklorid (30 ml) ble satt bortribromid (8,5 ml av en 1,0 M oppløsning av bortribromid i metylenklorid, 8,5 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, fortynnet med metylenklorid (50 ml) og vasket med vann. Det organiske lag ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi et gråhvitt, fast stoff som ble oppløst i etylacetat (10 ml) og hellet i heksan (300 ml). Oppsamling av bunnfallet ved filtrering ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (0,84 g, 77%); sm.p. 184-186°C.
^■H-NMR (250 MHz, dg-DMS0) : 1,57 (s, 3H, CH3), 6,90 (d, 1H, J=8,3 Hz, aromatisk), 7,01 (t, 1H, J=7,5 Hz, aromatisk), 7,50 (m, 1H, aromatisk), 7,56 (s, 1H, OH), 7,85-7,97 (m, 5H, aromatisk), 10,37 (s, 1H, NH), 10,74 (s, 1H, OH. MS (CI, CH4): 390 (M+l).
Analyse for <C>l<g>H14F3N05S:
Beregnet: C 49,36; H 3,62; N 3,60
Funnet: C 49,34; H 3,83; N 3,42.
Eksempel 4 0
N-[4-(2-metoksyfenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,42 g, 9,0 mmol) i N,N-dimetylacetamid (13 ml) ble satt tionylklorid (1,13 g, 9,5 mmol), og blandingen ble omrørt ved -15 til -5°C i 1 time. 4-(2-metoksyfenyl)sulfonyl-benzenamin (1,58 g, 6,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i 2 50 ml 0,5N HC1. Den klare, overliggende væsken ble dekantert fra den resulterende gummi. Gummien ble krystallisert fra metylenklorid/heksan for å gi tittel-propanamidet som inneholdt ca. 10 mol% metylenklorid ved NMR-analyse. Metylenkloridet ble ikke fjernet ved oppvarmning ved 140°/0,1 mm i 40 timer. Utbyttet av hvitt, fast stoff var 1,70 g (69%), sm.p. 209-211°C.
■"■H-NMR (3 00 MHZ, dg-DMSO) : 1,55 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 3H, 0CH3), 5,73 (s^_ CH2C1) , 7,11-7,17 (m, 2H, aromatisk) , 7., 53 (s, 1H, OH) , 7,60-7,63 (m, 1H, aromatisk), 7,80-7,83 (m, 2H, aromatisk),
.92-7,97 (m, 3H, aromatisk), 10,36 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4):
294 (M+l).
Analyse for C. _H.. ^F-NO^S. 0,1 CH^Cl^:
17 16 3 5 2 2
Beregnet: C 49,87; H 3,96; N 3,40
Funnet: C 49,71; H 3,96; N 3,35.
Utgangs-benzenaminet ble fremstilt som følger:
a. 4-(2-metoksyfenyl)sulfonylbenzenamin
Til en omrørt oppslemning av 2-metoksy-4'-nitrodifenylsulfon (12,3 6 g, 4,2 mmol) i absolutt etanol (90 ml) ble satt i én porsjon, tinn(II)klorid-dihydrat (47,4 g, 21 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 50°C, hvorved en eksoterm reaksjon skjedde. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 0 minutter, hellet i is-vann, den vandige oppløsningen ble gjort basisk med 15% NaOH og ekstrahert med metylenklorid (3 x 275 ml). De samlede organiske porsjoner ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga tittel-benzenaminet (5,38 g, 49%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 206-208°C.
■"■H-NMR (300 MHZ, dg-DMSO) : 3,75 (s, 3H, OCH3) , 6,10 (s, 2H, NH2) , 6,56-6,61 (m, 2H, aromatisk), 7,08-7,13 (m, 2H, aromatisk), 7,49-7,61 (m, 3H, aromatisk), 7,91 (dd, 1H, J=8,2 Hz, J=l,8 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 264 (M+l).
Analyse for C13H13N03S:
Beregnet: C 59,30; H 4,98; N 5,32.
Funnet: C 59,28; H 5,04; N 5,20.
b. 2-metoksy-4<1->nitrodifenylsulfon
Til en omrørt oppløsning av 2-metoksy-4<1->nitrodifenylsulfid (13,73 gA 52,5 mmol) i iseddik (800 ml) ble satt kaliumpermanganat (9,97 g, 63 mmol) i destillert vann (350 ml). Den mørk brune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, hellet i 2 1 vann, behandlet med fast natriumsulfitt inntil oppløsningen ble klar, og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering to ganger fra absolutt etanol (300 ml) ga tittel-sulfonet (7,71 g, 83%) som hvite plater; sm.p. 140-142°C. ^"H-NMR (300 MHZ, CDC13): 3,79 (s, 3H, CH3) , 6,94 (d, 1H, J=8,4 Hz, aromatisk), 7,16 (t, 1H, J=7,6 Hz, aromatisk), 7,58-7,64 (m, 1H, aromatisk), 8,13-8,19 (m, 3H, aromatisk), 8,31-8,35 (m, 2H, aromatisk). MS (CI, CH4): 294 (M+l).
Analyse for C, _H-.NO..S:
X J XX D
Beregnet: C 53,24; H 3,78; N 4,78.
Funnet: C 52,23; H 3,79; N 4,79.
c. 2-metoksy-4<1->nitrodifenylsulfid
En oppløsning av l-klor-4-nitrobenzen (11,23 g, 71,3 mmol) og kalium-2-metoksybenzentiolat [fra 2-metoksytiofenol (10,00 g, 71,3 mmol) og kaliumhydroksyd (4,00 g, 71,3 mmol)] i dimetylformamid (90 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, omrørt i 1 time og filtrert. Det resulterende, faste stoff ble omkrystallisert én gang fra 85% etanol (150 ml) og to ganger fra heksan (700 ml)
for å gi tittel-sulfidet (13,83 g, 74%) som blekgule nåler;
sm.p. 90-92°C.
■"■H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,82 (s, 3H, 0CH3), 7,01-7,15 (m, 4H, aromatisk), 7,46-7,55 (m, 2H, aromatisk), 8,02-8,07 (m, 2H, aromatisk). MS (CI, CH4): 262 (M+l).
Analyse for C13<H>i:LN03S:
Beregnet: C 59,76; H 4,24; N 5,36.
Funnet: C 59,70; H 4,25; N 4,71.
Eksempel 41
N-[4-(4-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,94 g, 6,0 mmol)_i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,71 g, 6,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-(4-fluor-fenylsulfonylbenzenamin (1,00 g, 4,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige opp-løsningen ble filtrert for å gi et brunt, fast stoff. Rensning ved "flash" kolonnekromatografi (5% volum/volum etylacetat/ metylenklorid) ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (1,11 g, 71%); sm.p. 168-170°C.
■"-H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,46 (t, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 7,57 (s, 1H, OH), 7,93 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 7,99-8,04 (m, 4H, aromatisk), 10,43 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 392 (M+l).
Analyse for C^H^F^O^:
Beregnet: C 49,11; H 3,35; N 3,58
Funnet: C 48,92; H 3,37; N 3,45.
4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]benzenamin er beskrevet i
N. Sharghi, I. Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276 (1963).
Eksempel 42
N-[4-(3-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,94 g, 6,0 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,71 g, 6,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-(3-fluor-fenylsulfonylbenzenamin (1,00 g, 4,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige opp-løsningen ble filtrert for å gi et brunt, fast stoff som ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (5% volum/volum etylacetat/ metylenklorid). Utgnidning av det resulterende faste stoff med etyleter ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (1,15 g, 73%); sm.p. 147-148°C.
■"■H-NMR (300 MHz, dg-DMSO) : 1,57 (s, 3H, CH3) , 7,56-7,58 (m, 2H, aromatisk + OH), 7,68-7,69 (m, 1H, aromatisk), 7,78-7,82 (m, 2H, aromatisk), 7,97 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 8,03 (d, 2H, J=9,l, aromatisk), 10,45 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 392 (M+l).
Analyse for C...H.-F.NO.S:
J 16 13 4 4
Beregnet: C 49,11; H 3,35; N 3,58
Funnet: C 49,03; H 3,43; N 3,50.
4-(3-fluorfenyl)sulfonylbenzenamin er beskrevet i N. Sharghi, I. Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276 (1963).
Eksempel 43
N-[4-(3-hydroksyfenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt suspensjon av N-[4-(3-metoksyfenylsulfonyl)-fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid (1,25 g,
3,1 mmol) i tørt metylenklorid (30 ml) ble satt bortribromid (9,3 ml av en 1,0 M oppløsning av bortribromid i metylenklorid, 9,3 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med metylenklorid (50 ml) og vasket med vann. Det organiske lag ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det resulterende, gyldenbrune, faste stoff ble utgnidd med metylenklorid for å gi tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (0,98 g, 78%); sm.p. 164-167°C.
■Si-NMR (300 MHZ, dg-DMSO): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,00-7,04 (m, 1H, aromatisk), 7,24 (t, 1H, J=l,6 Hz, aromatisk), 7,31-7,40 (m, 2H,
aromatisk), 7,55 (s, 1H, OH), 7,89 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 8,00 (d, 2H, J=9,0 Hz, aromatisk), 10,22 (s, 1H, NH), 10,41 (s, 1H, ArOH). MS (CI, CH4): 390 (M+l).
Analyse for C16H14F3N05S.0,50 H20:
Beregnet: C 48,2 0; H 3,51; N 3,51
Funnet: C 47,98; H 3,71; N 3,44.
Eksempel 44
N-[4-(3-metoksy feny1sulfony1)fenyl]-3,3,3-tr i fluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3, 3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,680 g, 11,4 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (1,36 g, 11,4 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-[(3-metoksyfenyl)sulfonyl]benzenamin (2,00 g, 7,6 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige opp-løsningen ble filtrert for å gi et brunt, fast stoff. Rensning ved "flash" kolonnekromatografi (10% volum/volum etylacetat/ metylenklorid) ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (2,75 g, 90%); sm.p. 147-148°C.
■"■H-NMR (300 MHZ, dg-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 3,83 (s, 3H, 0CH3), 7,22-7,25 (m, 1H, aromatisk), 7,41-7,42 (m, 1H, aromatisk), 7,47-7,56 (m, 3H, aromatisk + OH), 7,93-8,01 (m, 4H, aromatisk), 10,42 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 404 (M+l).
Analyse for <C>17H16F3N05S:
Beregnet: C 50,62; H 3,40; N 3,47
Funnet: C 50,14; H 3,40; N 3,40.
a. 4-[(3-metoksyfenyl)sulfonyl]benzenamin
En omrørt oppløsning av 3-metoksy-4'-nitrodifenylsulfon (7,56 g, 25,8 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (29,06 g, 129 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, den vandige oppløsningen ble gjort basisk med 15% NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 2 00 ml). De samlede organiske porsjoner ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol ga tittel-benzenaminet (4,63 g, 68%) som et hvitt,_fast stoff;
sm.p. 116-117°C.
<1>H-NMR (300 MHz, d o -DMSO): 3,81 (s, 3H, OCH-J ), 6,20 (s, 2H, NHz_), 6,62-6,66 (m, 2H, aromatisk), 7,15-7,19 (m, 1H, aromatisk + OH), 7,32-7,60 (m, 5H, aromatisk). MS (CI, CH4): 264 (M+l).
Analyse for C13<H>13N03S:
Beregnet: C 59,30; H 4,98; N 5,32
Funnet: C 59,11; H 5,04; N 5,28.
b. 3-metoksy-4<1->nitrodifenylsulfon
Til en omrørt oppløsning av 3-(4-nitrofenyltio)anisol
(7,79 g, 29,8 mmol) i iseddik (200 ml) ble satt kaliumpermanganat (5,65 g, 35,8 mmol) i destillert vann (75 ml). Den mørk brune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og derefter behandlet med fast natriumsulfitt inntil oppløsningen ble klar. Blandingen ble fortynnet med vann og filtrert for å gi et gyldenbrunt, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol ga tittel-sulfonet (7,56 g, 86%) som et gråhvitt, fast stoff,
sm.p. 123-125°C.
<1>H-NMR (250 MHZ, dg-DMS0): 3,86 (s, 3H, OCH3), 7,29-7,33 (m, 1H, aromatisk), 7,51 (br s, 1H, aromatisk), 7,59 (d, 2H, J=3,8 Hz, aromatisk), 8,27 (dd, 2H, J=7,0, 1,9 Hz, aromatisk), 8,39 (dd, 2H, J=7,0, 1,9 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 294 (M+l).
Analyse for C, .H.,.. N0_S:
Beregnet: C 53,24; H 3,78; N 4,78
Funnet: C 53,19; H 3,85; N 4,90.
c. 3-(4-nitrofenyltio)anisol
En oppløsning av kalium-3-metoksybenzentiolat (6,37 g,
35,7 mmol) og 4-klornitrobenzen (5,11 g, 32,5 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og et_gult, fast stoff ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra 90% etanol ga tittel-anisolet (7,79 g, 92%) som et gult, fast stoff;
sm.p. 81-83°C.
<1>H-NMR (250 MHz, db ,-DMS0): 3,80 (s, 3H, 0CH_o), 7,10-7,19 (m, 3H, aromatisk), 7,32 (d, 2H, J = 7,1 Hz, aromatisk), 7,43-7,49 (m, 1H, aromatisk), 8,15 (d, 2H, J=7,0, aromatisk). MS (CI, CH4): 262 (M+l).
Analyse for 'C Hi;LN03S:
Beregnet: C 59,76; H 4,24; N 5,36.
Funnet: C 59,74; H 4,40; N 5,34.
Eksempel 45
N-[3-metyl-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,72 g, 4,5 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,54 g, 4,5 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 3-metyl-4-(fenylsulfonyl)benzenamin (0,75 g, 3,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige opp-løsningen ble filtrert for å gi et brunt, fast stoff som ble renset ved "flash" kolonne-kromatografi (5% volum/volum etylacetat/metylenklorid). Utgnidning av det resulterende, faste stoff med heksan ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (0,95 g, 82%); sm.p. 141-143°C.
<1>H-NMR (300 MHz, d,,-DMSO) : 1,58 (s, 3H, CH.J, 2,32 (s, 3H, ArCH-) , 7,55-7,70 (m, 4H, aromatisk), 7,79-7,85 (m, 3H, aromatisk), 7,92 (dd, 1H, J=8,8, 1,9 Hz, aromatisk), 8,10 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromatisk), 10,30 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 388 (M+l).
Analyse :for C, _H. ^-F-NO .S :
17 16 3 4
Beregnet: C 52,71; H 4,16; N 3,62
Funnet r- C 52,59; H 4,24; N 3,59.
Utgangs-benzenaminet ble fremstilt som følger:
a. 3-metyl-4-(fenylsulfonyl)benzenamin
En omrørt oppløsning av 2-metyl-4-nitrodifenylsulfon (2,72 g, 9,8 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (11,06 g, 49,0 mmol) i abslutt etanol (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og den vandige opp-løsningen ble gjort basisk med 15% NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske porsjoner ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga tittel-benzenaminet (2,12 g, 88%) som et hvitt, fast stoff;
sm.p. 163-165°C.
■""H-NMR (3 00 MHz, d^b -DMSO) : 2,17 (s, 3H, ArCH,O ), 6,10 (s, 2H, NH_ £.) , 6,38 (d, 1H, J=2,l Hz, aromatisk), 6,53 (dd, 1H, J=8,7, 2,2 Hz, aromatisk), 7,54-7,62 (m, 4H, aromatisk), 7,73-7,77 (m, 2H, aromatisk). MS (CI, CH4): 248 (M+l).
Analyse for C13H13N02S:
Beregnet: C 63,14; H 5,30; N 5,66
Funnet: C 63,10; H 5,30; N 5,62.
b. 2-metyl-4-nitrodifenylsulfon
Til en omrørt oppløsning av 2-fenyltio-5-nitrotoluen (3,24 g, 13,2 mmol) i iseddik (70 ml) ble satt kaliumpermanganat (2,50 g, 15,8 mmol) i destillert vann (30 ml). Den mørk brune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og derefter behandlet med fast natriumsulfitt inntil oppløsningen ble klar. Blandingen ble fortynnet med vann og filtrert for å gi et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra 95% etanol ga tittel-sulfonet (2,75 g, 75%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 113-114°C.
<1>H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 2,48 (s, 3H, ArCH^), 7,63-7,80 (m, 3H, aromatisk), 7,92 (d, 2H, J=7,4 Hz, aromatisk), 8,25-8,38 (m, 3H, aromatisk). MS (CI, CH4): 278 (M+l).
Analyse for C13Hi;LN05S:
Beregnet: C 56,31; H 4,00; N 5,05
Funnet: C 56,10; H 4,14; N 4,95.
2-fenyltio-5-nitrotoluen er beskrevet i A. B. Sakla et al., Acta, Chim. Acad. Sei. Hung. 98 (4), 479 (1978). Chem. Abstr. 90: 203595d.
Eksempel 4 6
N-r [ 4 - (2 - fluor fenylkarbonyl) fenyl ] - 3 , 3,3 -tr i f luor-2 -hydroksy-2 - metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,10 g, 7,0 mmol) i N,N-dimety1-acetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,83 g, 7,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-amino-2'-fluorbenzofenon (1,00 g, 4,6 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble filtrert for å gi et brunt, fast stoff. Rensning ved "flash" kolonnekromatografi (5% volum/volum etylacetat/metylenklorid)
ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (1,23 g, 75%); sm.p. 141-142°C.
^"H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 1,60 (s, 3H, CH3), 7,35-7,42 (m, 2H, aromatisk), 7,53-7,59 (m, 2H, aromatisk + OH), 7,65-7,68 (m, 1H, aromatisk), 7,75 (d, 2H, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,96 (dd, 2H, J=8,6, 1,7 Hz, aromatisk), 10,37 (s, 1H, NH).
MS (CI, CH4): 356 (M+l).
Analyse for <C_>_H._F.N0_:
■* 17 13 4 3
Beregnet: C 57,47; H 3,69; N 3,94
Funnet: C 57,44; H 3,77; N 3,91.
Utgangs-benzofenonet ble fremstilt som følger:
a. 4-amino-2<1->fluorbenzofenon
Til. omrørt 90°C polyfosforsyre (200 g) ble satt 14,29 g
(10,2 mmol) 2-fluorbenzoesyre og anilin (9,32 g, 10,0 mmol), og bad-temperaturen ble hevet til 180-190°C og holdt der i 1 time.
En oppløsning ble oppnådd ved ca. 140°C. Varmebadet ble fjernet, og den omrørte blandingen (sublimat over oppløsningen) ble behandlet forsiktig med 80 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 140-155°C i 1 time, varmebadet ble fjernet, 66 ml 3N HCl ble tilsatt, og blandingen ble hellet ill vann og filtrert gjennom en pute av Celite. Filtratet ble gjort basisk med 15% natriumhydroksyd, og det faste stoffet som ble dannet ved omrøring ble oppsamlet. Celite-puten ble vasket godt med metylenklorid, metylenkloridet ble fjernet, og residuet ble blandet med det faste stoffet oppnådd efter at den vandige fasen var gjort basisk. Det „ samlede materiale ble oppløst i etanol under tilbakeløp (175 ml) og behandlet varmt med 125 ml vann. Det brune, faste stoff som ble oppnådd ved avkjøling ble videre omkrystallisert to ganger fra etylacetat-heksan. Endelig rensning ved "flash" kolonne-kromatografi (metylenklorid) ga anilinet som et hvitt, fast stoff (5,45 g, 25%); sm.p. 128-130°C.
^"H-NMR (250 MHz, d -DMSO) : 6,32 (s, 2H, NH„) , 6,60 (dd, 2H, J=8,6, 1,5 Hz, aromatisk), 7,28-7,35 (m, 2H, aromatisk), 7,40-7,60
(m, 4H, aromatisk). MS (CI, CH4): 216 (M+l).
Analyse for C13H10FNO:
Beregnet: C 72,55; H 4,68; N 6,51.
Funnet: C 72,46; H 4,82; N 6,21.
Eksempel 47
N-[3-hydroksy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt suspensjon av N-[3-metoksy-4-(4-pyridyl-sulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
(1,05 g, 2,6 mmol) i tørt metylenklorid (30 ml) ble satt bortribromid (10,4 ml av en 1,0 M oppløsning av bortribromid i metylenklorid, 10,4 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved tilbakeløp i 2 timer. Ytterligere 5 ml 1,0 M bortribromid-oppløsning i metylenklorid ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid (50 ml) og vasket med vann. Det organiske lag ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi en olje. Rensning ved "flash" kolonnekromatografi (20% volum/volum metanol i etylacetat) ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (0,18 g, 18%); sm.p. 188-189°C.
^H-NMR (250 MHZ, dg-DMSO): 1,54 (s, 3H, CH_), 7,35 (d, 1H, J=9,0 Hz, aromatisk), 7,51 (s, 1H, OH), 7,61 (s, 1H, aromatisk), 7,77 (d, 2H, J=5,5 Hz, aromatisk), 7,84 (d, 1H, J=8,9 Hz, aromatisk), 8,83 (d, 2H,J=5,5 Hz, aromatisk), 10,26 (s, 1H, NH), 11,04 (s, 1H, ArOH). MS (CI, CH4): 391 (M+l).
Analyse for C. _H- _F,N.,0_.S. 0, 25 H_0:
ID -Lo o 2 D 2
Beregnet: C 45,63; H 3,44; N 7,09
Funnet: C 45,51; H 3,58; N 6,98.
Eksempel 48
N-[3-metoksy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,79 g, 11,3 mmol) i N,N-dimetylacetamid (20 ml) ble satt tionylklorid (1,34 g, 11,3 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 3-metoksy-4-(4-pyridylsulfonyl)benzenamin (2,00 g, 7,6 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige opp-løsningen ble filtrert gjennom Celite. Celiten ble vasket med metylenklorid (100 ml), metylenklorid-oppløsningen ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum til et gråhvitt, fast stoff. Utgnidning med etyleter ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (1,65 g, 54%); sm.p. 238-240°C.
<1>H-NMR (250 MHz, d o -DMSO): 1,58 (s, 3H, CHo _), 3,70 (s, 3H, OCH,o) , 7,60 (s, 1H, OH), 7,71 (d, 1H, J=4,6 Hz, aromatisk), 7,75-7,79 (m, 3H, aromatisk), 7,96 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromatisk), 8,85 (dd, 2H, J=4,6, 1,1 Hz, aromatisk), 10,39 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 405 (M+l).
Analyse for C.-H. t.F_N_Oc.S:
16 15 3 2 5
Beregnet: C 47,53; H 3,74; N 6,93;
Funnet: C 47,45; H 3,79; N 6,79.
Utgangs-benzenaminet ble fremstilt som følger:
a. 3-metoksy-4-(4-pyridylsulfonyl)benzenamin
En omrørt oppløsning av 5-nitro-2-(4-pyridylsulfonyl)anisol (3,00 g, 10,2 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (11,49 g, 51,0 mmol) i absolutt etanol (35 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og den vandige oppløsningen ble gjort basisk med 15% NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede, organiske porsjoner ble tørret (MgS04), og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi tittel-benzenaminet som et blekgult, fast stoff (2,23 g, 83%); sm.p. 150-152°C.
■"■H-NMR (250 MHz, d o -DMSO) : 3,62 (s, 3H, 0CH_o), 6,18 (d, 1H,
J=l,8 Hz, aromatisk), 6,24 (d, 1H, J=l,9 Hz, aromatisk), 6,28 (s, 2H, NH_), 7,58 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromatisk), 7,70 (dd, 2H, J=4,5, 1,5 Hz, aromatisk), 8,79 (dd, 2H, J=4,4, 1,6 Hz, aromatisk).
MS (CI, CH4): 265 (M+l).
Analyse for C^H^N^S:
Beregnet: C 54,53; H 4,58; N 10,60
Funnet: C 54,36; H 5,56; N 10,44.
b. 5-nitro-2-(4-pyridylsulfonyl)anisol
Til en omrørt oppløsning av 5-nitro-2-(4-pyridyltio)anisol (5,00 g, 19,1 mmol) i iseddik (150 ml) ble satt kaliumpermanganat
(3,61 g, 22,9 mmol) i destillert vann (75 ml). Den mørk brune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og ble derefter behandlet med fast natriumsulfitt inntil oppløsningen ble klar. Blandingen ble fortynnet med vann og filtrert for å gi et brunt, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol ga tittel-sulfonet (3,63 g, 65%) som et gyldent, fast stoff;
sm.p. 1J3-175°C.
<1>H-NMR (250 MHz, do ^-DMSO): 3,90 (s, 3H, OCHo,), 7,90-7,94 (m, 3H, aromatisk), 8,06 (d, 1H, J=7,8 Hz, aromatisk), 8,33 (d, 1H,
J=7,9 Hz, aromatisk), 8,92 (br s, 2H, aromatisk). MS (CI, CH4): 295 (M+l).
Analyse for C12H10N2O_.S . 0, 5 H20:
Beregnet: C 48,24; H 3,54; N 9,38
Funnet: C 48,20; H 3,48; N 9,46.
c. 5-nitro-2-(4-pyridyltio)anisol
En oppløsning av kalium-4-pyridintiolat (20,00 g, 134 mmol) og 2-klor-5-nitroanisol (20,91 g, 112 mmol) i dimetylformamid (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og et brunt, fast stoff ble oppsamlet ved filtrering. Det faste stoffet ble omrørt med 3N HCl (400 ml) i 3 0 minutter, og oppløsningen ble filtrert. Filtratet ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd med avkjøling i et isbad. Filtrering av den basiske oppløsningen ga tittel-anisolet som et oransje, fast stoff (26,23 g, 90%); sm.p. 133-135°C.
<1>H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 3,95 (s, 3H, OCH_), 7,24 (dd, 2H, J=4,6, 1,7 Hz, aromatisk), 7,53 (d, 1H, J=8,3 Hz, aromatisk), 7,88 (dd, 2H, J=8,3, 2,3 Hz, aromatisk), 8,48 (dd, 2H, J=4,7, 1,3 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 263 (M+l).
Analyse for c12Hio<N>2°3<S:>
Beregnet: C 54,95; H 3,84; N 10,68
Funnet: C 54,81; H 3,92; N 10,70.
Eksempel 49
N-[3-fluor-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydrojcsy-2-metylpropansyre (0,71 g, 4,5 mmol)^_i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,54 g, 4,5 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 3-fluor-4-(fenylsulfonyl)benzenamin (0,75 g, 3,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige opp-løsningen ble filtrert gjennom Celite. Celiten ble vasket med metylenklorid (75 ml), den organiske ekstrakten ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum til et gyldent, fast stoff. Rensning ved "flash"-kromatografi (5% volum/volum etylacetat/metylenklorid) ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (0,79 g, 68%);
sm.p. 147-149°C.
<1>H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,65-7,69 (m, 4H, aromatisk + OH), 7,74 (d, 1H, J=7,2 Hz, aromatisk), 7,83-7,94
(m, 3H, aromatisk), 8,02 (t, 1H, J=8,3 Hz, aromatisk), 10,61
(s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 392 (M+l).
Analyse for C16H13F4N04S:
Beregnet: C 49,12; H 3,35; N 3,58
Funnet: C 48,91; H 3,28; N 3,53.
Utgangs-benzenaminet ble fremstilt som følger:
a. 3-fluor-4-(fenylsulfonyl)benzenamin
En omrørt oppløsning av 2-fluor-4-nitrodifenylsulfon (4,78 g, 17,0 mmol) og tinn(II)klorid-dihydrat (21,62 g, 95,9 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og den vandige opp-løsningen ble gjort basisk med 15% NaOH og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske porsjoner ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol ga tittel-benzenaminet (3,43 g, 80%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 161-163°C. -bi-NMR (250 MHz, d b-DMSO): 6,32 (dd, 1H, J=13,5, 1,8 Hz, aromatisk), 6,47 (d, 1H, J=2,0 Hz, aromatisk), 6,50 (s, 2H, NH_), 7,59-7,67 (m, 4H, aromatisk), 7,85 (d, 2H, J=7,6 Hz, aromatisk).
MS (CI,,_CH4): 252 (M+l).
Analyse for C12H1QN02S:
Beregnet: C 57,36; H 4,01; N 5,57
Funnet: C 57,27; H 4,15; N 5,58.
b. 2-fluor-4-nitrodifenylsulfon
Til en omrørt oppløsning av 3-fluor-4-(fenyltio)nitrobenzen (5,65, 22,7 mmol) i iseddik (200 ml) ble satt kalium-permanganat (4,30 g, 27,2 mmol) i destillert vann (75 ml). Den mørk brune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og ble derefter behandlet med fast natriumsulfitt inntil oppløsningen ble klar. Blandingen ble fortynnet med vann og filtrert for å gi et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol ga tittel-sulfonet (4,80 g, 75%) som et gråhvitt, fast stoff;
sm.p. 124-125°C.
■4.-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,68-7,73 (m, 2H, aromatisk), 7,79-7,84 (m, 1H, aromatisk), 8,00 (d, 2H, J=8,2 Hz, aromatisk), 8,28-8,38 (m, 3H, aromatisk). MS (CI, CH4): 282 (M+l).
Analyse for C._HoN0.S:
J___ o 4
Beregnet: C 51,25; H 2,87; N 4,98
Funnet: C 51,30; H 2,87; N 4,53.
c. 3-fluor-4-(fenyltio)nitrobenzen
En oppløsning av kaliumfenyltiolat (9,50 g, 64,1 mmol) og 3,4-difluornitrobenzen (10,00 g, 64,1 mmol) i dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og et gult, fast stoff ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra 95% etanol ga tittel-sulfidet (10,68 g, 67%) som et gult, fast stoff; sm.p. 54-55°C. VNMR (250 MHZ, d6-DMSO): 7,03 (t, 1H, J=7,8 Hz, aromatisk), 7,52-7,62 (m, 5H, aromatisk), 8,00 (dd, 1H, J=8,9, 2,3 Hz, aromatisk), 8,17 (dd, 1H, J=8,8, 2,3 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 250 (M+l).
Analyse for C12HgN02S:
Beregnet: C 57,82; H 3,23; N 5,62
Funnetr- C 57,71; H 3,21; N 5,35
Eksempel 50
N-[4-(2,5-difluorfenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,95 g, 6,0 mmol) i N,N-dimety1-acetamid (15 ml) ble satt tionylklorid (0,72 g, 6,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4'-amino-2,5-difluor-benzofenon (1,00 g, 4,3 mmol) ble tilsatt i én porsjon,
og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble filtrert for å gi et brunt, fast stoff. Omkrystallisering fra metylenklorid/heksan ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (1,03 g, 69%); sm.p. 145-147°C.
<1>H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 1,59 (s, 3H, CH_), 7,44-7,47 (m, 3H, aromatisk), 7,57 (s, 1H, OH), 7,77 (d, 2H, J=8,0 Hz, aromatisk), 7,97 (d, 2H, J=8,0 Hz, aromatisk), 10,40 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 374 (M+l).
Analyse for C. _H_ _F-.NO..:
1/ ±2 D o
Beregnet: C 54,70; H 3,24; N 3,75
Funnet: C 54,29; H 3,16; N 3,72.
Utgangs-benzofenonet ble fremstilt som følger:
a. 4<1->amino-2,5-difluorbenzofenon
Til omrørt 90°C polyfosforsyre (125 g) ble satt 2,5-difluorbenzoesyre (10,0 g, 6,32 mmol) og anilin (5,87 g, 6,3 mmol), og badtemperaturen ble hevet til 180-190o„ , . ,. , ....
* ble hevet til C og holdt der i 1 time.
Varme-badet ble fjernet, og den omrørte blandingen (sublimat over oppløsningen) ble behandlet forsiktig med 50 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 140-155°C i 1 time, varme-badet ble fjernet, 45 ml 3N HC1 ble tilsatt, og blandingen ble hellet i 650 ml vann og filtrert gjennom en pute av Celite. Filtratet ble gjort basisk med 15%^-natriumhydroksyd, og blandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite. Celite-puten ble vasket godt med metylenklorid, metylenkloridet ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Rensning ved "flash" kolonnekromatografi (metylenklorid) fulgt av omkrystallisering to ganger fra 50% etanol (80 ml) ga anilinet som et gult, fast stoff (3,08 g, 21%); sm.p. 101-103°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC1-): 4,27 (s, 2H, NH_), 6,63-6,67 (m, 2H, aromatisk), 7,09-7,19 (m, 3H, aromatisk), 7,68-7,71 (m, 2H, aromatisk). MS (CI, CH4): 234 (M+l).
Analyse for C._H<QF>_NO:
Beregnet: C 66,95; H 3,89; N 6,01
Funnet: C 66,86; H 4,04; N 5,95.
Eksempel 51
N-[4-(2,3-difluorfenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,02 g, 6,4 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,77 g, 6,4 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4'-amino-2,3-difluorbenzofenon (1,00 g, 4,3 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann og 3N HC1 (1 x 50 ml), tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi et gyldent, fast stoff. Det faste stoffet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (5% volum/volum etylacetat/metylenklorid). Omkrystallisering av det resulterende faste stoff fra metylenklorid/heksan ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (1,13 g, 70%); sm.p. 154-155°C.
■"-H-NMR (250 MHz, dg-DMSO) : 1,60 (s, 3H, CH-), 7, 36-7,40 (m, 2H, aromatisk), 7,57 (s, 1H, OH), 7,65-7,72 (m, 1H, aromatisk), 7,89 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromatisk), 7,98 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromatisk), 10,40 (s, 1H, NH). MS (CI, CH.): 374 (M+l).
Analyse^ for C17H12F5N03 . 0, 25 H20:
Beregnet: C 54,05; H 3,33; N 3,70
Funnet: C 54,01; H 3,17; N 3,68.
Utgangs-benzofenonet ble fremstilt som følger:
a. 4<1->amino-2,3-difluorbenzofenon
Til omrørt polyfosforsyre (125 g) oppvarmet til 90°C ble satt 2,3-difluorbenzoesyre (10,00 g, 63,3 mmol) fulgt av anilin (5,72 g, 61,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 180-185°C i 1 time (fast stoff oppløst ved 135°C), derefter ble oljebadet fjernet, og destillert vann (35 ml) ble forsiktig tilsatt i små porsjoner gjennom en kondensator. Oljebadet ble satt tilbake, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 135-145°C i 1 time. Oljebadet ble igjen fjernet, 3N HC1 (55 ml) ble satt til oppløsningen, og reaksjonsblandingen ble derefter hellet i vann (750 ml) og omrørt i 1 time. Den vandige oppløsningen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble gjort basisk med 15% NaOH til en pH på 8. Et grønt, fast stoff ble oppsamlet ved filtrering og renset ved "flash" kolonnekromatografi (metylenklorid). Utgnidning med heksan ga tittel-benzofenonet (1,43 g, 10%) som et gult, fast stoff; sm.p. 104-106°C.
<1>H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 6,41 (s, 2H, NH2), 6,60 (d, 2H,
J=8,7 Hz, aromatisk), 7,22-7,37 (m, 2H, aromatisk), 7,50 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromatisk), 7,53-7,64 (m, 1H, aromatisk). MS (CI, CH4): 234 (M+l).
Analyse for C._HoF_N0:
Beregnet: C 66,94; H 3,90; N 6,00
Funnet: C 66,87; H 3,80; N 5,91.
Eksempel 52
N-[4-(2-cyanofenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til" en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,82 g, 5,2 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,62 g^5,2 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-[(2-cyanofenyl)sulfonyl]benzenamin (1,00 g, 3,8 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige opp-løsningen ble dekantert fra et oljeaktig, fast stoff som ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (5% volum/volum etylacetat/ metylenklorid). Omkrystallisering fra metylenklorid/heksan ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (1,08 g, 72%);
sm.p. 156-158°C.
VNMR (250 MHZ, d6-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3) , 7,59 (s, 1H, OH) , 7,88-8,13 (m, 7H, aromatisk), 8,31 (d, 1H, J=6,9 Hz, aromatisk), 10,50 (s, 1H, OH) . MS (CI, CH4): 399 (M+l).
Analyse for <C>17<H>13<F>3<N>2<0>4<S>.0,50 H20:
Beregnet: C 50,12; H 3,46; N 6,87
Funnet: C 49,86; H 3,17; N 6,80.
Utgangs-benzenaminet ble fremstilt som følger:
a. 4-[(2-cyanofenyl)sulfonyl]benzenamin
En omrørt oppløsning av 2-cyano-4<1->nitrodifenylsulfon (2,54 g, 8,8 mmol) og jernpulver (5,39 g, 96,5 mmol) i absolutt etanol (70 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp. Etanolisk HC1 (0,53 ml konsentrert HCl i 20 ml EtOH) ble tilsatt dråpevis i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, fortynnet med absolutt etanol (100 ml) og filtrert varm gjennom Celite. Celiten ble vasket med ytterligere varm etanol (100 ml). De samlede etanol-porsjoner ble redusert til et volum på 75 ml og plassert i en fryser natten over. Tittel-benzenaminet ble oppsamlet ved filtrering som et hvitt, fast stoff (1,81 g, 80%); sm.p. 177-179°C.
<1>H-NMR (300 MHz, d6"DMSO): 6,37 (s, 2H, NH2), 6,65 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 7,61 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 7,81 (dd, 1H, J=7,5, 1,0 Hz, aromatisk), 7,93 (dt, 1H, J=7,6, 1,1 Hz, aromatisk), 8,06 (dd, 1H, J=7,5, 1,0 Hz, aromatisk), 8,17 (d, 1H, J=7,4 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 259 (M+l).
Analyse for C13H1()N202S. 0, 25 H20:
Beregnet.: C 59,41; H 3,84; N 10,66
Funnet: C 59,39; H 3,82; N 10,60.
b. 2-cyano-4-nitrodifenylsulfon
Til en omrørt oppløsning av 2-(4-nitrofenyltio)benzonitril (3,25 g, 12,7 mmol) i iseddik (200 ml) ble satt kaliumpermanganat (2,41 g, 15,2 mmol) i destillert vann (75 ml). Den mørk brune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, og derefter behandlet med fast natriumsulfitt inntil oppløsningen ble klar. Blandingen ble fortynnet med vann og filtrert for å gi et gyldent, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga tittel-sulfonet (2,56 g, 70%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 172-174°C. """H-NMR (250 MHz, d o-DMSO) : 7,98-8,11 (m, 2H, aromatisk), 8,19
(dd, 1H, J=7,l, 1,0 Hz, aromatisk), 8,28 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromatisk), 8,45 (m, 1H, aromatisk), 8,49 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 289 (M+l).
Analyse for <C>13<HgN>2<0>4<S:>
Beregnet: C 54,16; H 2,80; N 9,72
Funnet: C 53,83; H 2,46; N 9,63.
c. 2-(4-nitrofenyltio)benzonitril
En omrørt oppløsning av kalium-4-nitrofenyltiolat (10,61 g, 54,9 mmol) og 2-brombenzonitril (10,00 g, 54,9 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og et gult, fast stoff ble oppsamlet ved filtrering. Rensning ved "flash" kolonne-kromatografi (40% volum/volum metylenklorid/heksan) fulgt av omkrystallisering fra 90% etanol ga tittel-benzonitrilet (3,25 g, 23%) som et gult, fast stoff; sm.p. 151-153°C. -4.-NMR (300 MHZ, dg-DMSO): 7,39 (dd, 2H, J=6,9, 2,2 Hz, aromatisk), 7,73-7,75 (m, 1H, aromatisk), 7,81-7,84 (m, 2H, aromatisk), 8,08 (dd, 1H, J=7,7, 1,1 Hz, aromatisk), 8,19 (dd, 2H, J=6,9,
2,1 Hz, aromatisk). MS (CI, CH4): 257 (M+l).
Analyse for <C>^Hg<N>^<S:>
Beregnet: C 60,92; H 3,15; N 10,83.
Funnet r- C 60,70; H 3,32; N 10,99. =-
Eksempel 53
N-[3-hydroksy-4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (0,78 g, 4,9 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble satt tionylklorid (0,59 g, 4,9 mmol), og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-amino-2-hydroksybenzofenon (0,70 g, 3,3 mmol) ble tilsatt i én porsjon,
og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann, og den vandige oppløsningen ble dekantert fra et oljeaktig bunnfall som ble oppløst i metylenklorid, tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi en brun olje. Rensning ved "flash" kolonnekromatografi (5% volum/volum etylacetat/metylenklorid) ga tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (0,83 g, 71%); sm.p. 173-175°C.
■"■H-NMR (250 MHZ, CDCl3): 1,74 (s, 3H, CH-,), 3,49 (s, 1H, OH) , 7,14 (dd, 1H, J=8,7, 2,2 Hz, aromatisk), 7,28 (d, 1H, J=2,l Hz, aromatisk), 7,46-7,65 (m, 6H, aromatisk), 8,49 (s, 1H, NH), 12,3 (s, 1H fenolisk OH). MS (CI, CH4): (M+l).
Analyse for C16H14<F>3N04:
Beregnet: C 57,79; H 3,99; N 3,96
Funnet: C 57,66; H 4,05; N 3,95.
4-amino-2-hydroksybenzofenon er beskrevet i B. Arventier,
H. Offenberg, lasi, Sect. I, Chem lic, (1), 79-85 (1965). (CA 63, 14795d).
Eksempel 54
N-[4-(3-fluorfenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning^av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,58 g, 10 mmol) i N,N-dimetylacetamid (15 ml) ble satt tionylklorid (1,25 g, 10,5 mmol), og blandingen ble omrørt ved -20 til -10°C i 1 time. 4-amino-3'-fluorbenzofenon (1,44 g, 6,7 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann for å gi en olje og en uklar opp-løsning. Den uklare oppløsningen ble dekantert fra oljen og filtrert ved sug gjennom en pute av Celite. Celite-puten ble vasket med metylenklorid, og oppløsningen ble satt til opp-løsningen av gummien i metylenklorid. Oppløsningen ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum.
Den resulterende oljen ble kromatografert på silikagel (etyleter), de rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi en olje. Oljen ble oppløst i 50 ml heksan inneholdende tilstrekkelig metylenklorid til å gi en klar oppløsning, og opp-løsningen ble konsentrert på dampbad inntil oppløsningen ble uklar. Det resulterende blekgule, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å gi 1,51 g (63%) N-[4-(3-fluorfenyl-karbonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid, sm.p. 121,5-3°C.
■""H-NMR (250 MHz, d^-DMSO) : 1,59 (s, 3H, CH_,) , 3,32 (s, 1H, OH) , 7,46-7,60 (m, 4H, aromatisk), 7,75 (d, 2H, J=9,l Hz, aromatisk), 7,96 (d, 2H, J=8,2 Hz, aromatisk), 10,33 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 356 (M+l).
Analyse for C17H13<F>4N03:
Beregnet: C 57,47; H 3,69; N 3,94
Funnet: C 57,40; H 3,65; N 3,94.
Utgangs-benzafenonet ble fremstilt som følger:
a. 4-amino-3'-fluorbenzofenon
Til omrørt, 90°C polyfosforsyre (150 g) ble satt 10,72 g
(7,65 mmol) 3-fluorbenzoesyre og 6,98 g (7,5 mmol) anilin, og bade-temperaturen ble hevet til 180-190°C og holdt der i 1 time. En oppløsning ble oppnådd ved ca. 130°C. Varmebadet ble fjernet, og den omrørte blandingen (sublimat over oppløsningen) ble behandlet forsiktig med 60 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 140-155°C i 1 time, varmebadet ble fjernet, 50 ml 3N HC1 ble tilsatt, og blandingen ble hellet i 750 ml vann og filtrert gjennom en pute av Celite. Filtratet ble gjort basisk med 15% natriumhydroksyd, og det resulterende faste stoff ble ekstrahert med metylenklorid.
Den tørrede (MgS04) oppløsningen ble filtrert, og oppløsnings-midlet ble fjernet for å gi et brunt, fast stoff. Omkrystallisering fra etanol-heksan (1:3) ga et grønn-gult fast stoff som ble kromatografert på silikagel (metylenklorid) for å gi 4,83 g (30%) gult 4-amino-3'-fluorbenzofenon, sm.p. 98-100°C.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl-J: 4,21 (s, 2H, NH ) , 6,66-6,70 (m, 2H, aromatisk), 7,23-7,26 (m, 1H, aromatisk), 7,39-7,51 (m, 3H, aromatisk), 7,69-7,72 (m, 2H, aromatisk). MS (Cl, CH4): 216
(M+l) .
Analyse for C13H10FNO:
Beregnet: C 72,55; H 4,68; N 6,51
Funnet: C 72,66; H 4,72; N 6,25.
Eksempel 55
N-(4-fenylkarbonyl-3-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (1,19 g, 7,5 mmol) i N,N-dimetylacetamid (11 ml) ble satt tionylklorid (0,92 g, 7,7 mmol), og blandingen ble omrørt ved -20 til -10°C i 1 time. 4-amino-3'-fluor-benzofenon (1,08 g, 5,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann for å gi en olje og en uklar opp-løsning. Den uklare oppløsningen ble dekantert fra oljen og filtrert ved sug gjennom en pute av Celite. Celite-puten ble vasket med metylenklorid, og oppløsningen ble satt til en opp-løsning av gummien i metylenklorid. Oppløsningen ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum.
Den res_ulterende oljen ble kromatograf ert på silikagel (etyleter) , de rene fraksjonene ble samlet, og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi en brun olje. Oljen ble oppløst i 50 ml heksan inneholdende tilstrekkelig metylenklorid (ca. 25 ml) til å gi en klar oppløsning, og oppløsningen ble konsentrert på et dampbad inntil oppløsningen ble uklar. Oppløsningen ble skrapet for å starte krystallvekst, og ytterligere 25 ml heksan ble tilsatt. Det resulterende lys gyldenbrune, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å gi 1,43 g (80%) av N-(4-fenylkarbonyl-3-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metyl-propanamid,
sm.p. 132-4°C.
■"■H-NMR (300 MHz, CDC13): 1,78 (s, 3H, CH_,), 3,86 (s, 1H, OH) , 7,29-7,83 (m, 8H, aromatisk), 8,68 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 356 (M+l).
Analyse for C._H1oF.N0_:
J 17 13 4 3
Beregnet: C 57,47; H 3,69; N 3,94
Funnet: C 57,42; H 3,83; N 3,91.
Utgangs-benzofenonet ble fremstilt som følger:
a. 4-amino-2-fluorbenzofenon
Til omrørt 90°C polyfosforsyre (150 g) ble satt 18,32 g (15,0 mmol) benzoesyre og 8,33 g (7,5 mmol) 3-fluoranilin, og bad-temperaturen ble hevet til 22 0°C og holdt der i 1 time. En oppløsning ble oppnådd ved ca. 13 0°C. Varmebadet ble fjernet, og den omrørte blandingen (sublimat over oppløsningen) ble forsiktig behandlet med 60 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 140-155°C i 1 time, varmebadet ble fjernet, 50 ml 3N HCl ble tilsatt, og blandingen ble hellet i 750 ml vann og filtrert gjennom en pute av Celite. Filtratet ble gjort basisk med 15% natriumhydroksyd, og det resulterende, faste stoff ble oppsamlet. 1,88 g fast stoff ble kromatografert på silikagel (metylenklorid) for å gi 1,15 g (7%) av hvitt, dunaktig 4-amino-2-fluorbenzofenon, sm.p. 133-5°C.
■"■H NMR (250 MHz, CDCl-J: 4,20 (s, 2H, NH2) , 6,33-6,50 (m, 2H, aromatisk), 7,27-7,55 (m, 4H, aromatisk), 7,76-7,79 (m, 2H, aromatisk). MS (Cl, CH4): 216 (M+l).
Analyse for C13H1CJFNO:
Beregnet: C 72,55; H 4,68; N 6,51
Funnet: C 72,20; H 4,64; N 6,45.
Eksempel 56
N-[4-(3-fluorfenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluormetylpropanamid
Til en omrørt oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluormetylpropansyre (1,17 g, 5,5 mmol) i tørr tetrahydrofuran (35 ml) ble satt 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 5 minutter, og derefter avkjølt til romtemperatur. 4-amino-3<1->fluorbenzofenon (1,08 g, 5,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Tetrahydrofuran ble fjernet fra reaksjonsblandingen i vakuum, og residuet ble oppløst i etyleter og filtrert. Filtratet ble vasket med 3N HC1 (50 ml) og vann. Eter-ekstrakten ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum til et gråhvitt, fast stoff. Rensning ved "flash" kolonnekromatografi (5% volum/volum etyleter/metylenklorid) ga tittel-propanamidet som et gyldenbrunt, fast stoff (1,13 g, 55%); sm.p. 169-171°C.
"*"H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 7,50-7,64 (m, 4H, aromatisk), 7,77-7,82 (m, 2H, aromatisk), 7,94-7,98 (m, 2H, aromatisk), 9,84 (s, 1H, NH), 10,85 (bs, 1H, OH). MS (CI, CH4): 410 (M+l).
Analyse for C17H10<F>7N03:
Beregnet: C 49,89; H 2,46; N 3,42
Funnet: C 49,60; H 2,43; N 3,34.
Eksempel 57
N-[4-(2-fluorfenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluormetylpropanamid
Til en omrørt oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluormetylpropansyre (1,17 g, 5,5 mmol) i tørr tetrahydrofuran (35 ml) ble satt 1,1'-karbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter, og ble derefter avkjølt til romtemperatur. 4-amino-2<1->fluorbenzofenon (1,08 g, 5,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Tetrahydrofuran ble fjernet fra reaksjonsblandingen i vakuum, og residuet ble oppløst i etyleter og filtrert. Filtratet ble vasket med 3N HC1 (50 ml) og vann. Eter-ekstrakten ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum til et gråhvitt, fast stoff som ble renset ved "flash" kolonne-kromatografi (5% volum/volum etyleter/metylenklorid). Omkrystallisering av det resulterende faste stoff fra heksan ga tittel-propanamidet som et gyldent, fast stoff (0,83 g, 40%); sm.p. 137-139°C.
<1>H-NMR (300 MHz, d D-DMSO): 7,36-7,42 (m, 2H, aromatisk), 7,54-7,60 (m, 1H, aromatisk), 7,63-7,69 (m, 1H, aromatisk), 7,76-7,79 (m, 2H, aromatisk), 7,92-7,96 (m, 2H, aromatisk), 9,84 (s, 1H, NH), 10,86 (bs, 1H, OH). MS (Cl, CH4): 410 (M+l).
Analyse for C17H10F._NO3:
Beregnet: C 49,89; H 2,46; N 3,42
Funnet: C 50,05; H 2,46; N 3,36.
Eksempel 58
N-[3-fluor-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluormetylpropanamid
Til en oppløsning av 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluor-metylpropansyre (1,26 g, 5,9 mmol) i tørr tetrahydrofuran (35 ml) ble satt 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 4 5o„ • -i _ ^ C i et ultralyd-bad i 3 0 minutter, og derefter ble 3-fluor-4-fenylsulfonylbenzenamin (1,35 g, 5,4 mmol) tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C i ultralyd-badet i 3 0 timer. Tetrahydrofuranet ble fjernet fra reaksjonsblandingen i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og etyleter. Det vandige lag ble ekstrahert med etyleter (2 x 50 ml),^-og de samlede eter-porsjoner ble tørrett(MgS04) og konsentrert i vakuum til et gråhvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i etyleter, behandlet med HCl/etyleter og filtrert for å fjerne uomsatt 3-fluor-4-fenylsulfonylbenzenamin. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og det resulterende, faste stoff ble omkrystallisert fra etyleter/heksan for å gi tittel-propanamidet som et hvitt, fast stoff (0,32 g, 13%), sm.p. 188-189°C.
"""H-NMR (250 MHz, dg-DMSO) : 7,62-7,84 (m, 4H, aromatisk) 7,91-7,94 (m, 3H, aromatisk), 8,03-8,09 (m, 2H, aromatisk), 9,60 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 446 (M+l).
Analyse for C, ,H.„F_NO.S:
■* 16 10 7 4
Beregnet: C 43,16; H 2,26; N 3,15
Funnet: C 43,17; H 2,43; N 3,07
Eksempel 59
S-(-)-N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (0°C) blanding av N-[4-(4-pyridyl-sulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid (30,86 g, 82 mmol) og trietylamin (13,8 ml, 99 mmol) i tørt metylenklorid (500 ml), avkjølt til 0°C ble satt 4-dimetylaminopyridin (katalytisk) og S(+)-a-metoksy-a-trifluormetylfenylacetylklorid (24,90 g, 99 mmol), og blandingen fikk omrøres i isbadet i 3 0 minutter og derefter ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid til et totalt volum på ca. 900 ml, behandlet med vann og filtrert gjennom en pute av Celite. Det organiske lag ble fraskilt, og den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 700 ml). De samlede organiske faser ble tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi et gyldenbrunt skum. Diastereomerene ble separert ved gjentatt "flash" kromatografi (10 volum/volum etyleter i metylenklorid). Esteren (S,S) som ble eluert som den andre, ble isolert som et hvitt, fast stoff (7,04 g, 15%),
sm.p. 159-160°C. Optisk renhet på >99% ee ble bestemt ved chiral HPLC (Ultron ES OVM kolonne, 12% volum/volum acetonitril/KH2P04 (0,013 M, pH 5,5), strømningshastighet: 1 ml/min.).
■4.-NMR (250 MHZ, dg-DMSO) : 2,12 (s, 3H, CH3) , 3,60 (s, 3H, OCH-J, 7,51-7,60 (m, 5H, aromatisk), 7,89 (d, 2H, J=2,1 Hz, aromatisk), 7,95 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromatisk), 8,09 (d, 2H, J=3,8 Hz, aromatisk), 8,88 (d, 2H, J=5,8 Hz, aromatisk), 10,51 (s, 1H, NH).
MS (Cl, CH4): 591 (M+l). Til en omrørt, avkjølt (isbad) suspensjon av (S,S)-Mosher ester (7,04 g, 11,9 mmol) i metanol (100 ml) ble satt en oppløsning av natriumhydroksyd (0,52 g, 13,1 mmol) i vann (10 ml). Efter tilsetning av hydroksyd-oppløsningen ble blandingen omrørt i 15 minutter i isbad, og ytterligere 15 minutter med badet fjernet. Reaksjonsblandingen ble derefter fortynnet med vann til et endelig volum på 250 ml, metanolen ble fjernet i vakuum, og det hvite, faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørret. Surgjøring av filtratet ga ytterligere materiale. Det samlede utbytte var 4,25 g (96%), sm.p. 216-217°C, [a]D<27> = "5,9°, c = 1,02 i DMF. Optisk renhet ble funnet å være >99% ee ved chiral HPLC (Ultron ES OVM kolonne, 12% volum/volum acetonitril /KH2P04 (0,013 M, pH 5,5)). Forbindelsen ble bestemt som S-konfigurasjon ved røntgen-krystallografi.
■"■H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3) , 7,61 (s, 1H, OH) , 7,89 (dd, 2H, J=4,4, 1,5 Hz, aromatisk), 8,00 (d, 2H, J=9,0 Hz, aromatisk), 8,07 (d, 2H, J=9,0 Hz, aromatisk), 8,88 (dd, 2H, J=4,5, 1,7 Hz, aromatisk), 10,51 (s, 1H, NH). MS (Cl CH4): 375 (M+l) .
Analyse for C^^N^S:
Beregnet: C 48,12; H 3,51; N 7,48
Funnet: C 48,02; H 3,57; N 7,41.
Eksempel 60
S-(-)-N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en omrørt, avkjølt (-20°C) oppløsning av S-(-)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (15,01 g, 94,9 mmol) i N,Ndimetylacetamid (225 ml) ble satt tionylklorid (11,29 g,
94,9 mmol) dråpevis i løpet av 5 minutter, og blandingen ble omrørt ved -10 til -15°C i 1 time. 4-(4-pyridylsulfonyl)anilin (14,82 g, 63,2 mmol) ble tilsatt i én porsjon til den oransje oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Oppløsningen ble hellet i isvann (1 1), og det gråhvite, faste stoff som ble utfelt ble filtrert fra oppløsningen. Det faste stoffet ble oppløst i kokende absolutt etanol (3 00 ml), fikk avkjøles til romtemperatur natten over, og det faste stoffet ble oppsamlet. En andre porsjon ble oppnådd efter reduksjon av volumet av filtratet til 70 ml og den resulterende oppløsning fikk avkjøles til romtemperatur. De samlede porsjoner ble omkrystallisert fra absolutt etanol (150 ml) for å gi tittel-propanamidet (17,00 g, 74%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 215-217°C, [a]-,25 = -5,9°, c = 1,025 i dimetylformamid. Optisk renhet ble funnet å være > 99% ee ved chiral HPLC (Ultron ES OVM kolonne, 12% volum/ volum acetonitril/KH2P04 (0,013 M, pH 5,5)).
■4.-NMR (300 MHz, d,,-DMS0) : 1,71 (s, 3H, CH0), 7,71 (s, 1H, OH) , 8,01 (d, 2H, J=4,5 Hz, aromatisk), 8,12 (d, 2H, J=7,l Hz, aromatisk), 8,19 (d, 2H, J=7,l Hz, aromatisk), 9,00 (d, 2H, J=4,5 Hz, aromatisk), 10,61 (s, 1H, NH). MS (Cl): 375 (M+l).
Analyse for C15H13F_,N204S:
Beregnet: C 48,12; H 3,51; N 7,48
Funnet: C 48,02; H 3,59; N 7,42.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a. S-(-)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum fra en oppløsning av R,S-(±)3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre (316,2 g, 3,0 mol) og S-(-)-a-metylbenzylamin (363,5 g, 3,0 mol) i etanol (1,5 1)-,. residuet ble utgnidd med toluen, og det, faste stoffet ble oppsamlet, vasket med toluen og tørret i vakuum. Omkrystallisering fra 10% n-butanol i toluen ga 126,o g av 97% enantiomerisk rent (ved <19>F NMR) S,S salt, sm.p. 161-164°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra omkrystalliseringsvæskene, og residuet ble omkrystallisert tre ganger fra 10% n-butanol i toluen for å gi ytterligere 24,0 g 97% enantiomerisk rent (ved <19>F NMR) S,S salt, sm.p. 162-165°C. De 150,0 g av 97% enantiomerisk rent salt ble omkrystallisert to ganger fra 10% n-butanol i toluen for å gi 85 g > 99,5% 19 O enantiomerisk rent (ved F NMR) S,S salt, sm.p. 162,5-164 C.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDCl-J: 1,25 (s, 3H, CH3), 1,52 (d, 3H, J=6,8 Hz, CH3), 4,16 (m, 1H, alifatisk CH), 7,25-7,35 (m, 5H, aromatisk).
[R,S-saltet viser sur CH topp ved 1,18 ppm og var ikke åpenbar i disse proton-spektra]. F-NMR (376,5 MHz, CDC13): -79,83.
[R,S-saltet skiftes nedover ved 13 Hz og var åpenbart i dette spektrum ved et nivå under <13>C satellitt-toppen (0,5%)]. Væskene fra omkrystallisasjonen av det 97% enantiomerisk rene salt ble strippet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert tre ganger fra 10% n-butanol i toluen for å gi ytterligere 31,5 g > 99%
19
enantiomerisk rent (ved F NMR) S,S-salt.
De 85 g av > 99,5% rent S,S-salt ble fordelt mellom vandig HC1 (105 ml av konsentrert HC1 og 7 00 ml vann) og etyleter
(400 ml). Fasene ble separert, og den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med etyleter (5 x 400 ml). De tørrede ekstrakter (MgS04) ble filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi 47,0 g S-(-)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre, sm.p. 105-108°C, [a]D<23> = -18,9, c = 9,04 i metanol.
"^H-NMR (300 MHz, CDC13): 1,67 (s, CH3). MS (Cl CH4) : 159 (M+l). Analyse for C4H_.F303:
Beregnet: C 30,39; H 3,19
Funnet: C 30,14; H 3,19.
De 31,5 g av >99% rent S,S-salt ble på samme måte fordelt mellom vandig HC1 og etyleter for å gi 17,4 g S-(-)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropansyre, sm.p. 107-109°C, [a]D<23> =
-18,7°, c = 4,27 i metanol.
Eksempel 61
S-(-)-N-(4-fenylkarbonylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid
Til en avkjølt (0°C), omrørt oppløsning av N-(4-fenyl-karbonylf enyl) -3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid (6,87 g, 20,4 mmol), og trietylamin (3,2 ml, 23 mmol) i metylenklorid (70 ml) ble satt 4-dimetylaminopyridin (katalytisk) fulgt av dråpevis tilsetning av IS-(-)-kamfansyreklorid (5,00 g,
23,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med metylenklorid (70 ml) og vasket med vann, 3N HC1 (200 ml) og vann. De tørrede (MgS04) organiske faser ble filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et hvitt skum. Diastereomerene ble separert ved gjentatt "flash" kolonnekromatografi (0 til 3% volum/volum etyleter gradient i metylenklorid). Kamfansyre-esteren (S,S) som ble eluert først, ble isolert som et hvitt skum (3,20 g, 30%). Optisk renhet på
> 98% de ble bestemt ved chiral HPLC (Chiralcel OD kolonne,
15% volum/volum etanol i heksan, strømningshastighet: 1 ml/min.). <X>H-NMR (300 MHz, dg-DMS0) : 0,97 (s, 3H, CH.J , 1,037 (s, 3H, CH.J, 1,044 (s, 3H, CH3), 1,58-1,61 (m, 1H, alifatisk), 2,00-2,10 (m, 5H, CH3, alifatisk), 2,43-2,47 (m, 1H, alifatisk), 7,54-7,59 (m, 2H, aromatisk), 7,66-7,82 (m, 7H, aromatisk), 10,34 (s, 1H, NH). Til en suspensjon av (S,S) kamfansyre-esteren (3,20 g, 6,2 mmol) i metanol (40 ml) ble satt 2N NaOH (3 ml), og den gule oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Metanolen ble fjernet i
vakuum, residuet ble behandlet med vann, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). De tørrede (MgS04) organiske faser ble filtrert, oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og det hvite, faste stoffet ble omkrystallisert fra metylenklorid/heksan
for å gi 1,80 g (86%) S-(-)-N-(4-fenylkarbonylfenyl)-3,3,3-tri-o 27 f luor-2-hydroksy-2-metylpropanamid, sm.p. 171-3 C, [<*]-, = -18,8°, c = 1,01 i metanol, optisk renhet: > 98% ee ved chiral HPLC (Chiralcel OD kolonne, 15% volum/volum etanol i heksan, strømningshastighet: 1 ml/min). Forbindelsen ble ved røntgen-krystallografi funnet å ha S-konfigurasjon.
<X>H-NMR i250 MHz, dg-DMS0): 1,60 (s, 3H, CH3), 7^53-7,59 (m, 3H, aromatisk, OH), 7,64-7,76 (m, 5H, aromatisk), 7,96 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatisk), 10,33 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 338 (M+l). Analyse for C17H14<F>3N03:
Beregnet: C 60,54; H 4,18; N 4,15
Funnet: C 60,49; H 4,20; N 4,13
Eksempel 62
N-[4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-tri-fluormetylpropanamid
Tetrahydrofuran (15 ml, tørt) ble satt til en blanding av 2,2-bis-trifluormetyl-2-hydroksyeddiksyre (1,08 g, 5,1 mmol) og 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,83 g, 5,1 mmol) under en nitrogenatmosfære. Utvikling av karbondioksyd skjedde umiddelbart. Reaksjonen ble plassert i et ultralyd-bad ved 23°C i 15 minutter. Reaksjonen ble behandlet med 4-(2-pyridylkarbonyl)benzenamin (1,01 g, 5,1 mmol) og oppvarmet til 43°C i et ultralyd-bad i 48 timer. Den ufullstendige reaksjonen ble behandlet med en fast blanding av 2,2-bis-trifluormety1-2-hydroksyeddiksyre (0,22 g, 1,04 mmol) og 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,20 g, 1,2 mmol) og oppvarmet til 53°C i et ultralyd bad i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en gylden olje, som ble behandlet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml).
De samlede organiske faser ble tørret (MgS04) og inndampet til en gylden olje. Kromatografi av denne oljen på silikagel under eluering med metylenklorid/etylacetat (først 100:0 og derefter 85:15) ga et gyldenbrunt, fast stoff (0,37 g, 19%);
sm.p. 197-200°C.
<1>H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 7,68 (m, 1H, ArH), 8,00 (m, 6H, ArH), 8,74 (d, J=4,33, 1H, ArH), 9,93 (br s, 1H, OH), 10,83 (br s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 393 (M+l).
Analyse for C^H^FgN^
Beregnet-: C 48,99; H 2,57; N 7,14
Funnet: C 49,23; H 2,69; N 7,33.
Eksempel 63
N-[4-(2-pyridyl)sulfonylfenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluormetyl-propanamid
Tetrahydrofuran (5 ml, tørr) ble satt til en blanding av 2,2-bis-trifluormetyl-2-hydroksyeddiksyre (0,98 g, 4,6 mmol) og 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,75 g, 4,6 mmol) under en nitrogenatmosfære. Utvikling av karbondioksyd fant sted umiddelbart. Reaksjonen ble oppvarmet ved 35°C i et ultralyd-bad i 15 minutter. Reaksjonen ble behandlet med en oppløsning av 4-(2-pyridyl-sulf onyl) benzenamin (1,08 g, 4,6 mmol) i dimetylformamid (11 ml, tørr), oppvarmet ved 46°C i 18 timer og derefter 60°C i 24 timer. Den ufullstendige reaksjonen ble behandlet med en fast blanding av 2,2-bis-trifluormetyl-2-hydroksy-eddiksyre (0,22 g, 1,0 mmol) og 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,20 g, 1,2 mmol) og oppvarmet til 52°C i et ultralyd-bad i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en viskøs, gylden væske, som ble behandlet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske porsjoner ble tørret (MgS04) og inndampet for å gi en gylden olje. Kromatografi av denne oljen på silikagel under eluering med kloroform/metanol (98:2) ga tittelforbindelsen (0,37 g, 14%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 199-200°C.
^H-NMR (250 MHz, dg-DMSO): 7,70 (m, 1H, ArH), 8,02 (m, 4H, ArH), 8,19 (m, 2H, ArH), 8,71 (d, J=4,0 Hz, 1H, ArH), 9,88 (s, 1H, OH), 10,94 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 429 (M+l).
Analyse for C. CE._F^N„0.S:
15 10 6 2 4
Beregnet: C 42,06; H 2,35; N 6,53
Funnet: C 41,99; H 2,34; N 6,57
Eksempel 64
N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluormetyl-propanamid
Tetrahydrofuran (5 ml, tørr) ble satt til en blanding av 2,2-bis-trif luormetyl-2-hydroksyeddiksyre (l,29__g, 6,1 mmol) og 1,1 *-karbonyldiimidazol (0,99 g, 6,1 mmol) under en nitrogenatmosfære. Det ble umiddelbart en utvikling av karbondioksyd. Reaksjonen ble oppvarmet ved 35°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en oppløsning av 4-(4-pyridyl-sulf onyl) benzenamin (1,43 g, 6,1 mmol) i dimetylformamid (15 ml, tørr), og oppvarmet til 69°C i et ultralyd-bad i 19,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (3 00 ml) og ekstrahert med etyleter (3 x 300 ml). De samlede organiske porsjoner ble inndampet og preabsorbert på silikagel (10 g). Kromatografi av dette materialet på silikagel, under eluering med metylenklorid/etylacetat (først 100:0 og derefter 70:30) ga et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra aceton ga utgangsmaterialet 4-(4-pyridyl-sulf onyl) benzenamin. Filtratet ble inndampet og kromatografert på silikagel under eluering med kloroform/metanol (først 100:0 og derefter 98:2) for å gi tittelforbindelsen (0,115 g, 6%) som et' hvitt, fast stoff; sm.p. 235-237°C.
^H-NMR (250 MHz, dg-DMS0): 7,90 (d, J=4,6, 2H, ArH), 8,04 (d, 4H, ArH), 8,89 (d, J=4,68Hz, 2H, ArH), 9,90 (s, 1H, OH), 10,97 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 429 (M+l).
Analyse for C. -.H- _F,.N„0 .S:
15 10 6 2 4
Beregnet C 42,06; H 2,35; N 6,53
Funnet: C 42,11; H 2,46; N 6,38
Eksempel 65
N-[3-(pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluormetyl -propanamid
Tetrahydrofuran (15 ml, tørr) ble satt til en blanding av 2,2-bis-trifluormetyl-2-hydroksyeddiksyre (0,44 g, 2,1 mmol) og 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,34 g, 2,1 mmol) under en nitrogenatmosfære. Utvikling av karbondioksyd fant sted umiddelbart. Reaksjonen ble oppvarmet til 35°C i et ultralyd-bad i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 4-(3-pyridylsulfonyl)-benzenamin (0,49 g, 2,1 mmol) og oppvarmet til 55°C i et ultralyd-bad i 42 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en viskøs, gul ol j-e. Kromatograf i av denne oljen på silikagel under eluering med metylenklorid/etylacetat (85:15) fulgt av kromatografi på silikagel under eluering med kloroform/metanol (98:2) ga tittel-forbindelsen (0,09 g, 10%) som et gråhvitt, fast stoff;
sm.p. 264-267°C.
<1>H-NMR (250 MHz, d -DMSO): 7,68 (m, 1H, ArH), 8,03 (m, 4H, ArH), 8,35 (dt, J=8,4, J=l,9 Hz, 1H, ArH), 8,86 (dd, J=10,0, J=l,28 Hz, 1H, ArH), 9,13 (d, J=2,35, 1H, ArH), 9,87 (s, 1H, OH), 10,94
(s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 429 (M+l).
Analyse for <C>15<H>10<F>6N2<O>4<S>.1/2 H20
Beregnet: C 41,19; H 2,53; N 6,41
Funnet: C 41,25; H 2,46; N 6,19
Eksempel 66
N-[4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3,3-difluor-2-hydroksy-2-difluormetyl-propanamid
Til en oppløsning av 2,2-bis-difluormetyl-2-hydroksy-eddik syre (1,76 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble satt karbonyl diimidazol (0,81 g, 5 mmol). Kolben ble plassert i et sonisk bad og reaksjonen ble sonikert i 20 minutter fulgt av tilsetning av 4-aminobenzofenon. Reaksjonen ble sonikert i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Det oppnådde deigaktige faste stoff ble vasket med eter, og de samlede eter-vaskevæsker ble inndampet. Det oppnådde faste stoff ble krystallisert fra etylacetat/heksan for å gi tittel-forbindelsen (0,89 g, 25%) som gule krystaller; sm.p. 139-142°C. •"■H-NMR (300 MHz, dc-DMS0) : 6,48 (t, J=53,7 Hz, 2H, HCF0) ; 7,53-1, 11 (m, 7H, ArH, OH); 7,95-7,98 (m, 3H, ArH); 10,43 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 356 (M+l, 100%).
Analyse for C17H13<F>4<N>03.0,25 H20
Beregnet: C 56,75; H 3,78; N 3,89
Funnet: C 57,03; H 3,39; N 3,84.
Eksempel 67
N-[4- (2-ipyridyl sulfonyl) fenyl]-3,3-dif luor-2-hydroksy-2-difluormetyl-propionamid
Til en oppløsning av 2,2-bis-difluormetyl-2-hydroksyeddiksyre (0,5 g, 2,84 mmol) i dimetylacetamid (10 ml) ved -10°C ble satt dråpevis tionylklorid (0,34 g, 2,84 mmol). Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved -10°C i ca. 30 min. 4-(2-pyridyl-sulf onyl) anilin (0,58 g, 2,5 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i vann, og natriumbikarbonat-oppløsning ble tilsatt for å gi en pH på 7-7,5. Et brunfarvet bunnfall ble dannet. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørret. Krystallisering og avfarvning (trekull) fra etylacetat/metanol/heksan ga tittelforbindelsen (0,42 g, 43%) som gråhvite blader; sm.p. 200-202°C.
^H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 6,45 (t, J=54,09Hz, 2H, HCF2), 7,68 (t, J=6,24 Hz, 1H, ArH), 7,92-8,03 (m, 5H, ArH, OH), 8,11-8,21 (m, 2H, ArH), 8,68 (d, J=4,47 Hz, 1H, ArH), 10,54 (s, 1H, NH).
MS (CI, CH4): 393 (M+l, 100%).
Analyse for <C>15<H>12<F>4<N>2<0>4S:
Beregnet: C 45,92; H 3,08; N 7,14
Funnet: C 45,89; H 3,17; N 7,12
Eksempel 68
N-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-3,3-difluor-2-hydroksy-2-difluormetyl-propionamid
Til en oppløsning av 2,2-bis-difluormetyl-2-hydroksyeddiksyre (0,5 g, 2,84 mmol) i dimetylacetamid (10 ml) ved -10°C ble dråpevis satt tionylklorid (0,34 g, 2,84 mmol). Den resulterende opp-løsningen ble omrørt ved -10o.. „ -i -i -i \ ^ ble omrørt ved Ci ca. 30 min. 4-(fenylsulfonyl)-anilin (0,58 g, 2,5 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i vann, natriumbikarbonat-oppløsning ble tilsatt for å gi-en pH på 7, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble samlet, vasket med vann, salt-oppløsrrång, tørret (Na2S04) , avfarvet (trekull)=-og inndampet. Det urensede faste stoff ble oppløst i eter, klaret ved filtrering og inndampet. Krystallisering fra metanol/vann ga tittelforbindelsen (0,56 g, 57%) som hvite, silkeaktige nåler; sm.p. 105-108°C.
■Sl-NMR (300 MHz, dg-DMSO), 6,44 (t, J=53,94 Hz, 2H, HCF2), 7,58-7,68 (m, 3H, ArH), 7,92-8,01 (m, 7H, ArH, OH), 10,51 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 392 (M+l, 100%).
Analyse for <C>l<g>H13F4N04S:
Beregnet: C 49,11; H 3,35; N 3,58
Funnet: C 49,15; H 3,48; N 3,54.
Eksempel 69
N-[4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl]-3,3-difluor-2-hydroksy-2-difluormetyl-propionamid
Til en oppløsning av 2,2-bis-difluormetyl-2-hydroksyeddiksyre (0,5 g, 2,84 mmol) i dimetylacetamid (10 ml) ved -10°C ble dråpevis satt tionylklorid (0,34 g, 2,84 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved -10°C i ca. 30 min. 4-(2-pyridyl-karbonyl) -anilin (0,58 g, 2,5 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i vann, natrium-bikarbonat-oppløsning ble tilsatt for å gi en pH på 7, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble samlet, vasket med vann, saltoppløsning, tørret (Na2S04), avfarvet (trekull) og inndampet. Det urensede faste stoff ble oppløst i eter, klaret ved filtrering og inndampet for å gi en guloransje gummi. Krystallisering fra metylenklorid/heksan ga tittelforbindelsen (0,35 g, 35%) som et gyldenbrunt, fast stoff; sm.p. 158-161°C.
■""H-NMR (300 MHZ, dg-DMSO): 6,48 (t, J=54,12 Hz, 2H, HCF2) ,
7,67 (t, J=6,18 Hz, 1H, ArH), 7,91-8,10 (m, 7H, ArH, OH),
8,73 (d, J=7,35 Hz, 1H, ArH), 10,40 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4):
357 (M+H, 100%).
Analyse for C16H12<F>4<N>2°3<:>
Beregnet: C 53,94; H 3,39; N 7,86
Funnet:^ C 53,76; H 3,41; N 7,87
Eksempel 70
N-[4-(2-pyrimidinylsulfonyl)fenyl]-3,3-difluor-2-hydroksy-2-difluormetyl-propionamid
Til en oppløsning av 2,2-bis-difluormetyl-2-hydroksyeddiksyre (0,5 g, 2,84 mmol) i dimetylacetamid (10 ml) ved -10°C ble dråpevis satt tionylklorid (0,34 g, 2,84 mmol). Den resulterende opp-løsning ble omrørt ved -10°C i ca. 30 minutter. 4-(2-pyrimidyl-sulfonyl) anilin (0,59 g, 2,5 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, og natriumbikarbonat-oppløsning ble tilsatt for å gi en pH på 7-7,5. Et mørkt bunnfall ble dannet som ble filtrert, vasket med vann og tørret. Det urensede materiale ble preabsorbert på silikagel og kromatografert på silikagel under eluering med 70-80% etylacetat/heksan. Inndampning av produkt-holdige fraksjoner og krystallisering fra metylenklorid/metanol/ heksan ga tittel-forbindelsen (0,33 g, 34%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 209-210°C.
■"■H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 6,46 (t, J=54,06 Hz, 2H, HCF2) , 7,78 (t, J=4,8 Hz, 1H, ArH), 7,95-7,98 (m, 3H, ArH, OH), 8,02-8,06
(m, 2H, ArH), 9,01 (d, J=5,01 Hz, 2H, ArH), 10,58 (s, 1H, NH).
MS (CI): 394 (M+l, 100%).
Analyse for C..H_- F.N_0.S:
J 14 11 4 3 4
Beregnet: C 42,75; H 2,82; N 10,68
Funnet: C 42,55; H 2,80; N 10,57
Eksempel 71
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende en forbindelse med formel I, f.eks. som illustrert i et av de foregående eksempler (herefter betegnet "Forbindelse X"), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse på mennesker: (a) Tablett (b) Kapsel
De ovenstående preparater kan oppnås ved konvensjonelle metoder som er velkjent innen farmasøytisk industri. Tablettene kan være belagt enterisk ved vanlige metoder, f.eks. for å gi et belegg av celluloseacetat-ftalat.
Claims (3)
1. Amid,
karakterisert ved at det har formel I
hvor
E er valgt fra nitrogen og CZ, hvor C er et ring-karbonatom og Z er en substituent som angitt nedenfor, hvor: når E er CZ, X og Z er valgt fra en gruppe bestående av: (A) X er ArY hvor Y er en bindings-gruppe valgt fra karbonyl, sulfinyl og sulfonyl, og Ar er valgt fra gruppen bestående av: fenyl substituert med 0-2 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, forutsatt at 4-stillingen i fenylgruppen bare kan være substituert med fluor, og at fenylgruppen ikke kan være 3,5-disubstituert; pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tienyl eller tiazolyl;
forutsatt at Ar ikke er 3-klorfenyl, 3-bromfenyl, 3-jodfenyl, 3-(1-4C)alkylfenyl eller 4-pyridyl når Y er karbonyl, og at Ar ikke er 5-pyrimidinyl når Y er sulfonyl eller karbonyl; og
Z er valgt fra hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, (1-4C)-alkyl, og (1-4C)alkoksy; (B) X er cyano og Z er valgt fra gruppen bestående av fenyltio, fenylsulfinyl og fenylsulfonyl, idet fenylringene i disse er substituert med 0-2 substituenter valgt fra halogen, hydroksy,
cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
når E er nitrogen, X er uavhengig valgt fra hvilken som helst av betydningene angitt for X under (A) ovenfor;
R 2 og R 3 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1-3C)-alkyl substituert med fra 0 til 2k+l grupper valgt fra fluor og klor, hvor k er antall karbonatomer i (1-3C)alkyl-gruppen, forut-2 3 .
satt at R og R ikke begge er metyl; eller
sammen med karbonatomet som både R 2 og R 3er bundet til, danner de en 3-5-leddet cykloalkyl-ring som eventuelt er substituert med fra 0 til 2m-2 fluorgrupper, hvor m er antallet karbonatomer i nevnte ring;
og farmasøytisk godtagbare in vivo hydrolyserbare estere av amidet; _
og farmasøytisk godtagbare salter av amidet og estrene.
2. Amid,
karakterisert ved at det er valgt fra: N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid ; S-(-)-N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid; N-[4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid ; S-(-)-N-[4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid; N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3-difluor-2-hydroksy-2-difluor-metylpropanamid ; N-[4-(fenylkarbonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-trifluor-metylmetylpropanamid; N-[4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-tri-fluormetylpropanamid; og N-[3-hydroksy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropanamid, og farmasøytisk godtagbare in vivo hydrolyserbare estere av amidet; og farmasøytisk godtagbare salter av amidet og estrene.
3. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel I ifølge et av kravene 1 og 2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919116069A GB9116069D0 (en) | 1991-07-25 | 1991-07-25 | Therapeutic amides |
GB929209416A GB9209416D0 (en) | 1992-04-30 | 1992-04-30 | Therapeutic amides |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO922942D0 NO922942D0 (no) | 1992-07-24 |
NO922942L NO922942L (no) | 1993-01-26 |
NO178300B true NO178300B (no) | 1995-11-20 |
NO178300C NO178300C (no) | 1996-02-28 |
Family
ID=26299285
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO922942A NO178300C (no) | 1991-07-25 | 1992-07-24 | Terapeutiske amider |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US5272163A (no) |
EP (1) | EP0524781B1 (no) |
JP (1) | JP3192228B2 (no) |
KR (1) | KR100239077B1 (no) |
CN (1) | CN1038413C (no) |
AT (1) | ATE136027T1 (no) |
AU (1) | AU648423B2 (no) |
CA (1) | CA2074605A1 (no) |
CZ (1) | CZ282503B6 (no) |
DE (1) | DE69209395T2 (no) |
DK (1) | DK0524781T3 (no) |
ES (1) | ES2084944T3 (no) |
FI (1) | FI112940B (no) |
GB (1) | GB9214120D0 (no) |
GR (1) | GR3019446T3 (no) |
HK (1) | HK1003570A1 (no) |
HU (2) | HU213605B (no) |
IE (1) | IE72507B1 (no) |
IL (1) | IL102626A (no) |
NO (1) | NO178300C (no) |
NZ (1) | NZ243686A (no) |
PL (1) | PL171933B1 (no) |
SG (1) | SG48002A1 (no) |
SK (1) | SK280516B6 (no) |
TW (1) | TW221053B (no) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2080949A1 (en) * | 1991-10-21 | 1993-04-22 | Cyrus John Ohnmacht | Therapeutic agents |
IL105558A (en) * | 1992-05-18 | 1998-04-05 | Zeneca Ltd | Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
GB9305295D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
GB9310095D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
GB9310069D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
AT402926B (de) * | 1994-12-05 | 1997-09-25 | Hafslund Nycomed Pharma | Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
DE19506652A1 (de) * | 1995-02-25 | 1996-08-29 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Heterocyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
ES2214532T3 (es) | 1995-03-03 | 2004-09-16 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Uso de dextrorfano o dextrometorfano para el tratamiento de la incontinencia urinaria. |
ATE201195T1 (de) * | 1995-10-16 | 2001-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Tricyclische verbindungen |
US5756005A (en) * | 1995-11-01 | 1998-05-26 | Rohm And Haas Company | Stabilization of non-halogenated 3-isothiazolones in aggressive systems |
FR2747039B1 (fr) * | 1996-04-05 | 1998-05-22 | Oreal | Utilisation du n-(3,4-dicyano-phenyl)- 3,3,3-trifluoro- 2-hydroxy-2-methylpropionamide pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
US6291532B1 (en) | 1996-03-06 | 2001-09-18 | L'oreal | Use of N-aryl-2-hydroxyalkylamides for stimulating or inducing hair growth and/or arresting hair loss |
GB9607458D0 (en) * | 1996-04-10 | 1996-06-12 | Zeneca Ltd | Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides |
DE19614856A1 (de) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Basf Ag | Herbizide heterocyclisch anellierte Benzoylisothiazole |
DE19614858A1 (de) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Basf Ag | Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole |
DE19614859A1 (de) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Basf Ag | Herbizide Benzoylisothiazole |
US6171298B1 (en) | 1996-05-03 | 2001-01-09 | Situs Corporation | Intravesical infuser |
EP0938584B1 (de) | 1996-07-10 | 2008-05-28 | Lonza AG | Verfahren zur herstellung von (s)- oder (r)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsaüre |
EP0927035A4 (en) * | 1996-09-13 | 2002-11-13 | Merck & Co Inc | THROMBIN INHIBITORS |
KR100447674B1 (ko) | 1997-04-15 | 2004-09-08 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 삼환식 화합물 |
US6127392A (en) * | 1997-08-05 | 2000-10-03 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
AU734786B2 (en) * | 1997-08-05 | 2001-06-21 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
AU8684598A (en) * | 1997-08-05 | 1999-03-01 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
FR2770842B1 (fr) * | 1997-11-13 | 1999-12-17 | Oreal | Nouveaux composes derives de n-aryl 2-hydroxy alkylamides |
EP0930302B1 (en) * | 1998-01-16 | 2003-04-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Benzosulfone derivatives |
GB9804648D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6183461B1 (en) | 1998-03-11 | 2001-02-06 | Situs Corporation | Method for delivering a medication |
GB9805520D0 (en) | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9811427D0 (en) | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6096770A (en) * | 1998-08-03 | 2000-08-01 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
DK1155138T3 (da) | 1999-02-23 | 2005-03-14 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3,3,3-trifluormethyl-2-alkylpropionsyrederivater |
DK1394150T3 (da) | 1999-02-24 | 2011-03-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister |
US6790978B2 (en) | 1999-03-29 | 2004-09-14 | Novartis Ag | Thyromimetic organic compounds |
US6599942B1 (en) | 1999-03-29 | 2003-07-29 | Novartis Ag | Thyromimetic organic compounds |
US7030109B2 (en) | 1999-07-19 | 2006-04-18 | Pharmacia & Upjohn Company | 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position |
MY122278A (en) * | 1999-07-19 | 2006-04-29 | Upjohn Co | 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position |
ES2307528T3 (es) | 1999-09-04 | 2008-12-01 | Astrazeneca Ab | Amidas como inhibidores para la piruvato deshidrogenasa. |
EP1214295B1 (en) | 1999-09-04 | 2006-11-02 | AstraZeneca AB | Hydroxyacetamidobenzenesulphonamide derivatives |
BR0013694A (pt) * | 1999-09-04 | 2002-05-21 | Astrazeneca Ab | Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
DE10061876A1 (de) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US7765153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2010-07-27 | Kagi, Inc. | Method and apparatus for verifying financial account information |
US7288658B2 (en) | 2003-07-15 | 2007-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of pyridine derivatives |
US7404324B2 (en) * | 2005-08-19 | 2008-07-29 | Honeywell International Inc. | Gunhard shock isolation system |
BRPI0616108A2 (pt) | 2005-09-23 | 2011-06-07 | Hoffmann La Roche | formulação de dosagem |
US10093613B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-10-09 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10654809B2 (en) | 2016-06-10 | 2020-05-19 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10865184B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-12-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10806720B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-10-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
CN105218418A (zh) * | 2015-10-01 | 2016-01-06 | 宜春学院 | 一种硫醚的制备方法 |
US11230523B2 (en) | 2016-06-10 | 2022-01-25 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
CN112007027B (zh) * | 2020-09-14 | 2022-07-15 | 长春金赛药业有限责任公司 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3365485A (en) * | 1963-05-29 | 1968-01-23 | American Home Prod | 2-acetoxyacetamido-5-chlorobenzophenone |
US3468878A (en) * | 1963-05-29 | 1969-09-23 | American Home Prod | Process for preparing 3 - acyloxy-1,3-dihydro - 5 - aryl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones |
NL7008627A (no) * | 1969-06-25 | 1970-12-29 | ||
NL7008629A (no) * | 1969-06-25 | 1970-12-29 | ||
US3715375A (en) * | 1970-09-17 | 1973-02-06 | Merck & Co Inc | New diphenyl sulfones |
DE2730174C2 (de) * | 1977-07-04 | 1981-12-10 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate |
DE2862100D1 (en) * | 1977-10-12 | 1983-01-05 | Ici Plc | Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them |
US4191775A (en) * | 1977-12-15 | 1980-03-04 | Imperial Chemical Industries Limited | Amide derivatives |
JPS55108796A (en) * | 1979-02-14 | 1980-08-21 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Device for inserting component |
NZ197008A (en) * | 1980-05-22 | 1984-10-19 | Ici Ltd | Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions |
AU8961382A (en) * | 1981-11-06 | 1983-05-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
LU88769I2 (fr) * | 1982-07-23 | 1996-11-05 | Zeneca Ltd | Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R)) |
GB8406000D0 (en) * | 1984-03-07 | 1984-04-11 | Ici Plc | Olefine derivatives |
NZ213986A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-27 | Usv Pharma Corp | Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such |
ZA86370B (en) * | 1985-01-17 | 1986-10-29 | Usv Pharma Corp | Arylalkoxyphenyl-allylic alcohols as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
GB8617653D0 (en) * | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Amide derivatives |
GB8617652D0 (en) * | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Acylanilide derivatives |
US4851423A (en) * | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
US5272982A (en) * | 1989-06-01 | 1993-12-28 | Giat Industries | Device for maintaining a projectile relative to the casing of a telescoping ammunition |
IE64358B1 (en) * | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
IE902111A1 (en) * | 1989-07-18 | 1991-06-19 | Ici Plc | Diaryl ether cycloalkanes |
GB9220570D0 (en) * | 1991-10-21 | 1992-11-11 | Ici Plc | Therapeutic agent |
-
1992
- 1992-07-03 GB GB929214120A patent/GB9214120D0/en active Pending
- 1992-07-17 SG SG1996006045A patent/SG48002A1/en unknown
- 1992-07-17 AT AT92306588T patent/ATE136027T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 ES ES92306588T patent/ES2084944T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-17 DK DK92306588.2T patent/DK0524781T3/da active
- 1992-07-17 EP EP92306588A patent/EP0524781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-17 DE DE69209395T patent/DE69209395T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 US US07/918,982 patent/US5272163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-23 AU AU20476/92A patent/AU648423B2/en not_active Ceased
- 1992-07-23 NZ NZ243686A patent/NZ243686A/en unknown
- 1992-07-23 IL IL10262692A patent/IL102626A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 CA CA002074605A patent/CA2074605A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-24 FI FI923379A patent/FI112940B/fi active
- 1992-07-24 CZ CS922342A patent/CZ282503B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 NO NO922942A patent/NO178300C/no unknown
- 1992-07-24 HU HU9202429A patent/HU213605B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 PL PL92295405A patent/PL171933B1/pl unknown
- 1992-07-24 SK SK2342-92A patent/SK280516B6/sk unknown
- 1992-07-24 IE IE922427A patent/IE72507B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-25 KR KR1019920013404A patent/KR100239077B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-25 CN CN92109759A patent/CN1038413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-27 JP JP19995492A patent/JP3192228B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-08 TW TW081106280A patent/TW221053B/zh active
-
1993
- 1993-09-24 US US08/126,350 patent/US5382598A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-26 US US08/329,188 patent/US5474999A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-07 US US08/476,007 patent/US5565477A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/476,413 patent/US5565465A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/476,407 patent/US5567735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-16 HU HU95P/P00228P patent/HU211138A9/hu unknown
-
1996
- 1996-03-28 GR GR960400647T patent/GR3019446T3/el unknown
- 1996-08-23 US US08/701,820 patent/US5684198A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-26 HK HK98102594A patent/HK1003570A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178300B (no) | Terapeutiske amider | |
EP0617010B1 (en) | Therapeutic compounds | |
JP2009501721A (ja) | レチノイン酸受容体における活性を伴う化合物 | |
JP2006517199A5 (no) | ||
JP3989562B2 (ja) | 治療用化合物 | |
WO2009109998A1 (en) | Novel protein tyrosine phosphatase - ib inhibitors | |
US5340819A (en) | Method for treating urinary incontinence using 9-(3-nitrophenyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-1,8-(2H,5H) acridinedione | |
US5504089A (en) | 2-hydroxyalkyl-benzimidazoles, -quinazolines and -benzothiazoles as potassium channel agonists | |
RU2074173C1 (ru) | Амиды, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия | |
EP3187488B1 (en) | Novel amino-phenyl-sulfonyl-acetate derivative and use thereof |