CN1350535A - 嘌呤衍生物二水合物、含有该化合物作为有效成分的药物及其制备中间体 - Google Patents

嘌呤衍生物二水合物、含有该化合物作为有效成分的药物及其制备中间体 Download PDF

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Abstract

本发明提供4－[[9－[(3－环戊氧基－4－甲氧基)苄基]－6,8－二甲基嘌呤]－2－基－3－氧丙基]吡啶N－氧化物的二水合物、含有此化合物的药物、以及可用作于该二水合物制备中间体的化合物。本发明的二水合物具有磷酸二酯酶IV抑制作用,且可用作于哮喘、慢性闭塞性肺病和/或其他的炎症性疾病的预防剂和/或治疗剂。

Description

嘌呤衍生物二水合物、含有该化合物作为 有效成分的药物及其制备中间体
技术领域
本发明涉及具有磷酸二酯酶IV抑制作用的新型的嘌呤衍生物二水合物、含有该二水合物作为有效成分的药物及该药物的使用方法。另外，本发明还涉及可用作于嘌呤衍生物二水合物制备中间体的化合物。
背景技术
环腺苷酸(cAMP)是与呼吸道平滑肌的松弛以及炎症细胞的调节有关的重要的第二信使，它可被磷酸二酯酶(以下，在本说明书中略作PDE)分解并形成无活性的5’-AMP。因此，通过抑制由PDE所致的cAMP分解并以此来增加cAMP的浓度，可以达到支气管扩张以及抗炎症作用。基于上述理由，作为哮喘、慢性闭塞性肺病(以下，在本说明书中略作COPD)和/或其他的炎症性疾病的治疗药，具有抑制cAMP的分解作用的PDE抑制剂越来越受到关注。近年来，已分离出5种PDE同功酶(PDE I、II、III、IV、V)，并且已完全知晓了它们的特异性组织分布(Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.，22，1(1988)；Trends Pharm.，Sci.，11，150(1990))。
在这些同功酶的抑制剂中，特别是PDE IV的特异性抑制剂，有可能在哮喘、COPD和/或其他的炎症性疾病的治疗上发挥作用(Thorax，46，512(1991)等)。作为炎症性疾病的具体例子，如慢性风湿性关节炎、特异反应性皮炎、干癣等。作为对PDE IV具有特异性的抑制作用的化合物，已知如特开昭50-157360号公报所述的下述化合物咯利普兰(ロリプラム)。
Figure A0080739900051
作为PDE IV抑制剂，已知有多种化合物(例如，特开平4-253945号公报、特表平6-504782号公报、特表平7-504442号公报、特表平8-501318号公报、特表平9-500376号公报所述的化合物等)，但目前尚未达到可应用于临床上的程度，因此需要开发出具有PDE IV抑制作用的新的化合物。
发明内容
本发明者们为了提供具有PDE IV特异性抑制作用的、且在哮喘、COPD和/或其他的炎症性疾病治疗等方面有用的新型化合物，进行了深入的研究，结果发现特定的嘌呤衍生物具有优异的PDE IV抑制作用(WO99/24432号公报)。由此，本发明者们进一步进行了研究，其结果是发现了稳定性优异的特定的嘌呤衍生物二水合物的同时，还发现了对其制备有用的中间体，进而完成了本发明。
即，本发明提供4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的二水合物及其制备方法。
从另一种观点来看，本发明能够提供以上述的二水合物作为有效成分的药物。这种药物优选为含有上述二水合物和制剂用添加物的药物组合物，且能够作为哮喘、COPD和/或其他的炎症性疾病的预防药和/或治疗药来使用。再从其他观点来看，本发明能够提供：上述二水合物在制备上述药物中的应用；作为哮喘、COPD和/或其他的炎症性疾病的治疗药和/或预防方法，包括将上述的二水合物的有效剂量施用给包括人在内的哺乳类动物的方法；含有上述二水合物的PDE IV抑制剂；以及将4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的无水物结晶在含水条件下进行处理，由此制备上述二水合物的方法。
再从其他观点来看，本发明能够提供可用作于4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物制备中间体的、用下述通式(I)表示的化合物。
Figure A0080739900061
[式中，X表示卤素原子、或者-S-(CH2)n-A、-SO-(CH2)m-B、-SO2-(CH2)m-B、-OSO2-(CH2)m-B、-OCO-(CH2)m-B、或者-OPO(OR)-(CH2)m-B(式中，n表示0～4的整数；A表示可以具有取代基的芳烃基或可以具有取代基的杂环残基；m表示0～4的整数；B表示可以有取代基的烷基、可以有取代基的芳烃基、或可以有取代基的杂环残基；R表示可以有取代基的烷基)]
另外，本发明还提供下述通式(II)表示的化合物。
Figure A0080739900062
(式中，X与上述的意义相同)
这个化合物可用作于4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的制备中间体。
实施本发明的最佳方案
本发明的二水合物，例如通过将WO99/24432号公报的实施例5的方法中得到的无水物结晶于含水条件下进行处理来制备。含水条件没有特殊限定，例如通过将上述无水物结晶在含水有机溶剂(如含水异丙醇等)中加温进行溶解，然后冷却至室温使结晶析出的方法；将上述无水物于室温下在相对湿度75％以上的条件下放置数周的方法；上述无水物中加水、加热(例如在70℃放置12小时左右)，然后冷却到室温的方法等来制备。但本发明的二水合物制备方法并不限定在只用上述的含水条件进行处理。
本发明的二水合物对PDE IV具有特异性的抑制作用，并可作为哮喘、COPD和/或其他的炎症疾病治疗药物的有效成分。特别是本发明的二水合物稳定性好，且作为药物的有效成分具有着优异的理化性质。将本发明的二水合物作为药物的有效成分使用时，既可将上述二水合物自身直接给药，也可用药学上可允许的制剂用添加物来制备药物组合物、并以组合物的形式给药。药物组合物的组成以及形式，根据给药途径、给药计划等来决定。例如可制成颗粒剂、散剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳化剂、悬浮剂或液剂等剂型，以口服形式给药；也可制成注射剂，以静脉、肌肉或皮下注射形式给药。另外，可制成注射用粉末，临用时调配好后使用。也可以制成皮肤及粘膜吸收剂等非口服给药用组合物。
制备适合于口服、直肠、非口服或局部给药的药物组合物，可以使用有机或无机的制剂用添加物。它们可以是固体或液体，并包括制剂用载体或稀释剂等。作为在制备固体形式的药物组合物时使用的赋形剂，例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、纤维素、糊精等。经口服给药的液体形式的药物组合物，例如乳化剂、糖浆剂、悬浮剂或液剂等的制备过程中，可以使用通常应用的无活性的稀释剂，例如水或植物油等。在上述的药物组合物中，作为无活性的稀释剂以外的辅助剂，可以配合如润湿剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、着色剂或保藏剂等。也可以制成液体制剂，并密封在象明胶那样的在体内能够崩解的物质的胶囊中。作为非口服给药用的药物组合物、如注射剂等的制备过程中使用的溶剂或悬浮化剂，例如水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。这些药物组合物的制备方法没有特殊限定，在本行业可以利用的制剂制备方法全部可以利用。
本发明的药物可以作为如哮喘、COPD和/或其他的炎症性疾病的治疗药和/或预防药来使用。本发明的药物的给药量，在口服给药时，通常成人为每天0.01～1000mg(有效成分重量)，优选0.01～100mg。上述给药量，根据患者的年龄、病情、症状或是否还服用其他药物等种种条件可以适当地进行增减。另外，上述的每天给药量，可以1日1次，或以适当的间隔分为1日2次到3次给药，也可以采取每隔几天给药1次的间歇式的给药方式。以注射剂或点滴剂的形式使用时，优选成人每日以0.001～100mg(有效成分重量)的给药量连续给药或间歇给药。
本发明的通式(I)以及通式(II)表示的化合物可用作于4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的制备中间体。在上述通式(I)中，方便起见，仅描述了互变异构体当中的一个，但本专业的人员均清楚互变异构体的存在，并且所有互变异构体均包含在本发明的范围内。另外，通式(I)以及通式(II)表示的化合物也有以盐的形式存在的情况，进而也有以水合物或溶剂合物形式存在的情况，而这些的物质均在本发明的范围内。
在通式(I)以及通式(II)中，X表示卤素原子、或者-S-(CH2)n-A、-SO-(CH2)m-B、-SO2-(CH2)m-B、-OSO2-(CH2)m-B、-OCO-(CH2)m-B、或者-OPO(OR)-(CH2)m-B。式中，n表示0～4的整数；A表示可以具有取代基的芳烃基或可以具有取代基的杂环残基；m表示0～4的整数；B表示可以有取代基的烷基、可以有取代基的芳烃基、或可以有取代基的杂环残基；R表示可以有取代基的烷基。
在本说明书中称为卤素原子的物质，可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中的任何一个。作为烷基，例如可以使用C1～C7、优选C1～C4的直链或者支链的烷基，更具体地说，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基等。优选甲基、乙基、丙基等。
芳烃基的种类没有特殊限定，优选苯基、萘基等，更优选苯基。杂环残基的种类也没有特殊限定，例如噻嗯基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、1-哌啶基、吗啉基、吗啉代基、哌嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、萘啶基、喹唑啉基等具有1～4个选自氧原子、硫原子、氮原子的杂原子，构成环的原子数为5～10的化合物，优选噻嗯基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、1-哌啶基、吗啉基、吗啉代基、哌嗪基、苯并咪唑基，更优选吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、1-哌啶基、吗啉基、吗啉代基、哌嗪基等以1或2个氮原子作为杂原子的6员环的杂环残基。
被导入到芳烃基、杂环残基、以及烷基上的取代基的个数、取代位置、以及取代基的种类没有特殊的限制，但优选烷基或卤素原子。m优选为0。X优选卤素原子、-S-(CH2)n-A、-SO2-(CH2)m-B、-OSO2-(CH2)m-B、或-OCO-(CH2)m-B，更优选卤素原子、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、对甲苯亚砜基、甲基亚砜基、苯硫基、或三氟乙酰氧基，特别优选的是卤素原子，最优选的是氯原子。
上述通式(I)的化合物可按照下述路线图中所示的方法，通过与化合物(VI)进行反应，转变成通式(II)的化合物，再将通式(II)的化合物同3-(4-吡啶)-1-丙醇进行缩合，得到的4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶进行氧化，并转变成N-氧化物之后，用上述说明的含水条件进行处理，进而制得本发明的二水合物。
Figure A0080739900101
[上述路线图中，X与上述的意义相同；Y表示卤素原子、或-OSO2-(CH2)m-B、-OCO-(CH2)m-B、或者-OPO(OR)-(CH2)m-B(m表示0～4的整数；B表示可以有取代基的烷基、可以有取代基的芳烃基、或可以有取代基的杂环残基；R表示可以有取代基的烷基)；图中示出通式(I)表示的化合物的2个互变异构体]
化合物(I)可通过将化合物(VIII)和1当量～溶剂量的原乙酸酯，在乙酸酐、乙酸、或它们的混合物中进行反应得到。根据需要可以使用N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉二酮等的溶剂，也可以加入0.01当量～5当量的对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、盐酸、硫酸等酸进行反应。此反应通常在氮或氩气流下于-20～150℃的范围内进行。
将化合物(I)和化合物(VI)进行缩合可以制备化合物(II)。缩合是在二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、或水等适当的溶剂或这些溶剂组合的混合溶剂中，使化合物(I)和0.5当量～5当量的化合物(VI)进行反应来完成。反应可以在1当量～5当量的三乙胺、吡啶、或N，N-二乙基苯胺等有机碱，或者碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等无机碱的存在下进行，根据需要可以添加碘化钾、碘化钠、四丁基铵碘化物等添加剂。此反应通常在氮或氩气流下于-20～150℃的范围内进行。
化合物(II)和3-(4-吡啶)-1-丙醇之间的缩合，可在N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等适当的溶剂中或这些溶剂组合的混合溶剂中，加入化合物(II)和3-(4-吡啶)-1-丙醇之后，通过加入1当量～5当量的三乙胺、吡啶、或N，N-二乙基苯胺等有机碱，或者碳酸钠、氢化钠等无机碱来进行。此反应通常在氮或氩气流下于-20～150℃的范围内进行。随后，通过将化合物(III)用偏高安息香酸、单过邻苯二甲酸镁、过硫酸氢钾制剂(商品名：噁桑)、过氧化氢、过乙酸等适当的氧化剂进行处理可得到对应的N-氧化物(IV)。得到的N-氧化物(IV)经过在含水溶剂中的结晶化及在含水溶剂中的悬浮洗涤操作、或者在高湿度条件下的暴露等处理后，通过在低温条件下进行干燥可制备本发明的二水合物。
通式(II)表示的化合物中，X是卤原子的化合物也可以按以下的路线制备。
Figure A0080739900121
化合物(VIII)和化合物(IX)进行缩合得到化合物(X)的反应，可在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、或水等适当的溶剂或这些溶剂组合的混合溶剂中，加入化合物(VIII)和化合物(IX)后，通过加入1当量～5当量的三乙胺、吡啶、或N，N-二乙基苯胺等有机碱，或者碳酸钠、氢化钠等无机碱来进行。此反应通常在氮或氩气流下于-20～150℃的范围内进行。
还原化合物(X)得到化合物(XI)的反应，可通过将化合物(X)溶解在甲醇、乙醇、或四氢呋喃等溶剂或者这些溶剂组合的混合溶剂中之后，添加10重量％～100重量％的阮来镍、钯碳、氢氧化钯碳、或铂等催化剂，在氢气流下或加压条件下于室温～60℃进行反应。随后，将化合物(XI)在无溶剂、或者在1当量～5当量的乙酸、三氟乙酸、或对甲苯磺酸等有机酸、或盐酸等无机酸的存在下，通过与1当量～5当量原乙酸三乙酯等反应剂进行反应来制备化合物(II)。此反应通常可在室温～250℃的范围内进行。
通式(I)以及(II)表示的本发明的化合物的制备方法，并不局限于上述说明的制备方法。另外，本说明书的实施例对上述路线中的化合物的制备方法进行了具体且详细的说明。因此，通过参照上述一般性的说明以及实施例的具体性的说明，本领域内的人员可制备出包含在通式(I)以及通式(II)中的任何一种化合物。
以下通过实施例以及试验例进一步具体地说明本发明，但本发明的范围并不局限于下述的实施例以及试验例。实施例中的化合物编号与上述的制备路线中的化合物编号相对应。实施例1：2-氯-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄胺基)-5-硝基-6-甲基嘧啶的合成(化合物(X))
2，4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶2.0g溶解于四氢呋喃14ml中，于盐冰浴中冷却(-10℃)，添加溶解了2.25g 3-环戊氧基-4-甲氧基苄胺的7ml四氢呋喃溶液并不断搅拌。然后滴加三乙胺1.4ml并于盐冰浴中(-10℃)搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和食盐水后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到的残渣用乙醚∶己烷＝50∶50的混合溶剂悬浮洗涤，得到目的化合物3.11g。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.59-1.64(m，2H)，1.80-1.96(m，6H)，2.73(s，3H)，3.84(s，3H)，4.70(d，2H，J＝5.4Hz)，4.74-4.79(m，1H)，6.83-6.91(m，3H)，8.36(bs，1H)实施例2：5-氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄胺基)-2-氯-6-甲基嘧啶的合成(化合物(XI))
2-氯-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-5-硝基-6-甲基嘧啶2.0g溶解于四氢呋喃14ml中，并向其中加入甲醇14ml后，于氮气保护下加入阮来镍1.8g，然后在氢气保护下于室温搅拌4.5小时。反应结束后，边用甲醇洗涤反应悬浮液，边在氮气环境下进行硅藻土过滤。得到的有机层进行减压浓缩，得到的残渣在乙醚中进行重结晶，得到目的化合物1.65g。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.57-1.66(m，2H)，1.78-1.97(m，6H)，2.31(s，3H)，2.90(bs，2H)，3.83(s，3H)，4.54(d，2H，J＝5.4Hz)，4.71-4.77(m，1H)，5.30(bs，1H)，6.79-6.93(m，3H)实施例3：2-氯-9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤的合成(化合物(II))
在5-氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄胺基)-2-氯-6-甲基嘧啶20.0g中加入原乙酸三乙酯8.9g、乙酸3.3g，在100℃加热此混合物，边将反应过程中产生的乙醇排除到系统外，边加热搅拌3小时。反应结束后，反应液冷却至室温，然后在其中加入二氯甲烷进行稀释。此混合液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥有机层，并进行减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(氯仿∶乙酸乙酯＝80∶20)进行精制，得到目的化合物18.9g。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.59-1.63(m，2H)，1.76-1.90(m，6H)，2.58(s，3H)，2.80(s，3H)，3.81(s，3H)，4.64-4.68(m，1H)，5.28(s，2H)，6.70(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，6.78(d，1H，J＝8.2Hz)，6.88(d，1H，J＝2.0Hz)实施例4：2-氯-9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤的合成(化合物(II))
在2-氯-6，8-二甲基嘌呤0.83g中添加二甲基亚砜8.3ml、无水碳酸钾1.86g、碘化钾3.0g、3-环戊氧基-4-甲氧基苄基氯1.63g之后，室温搅拌4.5小时。反应结束后，反应液冷却至室温，然后在其中加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂进行稀释。此混合液用水洗净后，用无水硫酸镁干燥有机层，并进行减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝98∶2)进行精制，得到目的化合物1.37g。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.50-1.94(m，8H)，2.59(s，3H)，2.81(s，3H)，3.82(s，3H)，4.64-4.68(m，1H)，5.29(s，2H)，6.71(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，6.78(d，1H，J＝8.2Hz)，6.88(d，1H，J＝2.0Hz)实施例5：2-氯-6，8-二甲基嘌呤的合成(化合物(I))
在4，5-二氨基-2-氯-6-甲基嘧啶7.6g中加入原乙酸三乙酯10.1ml、对甲苯磺酸0.23g、2-甲基吡咯烷酮73ml，在100℃加热此混合物，边将反应过程中产生的乙醇排除到系统外，边加热搅拌。待4，5-二氨基-2-氯-6-甲基嘧啶反应完全后，再于180℃将反应液加热搅拌2小时。冷却至室温后，在其中加入氯仿进行稀释。此混合液依次用水、饱和食盐水洗净，然后用无水硫酸镁干燥有机层，并进行减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)进行精制，得到目的化合物1.55g。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.74(s，3H)，2.84(s，3H)实施例6：9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基-2-[3-(4-吡啶基)丙氧基]嘌呤的合成(化合物(III))
4-吡啶-1-丙醇29.91g溶解于四氢呋喃560ml中，随后加入60％氢化钠8.72g，于室温搅拌15分钟。将2-氯-9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤59.10g每次以少量分次加入之后，加热回流2小时。冷却反应混合物，并进行减压浓缩，然后加入水并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和食盐水洗净，并用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝90∶10)进行精制，得到目的化合物68.19g。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.54-1.81(m，8H)，2.15-2.22(m，2H)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，3.80(s，3H)，4.43(t，2H，J＝6.9Hz)，4.62-4.64(m，1H)，5.23(s，2H)，6.67-6.79(m，3H)，7.16(d，2H，J＝6.7Hz)，8.48(d，2H，J＝6.7Hz)实施例7：4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的无水合物的合成(化合物(IV))
9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基-2-[3-(4-吡啶基)丙氧基]嘌呤3g溶解于二氯甲烷30ml中后，于冰冷条件下加入在蒸馏水30ml中溶解了MMPP(单过邻苯二甲酸镁6水合物)3.85g的溶液之后，于室温下搅拌3小时。用TLC确认原料耗尽后，在冰冷下将反应混合物注入到5％硫酸钠水溶液中，在室温搅拌1小时，以分解过剩的MMPP。此反应液用二氯甲烷进行萃取，随后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净。得到的有机层用无水硫酸钠干燥，并进行减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝90∶10)进行精制，得到的化合物在THF-庚烷中进行重结晶，最终得到目的化合物2.22g。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.56-1.81(m，8H)，2.10-2.19(m，2H)，2.51(s，3H)，2.75(s，3H)，2.85-2.90(m，2H)，3.81(s，3H)，4.40-4.44(m，2H)，4.63-4.64(m，1H)，5.24(s，2H)，6.65-6.79(m，3H)，7.14(d，2H，J＝6.7Hz)，8.13(d，2H，J＝6.7Hz)(熔点测定)
称取少量试样，用2支样品夹(プレパラ-ト)夹住，将其放在熔点测定装置(YANACO-MP：柳本制作所制)的加热板上，用目视法观测融解状况。升温速度保持在1～2度/分钟。(在本说明书中没有特别明确地说明熔点测定方法时，即是按本方法测定熔点。)
m.p.134.5～135.5℃实施例8：4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的二水合物的合成(A方法)
在4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的无水合物5g中，加入异丙醇(7ml)以及水(35ml)，边搅拌边加热到70℃使其均一化后，不停地连续搅拌冷却到室温，使其析出结晶。约3小时后，过滤析出的结晶，减压下(90mmHg)、50℃干燥5小时，得到4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的二水合物结晶5.06g。收率为95％。1H-NMR(CDCl3)δppm 1.55-1.82(m，12H)，2.12-2.17(m，2H)，2.51(s，3H)，2.75(s，3H)，2.88(m，2H)，3.81(s，3H)，4.42(t，2H，J＝6.2Hz)，4.64(m，1H)，5.24(s，2H)，6.65-6.79(m，3H)，7.15(d，2H，J＝6.6Hz)，8.13(d，2H，J＝7.2Hz)m.p.65-70℃
另外，按照日本药典(第13次修改)所述的方法测定熔点时，显示101～102℃的测定值。测定仪器使用贝希(ビュッヒ)535型熔点测定装置。
元素分析(C28H37N5O6)计算值    C：62.32，H：6.91，N：12.98测定值    C：62.42，H：6.97，N：12.89实施例9：4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的二水合物的合成(B方法)
4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的无水合物1.5g，于室温、相对湿度75％放置4周得到二水合物。用卡尔-费希氏水分测定法测定水分含量的结果，保持着二水合物的理论含量6.7％。实施例10：4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的二水合物的合成(C方法)
取4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的无水合物1g，加水(10ml)并在70℃加热12小时。冷却到室温后，进行过滤，经一周自然干燥得到二水合物的结晶。用卡尔-费希氏水分测定法测定水分含量的结果，保持着二水合物的理论含量6.9％。试验例(1)对本发明的二水合物的稳定性进行研究。
4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的二水合物(经卡尔-费希氏水分测定法测定的水分含量为6.7％)100mg暴露于放入了干燥硅胶的干燥器中3周之后，经卡尔-费希氏水分测定法测定水分含量的结果，仍然维持着二水合物的理论含量6.8％。(2)本发明的二水合物的PDE IV抑制作用的研究。
作为对照使用的咯利普兰是特开昭50-157360号公报中描述的化合物，其结构已示于本说明书的背景技术中。另外，Adv.SecondMessenger Phosphoprotein Res.，22，1(1988)等已描述了该化合物对PDE IV的特异性抑制作用。PDE IV的酶活性可通过以下所示的方法进行测定。首先，按照Nicholson等[Br.J.Pharmacol.，97，889(1989)]的方法用Q-Sepharose柱粗分离人单核细胞株U937的细胞质组分，得到的粗分物按照日高等[Biochem.Med.，10，301(1974)]的方法，以0.4μM3H-cAMP为底物，在0.1mg/ml BSA、1ml EDTA、5mM MgCl2、50mM Tris缓冲液(pH8.0)中30℃反应15分钟，生成的3H-5’-AMP用阳离子交换柱进行分离，通过测定放射能量测定酶活性。在此基础上，加入试验化合物于30℃温育15分钟后，加入底物，以未加入试验化合物时的反应为100％，求出各浓度的抑制率，用概率解析计算出抑制率为50％时的试验化合物浓度(IC50)。其结果，本发明的二水合物的IC50(M)为3.41×10-9，咯利普兰的IC50(M)为5.02×10-7。
产业上的实用性
本发明的二水合物稳当性好、且具有优异的PDE IV抑制作用，因此可用作于哮喘、COPD和/或其他的炎症性疾病的治疗和/或预防的药物的有效成分。另外，通式(I)以及(II)表示的化合物可用作于本发明的二水合物制备中间体。

Claims (9)

1.一种4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的二水合物。
2.一种药物，它含有权利要求1中所述的二水合物作为有效成分。
3.根据权利要求2中所述的药物，它可用于哮喘、慢性闭塞性肺病和/或其他炎症性疾病的预防和/或治疗。
4.权利要求1中所述的二水合物在制备权利要求2或3中所述的药物中的应用。
5.一种磷酸二酯酶IV抑制剂，它含有权利要求1中所述的二水合物。
6.权利要求2中所述的药物的使用方法，其特征在于可用在哮喘、慢性闭塞性肺病和/或其他炎症性疾病的预防和/或治疗。
7.下述通式(I)表示的化合物或其盐，
Figure A0080739900021
式中，X表示卤素原子、-S-(CH2)n-A、-SO-(CH2)m-B、-SO2-(CH2)m-B、-OSO2-(CH2)m-B、-OCO-(CH2)m-B或-OPO(OR)-(CH2)m-B；其中，n表示0～4的整数，A表示可以具有取代基的芳烃基或可以具有取代基的杂环残基，m表示0～4的整数，B表示可以有取代基的烷基、可以有取代基的芳烃基、或可以有取代基的杂环残基，R表示可以有取代基的烷基。
8.下述通式(II)表示的化合物或其盐，
Figure A0080739900031
式中，X表示卤素原子、-S-(CH2)n-A、-SO-(CH2)m-B、-SO2-(CH2)m-B、-OSO2-(CH2)m-B、-OCO-(CH2)m-B或-OPO(OR)-(CH2)m-B；其中，n表示0～4的整数，A表示可以具有取代基的芳烃基或可以具有取代基的杂环残基，m表示0～4的整数，B表示可以有取代基的烷基、可以有取代基的芳烃基、或可以有取代基的杂环残基，R表示可以有取代基的烷基。
9.根据权利要求7或8中所述的化合物或其盐，它可用作于4-[[9-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苄基]-6，8-二甲基嘌呤]-2-基-3-氧丙基]吡啶N-氧化物的制备中间体。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1130363C (zh) 1997-11-12 2003-12-10 三菱化学株式会社 嘌呤衍生物以及含有其作为有效成分的药物
ATE254616T1 (de) 1999-05-11 2003-12-15 Mitsubishi Chem Corp Dihydrat eines purinderivates, medikamente die dieses als aktiven wirkstoff enthalten und zwischenprodukte zu dessen herstellung
US7772123B2 (en) * 2008-06-06 2010-08-10 Infineon Technologies Ag Through substrate via semiconductor components
JP2021035910A (ja) * 2017-11-01 2021-03-04 大日本住友製薬株式会社 置換プリン化合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3936454A (en) 1973-08-14 1976-02-03 Warner-Lambert Company 5-Amino-4-chloro-6-(substituted amino)-pyrimidines
US3862189A (en) 1973-08-14 1975-01-21 Warner Lambert Co Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents
US4193926A (en) 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
GB9210839D0 (en) 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL107611A0 (en) 1992-11-18 1994-02-27 Smithkline Beecham Corp Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them
ATE234270T1 (de) 1992-12-02 2003-03-15 Pfizer Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
TW263495B (zh) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5380838A (en) 1993-10-08 1995-01-10 Merck & Co. Inc. Stable solvates of avermectin compounds
DE69421721T2 (de) 1994-01-07 2000-04-27 Merrell Pharma Inc (e)-2'-deoxy-2'-(fluormethylen)cytidin-monohydrat
GB9420503D0 (en) 1994-10-11 1994-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RU2152941C1 (ru) * 1994-11-14 2000-07-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Кристаллический дигидрохлорид 3-[2-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил]этил]-5,6-диметокси-1- (4-имидазолилметил)-1н-индазола и его 3,5-гидрат, способы их получения
DE19501482A1 (de) 1995-01-19 1996-07-25 Bayer Ag 2,9-disubstituierte Purin-6-one
GB9503717D0 (en) 1995-02-24 1995-04-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5580977A (en) 1995-03-01 1996-12-03 Eli Lilly And Company Process for preparing loracarbef monohydrate
SE9501808D0 (sv) 1995-05-16 1995-05-16 Astra Ab New process
US5948931A (en) 1996-07-12 1999-09-07 University Of Southern California Preparation and use of α-(hydroxyimino) phosphonoacetic acids
CN1130363C (zh) * 1997-11-12 2003-12-10 三菱化学株式会社 嘌呤衍生物以及含有其作为有效成分的药物
ATE254616T1 (de) 1999-05-11 2003-12-15 Mitsubishi Chem Corp Dihydrat eines purinderivates, medikamente die dieses als aktiven wirkstoff enthalten und zwischenprodukte zu dessen herstellung

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