ES2206227T3 - Dihidrato de un derivado de purina, farmacos que lo contienen como ingrediente activo, e intermedio en su preparacion. - Google Patents
Dihidrato de un derivado de purina, farmacos que lo contienen como ingrediente activo, e intermedio en su preparacion.Info
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Abstract
Un dihidrato del N-óxido de 4-[[9-[(3- ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6, 8-dimetilpurin]-2-il-3- oxipropil]piridina
Description
Dihidrato de un derivado de purina, fármacos que
lo contienen como ingrediente activo, e intermedio en su
preparación.
La presente invención se refiere a un nuevo
derivado dihidrato de la purina con efecto inhibidor de la
fosfodiesterasa IV, a los fármacos que contienen el dihidrato como
ingrediente activo y a un método para usar los fármacos. La
invención además se refiere a un compuesto útil como intermedio en
la producción del derivado dihidrato de la purina.
La AMP cíclica (cAMP) es un segundo mensajero
importante involucrado en la relajación de los músculos lisos del
tracto respiratorio y el control de las células de la inflamación;
el mensajero es descompuesto por la fosfodiesterasa (de aquí en
adelante abreviada como "PDE" en la aplicación) y convertido en
5'-AMP inactiva. Por lo tanto se cree que la
supresión de la descomposición de cAMP por PDE puede aumentar la
concentración de cAMP, con lo cual puede conseguirse
broncodilatación y efecto antiinflamatorio. Por esta razón, se han
visualizado los inhibidores de PDE con acción inhibidora de la
descomposición de cAMP como medicinas para el tratamiento del asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (de aquí en adelante
abreviada como "COPD" en la aplicación) y/o otras enfermedades
inflamatorias. Adicionalmente, se han aislado recientemente cinco
isoenzimas de PDE (PDE I, II, III, IV y V), y se ha dado a conocer
su distribución tisular específica (Adv. Second Messenger
Phosphoprotein Res., 22, 1 (1988): Trends Pharm., Sci., 11, 150
(1990)).
Se ha sugerido que los inhibidores de estas
isoenzimas, en particular inhibidores específicos de PDE IV podrían
ser posiblemente útiles en el tratamiento del asma, COPD y/o otras
enfermedades inflamatorias (Thorax 46, 512 (1991) etc.). Incluso,
se listan reumatismo articular crónico, dermatitis atópica,
soriasis, etc., como ejemplos concretos de enfermedad inflamatoria.
Un compuesto que se sabe que posee actividad inhibitoria específica
contra la PDE IV, por ejemplo, es el compuesto revelado en la
patente japonesa de publicación sin examen previo (Kokai) Nº
50-157360/1975 (Rolipram).
Aunque se conocen varios compuestos inhibidores
de PDE IV (por ejemplo los compuestos revelados en la patente
japonesa de publicación sin examen previo (Kokai) Números
4-253945/1992, publicación de patente internacional
sin examen previo (kokai) Números 6-504782/1994,
7-504442/1995, 8-501318/1996 y 9
500376/1997 y así sucesivamente, hasta ahora no se han usado
clínicamente y es deseable el desarrollo de nuevos compuestos con
actividad inhibidora de la PDE IV.
Como resultado de investigaciones diligentes
dirigidas a proporcionar un nuevo compuesto con actividad
inhibitoria específica de la PDE IV que sea útil para el asma, COPD
y/o otras enfermedades inflamatorias, los inventores actuales han
descubierto que derivados específicos de la purina tienen una
actividad inhibitoria de la PDE IV excelente (WO99/24432; técnica
anterior según el Artículo 54 (3) EPC para los Estados contratantes
DE, ES, FR, GB y IT). Por medio de investigaciones adicionales,
los inventores actuales descubrieron un derivado específico
dihidrato de la purina de excelente estabilidad así como un
intermedio útil para su producción, y de esta forma se ha completado
la presente invención.
En otras palabras, la presente invención
proporciona un dihidrato del N-óxido de la
4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina
y un procedimiento para su producción.
De acuerdo con otro aspecto, la invención
proporciona fármacos que contienen el dihidrato como ingrediente
activo. Dichos fármacos preferentemente se proporcionan como
composiciones farmacéuticas que contienen el dihidrato y aditivos
de formulación, y pueden usarse, por ejemplo, para la prevención y/o
curación del asma, COPD y/o otras enfermedades inflamatorias. De
acuerdo con todavía otro aspecto, la invención proporciona el uso
del dihidrato previamente mencionado para la fabricación de los
fármacos previamente mencionados; un método de curación y/o
prevención del asma, COPD y/o otras enfermedades inflamatorias que
comprende una etapa de administración de una dosis efectiva del
dihidrato a un mamífero incluyendo una persona humana; un inhibidor
de la PDE IV que contiene el dihidrato; y un proceso para la
producción del dihidrato por medio del tratamiento de cristales
anhídridos del N-óxido de la
4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3
oxipropil]piridina en condiciones de hidratación.
De acuerdo con todavía otro aspecto, la invención
proporciona un compuesto representado por la fórmula general
siguiente (I):
en el que X es un átomo halógeno o un grupo
representado por -S-(CH_{2})_{n}-A,
-SO-(CH_{2})_{m}-B,
-SO_{2}-(CH_{2})_{m}-B,
-OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B,
-OCO-(CH_{2})_{m}-B ó
-OPO(OR)-(CH_{2})_{m}-B en el que
n representa un número entero de 0 - 4, A representa un grupo
hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un fragmento
heterocíclico opcionalmente sustituido, m representa un número
entero de 0 - 4, B representa un grupo alquilo opcionalmente
sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente
sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido, y
R representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, que es útil
como un intermedio en la producción del N-óxido de la
4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina.
Adicionalmente, la invención proporciona un
compuesto representado por la fórmula general siguiente (II):
en la que X es como se ha definido anteriormente.
Este compuesto es también útil como un intermedio en la producción
del N-óxido de la
4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina.
El dihidrato de la invención puede producirse,
por ejemplo, por tratamiento en condiciones de hidratación de los
cristales anhídridos obtenidos por el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5 del documento WO99/24432. Las condiciones de hidratación
no son particularmente restringidas, y como ejemplo, la producción
puede hacerse por el procedimiento de disolver los cristales
anhídridos en un disolvente orgánico acuoso templado (tal como, por
ejemplo, alcohol isopropílico acuoso), y a continuación enfriar a
temperatura ambiente para su cristalización; el procedimiento de
dejar el anhídro durante varias semanas a temperatura ambiente en
condiciones de humedad relativa del 75% o mayor; o el añadir agua
al anhídro y calentar (por ejemplo, alrededor de 12 horas a 70ºC) y
a continuación enfriar a temperatura ambiente. El procedimiento de
producción del dihidrato de la invención no está desde luego
limitado al tratamiento en estas condiciones hidratantes.
El dihidrato de la invención tiene un efecto
inhibidor específico de la PDE IV, y es útil como ingrediente
activo en fármacos para el asma, COPD y/o otras enfermedades
inflamatorias. En particular, el dihidrato de la invención es
estable y tiene propiedades fisicoquímicas excelentes para
ingrediente activo de fármacos. Cuando el dihidrato de la invención
se usa como ingrediente activo en un fármaco, puede administrarse
el dihidrato directamente o en una composición farmacéutica
preparada usando aditivos de formulación farmacológicamente
aceptables. Se determina la composición y forma de la composición
farmacéutica basado en la vía de administración, plan de
administración etc. Por ejemplo, puede prepararse en forma de
gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas duras, cápsulas blandas,
jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones o similares para
administración oral o en forma de inyectable para administración
intravenosa, intramuscular o subcutánea. Puede existir también en
forma de polvo para inyección y prepararse en el momento de su uso.
Alternativamente, puede ser una composición para administración
parenteral, tal como un agente transdérmico o transmucosal.
\newpage
Pueden usarse aditivos farmacéuticos orgánicos o
inorgánicos para la fabricación de composiciones farmacéuticas
apropiadas para administración oral, entérica, parenteral o
transdérmica. Estos aditivos pueden ser sólidos o líquidos, y en
los ejemplos se incluyen vehículos y diluyentes para formulaciones
farmacéuticas y similares. Como excipientes para la fabricación de
composiciones farmacéuticas sólidas pueden usarse, por ejemplo,
lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina y similares.
Para la fabricación de composiciones farmacéuticas líquidas para
administración oral tales como emulsiones, jarabes, suspensiones y
soluciones pueden usarse diluyentes inactivos corrientemente usados,
por ejemplo, agua, aceites vegetales y similares. Las composiciones
farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, agentes humectantes,
ayudas para la suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes,
preservantes y similares como diluyentes auxiliares además de
diluyentes inactivos. Una preparación líquida puede prepararse y
llenarse en cápsulas hechas con un material como la gelatina capaz
de desintegrarse en el cuerpo. Ejemplos de disolventes o agentes de
suspensión usados en la fabricación de composiciones farmacéuticas
para administración parenteral tales como inyecciones, incluyen
agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato
de etilo, lecitina y similares. Los métodos de preparación de las
composiciones farmacéuticas no son particularmente limitados, y
puede usarse cualquier método disponible en la técnica para la
preparación de formulaciones.
Los fármacos de la presente invención pueden
usarse para la curación y/o prevención del asma, COPD y/o otras
enfermedades inflamatorias. La dosis de los fármacos según la
presente invención será generalmente de 0,01-1.000
mg y preferiblemente de 0,01-100 mg (peso del
ingrediente activo) por día para adultos cuando se emplean para
administración oral. Desde luego, la dosis es ajustada más
preferentemente dependiendo de factores tales como la edad,
condición y síntomas del paciente o la presencia de otros fármacos
administrados simultáneamente. La dosis diaria mencionada
anteriormente puede administrarse una vez al día, o dividida en dos
o tres administraciones diarias a intervalos apropiados, o
intermitentemente durante un periodo de varios días. Para su uso
como inyectable o infusión gota a gota para adultos, se prefiere una
dosis continua o intermitente de 0,001-100 mg (peso
del ingrediente activo) por día.
Los compuestos de la presente invención
representados por las fórmulas (I) y (II) son útiles como
intermedios en la producción del N-óxido de la
4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina.
Aunque en la fórmula general (I) anterior se muestra sólo una forma
tautómera, los versados en la técnica son consciente de la
existencia de otras formas tautómeras, y todas dichas formas
tautómeras están desde luego incluidas en el alcance de la presente
invención. Los compuestos representados por las fórmulas (I) y (II)
existirán a veces como sales, o a veces como hidratos o solvatos, y
todas estas sustancias están también incluidas dentro del alcance de
la invención.
En las fórmulas generales (I) y (II), X es un
átomo halógeno o un grupo representado por
-S-(CH_{2})_{n}-A,
-SO-
\hbox{(CH _{2} ) _{m} }-B,
-SO_{2}-(CH_{2})_{m}-B,
-OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B,
-OCO-(CH_{2})_{m}-B ó
-OPO(OR)-(CH_{2})_{m}-B. En estas
fórmulas n representa un número entero de 0 - 4, A representa un
grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un
fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido, m representa un
número entero de 0 -4, B representa un grupo alquilo opcionalmente
sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente
sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido, y
R representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido.
El término "átomo de halógeno" como se usa
en la presente aplicación se refiere a un átomo de flúor, cloro,
bromo o yodo. Como grupos alquilo pueden usarse, por ejemplo, grupos
alquilo C_{1}-C_{7} y preferiblemente
C_{1}-C_{4} sencillos o ramificados, y más
específicamente pueden mencionarse grupos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 1,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo, n-hexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 4-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo, 2,2 dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
1,2,2-trimetilpropilo, heptilo,
5-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo,
3,3-dimetilpentilo,
4,4-dimetilpentilo,
1,2-dimetilpentilo,
1,3-dimetilpentilo,
1,4-dimetilpentilo,
1,2,3-trimetilbutilo,
1,1,2-trimetilbutilo,
1,1,3-trimetilbutilo y similares. Pueden mencionarse
como grupos preferidos metilo, etilo y propilo.
No hay restricciones particulares en el tipo de
grupo de hidrocarburo aromático, pero pueden mencionarse como
preferibles fenilo y naftilo, fenilo siendo el más preferido.
Tampoco hay restricciones particulares en el tipo de fragmento
heterocíclico, y, por ejemplo, pueden usarse un fragmento
heterocíclico que contenga de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre el oxígeno, azufre y nitrógeno y que contenga de 5 a 10
átomos que forman el anillo, tales como un grupo tienilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo,
piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo,
piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino, piperazinilo,
bencimidazolilo, indolilo, quinolilo, naftilidinilo, quinazolinilo
y similares, preferiblemente grupos tienilo, furilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, triazinilo, piperidilo, piperidino, morofolinilo,
morfolino, piperazinilo, bencimidazolilo y similares más
preferentemente un fragmento heterocíclico de 6 miembros que tiene
uno o dos átomos de nitrógeno como el heteroátomo (s), por ejemplo
un grupo piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo,
triazinilo, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino,
piperazinilo y similares.
No hay restricciones particulares en el número,
posición o tipos de sustituyentes introducidos en el grupo
hidrocarburo aromático, fragmento heterocíclico y grupo alquilo,
pero preferiblemente son grupos alquilos o átomos de halógeno. Se
prefiere que m sea O. X es preferiblemente un átomo de halógeno ó
-S-(CH_{2})_{n}-A,
-SO-(CH_{2})_{m}-B,
-OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B, ó
-OCO-(CH_{2})_{m}-B, y más
preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo metanosulfonilo,
para-toluensulfonilo, bencenosulfonilo,
para-toluenosulfoxi, metanosulfoxi, feniltio o
trifluoroacetoxi. Particularmente preferidos son átomos de
halógeno, con átomos de cloro los más preferidos.
El compuesto de fórmula (I) pueden convertirse en
un compuesto de fórmula (II) por reacción con un compuesto (VI) de
acuerdo con el proceso esquematizado en el esquema siguiente, y el
compuesto de fórmula (II) puede después condensarse con
3-(4-piridina)-propanol y la
resultante
4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina
oxidada para su conversión al N-óxido y a continuación tratada en
las condiciones acuosas descritas anteriormente para producir el
dihidrato de la presente invención.
[En el esquema anterior, X es como se ha definido
anteriormente, Y representa un átomo de halógeno o un grupo
representado por
-OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B,
-OCO-(CH_{2})_{m}-B ó
-OPO(OR)-(CH_{2})_{m}-B, (en el
que m representa un número entero de 0 - 4, B representa un grupo
alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático
opcionalmente sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente
sustituido, y R representa un grupo alquilo opcionalmente
sustituido), indicándose dos formas tautoméricas para el compuesto
representado por la fórmula (I).]
El compuesto (I) se obtiene por reacción del
compuesto (VII) con un equivalente de un éster de un ácido
ortoacético en una cantidad de disolvente de anhídrido acético,
ácido acético o sus mezclas. Si es necesario, puede usarse un
disolvente tal como N-metilpirrolidona,
dimetilformamida, dimetilacetamida, o dimetilimidazolidinona, y la
reacción puede llevarse a cabo con la adición de
0,01-5 equivalentes de un ácido tal como ácido
para-toluensulfónico, metanosulfónico,
trifluorometanosulfónico, clorhídrico, sulfúrico o similares. La
reacción normalmente se realiza en corriente de nitrógeno o argón a
una temperatura en el intervalo de -20 a 150ºC.
El compuesto (I) y el compuesto (VI) pueden
condensarse para producir el compuesto (II). La condensación se
realiza reaccionando el compuesto (I) con 0,5-5
equivalentes del compuesto (VI) en un disolvente apropiado tal como
dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida,
tetrahidrofurano, cloruro de metileno o agua o un disolvente mixto
que contenga una combinación de estos disolventes. La reacción
puede llevarse a cabo en presencia de 1-5
equivalentes de una base orgánica tal como trietilamina, piridina o
N,N-dietilanilina o una base inorgánica tal como
carbonato sódico, carbonato potásico, o hidróxido sódico, y si es
necesario puede hacerse con la adición de un aditivo tal como yoduro
potásico, yoduro sódico, o yoduro de tetrabutilamonio. La reacción
se realiza normalmente en corriente de nitrógeno o argón a una
ttemperatura en el intervalo de -20 a 150ºC.
La condensación del compuesto (II) y
3-(4-piridina)-propanol puede
hacerse añadiendo el compuesto (II) y
3-(4-piridina)-propanol a un
disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida,
o tetrahidrofurano o un disolvente mixto que contenga una
combinación de estos disolventes, y añadiendo de 1-5
equivalentes de una base orgánica tal como trietilamina, piridina o
N,N-dietilanilina o una base inorgánica tal como
carbonato sódico o hidróxido sódico. La reacción se realiza
normalmente en corriente de nitrógeno o argón a una temperatura en
el intervalo de -20 a 150ºC. A continuación el compuesto (III)
puede tratarse con un agente oxidante apropiado tal como ácido
meta-perbenzoico, monoperoxiftalato de magnesio,
ozono, peróxido de hidrógeno o ácido peracético para obtener el
N-óxido correspondiente (IV). Después de cristalizar el N-óxido
obtenido del disolvente acuoso, lavado de la suspensión en el
disolvente acuoso o exposición a condiciones de alta humedad, puede
secarse a baja temperatura para producir el dihidrato de la
invención.
Un compuesto representado por la fórmula (II) en
donde X es un átomo de halógeno que puede ser producido de acuerdo
con el esquema siguiente.
La reacción por medio de los cual el compuesto
(VIII) y el compuesto (IX) se condensan para obtener el compuesto
(X) puede ser llevada a cabo mediante la adicción del compuesto
(VIII) y el compuesto (IX) en un disolvente apropiado tal como
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de
metileno, agua o un disolvente mixto que comprende una combinación
de estos disolventes, y después por adicción y reacción de
1-5 equivalentes de una base orgánica tal como
trietilamina, piridina o N,N-dietilanilina o una
base inorgánica tal como carbonato sódico o hidróxido sódico. La
reacción normalmente se lleva a cabo en una corriente de nitrógeno
o argón a una temperatura en el intervalo de -20 a 150ºC.
La reacción por la que el compuesto (X) es
reducido para obtener el compuesto (XI) puede llevarse a cabo
mediante la disolución del compuesto (X) en un disolvente tal como
metanol, etanol o tetrahidrofurano o un disolvente mixto que
comprende una combinación de estos disolventes, y después añadiendo
10-100% en peso de un catalizador tal como nickel
Raney, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono o
platino y llevando a cabo la reacción desde temperatura ambiente a
60ºC en corriente de hidrógeno o presión. A continuación, el
compuesto (XI) puede hacerse reaccionar con 1-5
equivalentes de un reactivo tal como
orto-trietilacetato sin un disolvente o en presencia
de 1-5 equivalentes de un ácido orgánico tal como
ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido tosílico o un ácido
inorgánico tal como ácido clorhídrico, para obtener el compuesto
(II). Esta reacción se lleva a cabo normalmente en un intervalo de
temperatura desde temperatura ambiente a 250ºC.
Los procesos para la producción de compuestos
según la presente invención representados por las fórmulas (I) y
(II) no están restringidos a los procesos de producción descritos a
continuación.
Los procesos de producción para los compuestos de
los esquemas representados anteriormente se explican concretamente y
en detalle en los ejemplos de la presente aplicación. Así, una
persona experta en la materia puede, por referencia a la
explicación general dada anteriormente y la explicación concreta de
los ejemplos, producir cualquiera de los compuestos incluidos por
las formulas (I) y (II).
La presente invención no será explicada en mayor
detalle por medio de ejemplos y ejemplos de ensayo, con el
entendimiento que el alcance de la presente invención no esta en
forma alguna limitado por estos ejemplos y ejemplos de ensayo. Los
números de referencia del compuesto en los ejemplos corresponden al
número de referencia del compuesto en los esquemas anteriores.
(2,0 g) de
2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina
se disolvieron en (14 ml) de tetrahidrofurano y se añadieron a una
solución de (2,25 g) de
3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilamina
disueltos en (7 ml) de tetrahidrofurano con agitación y enfriando
en un baño a (-10ºC) de hielo-sal. Después, la
mezcla se añadió gota a gota con (1,4 ml) de trietilamina, y se
agitó durante 30 minutos en un baño a (-10ºC) de
hielo-sal. A la mezcla de reacción se añadió más
tarde solución saturada de cloruro sódico, y después se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante
se suspendió y lavó con una mezcla de disolventes de éter y hexano
(50:50) para obtener 3,11 g del compuesto del epígrafe.
H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,59-1,64 (m,2H), 1,80-1,96 (m,6H),
2,73 (s,3H), 3,84 (s,3H), 4,70 (d,2H,J=5,4Hz),
4,74-4,79 (m,1H), 6,83-6,91 (m,3H),
8,36 (s ancho,1H)
(2,0 g) de
2-cloro-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibecil)-5-nitro-6-metilpirimidina
se disolvieron en (14 ml) de tetrahidrofurano, y a la solución se
añadió (14 ml) de metanol y después se añadió (1,8 g) de níquel
Raney en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4,5 horas. Después de
que la reacción se completó, la suspensión de la reacción se filtró
por celita en atmósfera de nitrógeno al mismo tiempo lavando con
metanol. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida
y el residuo se recristalizó de éter para obtener 1,65 g del
compuesto del epígrafe.
H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,57-1,66 (m,2H), 1,78-1,97 (m,6H),
2,31 (s,3H), 2,90 (s ancho,2H), 3,83 (s,3H), 4,54 (d,2H,J=5,4Hz),
4,71-4,77 (m,1H), 5,30 (s ancho,1H),
6,79-6,93 (m,3H).
A (20,0 g) de
5-amino-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilamino)-2-cloro-6-metilpirimidina
se añadieron (8,9 g) de trietilortoacetato y (3,3 g) de ácido
acético, y la mezcla se calentó durante 3 horas con agitación y
calefacción a 100ºC, mientras que el etanol generado durante la
reacción se eliminó del sistema de reacción. Después de que la
reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó mediante la adicción de cloruro de metileno.
La mezcla se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, y
después con solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice (cloroformo: acetato de etilo = 80:20) para obtener 18,9
g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,59-1,63 (m,2H), 1,76-1,90
(m,6H), 2,58 (s,3H), 2,80 (s,3H), 3,81 (s,3H),
4,64-4,68 (m,1H), 5,28 (s,2H), 6,70 (dd,1H,J=8,2,
2,0Hz), 6,78 (d,1H,J=8,2Hz), 6,88 (d,J=2,0Hz)
Después de añadir 8,3 ml de dimetilsulfóxido,
1,86 g de carbonato potásico anhidro, 3,0 g de yoduro potásico y
1,63 g de cloruro de
3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilo
a 0,83 g de
2-cloro-6,8-dimetilpurina,
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas.
Después de completada la reacción, la solución de la reacción se
enfrió a temperatura ambiente y después se añadió una mezcla de
disolventes de acetato de etilo/heptano para dilución. Después de
lavar la mezcla de la solución con agua, la capa orgánica se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo: metanol = 98:2) para obtener 1,37 g del compuesto del
epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,50-1,94 (m,8H), 2,59 (s,3H), 2,81 (s,3H),
3,82 (s,3H), 4,64-4,68 (m,1H), 5,29 (s,2H), 6,71
(dd,1H, J=8,2, 2,0Hz), 6,78 (d,1H, J=8,2Hz), 6,88 (d,1H,
J=2,0Hz)
Después de añadir 10,1 ml de
orto-trietil acetato, 0,23 g de ácido
para-toluensulfónico y 73 ml de
2-metilpirrolidona a 7,6 g de
4,5-diamino-2-cloro-6-metilpirimidina,
la mezcla se calentó a 100ºC y después se calentó y agitó mientras
se eliminaba del sistema el etanol producido durante la reacción.
Después de la desaparición de la
4,5-diamino-2-cloro-6-metilpirimidina,
la solución de la reacción fue calentada y agitada a 180ºC durante
2 horas más. Después de enfriiar a temperatura ambiente, s añadió
el cloroformo para dilución. La solución de la mezcla se lavó con
agua y después se lavó con solución saturada de cloruro sódico,
después la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol =
95:5) para obtener 1,55 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2,74 (s,3H), 2,84 (s,3H)
(29,91 g) de 4-piridinpropanol se
disolvió en (560 ml) de tetrahidrofurano y la solución se añadió
(8,72 g) de hidruro sódico del 60% y se agitó a temperatura
ambiente durante 15 minutos. La mezcla se añadió en porciones (59,10
g) de
2-cloro-9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurina
y se refluyó mediante calefacción durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y concentró a presión reducida, y después a la
mezcla se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se seco
sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró a vacío a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 90:10) para dar
68,19 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,54-1,81 (m,8H), 2,15-2,22
(m,2H), 2,86 (t,2H,J=6,9Hz), 3,80 (s,3H), 4,43 (t,2H, J=6,9Hz),
4,62-4,64 (m,1H), 5,23 (s,2H),
6,67-6,79 (m,3H), 7,16 (d,2H,J=6,7Hz), 8,48
(d,2H,J=6,7Hz)
Después de disolver 3 g de
9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetil-2-[3-(4-piridil)propoxi]purina
en 30 ml de cloruro de metileno, una solución de 3,85 g de MMPP
(hexahidrato de monoperoxiftalato magnésico) en 30 ml de agua
destilada se añadió a la misma mientras se enfriaba con hielo y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de
confirmar la desaparición de los materiales de partida por CCF
(cromatografía en capa fina) la mezcla de reacción se vertió sobre
una solución acuosa al 5% de sulfato sódico mientras se enfriaba
sobre hielo y se agitó a temperatura ambiente durante una hora para
descomponer el exceso de MMPP. Después de extraer la solución de la
reacción con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de
bicarbonato sódico agua y después con solución saturada de cloruro
sódico. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 90:10) y el compuesto resultante se
recristalizó de THF-heptano para obtener 2,22 g del
compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,56-1,81 (m,8H), 2,10-2,19
(m,2H), 2,51 (s,3H), 2,75 (s,3H), 2,85-2,90 (m,2H)
3,81 (s,3H), 4,40-4,44 (m,2H),
4,63-4,64 (m,1H) 5,24 (s,2H),
6,65-6,79 (m,3H), 7,14 (d,2H,J=6,7Hz), 8,13
(d,2H,J=6,7Hz)
(Medida de punto de fusión)
Se midió una pequeña muestra y se colocó entre
dos placas y después se colocó en la placa caliente del aparato de
medida de puntos de fusión (YANACO-MP, producto de
Yanagimoto Seisakusho) para calentar y la fusión se observó
visualmente.
El ritmo de elevación de la temperatura se
mantuvo constante a 1-2º/min. (Los puntos de fusión
de la presente solicitud fueron medidos por este método a menos que
se especifique de otra forma).
p.f. 134-135,5ºC
Se añadieron (7 ml) de alcohol isopropilico y (35
ml) de agua a 5 g del N-óxido de
4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina
y la mezcla se calentó a 70ºC mientras se agitaba para obtener una
mezcla uniforme, después de lo cual se enfrió a temperatura
ambiente mientras continuaba la agitación para conseguir la
recristalización. Después de aproximadamente 3 horas, los cristales
precipitados se filtraron y secaron a 50ºC durante 5 horas a presión
reducida (90 mmHg) para obtener 5,06 g de cristales del dihidrato
del N-óxido de
4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3
oxipropil]piridina. El rendimiento fue 95%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,55-1,82 (m,12H), 2,12-2,17
(m,2H), 2,51 (s,3H), 2,75 (s,3H), 2,88 (m,2H) 3,81 (s,3H), 4,42
(t,2H),2,75 (s,3H) 2,88 (m,2H), 3,81 (s,3H), 4,42 (t,2H,J=6,2Hz),
4,64 (m,1H), 5,24 (s,2H), 6,65-66,79 (m,3H), 7,15
(d,2H,J=6,6Hz), 8,13 (d,2H,J=7,2Hz)
p.f. 65-70ºC
La medida del punto de fusión según el método
descrito en la treceava revisión de la Farmacopea
Japonesa(Japanese Pharmacopoeia 13th Revision) dio el valor
de 101-102ºC. El aparato usado para la medida fue el
aparato para medida de punto de fusión BUCHI modelo 535.
Análisis elemental
(C_{28}H_{37}N_{5}O_{6})
Calculado C: 62,32, H: 6,91, N: 12,98
Encontrado C: 62,42, H: 6,97, N: 12,89
Un dihidrato se obtuvo dejando 1,5 g de un
N-óxido anhidro de
4-[(9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina,
estar durante 4 semanas a temperatura ambiente con una humedad
relativa del 75%. La medida del contenido de humedad por el método
de Kart Fisher confirmó que el contenido teórico del dihidrato de
6,7% había sido alcanzado.
Después de tomar 1 g de un N-óxido de
4-[(9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina
N-oxido anhidro, se añadió (10 ml) de agua y la
mezcla se calentó a 70ºC durante 12 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se filtró y se dejó secar naturalmente durante
una semana para obtener los cristales del dihidrato. La medida del
contenido de humedad por el método de Kart Fisher confirmó que el
contenido teórico del dihidrato de 6,9% había sido alcanzado.
Ejemplo de
ensayo
Después de exponer 100 mg de un dihidrato del
N-óxido de
4-[(9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina
(contenido de humedad del 6,7% por el método de Kart Fisher) en un
desecador que contenía gel de sílice seca durante 3 semanas, el
contenido de humedad se midió por el método de Karl Fisher, por lo
que fue confirmado que el contenido teórico del dihidrato del 6%
habia sido alcanzado.
El Rolipram empleado como referencia fue el
compuesto descrito en la publicación de la patente no examinada
japonesa (Kokai) Nº. 50-157360/1975, la estructura
del mismo se indicó como antecedente de la técnica de la solicitud
presente. El efecto inhibitorio específico de PDE IV de este
compuesto se describe en Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res.,
22, 1(1988) y en alguna otra publicación. La enzima impura
se purificó a partir de la fracción citoplásmica de la célula
similar a el monocito humano cepa U937 usando una columna de
Q-Sefarosa según el método de Nicholson et al. [Br.
J. Pharmacol., 97, 889 (1989)]. La actividad enzimática se
determinó llevando acabo una reacción que usa 0,4 \muM de
^{3}H-cAMP como sustrato en 50 mM de solución
tamponada de Tris (pH 8,0) que contiene 0,1 mg/ml de BSA, 1 ml de
EDTA y 5 mM de MgCl_{2} a 30ºC durante 15 minutos, y después
separando el producto ^{3}H-5'-AMP
usando una columna de intercambio iónico y midiendo la
radioactividad según el método de Hidaka el al. [Biochem. Med., 10,
301 (1974)]. Después de la adición del compuesto a ensayar, la
mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 15 minutos, y después se
añadió al sustrato. La relación inhibitoria de cada concentración se
obtuvo basada en la reacción llevada a cabo sin adicción de un
compuesto de ensayo que se tomó como el 100% y una concentración
para la inhibición del 50% (IC_{50}) se calculó mediante el
análisis gráfico. Los resultados mostraron una IC_{50}(M)
de 3,41 x 10^{-9} para el dihidrato de la presente invención y
una IC_{50}(M) de 5,02 x 10^{-7} para el Rolipran.
El dihidrato de la presente invención es estable
y exhibe un excelente efecto inhibitorio para la PDE IV y es por
ello útil como un ingrediente activo para los fármacos empleados
como remedio y/o prevención del asma, COPD y/o otras enfermedades
inflamatorias. Los compuestos representados por las fórmulas
generales (I) y (II) son útiles como intermedios en la producción
del dihidrato de la presente invención.
Claims (8)
1. Un dihidrato del N-óxido de
4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina
2. Un fármaco que contiene el dihidrato de la
reivindicación 1, como ingrediente activo.
3. Un fármaco según la reivindicación 2 para la
prevención y/o la curación del asma, la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica y/o otras enfermedades inflamatorias.
4. El uso del dihidrato de la reivindicación 1
para la producción de un fármaco según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3.
5. Un inhibidor de la fosfodiesterasa IV que
contiene el dihidrato de la reivindicación 1.
6. Un compuesto representado por la fórmula
general (I), o una sal del mismo:
[en donde X es un átomo de halógeno o un grupo
representado por -S-(CH_{2})_{n}-A,
-SO-(CH_{2})_{m}-B,
-SO_{2}-(CH_{2})_{m}-B,
-OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B,
-OCO-(CH_{2})_{m}-B ó
-OPO(OR)-(CH_{2})_{m}-B (en donde
n representa un número entero de 0 - 4, A representa un grupo
hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un fragmento
heterocíclico opcionalmente sustituido, m representa un número
entero de 0 - 4, B representa un grupo alquilo opcionalmente
sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente
sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido y
R representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido)].
7. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula general (II), o una sal del mismo:
[en donde X es un grupo representado por
-S-(CH_{2})_{n}-A,
-SO-(CH_{2})_{m}-B,
-SO_{2}-(CH_{2})_{m}-B,
-OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B ó
-OCO(CH_{2})_{m}-B o
OPO(OR)-(CH_{2})_{m}-B(en
donde n representa un número entero de 0 - 4, A representa un grupo
hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, o un fragmento
heterocíclico opcionalmente sustituido, m representa un número
entero de 0 - 4, B representa un grupo alquilo opcionalmente
sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente
sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido y R
representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido)].
8. El uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 6 ó 7 ó sus sales como intermedio en la producción
del N-óxido del
4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina.
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