KR100402054B1 - 항산화 활성을 갖는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항산화 활성을 갖는 다음 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R' 및 R은 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

항산화 활성을 갖는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물 {2-Aryl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuranes as antioxidants}
본 발명은 항산화 활성을 갖는 다음 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서:
R'는 수소원자, 아세틸기, 또는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내고; R은 NO2, NH2, COOR1, CONR2R3, 또는 NHC(Z)R4를 나타내고; 여기서 R1은 수소원자, 탄소수 1에서 8의 알킬기, 탄소수 3에서 10의 알켄닐기, 탄소수 3에서 6의 시클로알킬기, 페닐기, 또는 피리딘기를 나타내며; R2및 R3는 각각 탄소수 1에서 8의 알킬기, 페닐기, 또는 피리딘기를 나타내며; R4는 탄소수 1에서 8의 알킬기, 탄소수 3에서 10의 알켄닐기, 페닐기, 피리딘기, 탄소수 1에서 6의 알킬아민기, 아닐린기, 또는 아미노피리딘기를 나타내며; Z는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
산소는 세포속의 미토콘드리아에서 영양소를 산화시켜 ATP를 생성하는데 관여하지만, 그 중 2 ∼ 5%의 산소는 O2 -, H2O2, OH-등의 인체에 유해한 활성산소로 변하게 된다. 이러한 생체내 에너지 생성과정에서 자연적으로 발생하는 활성산소는, SOD(superoxide dismutase), 카탈라아제(catalase), 과산화효소(peroxidase)와 같은 생체내 항산화효소, 또는 글루타치온(glutathione)과 같은 항산화 물질에 의해 소거되며, 또한 음식물을 통해 비타민 C 또는 비타민 E와 같은 항산화 물질에 의해서도 활성산소가 소거된다. 하지만 뇌졸중, 뇌 및 척수손상과 같은 특정 환경에서 과도한 활성산소의 생성으로 인해 생체내 활성산소 방어시스템의 용량이 초과하게 되면 활성산소들은 생체세포내 주요 구성물질인 지질, 단백질, 헥산(DNA, RNA) 및 탄수화물을 손상시켜 이들의 기능을 저해함으로써 질병과 노화를 초래한다. 특히 세포막의 주요성분인 지질을 공격하여 세포독성을 갖는 과산화지질을 생성시키거나 세포막을 파괴함으로써 암, 동맥경화, 당뇨, 뇌졸중, 치매, 파킨슨씨 병, 노화 등의 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서 인체내 대사과정에서 생성되는 활성산소를 소거시키거나 생성을 억제하는 황산화제는 항암제, 노화방지제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 뇌졸중, 치매, 파킨슨씨 병과 같은 신경퇴행성 질환 치료제 및 당뇨 간질 등의 질환 치료제로 사용될 수 있다.
최근에 이르러서는 벤조퓨란이 구조적으로 비타민 E의 벤조파이란보다 라디칼을 소거하는 능력이 우수한 것이 보고[Ingold,K. U. FEBS Lett.1990,267, 63]된 이래로 새로운 항산화제로 벤조퓨란 화합물에 대한 연구가 많이 집중되고 있다[Marion Merrell Dow Research Institute, 프랑스,J. Med. Chem. 1995,38, 453; Takeda Chemical Industries, 일본, 미국특허 제5,376,681호; Biomedica Foscama Industria Chimico-Farmaceutica Spa, 이태리,Drugs of Fut.1999,24, 735]. 한편 미국 업죤(UpJohn)사가 개발한 비타민 E의 벤조파이란에 피페라진을 결합시킨 화합물(U-83839)이 같은 회사가 개발한 스테로이드 유도체로 뇌졸중 치료제로 임상 3상에서 낮은 약효로 인해 중단된 티릴라자드 메실레이트(tirilazard mesylate) 보다 항산화 효과가 우수한 것으로 보고되었다.
본 발명자들은 기존의 비타민 E 보다 항산화 효과가 우수한 신규의 벤조퓨란 화합물을 개발하고자 노력하였고, 그 결과 벤조퓨란 링에 아릴기가 도입된 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물의 항산화 활성이 보다 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 항산화 활성을 갖는 신규의 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있어 노화 방지제와 암, 당뇨병, 간질 치료제 및 뇌졸중, 치매, 파킨슨씨 병 등의 신경퇴행성 질환 치료제로 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 항산화 활성을 갖는 다음 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서:
R'는 수소원자, 아세틸기, 또는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내고; R은 NO2, NH2, COOR1, CONR2R3, 또는 NHC(Z)R4를 나타내고; 여기서 R1은 수소원자, 탄소수 1에서 8의 알킬기, 탄소수 3에서 10의 알켄닐기, 탄소수 3에서 6의 시클로알킬기, 페닐기, 또는 피리딘기를 나타내며; R2및 R3는 각각 탄소수 1에서 8의 알킬기, 페닐기, 또는 피리딘기를 나타내며; R4는 탄소수 1에서 8의 알킬기, 탄소수 3에서 10의 알켄닐기, 페닐기, 피리딘기, 탄소수 1에서 6의 알킬아민기, 아닐린기, 또는 아미노피리딘기를 나타내며; Z는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
메틸 3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
메틸 3-(5-아세톡시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
에틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
에틸 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조산;
부틸 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
옥틸 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
제라닐 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
시크로헥실 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
페닐 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
부틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
옥틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
제라닐 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
시크로헥실 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
페닐 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
에틸 4-(5-아세톡시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
N1-프로필-4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤즈아미드;
N1-페닐-4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤즈아미드;
2-[4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐카르복스아미도]피리딘;
N1-페닐-4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤즈아미드;
2,4,6,7-테트라메틸-2-(3-니트로페닐)-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올;
2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-니트로페닐)-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올;
2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올;
2-(4-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올;
N1-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]부탄아미드;
N1-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]옥탄아미드;
N1-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]데칸아미드;
N1-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]부탄아미드;
N1-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]옥탄아미드;
3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)-1-페닐카복스아미도벤젠;
N2-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]-2-피리딘카르복스아미드;
N2-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]-2-피리딘카르복스아미드;
아닐리노-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]메탄아미드;
아닐리노-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]메탄아미드;
아닐리노-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)아닐리노메탄치온;
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또다른 형태의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들은 다형(polymorphism) 결정을 보일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 간단히 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서 : R' 및 R은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 제조방법은 다음과 같은 3 단계 과정으로 구성된다: (i) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 알킬화 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물으로 전환하는 과정; (ii) 상기 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 클라이센(Claisen) 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 그리고 (iii) 상기 제조된 화학식 5로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정.
상기 반응식 1에 따른 첫 번째 과정은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로 전환하는 반응이다. 이 반응은 일종의 알킬화 반응으로N,N-디메틸포름아미드(DMF) 용매하에서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 수소화나트륨으로 염을 만든 후 상기 화학식 3으로 표시되는 메탄술폰산 에스테르 화합물과 반응시킨다.
두 번째 과정에서는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 BCl3와 같은 촉매를 사용하여 클라이센 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는다.
그리고, 세 번째 과정에서는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 에틸 알코올 용매하에서 진한 황산과 반응시켜 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물을 얻는 과정이다. 상기한 고리화 반응결과, R'가 수소원자인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 얻어지게 되며, R'가 아세틸기 또는 t-부틸디메틸실릴기인 또다른 유도체는 통상의 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들면, R'가 수소원자인 페놀 화합물을 아세트산 염화물과 반응시켜 아세틸 에스테르 화합물을 얻거나, 또는 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술폰산 에스테르(TBSOTf)와 반응시켜 t-부틸디메틸실릴 에테르 화합물을 얻는다.
한편, 상기 반응식 1에 따른 제조과정 중에 중간체로 합성되는 상기 화학식 4와 화학식 5로 표시되는 화합물은 각각 신규 화합물인 바, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 제조에 유용한 상기 화학식 4와화학식 5로 표시되는 신규 중간체 화합물을 포함한다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 트리메틸히드로퀴논으로부터 알려진 방법으로 제조하여 사용할 수 있다[Tomkuljak D.; Baranek B.; Manduch M.,Chem. Abstr. 1981,95, 150164; Snuparek V.; Polak J.; Varga I.; Kmetty G.,Chem. Abstr. 1988,109, 22642].
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 사용되는 화합물로서 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같은 제조방법에 의해 제조하여 사용할 수 있다.
상기 반응식 2에서 : R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, OTf는 트리플루오로메틸술포닐옥시기를 나타낸다.
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 6으로 표시되는 페놀 유도체를 피리딘 용매하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 트리플루오로메틸술포닐옥시벤젠 유도체를 얻고, 이를 알려진 방법을 이용하여 DMF 용매하에서 알릴 알코올과 팔라듐을 촉매로하여 헥크(Heck) 반응을 수행하면 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다[Cabri W.; Candiani I.; Bedeshi A.,J. Org. Chem. 1992,57, 3558]. 그리고, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 디클로로메탄 용매하에서 메탄술폰산 클로라이드와 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 메탄술폰산 에스테르 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물에 있어, 치환기 R' 및 R은 서로 전환이 가능하다.
예컨대, 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같이 R가 NO2인 화합물의 경우 R가 NH2또는 NHCXR4인 화합물로 전환할 수 있다.
상기 반응식 3에서 : R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 따른 제조방법에 따르면, 상기 화학식 1a로 표시되는 니트로 화합물을 환원시켜 화학식 1b로 표시되는 아민 화합물을 얻고, 그리고 공지된 방법을 이용하여 화학식 1b로 표시되는 아민 화합물과 카르복시산, 카르복시산 염화물, 알킬이소시아네이트, 아릴이소시아네이트, 알킬이소치오시아네이트 또는 아릴이소치오시아네이트를 반응시켜 상응하는 상기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 또다른 유도체로서, 치환기 R'가 수소원자, 아세틸기, t-부틸디메틸실릴기(t-Butyldimethylsilyl)이고;R가 COOR2인 화합물은 다음 반응식 4에 의거하여 서로 전환이 가능하다.
상기 반응식 4에서 : R5은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고; R6는 상기 화학식 1에서 정의된 R1중 수소원자를 제외시킨 치환기이고, TBS는 t-부틸디메틸실릴기이고, Ac는 아세틸기를 나타낸다.
상기 반응식 4에 따르면, 상기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술폰산 에스테르(TBSOTf)와 반응시켜 화학식 1e로 표시되는 t-부틸디메틸실릴 에테르 화합물을 얻고, 가수분해하여 화학식 1f로 표시되는 카르복시산 화합물을 얻는다. 그리고 공지된 방법을 이용하여 알코올과 반응시켜 상기 화학식 1g로 표시되는 화합물을 얻는다. 또한 본 발명이 목적하는 또다른 화합물로서 화학식 1g로 표시되는 화합물의 t-부틸디메틸실릴 치환기를 공지의 방법으로 제거하여 화학식 1h로 표시되는 화합물을 얻는다. 또한 공지의 방법을 이용하여 화학식 1h로 표시되는 화합물을 아세트산 염화물과 반응시켜 화학식 1i로 표시되는 화합물을 얻는다.
본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 또 다른 유도체로서, 치환기 R가 CONR1R2인 화합물은 다음 반응식 5에 의거하여 화학식 1f로 표시되는 카르복시산 화합물로부터 제조가 가능하다.
상기 반응식 5에서 : R2및 R3는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5에 따르면, 상기 화학식 1f로 표시되는 카르복산 화합물을 공지된 방법을 이용하여 아민과 반응시켜 상기 화학식 1j로 표시되는 카르복스아미드 화합물을 제조할 수 있다. 또한 본 발명이 목적하는 또 다른 화합물로서 화학식 1j로 표시되는 화합물의 t-부틸디메틸실릴 치환기를 공지의 방법으로 제거하여 화학식 1k로 표시되는 화합물을 얻는다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물은 항산화 활성이 우수하므로 노화 방지제와 암, 당뇨병, 간질 등의 치료제, 그리고 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중, 헝틴톤 등의 신경퇴행성 질환치료제로 매우 유효한 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 약제 조성물을 포함한다. 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 화학식 8 화합물의 일반적 제조방법 [반응식 2 참조].
화학식 7로 표시되는 트리플루오로메틸술포닐옥시벤젠 화합물은 화학식 6으로 표시되는 페놀 유도체로부터 알려진 방법대로 피리딘 용매하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜 얻었다. 화학식 7로 표시되는 트리플루오로메틸술포닐옥시벤젠 화합물을 얻고(1 당량), 알릴 알코올(2 당량), 트리에틸아민(1.1 당량) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF, 2 몰%)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 반응물의 농도가 약 0.5 M이 되게)에 녹이고 질소기류하에서 10 분간 교반 후, Pd(OAc)2(1.5 ∼ 2.5 몰%)를 반응용액에 가한 후 80 ℃에서 2 ∼ 4시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각 후 에틸 아세테이트(사용한 DMF양의 3배)로 묽힌 후 5% HCl(사용한 DMF양의 2배)로 2번 세척 후 물(사용한 DMF양의 2배)로 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 오일상의 화학식 8 화합물을 얻었다.
실시예 1-1 : 메틸 3-(1-히드록시메틸비닐)벤조에이트.
상기 실시예 1에 의거하여 화학식 7로 표시되는 메틸 3-트리플루오로메틸술포닐옥시벤조에이트(7.00 g, 24.63 mmol)로 부터 오일상의 표제 화합물 3.20 g(68%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ8.09(s, 1H), 7.94(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.62(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.60 Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 5.41(s, 1H), 4.54(bd,J=4.0 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 2.21(bt, 1H); MS EIm/e206[M+], 177[M-CH2CH3], 161[M-CH2CH3, OH]
실시예 1-2 : 에틸 4-(1-히드록시메틸비닐)벤조에이트.
상기 실시예 1에 의거하여 화학식 7로 표시되는 에틸 4-트리플루오로메틸술포닐옥시벤조에이트(2.98 g, 24.63 mmol)로 부터 오일상의 표제 화합물 1.40 g(68%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.38(t, 3H,J=6.8Hz, 7.4Hz, Ethyl-H), 2.31(brs, 1H, -OH), 4.42∼4.31(qt, 2H,J=7.2Hz, Ethyl-H), 4.53(s, 2H, Methylene-H), 5.44(s, 1H, Ethylene-H), 5.55(s, 1H, Ethylene-H), 7.49(d, 2H,J=8.6Hz, Ar-H), 8.00(d, 2H,J=8.4Hz, Ar-H); MS EIm/e206[M+], 177[M-CH2CH3], 161[M-CH2CH3, OH].
실시예 1-3 : 2-(3-니트로페닐)-2-프로펜-1-올.
상기 실시예 1에 의거하여 화학식 7로 표시되는 3-니트로페닐 트리플루오로메틸술포네이트(8.0 g, 29.52 mmol)로 부터 오일상의 표제 화합물 3.4 g(64%)을 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.78(bs, 1H, -OH), 4.57(s, 2H, Methylene-H), 5.51(s, 1H, Ethylene-H), 5.61(s, 1H, Ethylene-H), 7.52(t, 1H,J=7.8Hz, 8Hz, Ar-H), 7.79(d, 1H,J=7.8Hz, Ar-H), 8.14(d, 1H,J=8.2Hz, Ar-H), 8.31(s, 1H, Ar-H); MS EIm/e179[M+], 162[M-OH].
실시예 1-4 : 2-(4-니트로페닐)-2-프로펜-1-올.
상기 실시예 1에 의거하여 화학식 7로 표시되는 4-니트로페닐 트리플루오로메틸술포네이트(8.0 g, 29.52 mmol)로 부터 오일상의 화합물 3.4 g(64%)을 얻었다.
실시예 2 : 화학식 3의 술포네이터 화합물의 일반적 제조방법 [반응식 2 참조].
화학식 8로 표시되는 화합물과 트리에틸아민을 무수 디클로로메탄에 녹인 용액을 메탄술포산 클로라이드를 무수 디클로로메탄에 녹인 용액에 0 ℃에서 천천히 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온 후 2N HCl 용액에 붓고 디클로로메탄으로 3회 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 화학식 3으로 표시되는 술포네이터 화합물을 얻고 이를 정제하지 않고 화학식 4로 표시되는 화합물을 만드는데 이용하였다.
실시예 3 : 화학식 4 화합물의 일반적 제조방법 [반응식 1 참조]
화학식 2로 표시되는 페놀 화합물은 알려진 방법을 이용하여 제조하였다. 화학식 2로 표시되는 페놀(1.1 당량)을 무수 DMF에 녹인 후 NaH(1.2 당량)을 0 ℃에서 가하고 30 분간 교반 후 실시예 2에서 만든 술포네이트 화합물(1 당량)을 가하고 40 ℃에서 2 ∼ 4시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각 후 에틸 아세테이트(사용한 DMF양의 3배)로 묽힌 후 5% HCl(사용한 DMF양의 2배)로 2번 세척 후 물(사용한 DMF양의 2배)로 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻었다.
실시예 3-1 : 4-[2-(3-메틸옥시카르보닐페닐)알릴옥시]-2,3,6-트리메틸페닐아세테이트.
상기 실시예 3에 의거하여 메틸 3-(1-메틸술포닐옥시메틸비닐)벤조에이트 (4.92 g, 18.2 mmol)로부터 표제화합물을 흰색 고체로 5.59 g(85%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ2.05(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.85(s, 2H), 5.55(d,J=1.0 Hz, 1H), 5.66(d,J=0.6 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 7.43(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.66(dt,J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.99(dt,J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.17(t,J=1.8 Hz, 1H)
실시예 3-2 : 4-[2-(4-에틸옥시카르보닐페닐)알릴옥시]-2,3,6-트리메틸페닐아세테이트.
상기 실시예 3에 의거하여 메틸 4-(1-에틸술포닐옥시메틸비닐)벤조에이트 (1.91 g, 18.2 mmol)로부터 표제화합물을 흰색 고체로 1.9 g(86%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.40(t, 3H,J=7.2Hz, Ethyl-H), 2.04(s, 3H, Methyl-H), 2.06(s, 3H, Methyl-H), 2.12(s, 3H, Methyl-H), 2.33(s, 3H, Acetyl-H), 4.43∼4.33(qt, 2H,J=7.2Hz, Ethyl-H), 4.85(s, 2H, Methylene-H), 5.58(s, 1H, Ethylene-H), 5.69(s, 1H, Ethylene-H), 6.63(s, 1H, Ar-H), 7.54(d, 2H,J=8.8Hz, Ar-H), 8.02(d, 2H,J=8.8Hz, Ar-H); MS EIm/e382[M+], 367[M-CH3], 340[M-COCH3], 325[M-COCH3, CH3]
실시예 3-3 : 2,3,6-트리메틸-4-[2-(3-니트로페닐)알릴옥시]페닐 아세테이트.
상기 실시예 3에 의거하여 2-(3-니트로페닐)알릴 메탄술포네이터(2.71 g)로부터 표제화합물을 흰색 고체로 4.32 g(93%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ2.04(s, 3H, Methyl-H), 2.06(s, 3H, Methyl-H), 2.14(s, 3H, Methyl-H), 2.34(s, 3H, Acetyl-H), 4.86(s, 2H, Methylene-H), 5.64(s, 1H, Ethylene-H), 5.73(s, 1H, Ethylene-H), 6.65(s, 1H, Ar-H), 7.52(t, 1H,J=7.8Hz, 8.2Hz, Ar-H), 7.79(d, 1H,J=7.8Hz, Ar-H), 8.16(d, 1H,J=8.2Hz, Ar-H), 8.37(s, 1H, Ar-H); MS EIm/e355[M+], 313[M-COCH3].
실시예 3-4 : 2,3,6-트리메틸-4-[2-(4-니트로페닐)알릴옥시]페닐 아세테이트.
상기 실시예 3에 의거하여 2-(4-니트로페닐)알릴 메탄술포네이터(4.93 g, 19.16 mmol)로부터 표제화합물을 흰색 고체로 4.67 g(65%) 얻었다.
실시예 4 : 화학식 1 화합물의 일반적 제조방법 [반응식 1 참조].
화학식 4로 표시되는 화합물을 무수 디클로로메탄에 녹이고 BCl3(1M, 2 당량)을 실온에서 서서히 적가 후 NaHCO3포화 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 2회 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 오일상의 화학식 5로 표시되는 화합물을얻었다. 이를 분리 정제하지 않고 에틸 알코올에 녹인 후 황산(EtOH/H2SO4=2/1)을 천천히 적가하고 60 ℃에서 약 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각 후 에틸 아세테이트로 묽힌 후 물로 세척한다음 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)로 분리하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻었다.
실시예 4-1: 메틸 3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트.
상기 실시예 4에 의거하여 4-[2-(3-메틸옥시카르보닐페닐)알릴옥시]-2,3,6-트리메틸페닐아세테이트(5.20 g, 14.1 mmol)로부터 표제화합물을 노란색 고체로 4.23 g(92 %) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.75(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.27(s, 3H), 3.29(s, 2H), 3.89(s, 3H), 4.91(s, 1H), 7.35(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.69(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.88(d,J=7.8 Hz, 1H), 8.15(s, 1H).
실시예 4-2: 에틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트.
상기 실시예 4에 의거하여 4-[2-(3-메틸옥시카르보닐페닐)알릴옥시]-2,3,6-트리메틸페닐아세테이트(410 mg, 1.07 mmol)로부터 표제화합물을 노란색 고체로 310 mg(85%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.38(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.76(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.32(s, 2H), 4.26(brs, 1H), 4.42∼4.31(qt,J=7.2 Hz, 2H), 7.53(d,J=8.5 Hz, 2H), 8.01(d,J=8.8 Hz, 2H); MS EIm/e340[M+], 325[M-CH3]
실시예 4-3 : 2,4,6,7-테트라메틸-2-(3-니트로페닐)-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올
상기 실시예 4에 의거하여 2,3,6-트리메틸-4-[2-(3-니트로페닐)알릴옥시]페닐 아세테이트(400 mg)로부터 표제화합물을 노란색 고체로 280 mg(78%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.79(s, 3H, Methyl-H), 2.08(s, 3H, ArMethyl-H), 2.16(s, 3H, ArMethyl-H), 2.25(s, 3H, ArMethyl-H), 3.34(d, 2H,J=5.4Hz, Methylene-H), 4.44(brs, 1H, -OH), 7.50(t, 1H,J=7.8Hz, 8Hz, Ar-H), 7.81(d, 1H,J=7.8 Hz, Ar-H), 8.10(d, 1H,J=8.1Hz, Ar-H), 8.33(s, 1H, Ar-H); MS EIm/e313[M+], 296[M-OH], 250[M-OH, NO2]; m.p. 132∼134 ℃
실시예 4-4 : 2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-니트로페닐)-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올
상기 실시예 4에 의거하여 2,3,6-트리메틸-4-[2-(3-니트로페닐)알릴옥시]페닐 아세테이트(0.84 g, 2.35 mmol)로부터 표제화합물을 노란색 고체로 0.62 g(84%) 얻었다.
실시예 5-1 : 2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(화학식 1b)의 제조 [반응식 3 참조].
상기 실시예 4-3에서 얻은 2,4,6,7-테트라메틸-2-(3-니트로페닐)-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(700 mg, 2.23 mmol)을 에틸 아세테이트(50 mL)에 녹이고 10 % Pd-C(120 mg)을 가한 후 수소 존재하에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과 후 농축하고 잔여물을 재결정(에틸 아세테이트-헥산)하여 표제화합물을 갈색 고체로 0.57 g(90%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.71(s, 3H, Methyl-H), 2.06(s, 3H, ArMethyl-H), 2.14(s, 3H, ArMethyl-H), 2.21(s, 3H, ArMethyl-H), 3.27(d, 2H,J=3.6Hz, Methylene-H), 4.14(brs, 1H, -OH), 6.55(d, 1H,J=7.8Hz, Ar-H), 6.84∼6.81(m, 2H, Ar-H), 7.11(t, 1H,J=8Hz, Ar-H); MS EIm/e283[M+], 296[M-CH3]; m.p. 163∼164 ℃.
실시예 5-2 : 2-(4-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(화학식 1b)의 제조 [반응식 3 참조].
상기 실시예 4-4에서 얻은 2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-니트로페닐)-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(2.7 g, 8.62 mmol)을 에틸 아세테이트(60 mL)에 녹이고 10 % Pd-C(300 mg)을 가한 후 수소 존재하에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과 후 농축하고 잔여물을 재결정(에틸 아세테이트-헥산)하여 표제화합물을 갈색 고체로 1.6 g(90%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.72(s, 3H, methyl-H), 2.07(s, 3H, Armethyl-H), 2.15(s, 3H, Armethyl-H), 2.20(s, 3H, Armethyl-H), 3.25(s, 2H, methylene-H), 3.62(s, 2H, -NH2), 4.15(s, 1H, -OH), 6.64(d, 2H,J=8.6Hz, Ar-H), 7.25(d, 2H,J=8.2Hz, Ar-H); MS EIm/e283[M+], 268[M-CH3]; m.p. 54∼56 ℃
실시예 6 : 화학식 1c 화합물의 일반적 제조방법 [반응식 3 참조].
상기 실시예 5-1에서 얻은 2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올 또는 상기 실시예 5-2에서 얻은 2-(4-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올을 카르복시산, 카르복시산 클로라이드, 카르복시산 무수물, 페닐이소시아네이트 또는 페닐이소치오시아네이트와 반응시켜 화학식 1c로 표시되는 표제화합물을 얻었다.
실시예 6-1 : N1-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]부탄아미드의 제조.
상기 실시예 5-1에서 얻은 2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(30 mg, 0.11 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 녹이고 무수 부탄산(18 μL, 0.11 mmol)을 0 ℃에서 가하고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체로 34 mg(91%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.00(t, 3H,J=7.4Hz, methyl-H), 1.81∼1.70(m, 2H, methylene-H adjacent to methyl), 1.74(s, 3H, methyl-H adjacent to aromatic), 2.06(s, 3H, Armethyl-H), 2.15(s, 3H, Armethyl-H), 2.23(s, 3H, Armethyl-H), 2.33(t, 2H,J=7.2Hz, 7.8Hz, methylene-H adjacent to -CONH), 3.30(s, 2H, methylene-H), 4.16(brs, 1H, -OH), 7.12(brs, 1H, -NH), 7.27∼7.18(m, 2H, Ar-H), 7.47(d, 1H,J=7.4Hz, Ar-H), 7.57(s, 1H, Ar-H); MS EIm/e353[M+], 338[M-CH3]; m.p. 144∼145 ℃
실시예 6-2 : N1-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]옥탄아미드의 제조.
상기 실시예 5-1에서 얻은 2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(20 mg, 0.07 mmol)과 트리에틸아민(20 μL, 0.14 mmol)을 무수 디클로로메탄(4 mL)에 녹이고 옥타노일 클로라이드(13 μL, 0.078 mmol)을 0 ℃에서 가하고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 6/1)로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체로 31 mg(73%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.88(t, 3H,J=6.6Hz, methyl-H), 1.31∼1.27(m, 8H, methylene-H adjacent to methyl), 1.74(s, 3H, methyl-H adjacent to aromatic), 2.06(s, 3H, Armethyl-H), 2.15(s, 3H, Armethyl-H), 2.23(s, 3H, Armethyl-H), 2.34(t, 2H,J=7.4Hz, 7.8Hz, methylene-H adjacent to -CONH), 3.30(s, 2H, methylene-H), 4.16(brs, 1H, -OH), 7.11(brs, 1H, -NH), 7.31∼7.18(m, 2H, Ar-H), 7.46(d, 1H,J=7.2Hz, Ar-H), 7.57(s, 1H, Ar-H); MS EIm/e409[M+], 394[M-CH3], 309[M-(CH2)6CH3]; m.p. 126∼128 ℃
실시예 6-3 : N1-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]데칸아미드의 제조.
상기 실시예 5-1에서 얻은 2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(30 mg, 0.11 mmol)과 트리에틸아민(16 μL, 0.12 mmol)을 무수 디클로로메탄(4 mL)에 녹이고 데카노일 클로라이드(24 μL, 0.12 mmol)을 0 ℃에서 가하고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체로 36 mg(83%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.87(t, 3H,J=7Hz, methyl-H), 1.26(m, 12H, Methylene-H adjacent to methyl), 1.70(m, 2H, methylene-H adjacent to -CONHCH2), 1.74(s, 3H, methyl-H adjacent to aromatic), 2.06(s, 3H, Armethyl-H), 2.15(s, 3H, Armethyl-H), 2.23(s, 3H, Armethyl-H), 2.37∼2.30(t, 2H,J=7.2Hz, 7.6Hz, methylene-H adjacent to -CONH), 3.30(s, 2H, methylene-H), 4.14(brs, 1H, -OH), 7.10(brs, 1H, -NH), 7.32∼7.22(m, 2H, Ar-H), 7.46(d, 1H,J=7Hz, Ar-H), 7.57(s, 1H, Ar-H); MS EIm/e437[M+], 422[M-CH3], 283[M-CO(CH2)8CH3]; m.p. 129∼130 ℃
실시예 6-4 : N1-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]벤즈아미드의 제조.
상기 실시예 5-1에서 얻은 2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(30 mg, 0.11 mmol)과 트리에틸아민(16 μL, 0.12 mmol)을 무수디클로로메탄(4 mL)에 녹이고 벤조일 클로라이드(14 μL, 0.12 mmol)을 0 ℃에서 가하고 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체로 34 mg(83%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.77(s, 3H, methyl-H), 2.15(s, 3H, Armethyl-H), 2.07(s, 3H, Armethyl-H), 2.24(s, 3H, Armethyl-H), 3.33(s, 2H, methylene-H), 4.15(brs, 1H, -OH), 7.38∼7.23(m, 2H, Ar-H), 7.63∼7.44(m, 3H, Ar-H), 7.70(s, 1H, Ar-H), 7.81(s, 1H, Ar-H), 7.89∼7.84(m, 2H, Ar-H); MS EIm/e387[M+], 372[M-CH3], 282[M-COC6H5]; m.p. 167∼169 ℃
실시예 6-5 : N2-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]피리딘카르복스아미드의 제조.
상기 실시예 5-1에서 얻은 2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(30 mg, 0.11 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC; 14 mg, 74.1 μmol), 히드록시벤조트리아졸(HOBT; 10 mg, 74.1 μmol), 트리에틸아민(16 μL, 0.12 mmol)을 무수 디클로로메탄(4 mL)에 녹이고 피콜린 산(9 mg, 0.12 mmol)을 0 ℃에서 가하고 상온으로 가온 후 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3포화수용액(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)로 분리하여 표제 화합물을 노란색 고체로 24 mg(88%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.78(s, 3H, methyl-H), 2.08(s, 3H, Armethyl-H), 2.15(s, 3H, Armethyl-H), 2.25(s, 3H, Armethyl-H), 3.35(s, 2H, methylene-H), 4.18(brs, 1H, -OH), 7.38∼7.25(m, 2H, Ar-H), 7.47(t, 1H,J=6.8Hz, 5.4Hz, Ar-H), 7.71(d, 1H,J=7.4Hz, Ar-H), 7.94∼7.85(m, 2H, Ar-H), 8.29(d, 1H,J=7.8Hz, Ar-H), 8.60(s, 1H, Ar-H), 10.03(brs, 1H, -NH); MS EIm/e388[M+], 373[M-CH3], 282[M-COC5H4N].
실시예 6-6: 아닐리노-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]메탄아미드의 제조.
상기 실시예 5-1에서 얻은 2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(30 mg, 0.11 mmol)을 무수 디클로로메탄(4 mL)에 녹이고 페닐이소시아네이트(13 μL, 0.12 mmol)을 0 ℃에서 가하고 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체로 37 mg(86%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.72(s, 3H, methyl-H), 2.02(s, 3H, Armethyl-H), 2.10(s, 3H, Armethyl-H), 2.18(s, 3H, Armethyl-H), 3.26(s, 2H, methylene-H), 4.18(brs, 1H, -OH), 6.82(d, 2H,J=4.4Hz, Ar-H), 7.28∼7.05(m, 6H, Ar-H), 7.47(s, 1H, Ar-H); MS EIm/e402[M+], 387[M-CH3], 309[M-CH3, C6H5]; m.p. 115∼120 ℃.
실시예 6-7: 아닐리노-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)아닐리노메탄치온의 제조.
상기 실시예 5-1에서 얻은 2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(25 mg, 0.09 mmol)을 무수 피리딘(4 mL)에 녹이고 페닐이소치오시아네이트(13 μL, 0.12 mmol)을 0 ℃에서 가하고 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체로 34 mg(92%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.75(s, 3H, methyl-H), 2.06(s, 3H, Armethyl-H), 2.12(s, 3H, Armethyl-H), 2.18(s, 3H, Armethyl-H), 3.30(s, 2H, methylene-H), 4.19(brs, 1H,-OH), 7.40∼7.28(m, 6H, Ar-H), 7.47(s, 1H, Ar-H), 7.76(d, 2H,J=3.6Hz, Ar-H); MS EIm/e418[M+] 403[M-CH3], 325[M-CH3, C6H5]; m.p. 163∼165 ℃.
실시예 6-8 : N1-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]부탄아미드의 제조.
상기 실시예 5-2에서 얻은 2-(4-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(35 mg, 0.12 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 녹이고 무수 부탄산(21 μL, 0.13 mmol)을 0 ℃에서 가하고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체로 39 mg(85%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.99(t, 3H,J=7.4Hz, 7.2Hz, methyl-H), 1.80∼1.69(m, 2H, methylene-H adjacent to methyl), 1.73(s, 3H, methyl-H adjacent to aromatic), 2.07(s, 3H, Armethyl-H), 2.15(s, 3H, Armethyl-H), 2.21(s, 3H, Armethyl-H), 2.32(t, 2H,J=7Hz, 7.8Hz, methylene-H adjacent to -CONH), 3.28(s, 2H, methylene-H), 4.14(brs, 1H, -OH), 7.08(brs, 1H, -NH), 7.49∼7.38(m, 4H, Ar-H),; MS EIm/e353[M+], 338[M-CH3], 283[M-CO(CH2)2CH3], [M-CH3, C6H5]; m.p.79∼81 ℃.
실시예 6-9 : N1-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]옥탄아미드의 제조.
상기 실시예 5-2에서 얻은 2-(4-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(35 mg, 0.12 mmol)과 트리에틸아민(18 μL, 0.13 mmol)을 무수 디클로로메탄(4 mL)에 녹이고 옥타노일 클로라이드(22 μL, 0.13 mmol)을 0 ℃에서 가하고 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 6/1)로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체로 32 mg(83%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.91∼0.84(m, 3H, methyl-H), 1.30∼1.27(m, 8H, methylene-H adjacent to methyl), 1.70(m, 2H, methylene-H adjacent to -CONHCH2), 1.73(s, 3H, methyl-H adjacent to aromatic), 2.06(s, 3H, Armethyl-H), 2.15(s, 3H, Armethyl-H), 2.21(s, 3H, Armethyl-H), 2.33(t, 2H,J=7.2Hz, 8Hz, methylene-H adjacent to -CONH), 3.28(s, 2H, methylene-H), 4.14(brs, 1H, -OH), 7.07(brs, 1H, -NH), 7.49∼7.38(m, 4H, Ar-H); MS EIm/e409[M+], 394[M-CH3], 283[M-CO(CH2)6CH3]; m.p. 75∼76 ℃.
실시예 6-10: N2-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]피리딘카르복스아미드의 제조.
상기 실시예 5-1에서 얻은 2-(4-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(50 mg, 0.18 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC; 35 mg, 0.19 mmol), 히드록시벤조트리아졸(HOBT; 25 mg, 0.19 mmol), 트리에틸아민(27 μL, 0.19 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 녹이고 피콜린 산(23 mg, 0.19 mmol)을 0 ℃에서 가하고 상온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3포화수용액(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)로 분리하여 표제 화합물을 노란색 고체로 48 mg(70%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3+CD3OD) δ1.77(s, 3H, methyl-H), 2.08(s, 3H, Armethyl-H), 2.16(s, 3H, Armethyl-H), 2.22(s, 3H, Armethyl-H), 3.31(s, 2H, methylene-H), 7.54∼7.47(m, 3H, Ar-H), 7.75∼7.70(m, 2H, Ar-H), 7.94(t, 1H,J=7.8Hz, Ar-H), 8.26(d, 1H,J=7.6Hz, Ar-H), 8.65∼8.62(m, 1H, Ar-H); MS EIm/e388[M+], 373[M-CH3]; m.p. 206∼210 ℃.
실시예6-11: 아닐리노-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]메탄아미드의 제조.
상기 실시예 5-2에서 얻은 2-(4-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올(50 mg, 0.18 mmol)을 무수 피리딘(4 mL)에 녹이고 페닐이소시아네이트(20 μL, 0.19 mmol)을 0 ℃에서 가하고 상온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체로 59 mg(83%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3+CD3OD) δ1.73(s, 3H, methyl-H), 2.07(s, 3H, Armethyl-H), 2.15(s, 3H, Armethyl-H), 2.20(s, 3H, Armethyl-H), 3.27(s, 2H, methylene-H), 7.05∼6.98(t, 1H,J=7.4Hz,J=6.8Hz, Ar-H), 7.42∼7.24(m, 8H, Ar-H); MS EIm/e403[M+], 388[M-CH3], 310[M-CH3, C6H5]; m.p. 108∼112 ℃.
실시예 7 : 에틸 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트(화학식 1e)의 제조 [반응식 4 참조].
상기 실시예 4-2에서 얻은 에틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트(0.34 g, 1.00 mmol)와 2,6-루티딘(0.214 g, 2.00mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 녹이고 t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술폰산 에스테르(TBSOTf; 0.28 mL, 1.2 mmol)를 0 ℃에서 가하고 상온에서 14 시간 교반하였다. 반응혼합물을 1N HCl(20 mL)과 물(20 mL)로 세척 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 20/1)로 분리하여 오일상의 표제 화합물을 0.45 g(99%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.09(s, 3H, SiMethyl-H), 0.10(s, 3H, SiMethyl-H), 1.01(s, 9H, tert-butyl-H), 1.36(t, 3H,J=7.2Hz, 7Hz, Ethyl-H), 1.73(s, 3H, Methyl-H), 1.99(s, 3H, ArMethyl-H), 2.08(s, 3H, ArMethyl-H), 2.18(s, 3H, ArMethyl-H), 3.26(s, 2H, Methylene-H), 4.40∼4.29(qt, 2H,J=7Hz, Ethyl-H), 7.52(d, 2H,J=6.7Hz, Ar-H), 7.99(d, 2H,J=6.6Hz, Ar-H); MS EIm/e454[M+], 425[M-CH2CH3], 409[M-OCH2CH3]
실시예 8: 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조산(화학식 1f)의 제조 [반응식 4 참조].
상기 실시예 7에서 얻은 에틸 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트(0.444 g, 0.98 mmol)을 테트라히드로퓨란-물-메타놀(12 mL; 4/1/1)에 녹이고 2N LiOH(1.46 mL)를 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N HCl(5 mL)을 가하고 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출 후 유기층을 물(2×20 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체로 0.39 g(94%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.14(s, 5H), 1.04(s, 9H), 1.78(s, 3H), 2.02(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.21(s, 3H), 3.30(s, 2H), 7.59(d,J=8.2 Hz, 2H), 8.09(d,J=8.4 Hz, 2H).
실시예 9: 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트(화학식 1g)의 일반적 제조방법 [반응식 4 참조].
상기 실시예 8에서 얻은 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조산을 디시클헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC)를 이용하여 디클로로메탄용매하에서 부타놀, 옥타놀, 제라니올, 시클로헥사놀, 페놀과 반응시켜 얻었다
실시예 9-1 : 부틸 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트의 제조.
상기 실시예 8에서 얻은 벤조산(50 mg, 0.117 mmol)과 부타놀(17.4 mg, 0.234 mmol), 디메틸아미노피리딘(2.0 mg, 0.016 mmol)을 무수 디클로로메탄(2 mL)에 녹인 후 DCC(27 mg, 0.129 mmol)를 0 ℃에서 가하고 30 분간 교반하였다.반응 혼합물에 물(10 mL)을 가하고 디클로로메탄(2×10 mL)로 추출 후 유기층을 물(2×10 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 20/1)로 분리하여 오일상의 표제 화합물을 34 mg(60%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.11(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.97(t,J=7.4 Hz, 3H), 1.04(s, 9H), 1.41∼1.56(m, 2H), 1.66∼1.85(m, 5H), 2.02(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.28(s, 2H), 4.31(t,J=6.5 Hz, 2H), 7.54(d,J=8.6 Hz, 2H), 8.01(d,J=8.6 Hz, 2H).
실시예 9-2 : 옥틸 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트의 제조.
상기 실시예 9-1과 동일한 방법으로 벤조산(50 mg, 0.117 mmol)으로부터 오일상의 표제화합물을 37 mg(69%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.11(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.88(t,J=6.8 Hz, 3H), 1.03(s, 9H), 1.26∼1.45(m, 10H), 1.76(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.28(s, 2H), 4.40(t,J=6.8 Hz, 2H), 7.54(d,J=8.4 Hz, 2H), 8.00(d,J=8.2 Hz, 2H).
실시예 9-3 : 제라닐 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트의 제조.
상기 실시예 9-1과 동일한 방법으로 벤조산(50 mg, 0.117 mmol)으로부터 오일상의 표제화합물을 25 mg(51%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.11(s, 3H), 0.12(s, 3H), 1.03(s, 9H), 1.58(s, 4H), 1.68(s, 3H), 1.75(s, 6H), 2.01(s, 3H), 2.10(s, 5H), 2.20(s, 3H), 3.28(s, 2H), 4.82(d,J=6.8 Hz, 2H), 5.06∼5.11(m, 1H), 5.42∼5.49(m, 1H), 7.53(d,J=9.0 Hz, 2H), 8.01(d,J=8.6 Hz, 2H).
실시예 9-4 : 시클로헥실 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트의 제조.
상기 실시예 8에서 얻은 벤조산(70 mg, 0.16 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 녹이고 시클로헥사놀(19 μL, 0.18 mmol), 디메틸아미노피리딘(4.0 mg, 20 mol%), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC; 35 mg, 0.18 mmol)을 0 ℃에서 가하고 상온으로 가온 후 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3포화수용액(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)로 분리하여 오일상의 표제 화합물을 55 mg(66%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.12(s, 3H), 0.13(s, 3H), 1.26(s, 9H), 1.46∼2.18(m, 10H), 1.99(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.51(s, 2H), 5.24(m, 1H), 7.76(d,J= 8.0 Hz, 2H), 8.24(d,J= 8.2 Hz, 2H); MS EIm/e508[M+],
실시예 9-5 : 페닐 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트의 제조.
상기 실시예 8에서 얻은 벤조산(50 mg, 0.12 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 녹이고 페놀(11 μL, 0.13 mmol), 디메틸아미노피리딘(3.0 mg, 20 mol%), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC; 25 mg, 0.13 mmol)을 0 ℃에서 가하고 상온으로 가온 후 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3포화수용액(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)로 분리하여 오일상의 표제 화합물을 45 mg(76%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.12(s, 3H), 0.13(s, 3H), 1.03(s, 9H), 1.79(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.32(s, 2H), 7.19∼7.31(m, 3H), 7.77(d,J= 7.0 Hz, 2H), 8.08(d,J= 8.2 Hz, 2H), 8.28(s, 1H); MS EIm/e502[M+],
실시예 10 : 4-(히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트(화학식 1f)의 일반적 제조방법[반응식 4 참조].
상기 실시예 9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5에서 얻은 화합물을 무수 테트라히드로퓨란에 녹인 후 테트라부틸암모늄플로오라이드(TBAF; 1.2 당량)를 0 ℃에서 가하고 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 가한 후 1N HCl로 중성화시키고 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하고 유기층을 물(2×10 mL)로 체척 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다
실시예10-1: 부틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트의 제조.
상기 실시예 9-1에서 얻은 화합물(34.0 mg, 0.07 mmol)로부터 오일상의 표제 화합물을 25 mg(96%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.97(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.41∼1.52(m, 2H), 1.62∼1.81(m, 7H), 2.07(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.31(s, 2H), 4.02(s, 1H), 4.31(t,J=6.6 Hz, 2H), 7.53(d,J=8.2 Hz, 2H), 8.00(d,J=8.2 Hz, 2H).
실시예10-2: 옥틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트의 제조.
상기 실시예 9-2에서 얻은 화합물(34.0 mg, 0.07 mmol)로부터 오일상의 표제 화합물을 14 mg(89%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.88(t,J=6.5 Hz, 3H), 1.22∼1.50(m, 10H), 1.68∼1.82(m, 2H), 1.76(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.32(s, 2H), 4.19(bs, 1H), 4.30(t,J=6.7 Hz, 2H), 7.53(d,J=8.6 Hz, 2H), 8.00(d,J=8.6 Hz, 2H).
실시예 10-3 : 제라닐 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트의 제조.
상기 실시예 9-3에서 얻은 화합물(25.0 mg, 0.044 mmol)로부터 오일상의 표제 화합물을 18 mg(90%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.60(s, 4H), 1.67(s, 3H), 2.07(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.31(s, 3H), 4.19(bs, 1H), 4.82(d,J=6.8 Hz, 2H), 4.95∼5.18(m, 1H), 5.45(t,J=7.1 Hz, 1H), 7.52(d,J=8.2 Hz, 2H), 8.01(d,J=8.6 Hz, 2H).
실시예 10-4 :
시클로헥실 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트의 제조.
상기 실시예 9-4에서 얻은 화합물(50.0 mg, 0.10 mmol)로부터 오일상의 표제 화합물을 32 mg(83%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.25∼1.89(m, 10H), 1.76(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.31(s, 2H), 4.15(bs, 1H), 5.01(m, 1H), 7.52(d,J=8.2 Hz, 2H), 8.01(d,J=8.6 Hz, 2H); MS EIm/e394[M+],
실시예10-5: 페닐 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트의 제조.
상기 실시예 9-5에서 얻은 화합물(40.0 mg, 0.08 mmol)로부터 오일상의 표제 화합물을 12 mg(39%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.80(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.36(s, 2H), 4.15(bs, 1H), 7.18∼7.31(m, 3H), 7.40∼7.51(m, 3H), 7.77(d,J=8.0 Hz, 2H), 8.08(d,J=8.0 Hz, 2H), 8.28(s, 1H); MS EIm/e388[M+].
실시예 11 : 메틸 3-(5-아세톡시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트(화학식 1i)의 제조 [반응식 4 참조].
상기 실시예 4-1에서 얻은 화합물(100.0 mg, 0.31 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 피리딘(125 μL, 1.53 mmol)과 아세트산 염화물(55 μL, 0.77 mmol)을 가하고, 상온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2N HCl(10 mL)를 가하고 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출한 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)로 분리하여 표제 화합물을 110.0 mg(97%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.77(s, 3H), 1.95(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.33(s, 2H), 3.92(s, 3H), 7.40(t,J=7.9 Hz, 1H), 7.70(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.92(d,J=7.8 Hz, 1H), 8.11(s, 1H); MS EIm/e368[M+].
실시예 12 : 에틸 4-(5-아세톡시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트(화학식 1i)의 제조 [반응식 4 참조].
상기 실시예 4-2에서 얻은 화합물(100.0 mg, 0.29 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 피리딘(120 μL, 1.47 mmol)과 아세트산 염화물(53 μL, 0.737 mmol)을 가하고, 상온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2N HCl(10 mL)를 가하고 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출한 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)로 분리하여 오일상의 표제 화합물을 110 mg(98%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ1.38(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.76(s, 3H), 1.95(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.32(s, 2H), 4.36(q,J=7.1 Hz, 2H), 7.52(d,J=7.8 Hz, 2H), 8.01(d,J=7.8 Hz, 2H); MS EIm/e382[M+].
실시예13: 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤즈아미드(화학식 1j)의 일반적 제조방법 [반응식 5 참조].
상기 실시예 8에서 얻은 화학식 1f로 표시되는 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조산을 클로로메탄용매하에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC), 히드록시벤조트리아졸(HOBT), 트리에틸아민을 이용하여 아닐린, 프로필아민, 2-아미노피리딘과 반응시켜 화학식 1j로 표시되는 아미드 화합물을 얻었다.
실시예 13-1 : N1-페닐-4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,8-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤즈아미드(화학식 1j)의 제조 [반응식 5 참조].
상기 실시예 8에서 얻은 화학식 1f로 표시되는 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조산(50.0 mg, 0.12 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC; 25 mg, 0.13 mmol), 히드록시벤조트리아졸(HOBT; 17 mg, 0.13 mmol), 트리에틸아민(18 μL, 0.13 mmol) 을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 녹이고 아닐린(12 μL, 0.13 mmol)을 0 ℃에서 가하고 상온으로 가온후 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3포화수용액(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)로 분리하여 오일상의 표제 화합물을 72.0 mg(100 %) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.12(s, 3H), 0.13(s, 3H), 1.03(s, 9H), 1.78(s, 3H), 2.02(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.21(s, 3H), 3.31(s, 2H), 7.15(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.34∼7.49(m, 3H), 7.61∼7.76(m, 4H), 8.00(s, 1H) 8.08(d,J=8.0 Hz, 2H), 8.00(s, 1H); MS EIm/e501[M+].
실시예 13-2: N1-프로필-4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,8-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤즈아미드(화학식 1j)의 제조 [반응식 5 참조].
상기 실시예 13-1과 동일한 방법으로 벤조산(50.0 mg, 0.12 mmol)으로부터 오일상의 표제 화합물을 35 mg(64%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.11(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.95∼0.99(m, 3H), 1.02(s, 9H), 1.59∼1.70(m, 2H), 1.76(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.19(s, 3H), 3.28(s, 2H), 3.42(q,J=13.6 Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 7.38(t,J=7.8 Hz, 1H),7.57∼7.63(m, 2H), 7.89(s, 1H); MS EIm/e467[M+].
실시예 13-3: N2-[4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,8-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]-2-피리딘카르복아미드(화학식 1j)의 제조 [반응식 5 참조].
상기 실시예 13-1과 동일한 방법으로 벤조산(50.0 mg, 0.12 mmol)으로부터 오일상의 표제 화합물을 10 mg(17%) 얻었다.
1HNMR(CDCl3) δ0.12(s, 3H), 0.13(s, 3H), 1.03(s, 9H), 1.81(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.34(s, 2H), 7.45∼7.62(m, 4H), 7.88∼7.94(m, 1H), 8.11(d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.17(d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.37(s, 1H); MS EIm/e502[M+].
실시예 14 : N1-페닐-4-(5-히드록시-2,4,6,8-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤즈아미드(화학식 1k)의 제조 [반응식 5 참조].
상기 실시예 13-1에서 얻은 화합물(67.0 mg, 0.13 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(5 mL)에 녹인 후 테트라부틸암모늄플로오라이드(1M; 0.13 mL, 0.13mmol)를 0 ℃에서 가하고 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 가한 후 1N HCl로 중성화시키고 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하고 유기층을 물(2×10 mL)로 체척 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)로 분리하여 표제 화합물을 30 mg(66%) 얻었다
1HNMR(CDCl3) δ1.79(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.35(s, 2H), 4.15(bs, 1H), 7.15(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.34∼7.49(m, 3H), 7.61∼7.76(m, 4H), 8.00(s, 1H), 7.99(s, 1H); MS EIm/e388[M+].
상기 실시예 4 ∼ 14에 따른 방법으로 얻어진 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물의 화학구조식은 다음 표 1과 같다.
실시예 R' R 실시예 R' R
4-1 H 3-CO2CH3 7 4-CO2Et
4-2 H 4-CO2CH2CH3 8 4-CO2H
4-3 H 3-NO2 9-1 4-CO2CH2CH2CH2CH3
4-4 H 4-NO2 9-2 4-CO2-(CH2)7-CH3
5-1 H 3-NH2 9-3 4-;
5-2 H 4-NH2 9-4 4-;
6-1 H 3-NHCOCH2CH2CH3 9-5 4-;
6-2 H 3-NHCO-(CH2)6-CH3 10-1 H 4-CO2CH2CH2CH2CH3
6-3 H 3-NHCO-(CH2)8-CH3 10-2 H 4-CO2-(CH2)7-CH3
6-4 H 3-; 10-3 H 4-;
6-5 H 3-; 10-4 H 4-;
6-6 H 3-; 10-5 H 4-;
6-7 H 3-; 11 CH3CO 3-CO2CH3
6-8 H 4-NHCOCH2CH2CH3 12 CH3CO 4-CO2CH2CH3
6-9 H 4-NHCO-(CH2)6-CH3 13-1 4-;
6-10 H 4-; 13-2 4-CONHCH2CH2CH3
6-11 H 4-; 13-3 4-;
14 H 4-;
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1: 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2: 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4: 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
실험예 1 : 항산화 활성시험
1. 뇌(brain) 균질물의 제조
SD 랫트(수컷, 10∼12 주령)를 단두시켜 뇌를 신속히 적출해 내어 150 mM KCl이 포함된 10 mM Tris-HCl 완충용액(pH 7.4)을 10 ㎖/brain 가한 뒤 균질화 시킨다. 균질화된 뇌 혼합물을 2,200 rpm, 4 ℃ 조건 하에서 10 분간 원심분리시킨 후 상층액만 취하여 단백질 정량법(Protein assay)를 통해 정확한 단백질량을 측정한 다음 -20 ℃에 보관하였다.
2. 지질 과산화 정량(Lipid peroxidation assay)
96-well 미세판에 뇌균질물(5 mg protein/㎖) 250 ㎕, 시험물질 10 ㎕, 완충용액 20 ㎕를 차례로 분주하여 37 ℃에서 20 분간 진탕 조건에서 배양한 후 20 μM FeCl2와 250 μM 아스코르브산을 각 10 ㎕씩 넣고 다시 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 35% HClO4를 50 ㎕씩 넣어 반응을 정지시킨 후 미세판을 2000 rpm, 4 ℃ 조건 하에서 10 분간 원심분리하여 상층액만 96-well 미세판에 240 ㎕씩 옮긴 후TBA(thiobarbituric acid; 5 mg/㎖ in 50% 아세트산)을 120 ㎕씩 가하였다. 미세판을 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후 실온에서 냉각시킨 다음 반응으로 생성된 TBARS(thiobarbituric acid reactive substances, MDA)를 520 nm에서 흡광도를 측정하였다.
TBA의 반응물질인 테트라에톡시프로판을 이용해 생성된 TBARS의 정량반응곡선을 구해 시험물질의 반응생성물 MDA의 양을 계산하는데 사용하였으며, 시험약물의 산화작용 억제효과는 다음 수학식 1으로 산출하였다. 또, 50% 억제농도(IC50)는 용량반응곡선을 구하여 산출하였다.
상기 수학식 1에서 : A는 대조 단백질(MDA/mg)의 농도(nmol)를 나타내고, B는 시험 단백질(MDA/mg)의 농도(nmol)를 나타낸다.
따라서, IC50의 값이 작을 수록 강한 항산화 활성을 나타낸다는 것을 의미한다.
상기 실험결과는 다음 표 2에 나타내었으며, 본 발명에 따른 화합물이 기존의 비타민 E에 비해 항산화 활성이 뛰어난 것으로 판단된다.
실험 화합물 Lipid Peroxidation Assay (IC50)
비타민 E 4.68 μM
에틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일)벤조에이트 (실시예 4-1) 0.28 μM
2,4,6,7-테트라메틸-2-(3-니트로페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-올 (실시예 4-3) 0.25 μM
시험예 2 : 경구독성 시험
본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서는 랫트를 대상으로 급성독성 시험을 수행하였다. 그 결과 경구 투여량 10 mg/kg 까지는 목적에 반하는 심각한 독성의 증상이 없으며, 경구 투여량 100 mg/kg 까지는 사망이 전혀 없었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물은 항산화 활성이 우수하므로 이와 관련된 각종 질환의 예방 및 치료에 유효하다.

Claims (8)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 것임을 특징으로 하는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서:
    R'는 수소원자, 아세틸기, 또는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내고; R은 NO2, NH2, COOR1, CONR2R3, 또는 NHC(Z)R4를 나타내고; 여기서 R1은 수소원자, 탄소수 1에서 8의 알킬기, 탄소수 3에서 10의 알켄닐기, 탄소수 3에서 6의 시클로알킬기, 페닐기, 또는 피리딘기를 나타내며; R2및 R3는 각각 탄소수 1에서 8의 알킬기, 페닐기, 또는 피리딘기를 나타내며; R4는 탄소수 1에서 8의 알킬기, 탄소수 3에서 10의 알켄닐기, 페닐기, 피리딘기, 탄소수 1에서 6의 알킬아민기, 아닐린기, 또는 아미노피리딘기를 나타내며; Z는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R'이 수소원자인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    메틸 3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    메틸 3-(5-아세톡시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    에틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    에틸 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조산;
    부틸 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    옥틸 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    제라닐 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    시크로헥실 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    페닐 4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    부틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    옥틸 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    제라닐 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    시크로헥실 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    페닐 4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    에틸 4-(5-아세톡시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤조에이트;
    N1-프로필-4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤즈아미드;
    N1-페닐-4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤즈아미드;
    2-[4-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐카르복스아미도]피리딘;
    N1-페닐-4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)벤즈아미드;
    2,4,6,7-테트라메틸-2-(3-니트로페닐)-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올;
    2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-니트로페닐)-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올;
    2-(3-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올;
    2-(4-아미노페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-5-올;
    N1-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]부탄아미드;
    N1-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]옥탄아미드;
    N1-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]데칸아미드;
    N1-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]부탄아미드;
    N1-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]옥탄아미드;
    3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)-1-페닐카복스아미도벤젠;
    N2-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]-2-피리딘카르복스아미드;
    N2-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]-2-피리딘카르복스아미드;
    아닐리노-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]메탄아미드;
    아닐리노-[4-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)페닐]메탄아미드; 및
    아닐리노-[3-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[b]퓨란-2-일)아닐리노메탄치온
    중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 다음 화학식 1로 표시되는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유되어 있어 지질 과산화 억제활성을 가지는 것임을 특징으로 하는 뇌신경 질환 예방 및 치료제 :
    화학식 1
    상기 화학식 1에서: R' 및 R은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  5. 삭제
  6. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알킬화 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 화합물으로 전환하는 과정;
    상기 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 클라이센(Claisen) 반응시켜 다음 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 그리고
    상기 제조된 화학식 5로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    상기에서 : R' 및 R은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  7. 삭제
  8. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물 제조에 사용되는 것임을 특징으로 하는 다음 화학식 5로 표시되는 중간체.
    화학식 1
    화학식 5
    상기 화학식에서: R' 및 R은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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JPS61106571A (ja) * 1984-10-30 1986-05-24 Kuraray Co Ltd ３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤
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