NO160514B - Analogifremgangsm te for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimid-2-on-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsm te for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimid-2-on-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO160514B
NO160514B NO820049A NO820049A NO160514B NO 160514 B NO160514 B NO 160514B NO 820049 A NO820049 A NO 820049A NO 820049 A NO820049 A NO 820049A NO 160514 B NO160514 B NO 160514B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
formula
methyl
group
compound
Prior art date
Application number
NO820049A
Other languages
English (en)
Other versions
NO820049L (no
NO160514C (no
Inventor
Tore Benneche
Kjell Undheim
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of NO820049L publication Critical patent/NO820049L/no
Publication of NO160514B publication Critical patent/NO160514B/no
Publication of NO160514C publication Critical patent/NO160514C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye, farmasøytisk aktive pyrimidin-2-on-derivater og saltene derav.
Unormal celleformering ved celledeling er grunnårsaken til
en rekke sykdommer så som cancer, leukemi, celleformering på huden, f.eks. kontaktdermatitt eller psoriasis, eller auto-immune sykdommer hvor formering av'lymfocytter fører til en uønsket immunreaksjon mot noen av kroppens normale vev.
Det er kjent en rekke midler som bekjemper unormal celleformering ved å ødelegge cellene i en av celledelingsfåsene hvor de er særlig mottagelige for slikt angrep. Vanligvis omfatter celledelingssyklusen hos både normale og unormale celler en rekkefølge av fase, vanligvis betegnet som Gl, S, G2 og M fasene, idet sistnevnte er mitose som selv omfatter fire vel-definerte faser, profase, metafase, anafase og telofase, som har tilknytning til omleiring av kromosom-materialet i cellen. Vanligvis finner DNA-syntese sted i S-fasen, mens protein-syntese finner sted i Gl og G2 fasene. S-fasen er vanligvis vesentlig lenger enn Gl og G2 mitotiske faser.
Normalt deles imidlertid ikke cellene synkront, og på det tidspunkt et spesielt middel administreres, vil en vilkårlig andel av både normale og unormale celler være i en fase som er mottagelige for angrep. Dette betyr at hvis midlet er ikke-selektivt med hensyn til virkning qg hvis behandlingen skjer med en dose som er betydelig effektiv mot unormale celler, vil også et stort antall kropps-celler ødelegges irreversibelt.
Foreliggende oppfinnelse er basert til dels på der grunn-tanke å anvende et middel for å stanse celledelingssyklusen reversibelt i en spesiell fase, nemlig metafasen, slik at under den periode hvor en effektiv mengde av midlet er tilbake i systemet, vil et stort antall av både normale og unormale celler nå denne fase og stanse å dele seg. Når midlet er eliminert fra systemet, gjenopptas celledeling av de påvirkede celler og er i begynnelsen synkron. Imidlertid deler de normale og unormale celler seg med helt forskjellige hastigheter vanligvis, og ved å betrakte de celler som er påvirket av midlet, vil efter noen få timer de unormale celler være synkrone i én fase, mens de normale celler vil være i en annen. Det er da mulig å administrere et middel som er effektivt mot celler i den fase som er nådd av de unormale celler, men ikke effektiv mot celler i den fase som er nådd av de normale celler. Således er for eksempel hydroksyurinstoff og cytosin-arabinosid effektivt mot celler i S-fasen, mens vincristin og vinblastin er effektivt mot celler i den mitotiske fase.
Vi har funnet at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er nyttige til å bekjempe unormal celleformering, og spesielt har forbindelsene god metafase-hemmende virkning som på grunn av sin reversibilitet er nyttig for dette formål. En forbindelse med formel I kan ha en DNA-syntese-hemmende virkning.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den generelle formel I,
hvor
X.betyr et halogenatom, f.eks. et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, eller en trifluormetylgruppe;
R 1 og R 2 betyr uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller metyl; Z betyr et oksygenatom eller et svovelatom eller en gruppe NR<4>, hvor R<4> er etoksykarbonyl eller formyl;
R betyr en fenyl- eller naftylring, 5-klorpyrimidin-l-yl eller benzo[b]tienyl, idet nevnte fenylring eventuelt er substituert med en halogen-, metyl-, metyloksy-, metyloksykarbonyl-,
acetyl- eller nitro-substituent eller eventuelt med to halogensubstituenter;
R<3> betyr et hydrogenatom, metyl eller fenyl; og når sure eller basiske grupper er tilstede, farmasøytisk godtagbare salter derav.
Visse forbindelser med formel I som definert ovenfor og saltene derav faller inn under rammen av den generelle angivelse i britisk patent L561.290, men det er der ikke gitt noen spesiell beskrivelse av noen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen..Videre har forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, særlig god metafase-hemmende virkning sammenlignet med forbindelsene beskrevet i britisk patent 1.561.290.
R<1> og/eller R<2> kan betegne en metylgruppe, men fortrinnsvis betegner R<1> og R<2> hver et hydrogenatom.
R<3> representerer fortrinnsvis hydrogen.
X betegner fortrinnsvis et halogenatom, f.eks. klor.
Z betyr fortrinnsvis et oksygen- eller svovelatom.
R betyr fortrinnsvis en naftyl- eller, mer foretrukket, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en substituent som angitt ovenfor eller med to halogensubstituenter. Således kan f.eks. R bety en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med fluor, klor, metyl, metoksy, metoksykarbonyl, nitro og/eller acetyl. Substituenter på fenylringen kan være tilstede, f.eks. i 2-, 3- og/eller 4-stillingene som i 4-klorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 4-fluorfenyl og 3-tolyl.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som foretrekkes på grunn av sin aktivitet, omfatter forbindelser med formel I hvor R betyr en fenylgruppe som er substituert med klor eller metyloksykarbonyl, naftyl eller benzo[b]tienyl; idet R<1> og R<2 >hver betyr hydrogen, R<3> betyr hydrogen eller fenyl, og Z betyr et oksygen- eller svovelatom.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som er spesielt foretrukket på grunn av sin særlig gode metafase-hemmende evne, er
1-(4-metyloksykarbonylfenyltio)metyl-5-jodpyrimidin-2-on, 1-(4-klorfenoksy)metyl-5-trifluormetylpyrimidin-2-on, l-a-(4-klorfenylsulfenyl)benzyl-5-klorpyrimidin-2-on, 1-(2-naftoksy)metyl-5-klorpyrimidin-2-on og
1-(benzo[b]tienyl-2-sulfenyl)metyl-5-klorpyrimidin-2-on.
Når forbindelsene med formel I inneholder en sur gruppe, kan salter dannes f.eks. med alkalimetaller eller jordalkali-metaller, og slike salter omfatter'f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium- eller ammonium- (innbefattet substituert ammonium-) salter. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen som inneholder hydroksy- eller aminogrupper kan også i almindelighet ha forbedret vannoppløselighet, og sistnevnte danner selvsagt syreaddisjonssalter, f.eks. med mineralsyrer så som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre eller sitronsyre.
Det vil forstås at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, avhengig av de tilstedeværende grupper, kan eksistere i optiske former, og alle slike former så vel som blandinger derav kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
De salter av forbindelsene med formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er fysiologisk forlikelige, men andre salter kan være nyttige, f.eks. ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I.
Forbindelsene med formel I er strukturelt forholdsvis enkle og kan fremstilles ved en rekke forskjellige metoder. Omsetninger for fremstilling av det seks-leddete pyrimidin-ringsystem fra urinstoff-forbindelser og komponenter inneholdende 3 karbonatomer, er velkjente innen teknikken.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I som følger:
Reaksjon a)
En forbindelse med formel II
(hvor X, R og R <2>er som ovenfor angitt) eller et salt derav omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre gruppen R 3 -C'H-ZR. Dette middel kan ha formelen:
[hvor R, Z og R"^ er som ovenfor angitt, og Y betyr et utgående atom eller gruppe, f.eks. et halogenatom, en hydroksy- eller merkaptogruppe, et reaktivt eter- eller esterj-derivat eller en amino- eller substituert aminogruppe.
Betegnelsen "substituert amino" som her anvendt, omfatter aminogrupper som bærer enten én eller to alkyl-, aralkyl-, aryl-, lavere alkanoyl-, aralkanoyl- eller aroylgrupper, så
vel som cykliske imidogrupper som er avledet fra toverdige alkan-syrer, aralkansyrer og aromatiske syrer.
Det anvendes hensiktsmessig en forbindelse med formel III hvor Y betyr et jod-, brom- eller kloratom eller et hydrokarbonsulfony1-derivat så som et mesylat, brosylat eller tosylat.
Det kan f.eks. også anvendes en forbindelse med formel III hvor Y betyr en gruppe ZR, idet gruppen velges slik at forbindelsen med formel III er et symmetrisk acetal eller dets svovel- eller nitrogen-analog.
Omsetningen mellom forbindelsene med formel II og III ut-føres hensiktsmessig i nærvær av et polart oppløsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. etanol eller dimetylformamid. Omsetningen kan også hensiktsmessig utføres i nærvær av en base, f.eks. en tertiær, organisk base så som trietylamin, hensiktsmessig i nærvær av et halogenert hydrokarbon så som diklormetan eller en eter; eller i nærvær av en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, så som kaliumhydroksyd, eller et alkali-metallkarbonat, så som natriumkarbonat, i nærvær av en fase-overføringskatalysator så som ^enzyltrimetyl-ammoniumklorid.
Når det anvendes et salt av forbindelsen med formel II, vil det normalt ikke være nødvendig å tilsette noen base. Et slikt salt kan f.eks. være et alkalimetallsalt, f.eks. et natrium- eller kaliumsalt.
Gruppen med formelen -CHR^ZR kan også innføres ved en totrinns reaksjon hvor forbindelsen med formel II omsettes med et O-silylerende middel så som et bis(trialkylsilylamin),
f.eks. et bis(trimetylsilylamin) for å danne et O-silyl-derivat, f.eks. en trialkylsilyleter så som en trimetylsilyleter;
fulgt av omsetning med en forbindelse med formel III, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur og hensiktsmessig i fravær av base. Omsetningen kan også utføres i nærvær av en Lewis syre.
Når omsetningen utføres ved forhøyet temperatur, er temperaturen hensiktsmessig i området 80 til 160°C, f.eks.
ca. 120°C. Denne totrinns reaksjon som omfatter O-silylering, er særlig fordelaktig eftersom denne fremgangsmåte fører til selektiv N-alkylering slik at det i vesentlig grad unngås dannelse av uønskede O-alkylerte produkter som ellers i vesentlig grad ville redusere utbyttet av forbindelsen med formel I. 3 i Reagenset som tjener til a innføre gruppen R -CH-ZR kan, som angitt ovenfor, være en alkohol med formelen R 3-CHOHZR eller et derivat derav. Det vil sees at det effektive alkyleringsmiddel kan dannes ved tap av hydroksylgruppen. I dette tilfelle utføres omsetningen i nærvær av et kondenseringsmiddel så som et acetal av et dialkylformamid, f.eks. dimetylformamid. Alkylgruppene i acetalet er fortrinnsvis neopentylgrupper, og dimetylformamid-dineopentylacetal er således et foretrukket kondenseringsmiddel.
Alternativt kan forbindelsen med formel III være i form av et acetal av et C, q dialkylform3amid som bærer minst én acetalgruppe avledet fra alkoholen R -CHOHZR.
Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangsmaterialer ved reaksjon (a) kan f.eks. fremstilles som beskrevet i vårt britiske patent 1.561.290. Det er imidlertid vanskelig å fremstille et 5-trifluormetyl-pyrimidin-2-on med formel II ved innføring av en trifluormetylgruppe i pyrimidin-2-on-ringen eftersom direkte ringslutningsmetoder vanligvis er forholdsvis ineffektive. Vi har nu funnet at et 5-trifluormetylpyrimidin-2-on med formel II kan fremstilles med godt utbytte ved hydrolyse av en forbindelse med formelen:
12 6a^
(hvor R og R er som angitt ovenfor og R betyr et halogen-
6 6 6 6
atom eller en gruppe -SR , -S0R eller -S02R hvor R betyr .en hydrokarbylgruppe så som en ^-32 mettet eller umettet, lineær eller forgrenet, cyklisk eller acyklisk alifatisk gruppe eller en araiifatisk eller heterocyklisk substituert alifatisk gruppe, en heterocyklisk gruppe eller en arylgruppe, hvilke grupper eventuelt kan bære én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og okso, nitro, hydroksy, foretret hydroksy, forestret hydroksy, primær, sekundær eller tertiær amino, acylamino, foretret merkapto eller -SO- eller -S02~derivater derav, og forestrede fosfonsyregrupper). og når en sur eller basisk gruppe er til stede, saltene derav.
Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis ved anvendelse av
et sulfon med formel IV hvor R<6a> betyr gruppen -S0-R<6> hvor
6
R er som ovenfor angitt.
Sulfonene med formel IV kan fremstilles, som beskrevet nedenfor, fra en kjent forbindelse 2-klor-5-trifluormetylpyrimidin.
Analoger av sulfonene med formel IV med et halogenatom i 5-stilling i pyrimidin-ringen er beskrevet i detalj i vår europeiske patentpublikasjon nr. 33195, og foretrukne definisjoner av gruppen R i formel IV ovenfor er gitt i detalj i tilknytning til gruppen R i formel I i den ovennevnte europeiske patentpublikasjon. Det anvendes her fortrinnsvis forbindelser med formel IV hvor R betyr en alkylgruppe, f.eks. en lavere alkylgruppe (f.eks. med 1 til 6 karbonatomer) så som en etyl- eller metyl-gruppe.
Hydrolysen,av forbindelsene med formel IV som definert ovenfor utføres hensiktsmessig ved anvendelse av en base så som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd. Hydrolysen utføres hensiktsmessig ved en temperatur innenfor området 0 til 30?C, f.eks. ved omgivelsestemperatur.
Sulfonet med formel IV fremstilles hensiktsmessig ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i vår europeiske patentpublikasjon nr. 33195. Forbindelsen med formel IV kan således f.eks. fremstilles ved oksydasjon av det til-
svarende sulfid med formelen:
12 6 (hvor R , R og R er som ovenfor angitt) ved en hvilken som helst hensiktsmessig fremgangsmåte som omfatter anvendelse av 1) et mangan-oksydasjonsmiddel, f.eks. et permanganat, fortrinnsvis kaliumpermanganat, hensiktsmessig i nærvær av en syre, f.eks. eddiksyre; 2) anvendelse av klor eller et hypokloritt, f. eks., natriumhypokloritt i en vandig oppløsning av sulfidet eller sulfoksyd; eller 3) anvendelse av et peroksyd- eller persyre-oksydasjonssystem så som hydrogen-peroksyd, hensiktsmessig i nærvær av en syre, f.eks. eddiksyre, fordelaktig ved omgivelsestemperatur, eller mer foretrukket, m-klorperbenzoesyre, hensiktsmessig i nærvær av et oppløsnings-middel så som diklormetan og fordelaktig ved en temperatur fra -30 til +30°C, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur, eller anvendelse av et molybdenperoksyd, hensiktsmessig i nærvær av vann og/eller heksametyl-fosforamid.
Forbindelsen med formel V fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av en forbindelse med formelen: (hvor R 1 , R 2og X er som ovenfor angitt, og Y betyr et utgående atom eller gruppe) med en tiol med formelen R^SH eller et tiolat med formelen
(hvor R^ er som ovenfor angitt, M betyr det stabiliserende kation og n betegner kationets ladning) hvorved man får en forbindelse med formel I hvor n er 0.
Omsetning av forbindelsen med formel VI med forbindelsen med formel VII. foretas hensiktsmessig ved anvendelse av en forbindelse med formel VI hvor Y betyr et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom. Omsetningen er en nukleofil substitusjonsreaksjon, idet nukleofilet er i formen R^S , og således når forbindelsen med formel VII anvendes i form av en tiol, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en base som er tilstrekkelig sterk til å fjerne-tiol-protonet for å gi ovennevnte nukleofil. Foretrukne baser omfatter alkoksyder, f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetallalkoksyder så som natrium- eller kaliumalkoksyder, f.eks. etoksyder. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsen med formel VI er beskrevet av A. Serban et al (BRD offentliggjørelsesskrift 2.820032).
Forbindelsene med formel II hvor X betyr en trifluormetylgruppe, er viktige mellomprodukter, f.eks. ved fremstilling av forbindelsene med formel I hvor X betyr en trifluormetylgruppe, og er ikke nærmere beskrevet i litteraturen.
Forbindelsene med formelen:
(hvor R 1, R 2 og R 6 er som ovenfor angitt, og n er 0, 1 eller 2)
og, når en sur eller basisk gruppe er til stede, saltene derav er 5-trifluormety1-analoger av 5-halogenderivatene beskrevet i vår ovennevnte europeiske patent publikasjon.
Forbindelsene med formel III kan fremstilles ved vanlige metoder, men i de følgende tilfeller hcir vi funnet det særlig hensiktsmessig å fremstille forbindelsene ved de følgende metoder: i) For fremstilling av forbindelser med formelen (hvor R og R"^ er som ovenfor angitt, R^<a> betyr en lavere alkoksygruppe, og Y' betyr et klor- eller bromatom), omsettes en forbindelse med formelen:
5a
(hvor R og R er som ovenfor angitt) med en forbindelse med formelen :.
(hvor R 3er som ovenfor angitt) i nærvær av et klorerings-eller bromeringsmiddel, f.eks. tionylklorid eller tionylbromid.
Omsetningen kan f.eks. utføres som beskrevet i BRD offentliggjørelsesskrift 2.119.518, og utføres hensiktsmessig i nærvær av en eter eller et hydrokarbon, f.eks. benzen, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur.
Forbindelsen med formel IX kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen RNH_ med en for-
5a 5a
bindelse med formelen HalCOR hvor R og R er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom, f.eks. et kloratom. Forbindelsen med formel IX kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen RNCO med en forbindelse med formelen R aH.
ii) For fremstilling av forbindelser med formel III hvor Z betyr et svovelatom og Y betyr et halogenatom, omsettes en forbindelse med formelen RSH (hvor R er som ovenfor angitt) med en forbindelse med formelen:
(hvor R<3> er som ovenfor angitt, og Hal og Hal' betyr hver et halogenatom).
Det anvendes fortrinnsvis en forbindelse med formel XI hvor Hal og Hal' er forskjellige. Således kan' f.eks. Hal bety et kloratom, mens Hal' betyr et bromatom, slik som i bromklormetan.
Omsetningen kan f.eks. utføres som beskrevet i US-patent 2.827.4 92. Omsetningen utføres hensiktsmessig i nærvær av et syrebindende middel så som et trialkylamin, f.eks. trietylamin, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur.
Forbindelser med formel III er generelt beskrevet og karakterisert i J. Hayami, N. Tanaka, S. Kurabayashi,
Y. Kotani og A. Kaji; Bull. Chem. Soc. (Japan) 4_4 , 3091 (1971) .
iii) For fremstilling av forbindelser med formel III hvor Z betyr et oksygenatom og Y betyr et halogenatom, foretas dekarbonylering av en forbindelse med formelen:
hvor R og R^ er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom.
Dekarbonyleringen utføres hensiktsmessig i nærvær av-
en rhodium (Rh<1>) katalysator, hensiktsmessig en Rh1? katalysator så som et triarylfosfin-rhodiumhalogenid, f.eks.
et trifenylfosfin-rhodiumhalogenid så som kloridet. Dekarbonyleringen utføres hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, f.eks. ved en temperatur fra 120 til 200°C, f.eks. 140 til 180 C.
Forbindelsen med formel XII kan f.eks. fremstilles ved omsetning av den tilsvarende karboksylsyre med et passende halogeneringsmiddel så som tionylklorid eller tionylbromid.
iv) For fremstilling av forbindelser med formel III hvor
Y betyr et halogenatom, foretas halogenerende spaltning av
en forbindelse med formelen:
T 7
hvor R, Z og R er som ovenfor angitt, og R betyr en arylgruppe.
Det anvendes fortrinnsvis en forbindelse med formel XIV
hvor R^ betyr en 4-klorfenylgruppe.
Halogenerende spaltning foretas fortrinnsvis ved anvendelse av et halogeneringsmiddel så som sulfurylklorid eller sulfurylbromid, hensiktsmessig i nærvær av et opp-løsningsmiddel så som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur. Den avspaltede gruppe -SR^ oppfanges hensiktsmessig som et addukt, f.eks. under anvendelse av cykloheksen eller styren.
Forbindelsen med formel XIV fremstilles fortrinnsvis
først ved omsetning av en forbindelse med formelen RZH med en forbindelse med formelen R 7 -S-Y hvor R, Z og R 7 er som ovenfor angitt, og Y betyr et atom eller en gruppe som kan fjernes som anion, f.eks., et halogenatom så som et klor-
eller bromatom. Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base så som et alkoksyd, f.eks. et t-butoksyd så som kalium-t-butoksyd. Omsetningen utføres også fortrinnsvis i nærvær av et dialkylformamid så som dimetylformamid.
Reaksjon b)
Omsetning av en forbindelse med formelen:
(hvor R 1, R 2 , R 3, X og Y er som ovenfor angitt) med et middel eller midler som tjener til å innføre gruppen -Z-R. Dette middel kan f.eks. være en forbindelse med formelen R-ZH.
Det anvendes fortrinnsvis en forbindelse med formel XV hvor Y betyr et halogenatom, en hydroksylgruppe, en merkaptogruppe, en aktivert eter- eller ester-gruppe eller en amino-funksjon. Eventuelt kan Y bety en gruppe -ZR (hvor Z og R er som ovenfor angitt), og reaksjonen blir da en utskiftnings-reaksjon, idet reaksjonsbetingeIsene velges for å fremme utskiftningen.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i nærvær av en syre eller en base.
Forbindelsene med formel XV som anvendes som mellomprodukter ved denne fremgangsmåten, kan fremstilles ved fremgangsmåter analogt med de som er beskrevet i (a) ovenfor og (c) nedenfor.
Forbindelsen med formel XV kan f.eks. også fremstilles ved halogenerende spaltning av en forbindelse med formel I hvor Z betyr et svovelatom og R betyr en hydrokarbylgruppe, f.eks. en arylgruppe. Det anvendes fortrinnsvis en forbindelse med formel I hvor R 7 betyr en 4-klorfenylgruppe.
Den halogenerende spaltning utføres fortrinnsvis som beskrevet i fremgangsmåte (v) for fremstilling av forbindelser med formel III.
Fremstilling av utgangsmateriale.
Reaksjon ( c)
Forbindelser med formel XV for anvendelse ved reaksjon (b) kan fremstilles ved en fremgangsmåte analog med omsetningen av en forbindelse med formelen: 12 •
(hvor X, R og R er som ovenfor angitt) eller et funksjonelt derivat derav så som et enol-, acetal-, enoleter-, enoltioeter-, imin- eller enamin-derivat, med et reagens som tjener til å erstatte oksogruppene eller funksjonelt ekvivalente grupper i formel XVI med en urinstoffdel-nh-CO-N-
R<3->CH-ZR
(hvor R, R3 og Z er som ovenfor angitt).
Det vil forstås at alle reaktive grupper, f.eks. okso-grupper, som er til stede i R, R<3> og/eller Z som man ikke ønsker skal reagere, kan beskyttes ved metoder som er kjent fra litteraturen, idet beskyttelsesgruppen(e) fjernes efter ringslutningsreaksjonen.
Ved en variant omsettes forbindelsen med formel XVI med
et urinstoffderivat med formelen:
(hvor 1, R og R3 er som ovenfor angitt).
Omsetningen av forbindelsene med formel XVI og XVII kan hensiktsmessig utføres i et oppløsningsmiddel som f.eks. en alkohol så som etanol. Omsetningen finner sted ved romtemperatur i det tilfelle hvor R1 betyr et hydrogenatom, f.eks. under anvendelse av et trifluormetyl- eller halogen-malondialdehyd.
Urinstoffreagenset med formel XVII kan eventuelt erstattes med et cyanamid med formelen: (hvor R og R3 er som ovenfor angitt) som reagerer for å danne et mellomprodukt med formelen:
(hvor Z, R, R 1, R 2 , R 3og X er som ovenfor angitt) som lett kan ringsluttes, f. eks. i nærvær, av.-vann.
Det vil normalt være nødvendig å kjenne til cellecyklus-kinetikk (f.eks. som bestemt ved cytofluorografi) for både de normale og unormale celler og å gjøre i stand tidsskjemaer som viser hvor lenge efter administrering av midlet hovedmengden av de unormale celler vil nå en fase som er mottagelig for angrep av et gitt cytotoksisk middel, mens hovedmengden av normale celler er i en ikke-mottagelig fase. Disse perioder vil naturligvis variere i stor utstrekning. Egnede cytotoksiske midler omfatter cytosin-arabinosid og hydroksyurinstoff som er cytotoksiske mot celler i S-fasen. Eftersom S-fasen vanligvis er lenger enn de andre faser, er det lettere å finne passende tidsskjemaer når cytotoksiske midler anvendes i denne fase.
De følgende eksempler skal tjene som en ytterligere illustrasjon:
Fremstilling av utgangsmaterialer
Fremstilling 1
l- klormetyltio- 4- metoksybenzen
4-metoksytiofenol (40 mmol) ble oppløst i bromklormetan (0,8 mol), og trietylamin (40 mmol) ble tilsatt dråpevis under omrøring og utvendig avkjøling for å holde reaksjonsblandingen under romtemperatur. Efter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble derefter vasket med vann, den organiske opp-løsning ble tørret (MgSO^), oppløsningsmidlet avdampet og residuet destillert;utbytte: 3,90 g (52%), k.p. 70°C/0,01 mm Hg. De fysikalske data for tittelforbindelsen er angitt i detalj
i J. Hayami, N. Tanaka, S. Kurabayashi, Y. Kotani og A. Kaji; Bull. Chem. Soc. (Japan) £4, 3091 (1971).
Fremstilling 2
Klormetoksybenzen
Tris(trifenylfosfin)-rhodiumklorid (0,1 mmol) ble satt til nydestillert fenoksyacetylklorid (28 mmol) og oppvarmet ved 170°C i 30 minutter før blandingen ble destillert under vakuum for å gi klormetoksybenzen (3,10 g). Utbytte: 78%,
k.p. 71-72°C/10 mm Hg (lit. k.p.: 86-87°C/17 mm Hg, se J. Hayami, N. Tanaka, S. Kurabayashi, Y. Kotani og A. Kaji; Bull. Soc. Chem. Japan 44, 3091 (1971).
Fremstilling 3
l- klormetoksy- 4- klorbenzen
Metode A
Tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid (0,1 mmol) ble satt til nydestillert 4-klorfenoksyacetylklorid (28 mmol) og oppvarmet ved 170°C i 30 minutter. Blandingen ble derefter destillert under vakuum for å gi 4-klor-l-klormetoksybenzen (4,10 g). Utbytte: 83%, k.p. 39-41°C/0,01 mm Hg (lit. k.p.: 87-88°C/ 6 mm Hg, se H. J. Barber, R.F. Fuller, M.B. Green og H. T. Zwartouw; J. Appl. Chem. 3 , 266 (1953) .
Metode B
Syntese av mellomproduktet 1- ( 4- klorfenyltio)- metoksy- 4- klorbenzen l-brommetyltio-4-klorbenzen (20 mmol) i DMF (10 ml) ble satt under omrøring ved romtemperatur til en oppløsning fremstilt fra kalium-tert-butoksyd (20 mmol) og 4-klorfenol (20 mmol) i DMF (50 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 80°C i 1 time, oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert, residuet ble utgnidd med vann, gjenværende materiale ble ekstrahert med kloroform, den tørrede (MgSO^) kloroform-oppløsning ble inndampet og residuet destillert; utbytte 3,65 g (64%), k.p. 135-140°C/0,01 mm Hg.
<1>H NMR (CDC13): 6 5,29 (CH2>, 6,6-7,4 (Ph).
MS [70 eV, m/Z (rel. int.)]; 2,84 (3,M), 159 (36), 157 (100), 111 (15) , 105 (13), 75 (21) .
Syntese av l- klormetoksy- 4- klorbenzen
Sulfurylklorid (9,3 mmol) i tørr diklormetan (10 ml) ble satt til en oppløsning av ovennevnte 1-(4-klorfenyltio)-metoksy-4-klorbenzen (9,3 mmol) i tørr diklormetan (50 ml) over en periode på 5 timer under omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved denne temperatur før en oppløsning av cykloheksen (10 mmol) i tørr diklormetan (IO ml) ble tilsatt under omrøring i løpet av 5 minutter ved 5°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter ved romtemperatur, oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert, og residuet ble destillert fraksjonert;
utbytte 1,40 g (85%), k.p. 40-42°C/0,01 mm Hg. De fysikalske data er rapportert tidligere (se Metode A ovenfor).
Det annet produkt, adduktet mellom 4-klorfenyl-sulfenyl-klorid og cykloheksen hadde k.p. 118-122°C/0,01 mm Hg og ble således fjernet.
Fremstilling 4
l- klormetoksy- 3- trifluormetylbenzen
a) Syntese av mellomproduktet 1-( 4- klorfenyltio)- metoksy-3- trifluormetylbenzen
Syntesen ble foretatt ved omsetning av 1-brommetyltio-4-klorbenzen og 3-trifluormety1 fenol på samme måte som beskrevet i fremstilling 3b); utbytte 71%, k.p. 118-122°C7
0,01 mm Hg. <1>H NMR (CDC13): 6 5,13 (CH2), 7,1-7,5 (2 x fenyl), MS [70 eV 70, m/z (% rel. int)]: 318 (2,M), 159 (37), 157 (100), 145 (21) 121 (7), 108 (8), 75 (14). b) Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Fremstilling 3 (b) ved omsetning av 1-(4-klorfenyltio)-metoksy-3-trifluormetyl-benzen og sulfurylklorid; utbytte 89%, k.p. 88-90°C/15 mmHg.
<1>H NMR (CDC13): 6 5,82 (CH2>, 7,26 (Ph).
MS [70 eV; m/z (% rel. int.)]: 212/210 (10/34,M); 191 (12),
175 (100), 145 (76), 133 (13), 127 (19), 114 (11), 113 (11).
Fremstilling 5
2, 4- diklor- l- klormetoksybenzen
Tris-(trifenylfosfin)-rhodiumklorid (0,1 mmol) ble satt til nydestillert 2,4-diklorfenoksyacetylklorid (28 mmol) og oppvarmet ved 180°C i 5 minutter før blandingen ble destillert under vakuum for å gi 2,4-diklor-l-klormetoksybenzen (4,40 g). Utbytte: 75%, k.p. 57-62°C/0,01 mm Hg (lit. k.p.: 137-138°C7 18 mm Hg, se H. J. Barber, R. F. Fuller, M. B. Green og H. T. Zwartouw; J. Appl. Chem. 3, 266 (1953).
Fremstilling 6
4- acetyl- l- klormetoksybenzen
Metode A
Tris (trifenylfosfin)-rhodiumklorid (0,02 mmol) ble satt til nydestillert 4-acetylfenoksyacetylklorid (3,8 mmol) og oppvarmet ved 150°C i 20 minutter før blandingen ble destillert under vakuum for å gi 4-acetyl-l-klormetoksybenzen (0,50 g). Utbytte: 81%, k'. p. 89-91°C/0,01 mm Hg.
Metode B
l-klormetyltio-4-klorbenzen (30 mmol) i DMF (15 ml) ble satt til en blanding av 4-acetylfenol (30 mmol) og kalium-tert-butoksyd (30 mmol) i DMF (55 ml). Blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer før oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet utgnidd med vann, ekstrahert med kloroform, tørret (MgSO^), inndampet og omkrystallisert fra MeOH. Utbytte 6,0 g (68%), sm.p. 56°C. Produktet (18 mmol) ble oppløst i CH2C12 (50 ml), og S02C12 (18 mmol) i CH2C12 (15 ml) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur i 10 minutter. Blandingen ble omrørt i 20 minutter før cykloheksen (19 mmol) i CH2C12 ble tilsatt under omrøring ved 5 C i 10 minutter. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur før oppløsningsmidlet ble avdestillert og residuet destillert under vakuum.
Utbytte: 2,40 g (72%), k.p. 89-91°C/0,01 mm Hg.
Fremstilling 7
a- kloretoksybenzen
Tris(trifenylfosfin)-rhodiumklorid (0,05 mmol) ble satt til nydestillert 2-fenoksypropionylklorid (13,5 mmol) .og oppvarmet ved 140°C ved 40 mm Hg mens produktet ble avdestillert. Produktet ble redestillert under vakuum for å gi a-kloretoksybenzen. Utbytte: 0,80 g (38%), k.p. 80-82°C/9 mm Hg.
Fremstilling 8
5- trifluormetylpyrimidin- 2- on
a) 2- etyltio- 5- trifluormetylpyrimidin
Kalium-tert-butoksyd (8,9 mmol) ble satt til en isavkjølt
oppløsning av etantiol (8,9 mmol) i dimetoksyetan (40 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter før 2-klor-5-trifluormetylpyrimidin (8,9 mmol) i dimetoksyetan (10 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ved 80°C i 30 minutter. Opp-løsningsmidlet ble derefter fjernet ved redusert trykk og residuet destillert; utbytte 1,40 g (76%), k.p. 110-112°C/ 40 mm Hg. <1>H NMR (CDCl-j) : 6 1,41 og 3,21 (Et), 8,65 (H-4 og H-6) .
b) 2- etylsulfony1- 5- trifluormetylpyrimidin
m-klorperbenzoesyre (12,0 mmol) ble satt til en oppløsning
av 2-etyltio-5-trifluormetyl-pyrimidin (5,5 mmol) i diklormetan (30 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter ekstrahert med vandig natrium-bikarbonat, det organiske lag ble tørret (MgSO^), oppløsnings-midlet ble avdestillert, og residuet ble krystallisert fra diklormetan/petroleter; utbytte 1,32 g (100%), sm.p. 98°C.
IR (KBr): 1320 og 1150 cm"<1> (S02>.
<1>H NMR (CDC13): 6 1,44 og 3,61 (Et), 9,15 (H-4, H-6).
c) 5- trifluormetylpyrimidin- 2- on
2-etylsulfonyl-5-trifluormetylpyrimidin (4,7 mmol) ble
satt til IM NaOH, blandingen ble omrørt ved 5°C i 10 minutter, derefter ved romtemperatur i 10 minutter, og til slutt ble pH-verdien regulert til 2 med HC1. Efter filtrering ble
filtratet inndampet, residuet ble tørret og ekstrahert med benzen, benzen-oppløsningen ble inndampet, residuet ble ekstrahert med kokende etylacetat (3 x 40 ml), og etylacetat-oppløsningen ble inndampet for å gi produktet; utbytte 0,50 g (67%). For endelig rensning ble produktet sublimert ved 110-120°C/0,01 mm Hg; sm.p. 154°C. •""H NMR (DMS0-d6): 6 8,50 (H-4, H-6), MS [70 eV; m/z (% rel.int.)]: 164 (99 , M) , 145 (21), 136 (100) , 117 (25), 116 (16), 109 (11), 90 (28), 89 (40), 75 (35).
IR (KBr): 1690 cm"1 (CO).
Fremstilling 9
N- klormetylformanilid
4-klor-l-(klormetyltio)-benzen (21 mmol) ble satt til en blanding av formanilid (21 mmol) og kalium-tert.butoksyd
(21 mmol) i DMF (200 ml). Blandingen ble omrørt ved 80°C i
4 timer før oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble oppløst i eter og vasket fem ganger med vann, og den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet. Utbytte: 5,37 g (92%),
sm.p. 67°C (petroleter/eter). Produktet (17,8 mmol) ble oppløst i CH2C12 (100 ml), og S02C12 (17,8 mmol) i CH2C12
(25 ml) ble tilsatt under omrøring ved 5°C i 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 15 minutter før cykloheksen (19,3 mmol)
i CH2C12 (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble inndampet, og residuet ble vasket med heksan og tørret. Produktet ble anvendt i eksempel 28 uten ytterligere rensning.
<1>H NMR (CDC13, 6): 5,50 (s, -CH -), 7,34 (Ph), 8,33 (CHO).
F remstilling 10
2- klormetoksynaftalen
4-klor-l-(klormetyltio)-benzen (20 mmol) i DMF (10 ml)
ble satt til en blanding av 2-hydroksynaftalen (20 mmol) og kalium-tert-butoksyd (20 mmol) i DMF (40 ml). Blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer før oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble utgnidd med vann, ekstrahert inn i eter og vasket tre ganger med vann. Den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet og omkrystallisert fra EtOH, utbytte: 3,30 g (57%). Sm.p. 70°C. Produktet (10,3 mmol) ble oppløst i tørr CH2C12
(30 ml), og S02C12 (10,3 mmol) i tørr CH2C12 (10 ml) ble til-
satt under omrøring ved romtemperatur i 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 10 minutter før styren (10,3 mmol) i tørr CH2C12 (10 ml) ble tilsatt under omrøring ved 5°C i 10 minutter. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur før oppløsningsmidlet ble avdestillert og residuet destillert under vakuum. Utbytte: 1,50 g (76%), k.p. 82-95°C/0,03 mm Hg [se J. Appl. Chem. 3, 266 (1953), k.p. 90-ll0°C/0,15 mm Hg].
Fremstilling 11
2- ( klormetyltio) benzo[ b] tiofen
Trietylamin (20 mmol) ble satt til en blanding av 2-merkaptobenzo[b]tiofen [se J. Chem. Soc. (C), 2731 (1970)]
(20 mmol) 6g bromklormetan (400 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, vasket med vann, og den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet.
Utbytte: 4,08 g (95%). <1>H NMR (CDC13, 6): 4,88 (s, -CH2"), 7,0-8,0 (m, 5H, Ar). Produktet ble anvendt i eksempel 30
uten ytterligere rensning.
Utførelseseksempler ifølge oppfinnelsen
Eksempel 1
1- ( 4- klorfenoksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Metode A
Kalium-tert-butoksyd (2,0 mmol) i DMF (5 ml) ble satt til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on (2,0 mmol) i DMF (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter før l-klormetoksy-4-klorbenzen (se Fremstilling 3) (2,2 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og ved 60°C i 30 minutter, oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og det'resulterende materiale ble utgnidd med vann og tørret. Produktet var en blanding av de N- og O-alkylerte isomerer i forholdet 2:3; utbytte 0,40 g (74%). Isomerene ble separert på grunnlag av sine forskjellige opp-løseligheter i aceton, idet 0-isomeren er den mest oppløselige. Fysikalske data er gitt nedenfor:
Metode B
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (6 mmol) og trietylamin (6 mmol) i diklormetan (60 ml) ble omrørt sammen inntil alt det faste materiale var oppløst, før en oppløsning av l-klormetoksy-4-klorbenzen (6 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt under omrøring ved 0°C. Efter tilsetningen fikk blandingen stå natten over ved romtemperatur, oppløsningsmidlet ble avdestillert, cg residuet ble utgnidd med vann og tørret; utbytte 1,50 g (90%) av N- og O-isomerene i forholdet 4:1
(''"H NMR). Isomerene ble separert som ovenfor. Tittelforbindelsen, N-isomeren, hadde sm.p. 163°C (CHCl^/petroleter).
Beregnet for C11H8C12N202: C 48'73' H 2,98
Funnet: C 49,23, H 2,95
<1>H NMR (DMSO-dD ,): 6 7,78 (CHZ_), 7,0-7,4 (Ph), 8,64 og 8,71
(H-4, H-6 d, J 4 Hz).
IR (KBr): 1670 cm"<1> (CO).
MS (70 eV; m/z (% rel. int.)): 274/270 (1/6/9, M), 145 (62),
113 (lOO).
Eksempel 2
1- ( 4- klorfenylsulfenyl) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Kalium-tert-butoksyd (40 mmol) i DMF (25 ml) ble satt til
en oppløsning av 5-klor-pyrimidin-2-on-hydroklorid (20 mmol)
i DMF (125 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter før 1-brommetylsulfenyl-4-klorbenzen (se US-patent 2.827.492; Chem. Abstract 52 Pl 6296 d (1958)] (25 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur ved 60°C i 3 timer, oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og residuet ble utgnidd med vann og tørret. Det gjenværende produkt var en blanding av de N- og O-alkylerte isomerer i forholdet.3:1 (<1>H NMR); utbytte 4,2 g (73%).
Isomerene ble separert på grunnlag av sine forskjellige opp-løseligheter i aceton, idet denmihst polare 0-isomer er den mest oppløselige isomer. Tittelforbindelsen, N-isomeren hadde sm.p. 191°C (aceton).
Beregnet for C^HgCl^OS: C 46,00, H 2,81
Funnet: C 45,90, H 2,78
<1>H NMR (CDC13): 6 5,25 (CH2). 7,35 (Ph, s), 8,20 og 8,50
(H-4, H-6, d, J 4 Hz).
IR (KBr) : 1660 cm"<1> (CO) .
MS (70 eV; m/z (% rel. int)): 286 (4, M), 157 (11), 156 (11), 145 (33), 143 (100), 116 (27).
Eksempel 3
1- ( N- fenyl- N- etoksykarbonylamino)- metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Kalium-tert-butoksyd (40 mmol) i CMF (25 ml) ble satt til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (20 mmol)
i DMF (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter før ety1-N-klormety1-N-klormetyl-N-fenylkarbamat
(se tysk off.skrift 2.119.518) (23■mmol) ble tilsatt. Den result* erende blanding ble omrørt ved 60 oC i 3 timer, oppløsnings-midlet. ble avdestillert ved redusert trykk, residuet ble utgnidd med vann, og det uoppløselige materiale ble krystallisert fra metanol; utbytte 4,0 g (65%), sm.p. 174°C. ;Beregnet for C^H CIN^: C 54 ,63 , H 4,59 ;Funnet: C 54,60, H 4,59. ;<1>U NMR (CDC13): 6 1,18 og 4,20 (Et), 5,62 (CH2), 7,0-7,4 (Ph), 8,10 og 8,46 (H-4, H-6, d, J 4 Hz). ;IR (KBr): 1720 cm"1 (CO ester), 1680 cm"<1> (CO pyr). ;MS (70 eV; m/z (% rel. int.)): 307 (7, M), 178 (71), 143 (15), 134 (25), 106 (100), 78 (25). ;Eksempel 4 ;1- ( 5- klorpyrimidin- 2- sulfenyl) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on ;2-(jodmety1)tio-5-klorpyrimidin (se europeisk patentpublikasjon 33195) (15,6 mmol) i DMF (20 ml) ble satt til kaliumsaltet av 5-klor-pyrimidin-2-on (15,0 mmol) i DMF;(60 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer før oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble utgnidd med vann, og de uoppløselige N- og O-alkylerte isomerer ble separert ved fraksjonert krystallisasjon fra aceton; 2- (5-klorpyrimidin-2-oksymetyl)-tio-5-klorpyrimidin var den mest oppløselige isomer; utbytte 36%, sm.p. 128°C (MeOH). ;<1>H NMR (CDC13): 6 6,15 (CH2>, 8,48 (2H i pyrimidin), 8,51 ;(2 H i pyrimidin). ;Den minst oppløselige isomer i acetonoppløsning var 1- (5-klorpyrimidin-2-sulfenyl)metyl-5-klor-pyrimidin-2-on; utbytte 64%, sm.p. 210°C (aceton). ;Beregnet for CgHgCl^OS: C 37 , 38, H 2,10 ;Funnet: C 37,59 H 2,07. ;<1>H NMR (CDC13): 6 5,56 (CH2~), 8,29 og 8,57 (H-4, H-6, J 3 Hz), 8,62 (H'-4, H'-6). ;IR (KBr): 1670 cm"<1> (CO) ;MS (70 eV; m/e (% rel. int)): 288 (20, M), 159 (23), 149 (40), 147 (100), 143 (73).. ;Eksempel 5 ;1-( fenoksy) mety1- 5- klorpyrimidin- 2- on ;5-klorpyrimidin-2-on (5 mmol)-og trietylamin (5 mmol) ;ble omrørt sammen i diklormetan (50 ml). Da alt det faste stoff var oppløst, ble en oppløsning av klormetoksybenzen ;(se Fremstilling 2) (5 mmol) i diklormetan (25 ml) tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer ved denne temperatur før oppløsnings-midlet ble avdestillert. Residuet ble utgnidd med vann (30 ml), ekstrahert inn i kloroform (3 x 20 ml), og den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet for å gi en blanding av tittelforbindelsen og den O-alkylerte isomer i forholdet 3:1; utbytte 7,00 g (85%). N-isomeren ble separert ved kolonne-kromatografi på silikagel, sm.p. 146°C. ;<1>H NMR (CDC13): 6 5,92 (CH2), 6,8-7,4 (Ph), 7,80 og 8,43 ;(H-4 og H-6, respektive, J 3 Hz). ;IR (KBr): 1660 cm"1 (CO). ;MS (70 eV, m/z (% rel. int.)): 236 (7, M), 145 (32), 143 (100), 116 (31) , 94 (6) , 77 (18) . ;Eksempel <6>;1- ( 4- klorfenoksy)- metyl- 5- brompyrimidin- 2- on ;Metode A ;Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for 5-klor-analogen i eksempel 1 ved å sette l-klormetoksy-4-klorbenzen (se Fremstilling 3) (5 mmol) til en oppløsning av 5-brompyrimidin-2-on (5 mmol) og kalium-tert-butoksyd (5 mmol) i DMF (80 ml). Produktet, 1,20 g (70%), besto av N- og 0-isomerene i forholdet 2:3. 0-isomeren ble fjernet fra produktet ved ekstraksjon med aceton efterfulgt av omkrystallisering av ;' o ;N-isomeren fra aceton; sm.p. 200 C. ;Beregnet for C..HoBrClN~0_: C 41,86, H 2,56 ;11 o Z Z ;Funnet: C 42,31, H 2,64. ;<1>H NMR (DMSO-d,/CDCl,): 6 5,81 (CH-), 7,0-7,3 (Ph), 8,49 og ;DO Z ;8,60 (H-4 og H-6, respektive, J 3 Hz). ;IR (KBr): 1660 cm"<1> (CO). ;MS (70 eV, m/z (% rel. int.) 316/314 (6/5, M) , 189 (96), 187 ;(100) , 162 (16) , 160 .(17) . ;Metode B ;2-trimetylsilyloksy-5-brompyrimidin (6,7 mmol) [fremstilt ved oppvarmning av 5-brompyrimidin-2-on i overskudd av bis-(brimetylsilylamin) inntil man fikk en klar oppløsning, efterfulgt av inndampning for å danne trimetylsilyleteren] og l-klormetoksy-4-klorbenzen (se Fremstilling 3) (6,0 mmol) ble oppvarmet sammen ved 120°C i 30 minutter. Blandingen fikk avkjøles, kloroform (75 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøl ing i 10 minutter. Den kalde blanding ble filtrert, filtratet ble inndampet, og residuet ble utgnidd med eter; utbytte 0,70 g ( 37%). De fysikalske egenskaper var som beskrevet i syntesen ifølge Metode A. ;Eksempel 1 ;1- ( 4- klorfenoksy) metyl- 5- jodpyrimidin- 2- on ;Tittelf orbindelsen ble fremstil-t ved en fremgangsmåte ;lik den som er beskrevet i Eksempel 5, ved å sette en opp-.løsning av l-klormetoksy-4-klorbenzen (se Fremstilling 3) ;(10 mmol) i diklormetan (10 ml) til en oppløsning av 5-jod- ;pyrimidin-2-on (10 mmol) og trietylamin (10 mmol) i diklormetan (50 ml), og -oppvarmning av den resulterende blanding under tilbakeløpskjøling. i 3 timer. Produktet, 2,05 g (56%), besto av N- og O-isomerene i forholdet 4:1. 0-isomeren ble fjernet fra produktet ved ekstraksjon med aceton* og den gjenværende N-isomer ble omkrystallisert fra EtOAc; sm.p. 216°C.
Beregnet for C^HgClIN^:. C 36 ,44 , H 2,23
Funnet: C 36,64, H 2,24.
<1>H NMR (DMSO-dg/CDCl3): 6 5,85 (CH2), 6,9-7,5 (Ph), 8,68 og 8,82 (H-4 og H-6, respektive, J 3 Hz).
IR (KBr) 1650 cm"<1> (CO).
MS (70 eV, m/z (% rel. int.)): 362 (37, M) 235 (100), 222 (6), 108 (22).
Eksempel 8
1- ( 2 , 4- diklorf enoksy) metyl- 5- klorpyrimidin- :2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5, ved å sette en oppløsning av l-klormetoksy-2,4-3iklorbenzen (se Fremstilling 5) (5 mmol) i diklormetan (25 ml) til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on (5 mmol) og trietylamin (5 mmol) i diklormetan (75 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ved 40°C i. 7 timer før den ble opparbeidet som ovenfor; utbytte 1,30 g (80%), isomer-forhold 3:1. Tittelforbindelsen krystalliserte fra DMSO:. sm.p. 170°C.
<L>H NMR (TFA): 6 6,10 (CHj), 6,9-7,4 (Ph), 9,0-9,2 (H-4, H-6). IR (KBr): 1680 cm"1 (CO).
MS (70 eV, m/z (% rel. int.)): 304 (1, M), 162 (3), 145 (35), 143 (100) , 116 (28) .
Eksempel 9
1-( 4- tolyloksy)- metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å sette en oppløsning av 4-(klormetoksy)toluen (se J. Appl. Chem. 3, 266 (1953))
(10 mmol) i diklormetan (10 ml) til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol) og trietylamin (20 mmol)
i diklormetan (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Produktet, 1,90 g (76%), besto av N- og O-isomerene
i forholdet 3:1. N-isomeren ble isolert ved hjelp av dens lavere oppløselighet i eter; sm.p. 186°C (aceton).
Beregnet for c12HiiclN202: C 57'49' H 4'43
Funnet: • C 57,59, H 4,65.
<X>H NMR (CDC13): 6 2,25 (Me), 5,74 (CHj), 6,8-7,3 (Ph),
7,80 og 8,50 (H-4 og H-6, respektive, J 3 Hz).
IR (KBr): 1680 cm"<1> (CO)..-
MS [70 eV, m/z % rel. int.)]: 250 (7, M), 145 (31), 143 (100), 116 (28).
Eksempel 10
1- ( 4- acetylfenoksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5 ved å sette en oppløsning av 4-acetyi-l-(klormetoksy)benzen [se Fremstilling 6] (2,2 mmol) i diklormetan (5 ml) til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (2,2 mmol) og trietylamin (4,4 mmol) i diklormetan (20 ml). Produktet var den ønskede N-alkylerte isomer; utbytte: 0,60 ,g- (100%) , sm.p. 182°C (aceton).
Beregnet, for C13H11C1N203: c 5S'02' H 3,99
Funnet: C 56,38, H 4,15.
■""H NMR (CDC13): 6 2,50 (Me), 5,82 (CH2), 7,0 og 7,8 (H-4 og H-6' respektive, J 3 Hz) .
[70 eV, -m/z, %rel. int.)]: 278 (7, M), 145 (31), 143 (100), 136 (18), 121 (33)| 116 (22), 93 (15).
Eksempel H
I- a- f enoksy' etyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5 ved å sette en oppløsning av a-kloretoksybenzen [se Fremstilling 7J (4,5 mmol) i diklormetan (5 ml) til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklo.rid (4,5 mmol) i diklormetan (15 ml) ved 5°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer før den ble opparbeidet. Produktet var en blanding av den ønskede N-isomer og 0-isomeren i forholdet 3:2; utbytte 0,85 g (76%").'.• Isomerene ble adskilt ved kromatografi på silikagel under anvendelse av kloroform som ovenfor; sm.p. 92°C (CH_C1_/ ■ a - 2 2
petroleter).
Beregnet for C^H^CIN^: C 57, 49 , H 4,43
Funnet: C 58,02, H 4,51
1H NMR (CDC13): 6 1,72 (Me, d, J 5Hz), 6,4-7,3 (Ph, H-a), 7,79
og 8,40 (H-4 og H-6 respektive, J 3 Hz).
IR (KBr): 1665 cm"<1> (CO).
MS [70 eV, m/z (% rel. int.)]: 250 (1, M), 159 (30)), 157 (100), 121 (23) , .77 (30), 65 (17) .
Eksempel 12
1- ( 3- tolylsulfenyl) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Kalium-tert-butoksyd (20 mmol) i DMF (12 ml) ble satt til
en oppløsning av 5-klor-pyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol)
i DMF (60 ml). Efter omrøring i 13 minutter ble en oppløsning av 3-klormetyltiotoluen (10 mmol) i DMF (12 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved 60°C i 3 timer, opp-løsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk, og residuet ble utgnidd og vasket godt med vann før tørring. Produktet var de N- og O-alkylerte isomerer i forholdet 7:5;
utbytte: i,.71 g (64%) . N-isomeren ble isolert ved hjelp av dens lave oppløselighet i eter hvor 0-isomeren er lett oppløselig; sm.p. 134°C (isoPrOH/EtOH).
Beregnet for C^H^CIN^OS: C 54,03, H 4,16
Funnet: C 53,73, H 4,25.
<1>U NMR (DMS0-d6): 6 2,27 (Me), 5,22 (CH2>, 7,17 (Ph),
8,00 og 8,56 (H-4 og H-6, J 4 Hz).
IR (KBr): 1660 cm"<1> (CO).
MS [70 eV, m/z (% rel. int.)]: 266/268 (6/2, M) 143/145 (100/32). MS [70 eV, m/z (% rel. int.)]: 266/268 (11/4, M), 137 (100).
Eksempel 13
1- ( 3- tolylsulfenyl) metyl- 5- brom- pyrimidin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-pyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol) ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 12 for 5-klor-analogen. Utbyttet var 2,08 g (67%) av N- og O-isomerene i forholdet 3:2. N-isomeren ble isolert ved hjelp av dens lave oppløselighet i metanol hvor 0- isomeren er lett oppløselig, sm.p. 164°C (MeOH).
Beregnet for C^H^<B>rN^S: C 46,32, H 3,56
Funnet: C 46,46, H 3,62.
<1>H NMR (CDC13): 6 2,30 (Me), 5,23 (CH2), 7,2 (Ph), 8,03 og 8,57 (H-4 og H-6 respektive, J 4 Hz).
IR (KBr): 1660 cm"<1> (CO).
MS [70 eV, m/z (% rel. int.)] 310/312 (4/4, M) 187/189 (100/95).
Eksempel 14
1- ( 4- fluorfenylsulfenyl) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-klor-pyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol) og 4-fluor-l-(klormetyltio)benzen (10 mmol) ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2. Reaksjonstiden var 2,5 timer. Utbytte: 1,60 g (59%) av
N- og O-isomerene i forholdet 2:1. N-isomeren ble isolert
ved hjelp av dens lavere oppløselighet i metanol; sm.p. 179°C (MeOH/H20/isoPrOH).
<1>H NMR (DMSO/dg): 6 5,25 (CH2>, 6,9-7,7 (Ph), 8,07 og 8,53
.(H-4 og H-6, J 4 Hz) .
IR (KBr): 1660 cm"<1> (CO)
Beregnet for C^HgClFN^S: C 48,81, H 2,98,
Funnet: C 49,80, H 2,54.
MS [70 eV, m/z (% rel. int.)]: 270/272 (4/2, M) , 143/145 (100/32).
Eksempel 15
1- ( 4- fluorfenylsulfenyl)- metyl- 5- brompyrimidin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-pyrimidin-2- on-hydrobromid (10 mmol) ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 14 for 5-klor-analogen. Reaksjonstiden var 3 timer. Utbytte: 2,21 g (70%) av N- og O-isomerene i forholdet 9:5. 0-isomeren ble ekstrahert fra blandingen med metanol hvor N-isomeren er mindre oppløselig. Den gjenværende N-isomer, tittelforbindelsen, ble omkrystallisert fra MeOH/HOAc, sm.p. 206°C.
Beregnet for C^HgBrFN^S: C 41,92, H 2,56
Funnet: C 42,06, H 2,62.
NMR(TFA): 6 5,47 (CH2), 7,0-7,7 (Ph), 8,30 og 8,90 (H-4 og
H-6 respektive, J 3 Hz).
IR (KBr) 1660 cm"<1> (CO).
MS [70 eV, m/z (% rel. int.)]: 314/316 (5/6, M), 187/189 (100/98).
Eksempel 16
1- ( 4- metoksyfenylsulfenyl) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-klor-pyrimidin-2- on-hydroklorid (10 mmol) og l-klprmetyltio-4-metoksy-
benzen [se Fremstilling 1] (10 mmol) ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2. Reaksjonstiden, var 2 timer. Utbytte: 2,46 g (87%) av N- og O-isomerene i forholdet 7:5. N-isomeren ble isolert ved hjelp av sin lavere oppløselighet
i metanol; sm.p. 140°C (MeOH).
Beregnet for C^H^IN^S: C 50,97, H 3,93
Funnet: C 41,23, H 4,00
<1>H NMR (DMS0-d6): 6 3,77 (OMe), 5,12 (CH2), 6,8-7,4 (Ph),
7,90 og 8,56 (H-4 og.H-6, respektive, J 4 Hz).
IR (KBr): 1660 cm"<1> (CO).
MS (70 eV, m/z % rel. int.): 282/284 (5/2, M), 143/145 (100/33).
Eksempel 1" ?
1- ( 4- nitrofenylsulfenyl) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-klor-pyrimidin-2- on-hydroklorid (10 mmol) og 4-nitro-1-(klormetyltio)benzen
(10 mmol) ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2. Reaksjonstiden var 3,5 timer. Utbytte: 1,79 g (60%) av N- og O-isomerene i forholdet 5:2. 0-isomeren ble ekstrahert fra blandingen med kloroform, og den gjenværende N-isomer, tittelforbindelsen, ble omkrystallisert fra MeOH/HOAc, sm.p. 165°C.
Beregnet for C-^HgClN^S: C 44,37, H 2,71
Funnet: C 44,64, H 3,03.
<1>H NMR (DMSO-dg): 6 5,50 (CH2>, 7,4-8,3 (Ph), 8,51 (H-4 og H-6, s).
IR (KBr): 1660 cm"<1> (CO).
MS [70 eV, m/z (% rel. int.)]: 297/299 (5/2 , M) , 143/145 (100/31).
Eksempel 18
1-( 3- metylfenyltio) mety1- 5- fluorpyrimidin- 2- on
3-(klormetyltio)toluen (6,5 mmol) ble satt til en opp-løsning av 5-fluorpyrimidin-2-on (6,5 mmol) og trietylamin (6,5 mmol) i diklormetan (75 ml), og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Oppløsnings-midlet ble derefter avdestillert, residuet ble utgnidd med vann, og det gjenværende materiale ble ekstrahert med CCl^. Inndampning av ekstraktene og krystallisering av residuet fra etylacetat ga det rene produkt; 0,40 g (25%), sm.p. 124°C.
Beregnet for C^H^FN^S: C 57 , 59 , H 4,43
Funnet: C 57,42, H 4,63.
<X>H NMR (DMSO dg): 6 2",28 (Me), 5,17 (CH2), 7,2 (Ph), 8,05 (H-4), 8,70 (H-6) .
IR (KBr): 1670 cm"<1>(CO),
MS [70 eV, m/z (% rel.int.)]: 250 (8, M), 137 (11), 136 (36), 1.3.5 (10), 128 (7), 127 (100), 100 134), 91 (9).
Eksempel 19
1-( 4- metyloksykarbonylfenyltio) mety1- 5- jodpyrimidin- 2- on
En oppløsning av metyl-4-(klormetyltio)benzoat [Metyl-4-(klormetyltio)benzoat-reagenset ble fremstilt på vanlig måte som beskrevet tidligere for dens analoger i Fremstilling 1 og 4 ved klormetylering av metyl-4-merkapto-benzoat; utbytte 92%] (8,2 mmol) i DMF (10 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumsaltet av 5-jodpyrimidin-2-on (8,2 mmol) i DMF (50 ml), og den endelige blanding ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert, residuet ble utgnidd med vann og med litt eter. Produktet var en blanding av N- og O-isomerene.i forholdet 4:1; utbytte 1,50 g (45%). Tittelforbindelsen, N-isomeren, ble oppnådd efter fraksjonert krystallisasjon fra etylacetat og metanol, sm.p. 210°C.
NMR (TFA), 6 4,09 (Me), 5,60 (CH2), 7,4-8,2 (Ph), 8,67
(H-4, J. , 3 Hz) 8,87 (H-6).
4,0 _,
IR (KBr): 1640 (CO), 1710 cm (CO-ester).
MS [70 eV, m/z (% rel. int.)]
Eksempel 20
1- ( 4- klorfenoksy) metyl- 5- trifluormetylpyrimidin- 2- on
En oppløsning av l-klormetoksy-4-klor-benzen [se Fremstilling 8 ] (0,35 mmol) i diklormetan (1 ml) ble med omrøring ved romtemperatur satt til en oppløsning fremstilt fra 5-trifluormetyl-pyrimidin-2-on (0,33 mmol) og trietylamin (0,33 mmol) i diklormetan (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, og den ble derefter omrørt ved 70°C
i 30 minutter, oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert, residuet ble utgnidd med vann, det gjenværende materiale ble ekstrahert med kloroform, og den tørrede (MgSO^) kloroform-oppløsning ble inndampet for å gi produktet, 60 mg (62%),
som en blanding av N- og O-isomerene i forholdet 5:1. Isomerene ble separert ved hjelp av sine forskjellige opp-løseligheter i eter, idet 0-isomeren er den mest oppløselige. Tittelforbindelsen, N-isomeren, hadde sm.p. 98°C.
Beregnet for C^HgClF^C^: C 47,30, H 2,65
Funnet: C 46,78, H 2,88.
<1>H NMR (CDC13): 6 5,85 (CH2), 6,8-7,4 (Ph), 8,15 (H-4,
J, , 3 Hz) 8,76 (H-6) .
4 , b
MS [70 eV, m/z (% rel. int.)]: 177 (100), 150 (10), 75 (5),
IR (KBr): 1690 cm"<1> (CO).
Eksempel 2^
1- q- ( 4- klorfenylsulfenyl) benzyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol) og trietylamin (20 mmol) ble omrørt sammen i CH2C12 (50 ml). Da alt det faste stoff, var oppløst, ble det tilsatt en oppløsning av 4-klor-l-(a-klorbenzyltio)-benzen (10 mmol) i CH2C12 (20 ml) med omrøring ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og ved 40°C i 20 minutter før oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble utgnidd med vann, ekstrahert inn i kloroform, tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en blanding av tittelforbindelsen og den O-alkylerte isomer i forholdet 4:3. Utbytte 3,16 g (96%). 0- isomeren ble fjernet fra produktet ved ekstraksjon med aceton, efterfulgt av omkrystallisering av N-isomeren fra CH2Cl2/petroleter, sm.p. 144°C.
<1>H NMR (aceton-db , + DMSO-db,, 6): 7,0-7,7 (10 H, Ar, - CH), 8,42 (1H, d, J 3 Hz, H-4), 8,72 (1H, d, J 3 Hz, H-6).
IR (KBr, cm"<1>): 1660 (CO).
Eksempel z2
1- ( N- formyl- N- fenylamino) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (3,0 mmol) og trietylamin (6 mmol) ble omrørt sammen i CH2C12 (50 ml) i 15 minutter før en oppløsning av N-klormetylformanilid (se Fremstilling 9 )
(3 mmol) i CH2C12 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 18 timer før oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble vasket med vann og eter. Utbytte: 0,79 g (50%),
sm.p. 200°C (EtOH).
<1>H NMR (DMSO-d6 ,, 6): 5,68 (s, CH- 2.), 7,32 (Ph), 8,05-8,65
(CHO, H-4 og H-6).
IR (KBr, cm"<1>): 1660 (CO), 1680 (CO).
MS.(70 eV, m/e (% rel. int.)): 263'(M<+>, 1), 143 (7), 134 (41), 116 (6), 107 (6), 106 (100), 105 (57), 104 (10), 79 (10), 78 (7) , 77 (41) , 52 (11) ,. 51 (20) .
Eksempel 23
1- ( 2- naftoksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (5 mmol) og trietylamin ble omrørt sammen i CH2C12 (30 ml) . Da alt det faste stoff var oppløst, ble det tilsatt en oppløsning av 2-klormetoksynaftalen [se Fremstilling lo] (5 mmol) i CH2C12 (10 ml) med omrøring ved romtemperatur i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer før oppløsningsmidlet ble avdestillert; Residuet ble utgnidd med vann, ekstrahert inn i CHCl-^ t tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en blanding av tittelforbindelsen og den O-alkylerte isomer i forholdet 4:1. Utbytte 1,27 g (86%). 0-isomeren ble fjernet fra produktet
ved ekstraksjon med eter fulgt av omkrystallisering av N-isomeren fra aceton, sm.p. 168°C.
"'"H NMR (CDC13 6): 5,85 (s, CH2>, 7,10-8,1 (m, 8H, Ar + H-4), 8,48 (H-6, d-, = 4 Hz) .
IR (KBr, cm" ): 1675 (CO).
Eksempel 24
1-( benzo[ b] tienyl- 2- sulfenyl) mety1- 5- klorpyrimidin- 2- on
5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (5 mmol) og trietylamin
(16 mmol) ble omrørt sammen i CH2C12 (75 ml). Da alt det faste stoff var oppløst, ble det tilsatt en oppløsning av 2-klor-metyltiobenzo[b]tiofen [se Fremstilling 113 (8 mmol) i CH2C12- - Blandingen ble omrørt ved 40°C i 36 timer, og den avkjølte opp-løsning ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble vasket med eter for å gi tittelforbindelsen. Utbytte 0,50 g (20%), sm.p. 186°C.
<1>H NMR (CDC13): 6 5,05 (s, -CH2~), 7,26 (m, Ph), 7,5-7,8 (m, 2H), 8,41 (H-6, d-, = 3 Hz) .
IR (KBr, cm" ): 1660 (CO).
METAFASE- HEMNINGSTEST
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og forbindelser ifølge britisk patent 1.561.290 ble undersøkt med hensyn til metafase-hemmende virkning på Chang stammen av menneskeleverceller. Undersøkelse ble foretatt på en-lags cellekulturer dyrket i et E2a medium (sé Puck T.T. et al. J. Exp. Med. 106 (1957) 145) og virkningen på den mitotiske fase av celle-syklusene ble undersøkt ved metoden ifølge Oftebro R. et al Br: J. Cancer 17 (1963) 183.
Konsentrasjonene i pm ved hvilke forbindelsene ga fullstendig eller betydelig metafase-hemning er angitt i følgende tabell: B. En 48 timer eksponentielt voksende kultur av L1210 celler (fordoblingstid 10-11 timer) i RMPI medium ved 37°C fortynnes til 2 x 10<5> celler/ml i normalt 'vekstmedium. Dette anvendes for å pode 40 eller 60 mm plast-petriskåler med 3 ml cellesuspensjon pr. skål.
4,5 mg av prøveforbindelsen oppløses i 0,2 ml DMF og fortynnes til 1 ml med fosfatbufret saltvann, og 0,05 ml av denne oppløsning settes til de 3 ml cellesuspensjon i hver petriskål for å gi en konsentrasjon på 75 [ iq/ ml.
Alle skåler inkuberes derefter ved 37°C i ytterligere
6 timer, og 200 m1 av hver cellesuspensjon cytosentrifugeres ved 600 opm. i 2 minutter på rengjorte glassplater.
Glassplatene fjernes forsiktig fra sentrifugen og tørres, fikseres, fastgjøres, farves (Giemsa) og telles.
Resultatene bedømmes med øyet og ikke med en fullstendig kvantitativ fastleggelse. Virkningen på mitotisk indeks (MI) noteres og gis en gradering på 3, 2, 1 eller 0. En gradering på "3" betyr en betydelig økning i MI (dvs. 8-10 x økning i forhold til kontrollene).
En gradering på 2 betegner en viss (2-3 ganger) økning
i MI og en gradering på 1 vil være som kontrollverdien.
I noen tilfeller vil man se en reduksjon av MI. Dette graderes som 0. Eventuelle virkninger på kromosomer noteres, og disse er vanligvis kondensering av chromatin og vilkårlig spredning av kromosomer i cellen. Tilstedeværelse eller fravær av denne virkning betegnes med en + eller - gradering. Fullstendig eller ufullstendig hemning noteres også, dvs. tilstedeværelse eller fravær av post-metafase-trinn (anafase, telofase) av deling. Dette er betegnet med + eller -.
Aktivitets- resultater
Forbindelsene ifølge eksemplene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16 og 17 ga alle en verdi på 3i+ eller 3++ ved en prøvekonsentrasjon på 37,5 mM.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er ugiftige ved fysiologisk (farmakologisk) aktive doser.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser med den generelle formel: hvor X betyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe; R-<1-> og R<2> betyr uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller metyl; Z betyr et oksygenatom eller et svovelatom eller en gruppe NR<4 >(hvor R<4> betyr etoksykarbonyl eller formyl); R betyr en fenyl- eller naftylring, 5-klorpyrimidin-l-yl eller benzo[bjtienyl, idet nevnte fenylring eventuelt er substituert med en halogen-, metyl-, hydroksy-, metyloksy-, metyloksykarbonyl-, acetyl- eller nitro-substituent eller eventuelt med to halogensubstituenter; R<3> betyr et hydrogenatom, metyl eller fenyl; og når sure eller basiske grupper er tilstede, farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen: hvor X, R<1> og R<2> er som ovenfor angitt, eller et salt derav, omsettes med et middel eller midler som tjener til å innfore gruppen R<3->CH-ZR, hvor R, R<3> og Z er som angitt ovenfor; b) en forbindelse med formelen hvor R<1>, R<2>, R<3> og X er som ovenfor angitt, og Y er et utgående atom eller gruppe, omsettes med et middel eller midler som tjener til å innfore gruppen -ZR (hvor Z og R er som angitt ovenfor; og eventuelt omdannes en forbindelse med formel I hvor en sur eller basisk gruppe er til stede, til et farmasøytisk godtagbart salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes slike utgangsmaterialer at det fremstilles 1-(4-metyloksykarbonylfenyltio)metyl-5-jodpyrimidin-2-on, 1-(4-klorfenoksy)metyl-5-trifluormetylpyrimidin-2-on, l-a-(4-klorfenylsulfenyl)benzyl-5-klorpyrimidin-2-on, 1-(2-naftoksy)metyl-5-klorpyrimidin-2-on eller 1-(benzo[b]tienyl-2-sulfenyl)metyl-5-klorpyrimidin-2-on.
NO820049A 1981-01-09 1982-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimid-2-on-derivater. NO160514C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8100613 1981-01-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO820049L NO820049L (no) 1982-07-12
NO160514B true NO160514B (no) 1989-01-16
NO160514C NO160514C (no) 1989-04-26

Family

ID=10518891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820049A NO160514C (no) 1981-01-09 1982-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimid-2-on-derivater.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4596870A (no)
EP (1) EP0056319B1 (no)
JP (1) JPS57136575A (no)
AT (1) ATE19242T1 (no)
AU (1) AU7929482A (no)
CA (1) CA1180710A (no)
DE (1) DE3270525D1 (no)
DK (1) DK5382A (no)
ES (2) ES508593A0 (no)
NO (1) NO160514C (no)
NZ (1) NZ199447A (no)
ZA (1) ZA82125B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE27153T1 (de) * 1982-02-24 1987-05-15 Nycomed As Substituierte pyrimidin-2-one und deren salze.
GB2135992B (en) * 1983-01-11 1986-09-24 Nyegaard & Co As Substituted pyrimidines and processes for their preparation
EP0119457B1 (de) * 1983-02-23 1986-12-30 Bayer Ag Mittel zur Regulierung des Pflanzenwachstums
GB8411291D0 (en) * 1984-05-02 1984-06-06 Nyegaard & Co As Chemical compounds
US4864021A (en) * 1984-10-30 1989-09-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-fluorouracil derivatives
US4675321A (en) * 1986-02-07 1987-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers
US4849426A (en) * 1987-05-15 1989-07-18 Pearlman Dale L Method for treating actinic keratosis with cytotoxic agents
US4853388A (en) * 1987-05-15 1989-08-01 Pearlman Dale L Method for treating psoriasis with cytotoxic agents
US4820711A (en) * 1987-05-15 1989-04-11 Pearlman Dale L Method for treating actinic keratosis with cytotoxic agents
US8933239B1 (en) * 2013-07-16 2015-01-13 Dow Global Technologies Llc Bis(aryl)acetal compounds
GB201321734D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561290A (en) * 1975-10-16 1980-02-20 Nyegaard & Co As Pyrimid - 2 - ones
US4044008A (en) * 1976-10-06 1977-08-23 Morton-Norwich Products, Inc. 1-[2-Hydroxy-3-(2-naphthoxy)propyl]-2(1H)pyrimidone hydrochloride
ES498337A0 (es) * 1980-01-07 1982-06-01 Nyegaard & Co As Un procedimiento para la preparacion de 5-halo-pirimidin-2- onas
DK149885B (da) * 1980-01-10 1986-10-20 Nyegaard & Co As Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-oxyder af 5-halogenpyrimidin-2-sulfider eller fysiologisk acceptable salte deraf
ATE27153T1 (de) * 1982-02-24 1987-05-15 Nycomed As Substituierte pyrimidin-2-one und deren salze.

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57136575A (en) 1982-08-23
ES8304945A1 (es) 1983-03-16
DK5382A (da) 1982-07-10
ES508593A0 (es) 1983-03-16
EP0056319A2 (en) 1982-07-21
ATE19242T1 (de) 1986-05-15
AU7929482A (en) 1982-07-15
US4596870A (en) 1986-06-24
ES517865A0 (es) 1984-06-16
NZ199447A (en) 1985-08-16
CA1180710A (en) 1985-01-08
ES8405771A1 (es) 1984-06-16
NO820049L (no) 1982-07-12
ZA82125B (en) 1982-12-29
NO160514C (no) 1989-04-26
US4705791A (en) 1987-11-10
EP0056319A3 (en) 1982-10-27
DE3270525D1 (en) 1986-05-22
EP0056319B1 (en) 1986-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61319B2 (bg) Метод за получаване на арилпиперидинкарбиноли
EP0596254B1 (en) Methoxyiminoacetic acid derivative and agricultural/horticultural fungicide containing the same as active ingredient
KR890001549B1 (ko) 치환된 피리미딘 및 이의 제조방법
US20180072686A1 (en) 5-fluoro-4-imino-3-(alkyl/substituted alkyl)-1-(arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one and processes for their preparation
NO160514B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimid-2-on-derivater.
JPH05345780A (ja) ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
NO141163B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidiner
MX2012014149A (es) Derivado de dibencilamina opticamente activa y metodo para prepararla.
WO2010077062A2 (en) Preparation method of statin compound and benzothiazolyl sulfone compound used therein
EP2350025A1 (en) An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde
KR100291874B1 (ko) 아미노피리미딘유도체및그의제조방법과용도
JP4649813B2 (ja) ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキルピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法
US6252076B1 (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
EA003468B1 (ru) Способ получения производных морфолина
MXPA02006132A (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolopiridazina.
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
KR100233068B1 (ko) 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법
NO161440B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner.
JPH05202054A (ja) アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類
JPH05279344A (ja) Ｎ−５保護した２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造方法
JPH0789940A (ja) ピリミジニルアクリル酸誘導体
JPH06100540A (ja) ５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
NO154493B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater.
NO783775L (no) 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner og fremgangsmaate ved fremstilling av disse
GB2182927A (en) 3-perfluoroalkyl-5-hydroxyisoxazoles