JP3956188B2 - プリン誘導体２水和物、それを有効成分として含む医薬およびその製造中間体 - Google Patents
プリン誘導体２水和物、それを有効成分として含む医薬およびその製造中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3956188B2 JP3956188B2 JP2000616205A JP2000616205A JP3956188B2 JP 3956188 B2 JP3956188 B2 JP 3956188B2 JP 2000616205 A JP2000616205 A JP 2000616205A JP 2000616205 A JP2000616205 A JP 2000616205A JP 3956188 B2 JP3956188 B2 JP 3956188B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituent
- dihydrate
- compound
- cyclopentyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(C(C2)CNC2=O)cc1OC1CCCC1 Chemical compound COc1ccc(C(C2)CNC2=O)cc1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/36—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Description
技術分野
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害作用を有する新規なプリン誘導体の二水和物、この二水和物を有効成分として含む医薬及びこの医薬の使用方法に関する。また、本発明はプリン誘導体二水和物の製造用中間体として有用な化合物に関する。
背景技術
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は気道平滑筋の弛緩及び炎症細胞の調節に関与する重要なセカンドメッセンジャーであり、ホスホジエステラーゼ（以下、本明細書において「ＰＤＥ」と略す）によって分解されて不活性な５’−ＡＭＰとなる。従って、ＰＤＥによるｃＡＭＰの分解を抑制して、ｃＡＭＰの濃度を増加させることにより、気管支拡張作用及び抗炎症作用が達成できると考えられる。この理由から、喘息、慢性閉塞性肺疾患（以下、本明細書において「ＣＯＰＤ」と略す）及び／又はこの他の炎症性疾患の治療薬としてｃＡＭＰの分解を抑制する作用を有するＰＤＥ阻害薬に対する関心が高まっている。また、近年、５種類のＰＤＥアイソザイム（ＰＤＥＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）が単離され、それらの特異的な組織分布が明かになってきた（Ａｄｖ．Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，２２，１（１９８８）；Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．，Ｓｃｉ．，１１，１５０（１９９０））。
これらのアイソザイムに対する阻害剤の中で、特にＰＤＥ ＩＶに対する特異的阻害剤が喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患治療において有用である可能性が示唆されている（Ｔｈｏｒａｘ，４６，５１２（１９９１）他）。ここで、炎症性疾患の具体例としては慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬等が挙げられる。ＰＤＥ ＩＶに特異的な阻害作用を有する化合物として、例えば、特開昭５０−１５７３６０号公報に記載の下記化合物（ロリプラム）が知られている。
ＰＤＥ ＩＶ阻害剤としては種々の化合物が知られているが（例えば、特開平４−２５３９４５号公報、特表平６−５０４７８２号公報、特表平７−５０４４４２号公報、特表平８−５０１３１８号公報、特表平９−５００３７６号公報に記載の化合物など）、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、ＰＤＥ ＩＶ阻害作用を有する新たな化合物の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、ＰＤＥ ＩＶに対して特異的な阻害作用を有し、喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患治療などに有用な新規化合物を提供すべく鋭意研究を行った結果、特定のプリン誘導体がＰＤＥ ＩＶに対して優れた阻害作用を有していることを見出した（ＷＯ９９／２４４３２号公報）。本発明者らはさらに研究を続け、安定性に優れた特定のプリン誘導体の二水和物を見出すとともに、その製造に有用な中間体を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物及びその製造方法を提供するものである。
別の観点からは、本発明により、上記の二水和物を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、好ましくは上記二水和物と製剤用添加物とを含む医薬組成物として提供され、例えば、喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患の予防薬及び／又は治療薬として用いることができる。さらに別の観点からは、上記医薬の製造のための上記二水和物の使用；喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患の治療及び／又は予防方法であって、上記の二水和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；上記二水和物を含むＰＤＥ ＩＶ阻害剤；及び４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの無水物結晶を含水条件で処理して上記二水和物を製造する方法が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの製造用中間体として有用な下記一般式（Ｉ）：
［式中、Ｘはハロゲン原子、又は−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＯＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、若しくは−ＯＰＯ（ＯＲ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ（式中、ｎは０〜４の整数を示し、Ａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環残基を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｂは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環残基を示し、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基を示す）で表される基を示す］で表される化合物が提供される。
また、本発明により、下記一般式（ＩＩ）：
（式中、Ｘは上記と同義である）で表される化合物が提供される。この化合物も、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの製造用中間体として有用である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の二水和物は、例えば、ＷＯ９９／２４４３２号公報の実施例５の方法で得られる無水物結晶を含水条件で処理することにより製造することができる。含水条件は特に限定されないが、例えば、上記無水物結晶を含水有機溶媒（例えば含水イソプロピルアルコールなど）に加温下に溶解して室温まで冷却して晶析させる方法；上記無水物を室温下に相対湿度７５％以上の条件で数週間放置する方法；上記無水物に水を加えて加温下に加熱し（例えば７０℃で１２時間程度）、室温まで冷却する方法などにより製造することができる。もっとも、本発明の二水和物の製造方法は、上記の含水条件での処理に限定されることはない。
本発明の二水和物はＰＤＥ ＩＶに対して特異的な阻害作用を有しており、喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患治療のための医薬の有効成分として有用である。特に、本発明の二水和物は安定であり、医薬の有効成分として優れた物理化学的性質を有している。本発明の二水和物を医薬の有効成分として用いる場合、上記二水和物自体を投与するか、又は薬学的に許容される製剤用添加物を用いて製造された医薬組成物として投与することができる。医薬組成物の組成及び形態は、投与経路、投与計画などによって決定される。例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして、経口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経皮吸収剤や経粘膜吸収剤などの非経口投与用組成物であってもよい。
経口、経腸、非経口、又は局所投与に適した医薬用組成物の製造には、有機又は無機の製剤用添加物を用いることができる。これらは、固体又は液体のいずれでもよく、製剤用担体又は希釈などを包含する。固形の医薬組成物を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン等が用いられる。経口投与のための液体の医薬組成物、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、又は液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油などを用いることができる。上記の医薬組成物には、不活性な希釈剤以外に補助剤として、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味料、芳香剤、着色剤、又は保存剤などを配合することができる。液体製剤を調製してゼラチンのような体内で崩壊されうる物質のカプセル中に封入してもよい。非経口投与用の医薬組成物、例えば、注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。これらの医薬組成物の製造方法は特に限定されず、当業界で利用可能な製剤の調製法はすべて利用可能である。
本発明の医薬は、例えば、喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患の治療薬及び／又は予防薬として用いることができる。本発明の医薬の投与量は、経口投与により用いる場合には、一般には成人一日あたり０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分重量）であり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇである。もっとも、上記投与量は、患者の年齢、病状、若しくは症状、又は同時投与の医薬の有無などの種々の条件に応じて適宜増減することがさらに好ましい。また、前記の一日投与量は、１日に１回、又は適当な間隔において１日に２から３回に分けて投与してもよく、数日ごとに間欠投与してもよい。注射剤又は点滴剤として用いる場合には、成人一日あたり０．００１〜１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが好ましい。
本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物は、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの製造中間体として有用である。上記一般式（Ｉ）においては、便宜上、互変異性体のうちの１つを記載したが、当業者には互変異性体の存在は明らかであり、いずれの互変異性体も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。また、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物は塩として存在する場合もあり、さらに水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。
一般式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、Ｘはハロゲン原子、又は−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＯＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、若しくは−ＯＰＯ（ＯＲ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｂで表される基を示す。式中、ｎは０〜４の整数を示し、Ａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環残基を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｂは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環残基を示し、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基を示す。
本明細書において「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。アルキル基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ７、好ましくはＣ１〜Ｃ４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を用いることができ、より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１，１，２−トリメチルブチル基、１，１，３−トリメチルブチル基などを挙げることができる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル等などが挙げられる
芳香族炭化水素基の種類は特に限定されないが、好ましくはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。複素環残基の種類も特に限定されないが、例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリジニル基ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基等の酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する原子が５〜１０のもの、好ましくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基、さらに好ましくはピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基等のヘテロ原子として窒素原子を１又は２個有する６員環の複素環残基を用いることができる。
芳香族炭化水素基、複素環残基、及びアルキル基に導入される置換基の個数、置換位置、及び置換基の種類は特に限定されないが、好ましくはアルキル基又はハロゲン原子である。ｍは０であることが好ましい。Ｘとしては、好ましくは、ハロゲン原子、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、又は−ＯＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂを用いることができ、さらに好ましくは、ハロゲン原子、メタンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、パラトルエンスルホキシ基、メタンスルホキシ基、フェニルチオ基、又はトリフルオロアセトキシ基を用いることができる。特に好ましいのはハロゲン原子であり、塩素原子が最も好ましい。
上記式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに示される方法に従って化合物（ＶＩ）と反応させることにより式（ＩＩ）の化合物に変換することができ、さらに式（ＩＩ）の化合物を３−（４−ピリジン）−プロパノールと縮合させ、得られた４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンを酸化してＮ−オキシドに変換した後、上記に説明した含水条件で処理することによって本発明の二水和物を製造することができる。
［下記スキーム中、Ｘは上記と同義であり、Ｙはハロゲン原子、又は−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＯＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、若しくは−ＯＰＯ（ＯＲ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ（ｍは０〜４の整数を表し、Ｂは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環残基を示し、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基を示す）で表される基を示し、式（Ｉ）で表される化合物について２個の互変異性体を示した］
化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩＩ）と１当量〜溶媒量のオルト酢酸エステルとを、無水酢酸、酢酸、又はそれらの混合物中で反応させることにより得られる。必要に応じて、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン等の溶媒を用いることができ、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸等の酸を０．０１当量〜５当量加えて反応させてもよい。この反応は、通常、窒素又はアルゴン気流下に−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。
化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩ）とを縮合して化合物（ＩＩ）を製造することができる。縮合は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又は水等の適当な溶媒、あるいはこれらの溶媒を組み合わせた混合溶媒中で化合物（Ｉ）と０．５当量〜５当量の化合物（ＶＩ）とを反応させることにより行われる。反応は、１当量〜５当量のトリエチルアミン、ピリジン、若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができ、必要に応じてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド等の添加剤を加えて行うことができる。この反応は、通常、窒素又はアルゴン気流下に−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。
化合物（ＩＩ）と３−（４−ピリジン）−プロパノールとの縮合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、あるいはこれら溶媒を組み合わせた混合溶媒中に化合物（ＩＩ）及び３−（４−ピリジン）−プロパノールを加えた後、１当量〜５当量のトリエチルアミン、ピリジン、若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を加えることにより行うことができる。この反応は、通常、窒素又はアルゴン気流下に−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。つぎに、化合物（ＩＩＩ）をメタ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、オキソン、過酸化水素、過酢酸などの適当な酸化剤で処理することによって、対応のＮ−オキシド体（ＩＶ）を得ることができる。得られたＮ−オキシド体（ＩＶ）を含水溶媒からの結晶化、含水溶媒中での懸洗操作、又は高湿度条件下への暴露などの処理に付した後、低温条件下で乾燥することにより本発明の二水和物を製造することができる。
式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｘがハロゲン原子である化合物は以下のスキームに従って製造することもできる。
化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを縮合して化合物（Ｘ）を得る反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又は水等の適当な溶媒、あるいはこれらの溶媒を組み合わせた混合溶媒中に化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを加えた後、１当量〜５当量のトリエチルアミン、ピリジン、若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を加えて反応させることにより行うことができる。この反応は、通常、窒素又はアルゴン気流下に−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。
化合物（Ｘ）を還元して化合物（ＸＩ）を得る反応は、化合物（Ｘ）をメタノール、エタノール、又はテトラヒドロフラン等の溶媒、あるいはこれら溶媒を組み合わせた混合溶媒中に溶解した後、１０重量％〜１００重量％のラネーニッケル、パラジウムカーボン、水酸化パラジウムカーボン、又は白金などの触媒を添加し、水素気流下又は加圧下に室温〜６０℃で反応させることにより行うことができる。続いて、化合物（ＸＩ）を無溶媒で、又は１当量〜５当量の酢酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトシル酸等の有機酸、又は塩酸などの無機酸の存在下で、１当量〜５当量のオルト酢酸トリエチル等の反応剤を反応させることにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。この反応は、通常、室温〜２５０℃の範囲で行うことができる。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される本発明の化合物の製造方法は、上記に説明した製造方法に限定されることはない。なお、本明細書の実施例には、上記のスキーム中の化合物の製造方法が具体的かつ詳細に説明されている。従って、上記の一般的な説明及び実施例の具体的な説明を参照することにより、当業者は式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に包含される化合物をいずれも製造することが可能である。
以下、本発明を実施例及び試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例及び試験例に限定されるものではない。実施例中の化合物番号は、上記のスキーム中の化合物番号に対応させてある。
実施例１：２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニトロ−６−メチルピリミジンの合成（化合物（Ｘ））
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−６−メチルピリミジン２．０ｇをテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、塩氷浴にて冷却（−１０℃）しながら、撹拌下に３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミン２．２５ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解した溶液を添加した。引き続き、トリエチルアミン１．４ｍｌを滴下して塩氷浴（−１０℃）にて３０分撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加注した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し得られた残渣をエーテル：ヘキサン＝５０：５０の混合溶媒にて懸洗し、表記の化合物３．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７４−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，３Ｈ），８．３６（ｂｓ，１Ｈ）
実施例２：５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−クロロ−６−メチルピリミジンの合成（化合物（ＸＩ））
２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−６−メチルピリミジン２．０ｇをテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、これにメタノール１４ｍｌを加えた後、窒素雰囲気下ラネーニッケル１．８ｇを加えた後、水素ガス雰囲気下に室温にて４．５時間撹拌した。反応終了後、反応懸濁液をメタノールで洗い込みながら窒素雰囲気下セライト濾過した。得られた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をエーテルから再結晶して表記の化合物１．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７１−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），６．７９−６．９３（ｍ，３Ｈ）
実施例３：２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリンの合成（化合物（ＩＩ））
５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−クロロ−６−メチルピリミジン２０．０ｇにオルト酢酸トリエチル８．９ｇ，酢酸３．３ｇを加え、この混合物を１００℃で加熱し、反応途中発生するエタノールを系外に除きながら、３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、これに塩化メチレンを加えて希釈した。この混合液を飽和重曹水で洗浄し、引き続き飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、表記の化合物１８．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例４：２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリンの合成（化合物（ＩＩ））
２−クロロ−６，８−ジメチルプリン０．８３ｇにジメチルスルホキシド８．３ｍｌ，無水炭酸カリウム１．８６ｇ，ヨウ化カリウム３．０ｇ，３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルクロリド１．６３ｇを添加後、室温で４．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、これに酢酸エチル／ノルマルヘプタン混合溶媒を加え希釈した。この混合液を水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製し、表記の化合物１．３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５０−１．９４（ｍ，８Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例５：２−クロロ−６，８−ジメチルプリンの合成（化合物（Ｉ））
４，５−ジアミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジン７．６ｇにオルト酢酸トリエチル１０．１ｍｌ，パラトルエンスルホン酸０．２３ｇ，２−メチルピロリドン７３ｍｌを加え、この混合物を１００℃で加熱し、反応途中発生するエタノールを系外に除きながら、加熱撹拌した。４，５ジアミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジンが消失した後、さらに反応液を１８０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、これにクロロホルムを加え希釈した。この混合液を水で洗浄し、引き続き飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製し、表記の化合物１．５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）
実施例６：９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリンの合成（化合物（ＩＩＩ））
４−ピリジンプロパノール２９．９１ｇをテトラヒドロフラン５６０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム８．７２ｇを加え、室温で１５分間攪拌した。２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン５９．１０ｇを少量ずつ加えた後、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、表記の化合物６８．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５４−１．８１（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６２−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
実施例７：４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの無水和物の合成（化合物（ＩＶ））
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロポキシ］プリン３ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解した後、氷冷下にてＭＭＰＰ（マグネシウム モノパーオキシフタレート６水和物）３．８５ｇを蒸留水３０ｍｌに溶解した溶液を加えた後、室温下で３時間撹拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、氷冷下で反応混合物を５％硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、室温で１時間撹拌して、過剰に存在するＭＭＰＰを分解した。この反応液を塩化メチレンで抽出した後、飽和重曹水にて洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、得られた化合物をＴＨＦ−ヘプタンから再結晶して表記の化合物２．２２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５６−１．８１（ｍ，８Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
（融点測定）
試料を少量秤取し、２枚のプレパラートではさみ、これを融点測定装置（ＹＡＮＡＣＯ−ＭＰ：柳本製作所製）の加熱板にのせ加熱し、目視で融解を観測した。昇温速度は１〜２度／分で保った。（本明細書において特に融点測定方法を明記していない場合には、この方法に従い融点を測定した。）
ｍ．ｐ．１３４．５−１３５．５℃
実施例８：４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物の合成（Ａ法）
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの無水和物５ｇに、イソプロピルアルコール（７ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）を加え、攪拌しながら７０℃に加熱して均一化させた後、攪拌を続けたまま室温まで冷却し、晶析させた。約３時間後、析出した結晶を濾過し、減圧下（９０ｍｍＨｇ）、５０℃で５時間乾燥することにより、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物の結晶５．０６ｇを得た。収率９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５５−１．８２（ｍ，１２Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ｍ．ｐ．６５−７０℃
なお、日本薬局方（第１３改正）に記載されている方法に従い、融点を測定すると、１０１−１０２℃の測定値を示した。測定機器は、ビュッヒ５３５型融点測定装置を使用した。
元素分析（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ６）
ｃａｌｃｄ． Ｃ：６２．３２， Ｈ：６．９１， Ｎ：１２．９８
ｆｏｕｎｄ Ｃ：６２．４２， Ｈ：６．９７， Ｎ：１２．８９
実施例９：４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物の合成（Ｂ法）
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの無水和物１．５ｇを室温下に相対湿度７５％で４週間放置することにより、二水和物を得た。カールフィッシャー法にて水分含量を測定した結果、二水和物の理論含量である６．７％を維持していた。
実施例１０：４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物の合成（Ｃ法）
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの無水和物を１ｇ取り、水（１０ｍｌ）を加え、７０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、濾過して自然乾燥を１週間行い、二水和物の結晶を得た。カールフィッシャー法にて水分含量を測定した結果、二水和物の理論含量である６．９％を維持していた。
試験例
（１）本発明の二水和物の安定性について検討した。
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物（カールフィッシャー法にて水分含量６．７％）１００ｍｇを乾燥シリカゲル入りデシケーター中に３週間暴露した後、カールフィッシャー法にて水分含量を測定した結果、二水和物の理論含量である６．８％を維持していた。
（２）本発明の二水和物のＰＤＥ ＩＶ阻害作用を検討した。
対照として用いたロリプラムは特開昭５０−１５７３６０号公報に記載された化合物であり、その構造は本明細書の従来の技術の欄に示した。この化合物がＰＤＥ ＩＶに対して特異的な阻害作用を有することは、Ａｄｖ．Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，２２，１（１９８８）等に記載されている。酵素はヒト単球様細胞株Ｕ９３７細胞質分画よりＮｉｃｈｏｌｓｏｎら［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９７，８８９（１９８９）］の方法に準じてＱ−セファロースカラムにより粗精製し、日高ら［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．，１０，３０１（１９７４）］の方法に準じて０．４μＭ３Ｈ−ｃＡＭＰを基質として０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、１ｍｌＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ２、５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ８．０）中で３０℃にて１５分間反応させ、生じた３Ｈ−５’−ＡＭＰを陽イオン交換カラムで分離し、放射能量を測定することにより酵素活性を測定した。試験化合物を添加し、３０℃にて１５分間インキュベーションした後、基質を添加して、試験化合物未添加時の反応を１００％として各濃度における阻害率を求め、プロビット解析を用いて５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を算出した。その結果、本発明の二水和物のＩＣ５０（Ｍ）は３．４１×１０−９であり、ロリプラムのＩＣ５０（Ｍ）は５．０２×１０−７であった。
産業上の利用可能性
本発明の二水和物は安定であり、優れたＰＤＥ ＩＶ阻害作用を有しいるので、喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用である。また、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、本発明の二水和物の製造用中間体として有用である。
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害作用を有する新規なプリン誘導体の二水和物、この二水和物を有効成分として含む医薬及びこの医薬の使用方法に関する。また、本発明はプリン誘導体二水和物の製造用中間体として有用な化合物に関する。
背景技術
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は気道平滑筋の弛緩及び炎症細胞の調節に関与する重要なセカンドメッセンジャーであり、ホスホジエステラーゼ（以下、本明細書において「ＰＤＥ」と略す）によって分解されて不活性な５’−ＡＭＰとなる。従って、ＰＤＥによるｃＡＭＰの分解を抑制して、ｃＡＭＰの濃度を増加させることにより、気管支拡張作用及び抗炎症作用が達成できると考えられる。この理由から、喘息、慢性閉塞性肺疾患（以下、本明細書において「ＣＯＰＤ」と略す）及び／又はこの他の炎症性疾患の治療薬としてｃＡＭＰの分解を抑制する作用を有するＰＤＥ阻害薬に対する関心が高まっている。また、近年、５種類のＰＤＥアイソザイム（ＰＤＥＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）が単離され、それらの特異的な組織分布が明かになってきた（Ａｄｖ．Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，２２，１（１９８８）；Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．，Ｓｃｉ．，１１，１５０（１９９０））。
これらのアイソザイムに対する阻害剤の中で、特にＰＤＥ ＩＶに対する特異的阻害剤が喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患治療において有用である可能性が示唆されている（Ｔｈｏｒａｘ，４６，５１２（１９９１）他）。ここで、炎症性疾患の具体例としては慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬等が挙げられる。ＰＤＥ ＩＶに特異的な阻害作用を有する化合物として、例えば、特開昭５０−１５７３６０号公報に記載の下記化合物（ロリプラム）が知られている。
発明の開示
本発明者らは、ＰＤＥ ＩＶに対して特異的な阻害作用を有し、喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患治療などに有用な新規化合物を提供すべく鋭意研究を行った結果、特定のプリン誘導体がＰＤＥ ＩＶに対して優れた阻害作用を有していることを見出した（ＷＯ９９／２４４３２号公報）。本発明者らはさらに研究を続け、安定性に優れた特定のプリン誘導体の二水和物を見出すとともに、その製造に有用な中間体を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物及びその製造方法を提供するものである。
別の観点からは、本発明により、上記の二水和物を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、好ましくは上記二水和物と製剤用添加物とを含む医薬組成物として提供され、例えば、喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患の予防薬及び／又は治療薬として用いることができる。さらに別の観点からは、上記医薬の製造のための上記二水和物の使用；喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患の治療及び／又は予防方法であって、上記の二水和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；上記二水和物を含むＰＤＥ ＩＶ阻害剤；及び４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの無水物結晶を含水条件で処理して上記二水和物を製造する方法が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの製造用中間体として有用な下記一般式（Ｉ）：
また、本発明により、下記一般式（ＩＩ）：
発明を実施するための最良の形態
本発明の二水和物は、例えば、ＷＯ９９／２４４３２号公報の実施例５の方法で得られる無水物結晶を含水条件で処理することにより製造することができる。含水条件は特に限定されないが、例えば、上記無水物結晶を含水有機溶媒（例えば含水イソプロピルアルコールなど）に加温下に溶解して室温まで冷却して晶析させる方法；上記無水物を室温下に相対湿度７５％以上の条件で数週間放置する方法；上記無水物に水を加えて加温下に加熱し（例えば７０℃で１２時間程度）、室温まで冷却する方法などにより製造することができる。もっとも、本発明の二水和物の製造方法は、上記の含水条件での処理に限定されることはない。
本発明の二水和物はＰＤＥ ＩＶに対して特異的な阻害作用を有しており、喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患治療のための医薬の有効成分として有用である。特に、本発明の二水和物は安定であり、医薬の有効成分として優れた物理化学的性質を有している。本発明の二水和物を医薬の有効成分として用いる場合、上記二水和物自体を投与するか、又は薬学的に許容される製剤用添加物を用いて製造された医薬組成物として投与することができる。医薬組成物の組成及び形態は、投与経路、投与計画などによって決定される。例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして、経口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経皮吸収剤や経粘膜吸収剤などの非経口投与用組成物であってもよい。
経口、経腸、非経口、又は局所投与に適した医薬用組成物の製造には、有機又は無機の製剤用添加物を用いることができる。これらは、固体又は液体のいずれでもよく、製剤用担体又は希釈などを包含する。固形の医薬組成物を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン等が用いられる。経口投与のための液体の医薬組成物、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、又は液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油などを用いることができる。上記の医薬組成物には、不活性な希釈剤以外に補助剤として、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味料、芳香剤、着色剤、又は保存剤などを配合することができる。液体製剤を調製してゼラチンのような体内で崩壊されうる物質のカプセル中に封入してもよい。非経口投与用の医薬組成物、例えば、注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。これらの医薬組成物の製造方法は特に限定されず、当業界で利用可能な製剤の調製法はすべて利用可能である。
本発明の医薬は、例えば、喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患の治療薬及び／又は予防薬として用いることができる。本発明の医薬の投与量は、経口投与により用いる場合には、一般には成人一日あたり０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分重量）であり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇである。もっとも、上記投与量は、患者の年齢、病状、若しくは症状、又は同時投与の医薬の有無などの種々の条件に応じて適宜増減することがさらに好ましい。また、前記の一日投与量は、１日に１回、又は適当な間隔において１日に２から３回に分けて投与してもよく、数日ごとに間欠投与してもよい。注射剤又は点滴剤として用いる場合には、成人一日あたり０．００１〜１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが好ましい。
本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物は、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの製造中間体として有用である。上記一般式（Ｉ）においては、便宜上、互変異性体のうちの１つを記載したが、当業者には互変異性体の存在は明らかであり、いずれの互変異性体も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。また、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物は塩として存在する場合もあり、さらに水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。
一般式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、Ｘはハロゲン原子、又は−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＯＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、若しくは−ＯＰＯ（ＯＲ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｂで表される基を示す。式中、ｎは０〜４の整数を示し、Ａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環残基を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｂは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環残基を示し、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基を示す。
本明細書において「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。アルキル基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ７、好ましくはＣ１〜Ｃ４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を用いることができ、より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１，１，２−トリメチルブチル基、１，１，３−トリメチルブチル基などを挙げることができる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル等などが挙げられる
芳香族炭化水素基の種類は特に限定されないが、好ましくはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。複素環残基の種類も特に限定されないが、例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリジニル基ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基等の酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する原子が５〜１０のもの、好ましくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基、さらに好ましくはピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基等のヘテロ原子として窒素原子を１又は２個有する６員環の複素環残基を用いることができる。
芳香族炭化水素基、複素環残基、及びアルキル基に導入される置換基の個数、置換位置、及び置換基の種類は特に限定されないが、好ましくはアルキル基又はハロゲン原子である。ｍは０であることが好ましい。Ｘとしては、好ましくは、ハロゲン原子、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ、又は−ＯＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂを用いることができ、さらに好ましくは、ハロゲン原子、メタンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、パラトルエンスルホキシ基、メタンスルホキシ基、フェニルチオ基、又はトリフルオロアセトキシ基を用いることができる。特に好ましいのはハロゲン原子であり、塩素原子が最も好ましい。
上記式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに示される方法に従って化合物（ＶＩ）と反応させることにより式（ＩＩ）の化合物に変換することができ、さらに式（ＩＩ）の化合物を３−（４−ピリジン）−プロパノールと縮合させ、得られた４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンを酸化してＮ−オキシドに変換した後、上記に説明した含水条件で処理することによって本発明の二水和物を製造することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩＩ）と１当量〜溶媒量のオルト酢酸エステルとを、無水酢酸、酢酸、又はそれらの混合物中で反応させることにより得られる。必要に応じて、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン等の溶媒を用いることができ、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸等の酸を０．０１当量〜５当量加えて反応させてもよい。この反応は、通常、窒素又はアルゴン気流下に−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。
化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩ）とを縮合して化合物（ＩＩ）を製造することができる。縮合は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又は水等の適当な溶媒、あるいはこれらの溶媒を組み合わせた混合溶媒中で化合物（Ｉ）と０．５当量〜５当量の化合物（ＶＩ）とを反応させることにより行われる。反応は、１当量〜５当量のトリエチルアミン、ピリジン、若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができ、必要に応じてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド等の添加剤を加えて行うことができる。この反応は、通常、窒素又はアルゴン気流下に−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。
化合物（ＩＩ）と３−（４−ピリジン）−プロパノールとの縮合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、あるいはこれら溶媒を組み合わせた混合溶媒中に化合物（ＩＩ）及び３−（４−ピリジン）−プロパノールを加えた後、１当量〜５当量のトリエチルアミン、ピリジン、若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を加えることにより行うことができる。この反応は、通常、窒素又はアルゴン気流下に−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。つぎに、化合物（ＩＩＩ）をメタ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、オキソン、過酸化水素、過酢酸などの適当な酸化剤で処理することによって、対応のＮ−オキシド体（ＩＶ）を得ることができる。得られたＮ−オキシド体（ＩＶ）を含水溶媒からの結晶化、含水溶媒中での懸洗操作、又は高湿度条件下への暴露などの処理に付した後、低温条件下で乾燥することにより本発明の二水和物を製造することができる。
式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｘがハロゲン原子である化合物は以下のスキームに従って製造することもできる。
化合物（Ｘ）を還元して化合物（ＸＩ）を得る反応は、化合物（Ｘ）をメタノール、エタノール、又はテトラヒドロフラン等の溶媒、あるいはこれら溶媒を組み合わせた混合溶媒中に溶解した後、１０重量％〜１００重量％のラネーニッケル、パラジウムカーボン、水酸化パラジウムカーボン、又は白金などの触媒を添加し、水素気流下又は加圧下に室温〜６０℃で反応させることにより行うことができる。続いて、化合物（ＸＩ）を無溶媒で、又は１当量〜５当量の酢酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトシル酸等の有機酸、又は塩酸などの無機酸の存在下で、１当量〜５当量のオルト酢酸トリエチル等の反応剤を反応させることにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。この反応は、通常、室温〜２５０℃の範囲で行うことができる。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される本発明の化合物の製造方法は、上記に説明した製造方法に限定されることはない。なお、本明細書の実施例には、上記のスキーム中の化合物の製造方法が具体的かつ詳細に説明されている。従って、上記の一般的な説明及び実施例の具体的な説明を参照することにより、当業者は式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に包含される化合物をいずれも製造することが可能である。
以下、本発明を実施例及び試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例及び試験例に限定されるものではない。実施例中の化合物番号は、上記のスキーム中の化合物番号に対応させてある。
実施例１：２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニトロ−６−メチルピリミジンの合成（化合物（Ｘ））
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−６−メチルピリミジン２．０ｇをテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、塩氷浴にて冷却（−１０℃）しながら、撹拌下に３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミン２．２５ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解した溶液を添加した。引き続き、トリエチルアミン１．４ｍｌを滴下して塩氷浴（−１０℃）にて３０分撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加注した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し得られた残渣をエーテル：ヘキサン＝５０：５０の混合溶媒にて懸洗し、表記の化合物３．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７４−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，３Ｈ），８．３６（ｂｓ，１Ｈ）
実施例２：５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−クロロ−６−メチルピリミジンの合成（化合物（ＸＩ））
２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−６−メチルピリミジン２．０ｇをテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、これにメタノール１４ｍｌを加えた後、窒素雰囲気下ラネーニッケル１．８ｇを加えた後、水素ガス雰囲気下に室温にて４．５時間撹拌した。反応終了後、反応懸濁液をメタノールで洗い込みながら窒素雰囲気下セライト濾過した。得られた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をエーテルから再結晶して表記の化合物１．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７１−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），６．７９−６．９３（ｍ，３Ｈ）
実施例３：２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリンの合成（化合物（ＩＩ））
５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−クロロ−６−メチルピリミジン２０．０ｇにオルト酢酸トリエチル８．９ｇ，酢酸３．３ｇを加え、この混合物を１００℃で加熱し、反応途中発生するエタノールを系外に除きながら、３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、これに塩化メチレンを加えて希釈した。この混合液を飽和重曹水で洗浄し、引き続き飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、表記の化合物１８．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例４：２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリンの合成（化合物（ＩＩ））
２−クロロ−６，８−ジメチルプリン０．８３ｇにジメチルスルホキシド８．３ｍｌ，無水炭酸カリウム１．８６ｇ，ヨウ化カリウム３．０ｇ，３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルクロリド１．６３ｇを添加後、室温で４．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、これに酢酸エチル／ノルマルヘプタン混合溶媒を加え希釈した。この混合液を水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製し、表記の化合物１．３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５０−１．９４（ｍ，８Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例５：２−クロロ−６，８−ジメチルプリンの合成（化合物（Ｉ））
４，５−ジアミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジン７．６ｇにオルト酢酸トリエチル１０．１ｍｌ，パラトルエンスルホン酸０．２３ｇ，２−メチルピロリドン７３ｍｌを加え、この混合物を１００℃で加熱し、反応途中発生するエタノールを系外に除きながら、加熱撹拌した。４，５ジアミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジンが消失した後、さらに反応液を１８０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、これにクロロホルムを加え希釈した。この混合液を水で洗浄し、引き続き飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製し、表記の化合物１．５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）
実施例６：９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリンの合成（化合物（ＩＩＩ））
４−ピリジンプロパノール２９．９１ｇをテトラヒドロフラン５６０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム８．７２ｇを加え、室温で１５分間攪拌した。２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン５９．１０ｇを少量ずつ加えた後、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、表記の化合物６８．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５４−１．８１（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６２−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
実施例７：４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの無水和物の合成（化合物（ＩＶ））
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロポキシ］プリン３ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解した後、氷冷下にてＭＭＰＰ（マグネシウム モノパーオキシフタレート６水和物）３．８５ｇを蒸留水３０ｍｌに溶解した溶液を加えた後、室温下で３時間撹拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、氷冷下で反応混合物を５％硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、室温で１時間撹拌して、過剰に存在するＭＭＰＰを分解した。この反応液を塩化メチレンで抽出した後、飽和重曹水にて洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、得られた化合物をＴＨＦ−ヘプタンから再結晶して表記の化合物２．２２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５６−１．８１（ｍ，８Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
（融点測定）
試料を少量秤取し、２枚のプレパラートではさみ、これを融点測定装置（ＹＡＮＡＣＯ−ＭＰ：柳本製作所製）の加熱板にのせ加熱し、目視で融解を観測した。昇温速度は１〜２度／分で保った。（本明細書において特に融点測定方法を明記していない場合には、この方法に従い融点を測定した。）
ｍ．ｐ．１３４．５−１３５．５℃
実施例８：４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物の合成（Ａ法）
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの無水和物５ｇに、イソプロピルアルコール（７ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）を加え、攪拌しながら７０℃に加熱して均一化させた後、攪拌を続けたまま室温まで冷却し、晶析させた。約３時間後、析出した結晶を濾過し、減圧下（９０ｍｍＨｇ）、５０℃で５時間乾燥することにより、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物の結晶５．０６ｇを得た。収率９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５５−１．８２（ｍ，１２Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ｍ．ｐ．６５−７０℃
なお、日本薬局方（第１３改正）に記載されている方法に従い、融点を測定すると、１０１−１０２℃の測定値を示した。測定機器は、ビュッヒ５３５型融点測定装置を使用した。
元素分析（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ６）
ｃａｌｃｄ． Ｃ：６２．３２， Ｈ：６．９１， Ｎ：１２．９８
ｆｏｕｎｄ Ｃ：６２．４２， Ｈ：６．９７， Ｎ：１２．８９
実施例９：４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物の合成（Ｂ法）
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの無水和物１．５ｇを室温下に相対湿度７５％で４週間放置することにより、二水和物を得た。カールフィッシャー法にて水分含量を測定した結果、二水和物の理論含量である６．７％を維持していた。
実施例１０：４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物の合成（Ｃ法）
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの無水和物を１ｇ取り、水（１０ｍｌ）を加え、７０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、濾過して自然乾燥を１週間行い、二水和物の結晶を得た。カールフィッシャー法にて水分含量を測定した結果、二水和物の理論含量である６．９％を維持していた。
試験例
（１）本発明の二水和物の安定性について検討した。
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物（カールフィッシャー法にて水分含量６．７％）１００ｍｇを乾燥シリカゲル入りデシケーター中に３週間暴露した後、カールフィッシャー法にて水分含量を測定した結果、二水和物の理論含量である６．８％を維持していた。
（２）本発明の二水和物のＰＤＥ ＩＶ阻害作用を検討した。
対照として用いたロリプラムは特開昭５０−１５７３６０号公報に記載された化合物であり、その構造は本明細書の従来の技術の欄に示した。この化合物がＰＤＥ ＩＶに対して特異的な阻害作用を有することは、Ａｄｖ．Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，２２，１（１９８８）等に記載されている。酵素はヒト単球様細胞株Ｕ９３７細胞質分画よりＮｉｃｈｏｌｓｏｎら［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９７，８８９（１９８９）］の方法に準じてＱ−セファロースカラムにより粗精製し、日高ら［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．，１０，３０１（１９７４）］の方法に準じて０．４μＭ３Ｈ−ｃＡＭＰを基質として０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、１ｍｌＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ２、５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ８．０）中で３０℃にて１５分間反応させ、生じた３Ｈ−５’−ＡＭＰを陽イオン交換カラムで分離し、放射能量を測定することにより酵素活性を測定した。試験化合物を添加し、３０℃にて１５分間インキュベーションした後、基質を添加して、試験化合物未添加時の反応を１００％として各濃度における阻害率を求め、プロビット解析を用いて５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を算出した。その結果、本発明の二水和物のＩＣ５０（Ｍ）は３．４１×１０−９であり、ロリプラムのＩＣ５０（Ｍ）は５．０２×１０−７であった。
産業上の利用可能性
本発明の二水和物は安定であり、優れたＰＤＥ ＩＶ阻害作用を有しいるので、喘息、ＣＯＰＤ及び／又はこの他の炎症性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用である。また、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、本発明の二水和物の製造用中間体として有用である。
Claims (8)
- ４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの二水和物。
- 請求項１に記載の二水和物を有効成分として含む医薬。
- 請求項１に記載の二水和物を有効成分として含む炎症性疾患の予防及び／又は治療のための医薬。
- 炎症性疾患が喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患である請求項３に記載の医薬。
- 請求項１に記載の二水和物を含むホスホジエステラーゼIV阻害剤。
- 下記一般式（Ｉ）：
- 下記一般式（II）：
- ４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの製造用中間体として用いる請求項６又は７に記載の化合物又はその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12949999 | 1999-05-11 | ||
| PCT/JP2000/002952 WO2000068231A1 (fr) | 1999-05-11 | 2000-05-09 | Dihydrate derive de purine, medicaments le contenant comme principe actif et intermediaire utilise dans sa preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3956188B2 true JP3956188B2 (ja) | 2007-08-08 |
Family
ID=15011000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000616205A Expired - Fee Related JP3956188B2 (ja) | 1999-05-11 | 2000-05-09 | プリン誘導体２水和物、それを有効成分として含む医薬およびその製造中間体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6660745B1 (ja) |
| EP (1) | EP1178046B1 (ja) |
| JP (1) | JP3956188B2 (ja) |
| KR (1) | KR100747106B1 (ja) |
| CN (1) | CN1160355C (ja) |
| AT (1) | ATE254616T1 (ja) |
| AU (1) | AU4319000A (ja) |
| CA (1) | CA2373015A1 (ja) |
| DE (1) | DE60006663T2 (ja) |
| ES (1) | ES2206227T3 (ja) |
| TW (1) | TW546298B (ja) |
| WO (1) | WO2000068231A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2309350C (en) | 1997-11-12 | 2007-04-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivatives and medicaments comprising the same as active ingredient |
| US6660745B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-12-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof |
| US7772123B2 (en) * | 2008-06-06 | 2010-08-10 | Infineon Technologies Ag | Through substrate via semiconductor components |
| JP2021035910A (ja) * | 2017-11-01 | 2021-03-04 | 大日本住友製薬株式会社 | 置換プリン化合物 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3936454A (en) | 1973-08-14 | 1976-02-03 | Warner-Lambert Company | 5-Amino-4-chloro-6-(substituted amino)-pyrimidines |
| US3862189A (en) | 1973-08-14 | 1975-01-21 | Warner Lambert Co | Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents |
| US4193926A (en) | 1974-03-20 | 1980-03-18 | Schering Aktiengesellschaft | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones |
| DE2413935A1 (de) | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
| US5124455A (en) | 1990-08-08 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
| IE71647B1 (en) | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
| GB9210839D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| AP9300589A0 (en) | 1992-11-18 | 1994-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel 17a and 17b substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidal compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for using these compounds to inhibit steroid 5-a-reductase. |
| KR950704228A (ko) | 1992-12-02 | 1995-11-17 | 알렌 제이. 스피겔 | 선택적 포스포디에스테르가수분해효소 iv형(pde_iv) 저해제로서의 카테콜 디에테르(catecol diethers as selective pde_iv inhibitors) |
| TW263495B (ja) | 1992-12-23 | 1995-11-21 | Celltech Ltd | |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5380838A (en) | 1993-10-08 | 1995-01-10 | Merck & Co. Inc. | Stable solvates of avermectin compounds |
| DK0738273T3 (da) | 1994-01-07 | 2000-04-17 | Merrell Pharma Inc | Monohydrat af (E) - 2' - (fluormethylen) -- cytidin |
| GB9420503D0 (en) | 1994-10-11 | 1994-11-23 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| KR100372188B1 (ko) * | 1994-11-14 | 2003-05-12 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피레라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1h-인다졸이염산염의결정및이의제조방법 |
| DE19501482A1 (de) | 1995-01-19 | 1996-07-25 | Bayer Ag | 2,9-disubstituierte Purin-6-one |
| GB9503717D0 (en) | 1995-02-24 | 1995-04-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5580977A (en) | 1995-03-01 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing loracarbef monohydrate |
| SE9501808D0 (sv) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | Astra Ab | New process |
| US5948931A (en) | 1996-07-12 | 1999-09-07 | University Of Southern California | Preparation and use of α-(hydroxyimino) phosphonoacetic acids |
| CA2309350C (en) * | 1997-11-12 | 2007-04-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivatives and medicaments comprising the same as active ingredient |
| US6660745B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-12-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof |
-
2000
- 2000-05-09 US US09/926,477 patent/US6660745B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 AT AT00923000T patent/ATE254616T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-09 EP EP00923000A patent/EP1178046B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 AU AU43190/00A patent/AU4319000A/en not_active Abandoned
- 2000-05-09 CA CA002373015A patent/CA2373015A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-09 ES ES00923000T patent/ES2206227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 DE DE60006663T patent/DE60006663T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 JP JP2000616205A patent/JP3956188B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 CN CNB008073996A patent/CN1160355C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 WO PCT/JP2000/002952 patent/WO2000068231A1/ja active IP Right Grant
- 2000-05-09 KR KR1020017014295A patent/KR100747106B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108951A patent/TW546298B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-01 US US10/631,795 patent/US6919455B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2206227T3 (es) | 2004-05-16 |
| US6660745B1 (en) | 2003-12-09 |
| CN1350535A (zh) | 2002-05-22 |
| KR20020015039A (ko) | 2002-02-27 |
| KR100747106B1 (ko) | 2007-08-08 |
| CN1160355C (zh) | 2004-08-04 |
| WO2000068231A1 (fr) | 2000-11-16 |
| EP1178046A4 (en) | 2002-06-05 |
| US20040077665A1 (en) | 2004-04-22 |
| TW546298B (en) | 2003-08-11 |
| DE60006663D1 (de) | 2003-12-24 |
| US6919455B2 (en) | 2005-07-19 |
| DE60006663T2 (de) | 2004-10-07 |
| AU4319000A (en) | 2000-11-21 |
| CA2373015A1 (en) | 2000-11-16 |
| EP1178046B1 (en) | 2003-11-19 |
| ATE254616T1 (de) | 2003-12-15 |
| EP1178046A1 (en) | 2002-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100540046B1 (ko) | 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약 | |
| JP5666454B2 (ja) | Ｎａｄｐｈオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体 | |
| KR100345942B1 (ko) | 1-페닐피라졸 화합물 또는 그 광학 이성질체 및 이를 유효 성분으로 함유하는 과요산혈증 및 통풍 치료용 약학 조성물 | |
| AU2011208139B2 (en) | Piperazine compound having a PGDS inhibitory effect | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| EP2000176A1 (en) | Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors | |
| WO2004012659A2 (en) | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use | |
| KR20190115012A (ko) | 헤테로사이클릴설포닐-치환된 피리딘 및 암의 치료에서 이의 용도 | |
| EP3375781A1 (en) | Benzo ring derivative with b2 receptor agonist and m3 receptor antagonist activities and use thereof in medicine | |
| WO2020156189A1 (zh) | 喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| JPS6344572A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| CN117015524A (zh) | 一种曲前列环素衍生物及其用途 | |
| JP3956188B2 (ja) | プリン誘導体２水和物、それを有効成分として含む医薬およびその製造中間体 | |
| JP2005527518A (ja) | 新規なカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）誘導体とその使用 | |
| PT98911B (pt) | Processo para a preparacao de 3-(1h-indazol-3-il)-4-piridinaminas, seus intermediarios e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP3957023B2 (ja) | プリン誘導体及びそれを有効成分として含む医薬 | |
| HU187086B (en) | Process for preparing new oxazino-benzothiazine-6,6-dioxide derivatives | |
| CN114685472B (zh) | 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途 | |
| TW202411231A (zh) | 用作泛素-特異性蛋白酶抑制劑的取代嘌呤酮衍生物 | |
| WO2021233427A1 (zh) | 并环化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| WO2020244607A1 (zh) | P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途 | |
| WO2023160672A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
| CN117384187A (zh) | 泛素特异性蛋白酶1抑制剂 | |
| WO2022135534A1 (zh) | 取代的含氮双环化合物及其用途 | |
| CN111087386A (zh) | 一种用于治疗阿尔茨海默病的化合物及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20061024 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070420 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20070427 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070425 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100518 Year of fee payment: 3 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100518 Year of fee payment: 3 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100518 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110518 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120518 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120518 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130518 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130518 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140518 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |