NO161440B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner. Download PDF

Info

Publication number
NO161440B
NO161440B NO830644A NO830644A NO161440B NO 161440 B NO161440 B NO 161440B NO 830644 A NO830644 A NO 830644A NO 830644 A NO830644 A NO 830644A NO 161440 B NO161440 B NO 161440B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
mmol
compound
alkyl
Prior art date
Application number
NO830644A
Other languages
English (en)
Other versions
NO830644L (no
NO161440C (no
Inventor
Tore Benneche
Per Strande
Kjell Undheim
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of NO830644L publication Critical patent/NO830644L/no
Publication of NO161440B publication Critical patent/NO161440B/no
Publication of NO161440C publication Critical patent/NO161440C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av pyrimidin-2-on-derivater og saltene derav.
Unormal celleformering ved celledeling er grunnårsaken til en rekke sykdommer så som cancer, leukemi, celleformering på huden, f.eks. kontaktdermatitt eller psoriasis, eller auto-immuné sykdommer hvor formering av lymfocytter fører til en uønsket immunreaksjon mot noen av kroppens normale vev.
Det er kjent en rekke midler som bekjemper unormal celleformering ved å ødelegge cellene i en av celledelingsfåsene hvor de er særlig mottagelige for slikt angrep. Vanligvis omfatter celledelingssyklusen hos både normale og unormale celler en rekkefølge av fase, vanligvis betegnet som Gl, S, G2 og M fasene, idet sistnevnte er mitose som selv omfatter fire vel-definerte faser, profase, metafase, anafase og telofase, som har tilknytning til omleiring av kromosom-materialet i cellen. Vanligvis finner DNA-syntese sted i S-fasen, mens proteinsyn-tese finner sted i Gl og G2 fasene. S-fasen. er vanligvis vesentlig lenger enn Gl og G2 mitotiske faser.
Normalt deles imidlertid ikke cellene synkront, og på det tidspunkt et spesielt middel administreres, vil en vilkårlig andel av både normale og unormale celler være i en fase som er mottagelige for angrep. Dette betyr at hvis midlet er ikke-selektivt med hensyn til virkning og hvis behandlingen skjer med en dose som er betydelig effektiv mot unormale celler, vil også et stort antall kropps-celler ødelegges irreversibelt.
Foreliggende oppfinnelse er basert til dels på den grunn-tanke å anvende et middel for å stanse celledelingssyklusen reversibelt i en spesiell fase, nemlig metafasen, slik at under den periode hvor en effektiv mengde av midlet er tilbake i systemet, vil et stort antall av både normale og unormale celler nå denne fase og stanse å dele seg. Når midlet er eliminert fra systemet, gjenopptas celledeling av de påvirkede celler og er i begynnelsen synkron. Imidlertid deler de normale og unormale celler seg med helt forskjellige hastigheter vanligvis, og ved å betrakte de celler som er påvirket av midlet, vil efter noen få timer de unormale celler være synkrone i én fase, mens de normale celler vil være i en annen. Det er da mulig å administrere et middel som er effektivt mot celler i den fase som er nådd av de unormale celler, men ikke effektiv mot celler i den fase som er nådd av de normale celler. Således er for eksempel hydroksyurinstoff og cytosin-arabinosid effektivt mot celler i S-fasen, mens vincristin og vinblastin er effektivt mot celler i den mitotiske fase.
Vi har funnet at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er nyttige til å bekjempe unormal celleformering,
og spesielt har forbindelsene god metafase-hemmende virkning som på grunn av sin reversibilitet er nyttig for dette formål.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den generelle formel I:
hvor
X betyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe;
R<1> og R<2> betyr uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende opptil 6 karbonatomer;
R<3>, R<4> og R<5>, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende opptil 6 karbonatomer eller en fenylgruppe;
Z betyr et oksygenatom eller et svovelatom eller et oksyd derav
eller en gruppe
hvor R<7> betyr en alkylgruppe
inneholdende opptil 6 karbonatomer; og
R betyr en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring, som eventuelt bærer en kondensert benzenring og eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C^_4 alkyl-, trifluormetyl-, tetrahydropyranyloksy-C^_4-alkyl-, benzyl-, hydroksy-C1_4-alkyl-, hydroksy-, (Cj^ alkoksy) karbonyl- og C!_ 4 alkoksy-grupper, og hvor den heterocykliske ring inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N, 0 og s;
og når sure eller basiske grupper er til stede, farmasøytisk godtagbare salter derav.
Fremgangsmåten karakteriseres ved at
a) en forbindelse med formelen
(hvor X, R<1> og R<2> er som ovenfor angitt) eller et salt derav,
omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre gruppen R<3->CH-Z-CRR4R<5> (hvor R, R3, R4, R<5> og Z er som angitt ovenfor),
b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor gruppen R inneholder et eter-oksygen, foretres en forbindelse
med formel I hvor gruppen R inneholder en hydroksylgruppe;
c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor gruppen R inneholder en hydroksylgruppe, foretas eterspaltning
av en forbindelse med formel I hvor gruppen R inneholder et eter-oksygen;
og eventuelt omdannes en oppnådd forbindelse med formel I hvor en sur eller basisk gruppe er til stede, til et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Visse forbindelser med formel I som definert ovenfor og saltene derav faller inn under rammen av den generelle angivel-se i britisk patent 1 561 290, men det er der ikke gitt noen spesiell beskrivelse av noen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen. Videre har forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, særlig god metafase-hemmende virkning sam-menlignet med forbindelsene beskrevet i britisk patent 1 561 290.
I forbindelser med formel I inneholder alkylgrupper eller-deler fortrinnsvis opp til 6 karbonatomer. Den "heterocykliske ring" er fortrinnsvis en aromatisk ring så som en tiofen-, furan-, tiadiazol- eller pyrimidin-ring. Den heterocykliske ring kan ha en benzen-ring påkondensert.
Betegnelsen "halogen" som her anvendt, betegner fluor, klor, brom eller jod.
R 1 og/eller R <2>kan betegne en alkylgruppe, f.eks. en metylgruppe, men fortrinnsvis betegner R 1 og R 2 hver et hydrogenatom.
Gruppen R kan f.eks. representere en alkylgruppe,
f.eks. metyl eller en fenylgruppe, men R 3 er spesielt hydrogen,
Gruppene R 4 og R 5kan f.eks. hver bety en fenylgruppe,
men betyr fortrinnsvis en alkylgruppe, f.eks. metyl, eller spesielt hydrogen.
X betegner fortrinnsvis et halogenatom, f.eks. klor.
Z kan f.eks. bety en sulfoksyd- eller sulfongruppe eller gruppen NCOOR 7 hvor R 7 betyr en alkylgruppe, f.eks. etyl.
Z er fortrinnsvis et svovelatom, spesielt et oksygenatom.
R kan f.eks. bety en fenyl- eller naftylgruppe eller en
5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, f.eks. en furyl-, tienyl-, pyrimidinyl- eller tiadiazolylring, eventuelt substituert med én eller flere (f.eks. én, to eller tre) substituenter.
R betyr fortrinnsvis en fenyl-, naftyl-, furyl-, tienyl-, pyrimidinyl- eller tiadiazolyl-gruppe som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra kloratomer og metyl-, metoksy-, trifluormetyl-, hydroksymetyl- og metoksy-karbonyl-grupper.
Eksempler på furyl-, tienyl-, pyrimidinyl- og tiadiazolyl-grupper omfatter fur-2-yl-, tien-2-yl-, pyrimidin-5-yl- og 1,2,5-tiadiazolyl-grupper som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter, så som alkylgrupper, f.eks. metyl.
Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen basert på deres aktivitet, omfatter forbindelser med formel I hvor R betyr en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med halogen, f.eks. fluor, men særlig klor, trifluormetyl, alkyl, f.eks. metyl, alkoksy, f.eks. metoksy,
12 3 4
eller hydroksyalkyl, f.eks. hydroksymetyl; R , R , R , R og R 5betyr hver hydrogen, og Z betyr et oksygen- eller svovelatom.
Særlig foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er 1-(4-klorbenzyloksy)metyl-5-klorpyrimidin-2-on og 1-(4-metoksybenzyloksy)metyl-5-klorpyrimidin-2-on.
Når forbindelsene med formel I inneholder en sur gruppe, kan salter dannes f.eks. med alkalimetaller eller jordalkali-metaller, og slike salter omfatter f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium- eller ammonium- (innbefattet substituert ammonium-) salter. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen som inneholder hydroksy- eller aminogrupper, kan også i almindelighet ha forbedret vannoppløselighet, og sistnevnte danner selvsagt syreaddisjonssalter, f.eks. med mineralsyrer så som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre eller sitronsyre.
Det vil forstås at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, avhengig av de tilstedeværende grupper, kan eksistere i optiske former, og alle slike former såvel som blandinger derav kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Det vil videre forstås at for farmasøytisk bruk vil de nevnte salter være fysiologisk forlikelige, men andre salter kan være nyttige, f.eks. ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I og, når sure eller basiske grupper er tilstede, deres fysiologisk forlikelige salter.
Forbindelsene med formel I er strukturelt forholdsvis enkle og kan fremstilles ved en rekke forskjellige metoder. Omsetninger for fremstilling av det seks-leddete pyrimidin-ringsystem fra urinstoff-forbindelser og komponenter inneholdende 3 karbonatomer, er velkjente innen teknikken.
Reaksjon a) omtalt ovenfor omfatter omsetning av
En forbindelse med formel II med et middel som tjener til 3 4 5
a innføre gruppen R -CH-Z-CRR R . Dette middel kan hensiktsmessig ha formelen
[hvor R, z, , R^ og R er som ovenfor angitt, og Y betyr et
utgående atom eller gruppe, f.eks. et halogenatom, en hydroksy-eller merkaptogruppe, et reaktivt eter eller esterderivat eller amino- eller substituert aminogruppe, f.eks. en aminogruppe som bærer én eller to alkyl-, aralkyl-, aryl-, formyl-, alkanoyl-,
analkanoyl- eller aroylgrupper, eller en cyklisk imidogruppe avledet fra en toverdig alkansyre, aralkansyre eller aromatisk syre.
Hensiktsmessig anvendes en forbindelse med formel III hvor Y betyr et jod-, brom- eller kloratom eller et hydrokarbonsul-fonylderivat så som et mesylat, brosylat eller tosylat.
Det kan f.eks. også anvendes en forbindelse med formel III hvor Y betyr en gruppe
idet gruppen velges slik at forbindelsen med formel III er et symmetrisk acetal eller dets svovel- eller nitrogenanalog.
Omsetningen mellom forbindelsene med formel II og III ut-føres hensiktsmessig i nærvær av et polart oppløsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. etanol, eller dimetylformamid. Omsetningen kan også hensiktsmessig utføres i nærvær av en base, f. eks. en tertiær organisk base så som trietylamin, hensiktsmessig i nærvær av et halogenert hydrokarbon så som diklormetan, eller en eter; eller i nærvær av en uorganisk base, f .eks. et alkalimetallhydroksyd så som kaliumhydroksyd, eller et alkali-metallkarbonat så som natriumkarbonat, i nærvær av en faseover-føringskatalysator så som benzyltrimetylammoniumklorid. Når et salt av forbindelsen med formel (II) anvendes, vil det normalt ikke være nødvendig å tilsette noen base. Et slikt salt kan f.eks. være et alkalimetalisalt, så som et natrium- eller kaliumsalt.
Gruppen med formelen
kan også innføres ved en totrinns reaksjon hvor forbindelsen med formel II omsettes med et O-silylerende middel så som et bis(trialkylsilylamin) f.eks. et bis(trimetylsilylamin) for å danne et O-silylderivat, f .eks. en trialkylsilyleter så som en trimetylsilyleter; fulgt av omsetning med en forbindelse med formel III, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur og hensikts-
messig i fravær av base. Omsetningen kan også utføres i nærvær av en Lewis syre.
Når omsetningen utføres ved forhøyet temperatur, er tem-peraturen hensiktsmessig i området 80 til 160°C, f.eks. ca. 120°C. Denne totrinns reaksjon som omfatter O-silylering, er særlig fordelaktig eftersom denne fremgangsmåte fører til se-lektiv N-alkylering, slik at man i alt vesentlig unngår dannel-se av uønskede O-alkylerte produkter som ellers i vesentlig grad ville redusere utbyttet av forbindelsen med formel I.
Reagenset som tjener til å innføre gruppen
kan som angitt ovenfor, også være en alkohol med formelen
eller et derivat derav. Det vil sees at det effektive alkyle-ringsmiddel kan dannes ved tap av hydroksylgruppen. I dette tilfelle utføres omsetningen i nærvær av et kondenseringsmiddel så som et acetal av et C^_^ dialkylformamid, f.eks. dimetylformamid. Alkylgruppene i acetalet er fortrinnsvis neopentyl-grupper, og således er dimetylformamid-dineopentylacetal et fo-retrukket kondenseringsmiddel.
Alternativt kan forbindelsen med formel III være i form
av et acetal av et C^_^ dialkylformamid som bærer minst én acetalgruppe avledet .fra alkoholen
Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangsmaterialer ved omsetning a), kan f.eks. fremstilles som beskrevet i vårt britiske patent nr. 1 561 290. Det er imidlertid vans-kelig å fremstille et 5-trifluormetyl-pyrimidin-2-on med formel II ved innføring av en trifluormetylgruppe i pyrimidin-2-on-ringen, og det foretrekkes således å fremstille 5-trifluormetylpyrimidin-2-on med formel II ved fremgangsmåtene beskrevet i vår europeiske patentansøkning 82300106.0 (patentpublikasjon 0056319).
Forbindelsene med formel III kan fremstilles på vanlig måte, men i visse tilfeller kan det være særlig fordelaktig å fremstille forbindelsene ved fremgangsmåter analoge med fram-gangsmåtene (i)-(v) beskrevet i detalj i'vår europeiske patent-ansøkning 82300106.0 (patentpublikasjon 0056319). Således kan utgangsmaterialene beskrevet i nevnte fremgangsmåter (i)-(v) anvendes, idet gruppen R i europeisk patentansøkning 82300106.0 erstattes med gruppen:
som her definert.
I tillegg til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel III har vi funnet at forbindelser med formel III hvor Z betyr et oksygenatom og Y betyr et halogenatom, kan fremstilles ved halogenerende spaltning av en forbindelse med formelen:
(hvor R<3>, R^ , R^ og R er som ovenfor angitt) . Det kan f .eks. anvendes en forbindelse med formel IV hvor R 3 betyr et hydrogenatom. Den halogenerende spaltning utføres fortrinnsvis ved anvendelse av et halogeneringsmiddel så som sulfurylklorid eller sulfurylbromid, hensiktsmessig i nærvær av et oppløsnings-middel så som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur.
Forbindelsene med formel IV kan fortrinnsvis først fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:
4 5
(hvor R, R og R er som ovenfor angitt) eller et salt derav, med en forbindelse med formelen:
CH3S-CHR<3->Y VI
hvor R<3> er som ovenfor angitt, og Y betyr et atom eller en gruppe som kan fjernes som et anion, f.eks. et halogenatom så som et kloratom. Omsetningen utføres hensiktsmessig under anvendelse av et salt av forbindelsen med formel V, f.eks. et alkalimetallsalt så som natriumsaltet.. Omsetningen utføres hensiktsmessig i nærvær av et jodid, f.eks. natriumjodid. Omsetningen utføres også hensiktsmessig i nærvær av et opp-løsningsmiddel, f.eks. et polart oppløsningsmiddel så som en eter, f.eks. dimetoksyetan.
Denne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel III hvor Z er oksygen og Y betyr et halogenatom, er vanligvis mer fordelaktig enn fremgangsmåten basert på metode (v) beskrevet i europeisk patentansøkning 82300106.0, fordi benzyl-ater er sterkere baser enn fenolater, og anvendelse av en fremgangsmåte analog med nevnte fremgangsmåte (v) har i det foreliggende tilfelle en tendens til å resultere i sidereaksjoner som et resultat av protonuttrekning fra aryl-tioeterreagenset, hvilket unngås ved anvendelse av en tilsvarende metyltioeter. En ytterligere fordel ved anvendelse av en metyltioeter med formel IV er at ved spaltning har produktet (metansulfenylklorid) et lavt kokepunkt (25°C/50 torr - H. Bohme og G. van Ham, Liebigs Ann. Chem. 617, 62 (1958)) og kan f.eks. fjernes sammen med oppløsningsmidlet ved destillasjon.
Forbindelsene med formel IV, fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel V eller et salt derav med en forbindelse med formel VI, kan eventuelt omsettes for å omdanne en substituent til en annen før den halogenerende spaltning og/ eller omsettes før den halogenerende spaltning for å beskytte eventuelle atomer eller grupper som kan være reaktive eller følsomme under betingelsene for halogenerende spaltning. En forbindelse med formel IV hvor R betyr en fenylgruppe som bærer en karboksylsyre- eller -estersubstituent (f.eks. en 4-etoksy-karbonylfenylgruppe) kan f.eks. reduseres til en hydroksymetyl-substituent, f.eks. med litiumaluminiumhydrid, før halogenerende spaltning. I dette tilfelle beskyttes hydroksymetylsubsti-tuenten hensiktsmessig ved hjelp av en passende beskyttelsesgruppe, f.eks. en tetrahydropyranylgruppe, før den halogenerende spaltning. Beskyttelsesgruppen kan eventuelt hensiktsmessig fjernes efter omsetning av forbindelsen med formel IV med forbindelsen med formel II for å danne er forbindelse med formel I.
Det skal forstås at når en omsetning skal foretas med forbindelser hvor det er tilstede reaktive eller følsomme atomer eller grupper som man ønsker ikke skal reagere under reaksjons-betingelsene, kan slike atomer eller grupper beskyttes ved hjelp av en hvilken som helst beskyttelsesgruppe, idet beskyttelsesgruppen kan fjernes selektivt efter omsetningen.
Selv om den metafase-hemmende virkning av forbindelsene med formel I og de fysiologisk godtagbare salter derav, er den virkning som er av sa;rlig interesse, skal det understrekes at forbindelsene også kan ha DNA-syntese-hemmende virkning.
De følgende fremstillinger illustrerer fremstillingen av utgangsmaterialene for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Eksemplene illustrerer fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fremstillinger 1- 8
Klormetyletere for anvendelse som utgangsmaterialer
i eksemplene
a) 0,S-acetaler med formelen RR 4 R 5C-0-CH2-SCH3 ble fremstilt ved omsetning av klormetylmetylsulfid i nærvær av natriumjodid
og natriumsaltet av benzylalkoholen i dimetoksyetan (DME)
ifølge fremgangsmåten beskrevet av E.J. Corey og M.C.Bock i Tetrahedron Letters 3_8 , 3269(1975).
Utbyttene, fysikalske egenskaper og analytiske data er angitt i tabell 1.
b) Klormetyletere med formelen RR 4 R <5>C-0-CH2Cl for anvendelse som utgangsmaterialer i eksemplene ble fremstilt ved dråpevis
tilsetning av sulfurylklorid (20 mmol) i tørr diklormetan
(40 ml) over en periode på 15 minutter ved romtemperatur til
en oppløsning av 0,S-acetal (20 mmol) i tørr diklormetan (60 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter før oppløsningsmid-let og metansulfenylkloridet ble avdampet sammen ved redusert trykk, og til slutt ble residuet destillert. Utbyttene, fysikalske egenskaper og analytiske data er gjengitt i tabell 2.
Fremstilling 9
1- ( klormetyloksymetyl) naftalen
a) Metyltiometyl- l- naftyImetyl- eter ble fremstilt ved omsetning av klormetylmetylsulfid med natriumsaltet av naftalen-1-metanol i DME i nærvær av natriumjodid som beskrevet for analoge reaksjoner av E.J. Corey og M.C. Bock i Tetrahedron Letters 38 3269 (1975); utbytte 50%, kp. 105-115°C/0,0, rnmHg.
<L>H NMR (CDC13): 6 2,17 (Me), 4,70 (CH2S), 5,01 (CH Saf), 7,1-8,2 (Naf).
b) 1 —( klormetyloksymetyl) naftalen
Sulfurylklorid (12 mmol) i tørr diklormetan (20 mmol) ble satt
dråpevis under omrøring til en oppløsning av metyltiometyl-l-naf ty lmetyl-eter (12 mmol) i tørr diklormetan (40 ml) ved romtemperatur. Efter omrøring i 30 minutter ble oppløsningsmid-let og metansulfenylklorid som var dannet under omsetningen, avdestillert under redusert trykk. Det gjenværende materiale ble anvendt til alkylering uten ytterligere rensning. "<*>"H NMR (CDC13) : 6 5,13 (CH ) , 5,47 (CH_2C1) , 7,2-8,3 (Naf).
Fremstilling 10
3-( klormetyloksymetyl)- 1, 2, 5- tiadiazol
a) 3-( metyltiometyloksy) metyl- 1, 2, 5- tiadiazol ble fremstilt fra 3-hydroksymetyl-l,2,5-tiadiazol (se D.M.
Mulway og L.W. Weinstock; J. Heterocycl. Chem. _4 , 445(1967) ved den generelle fremgangsmåte beskrevet av E.J.Corey og M.C.Bock i Tetrahedron Letters 3_8 3269 (1975).
b) 3-( klormetyloksymetyl)- 1, 2, 5- tiadiazol
Sulfurylklorid (0,24 mmol) i tørr diklormetan (0,5 ml) ble
satt dråpevis over en periode på 3 minutter ved 0°C til en opp-løsning av 3-(metyltiometyloksy)metyl-1,2,5-tiadiazol (0,24 mmol) i tørr diklormetan (1,5 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 5 minutter og ved romtemperatur i 10 minutter før oppløs-ningen ble inndampet ved redusert trykk. Råproduktet (30- mg, 75%) ble anvendt til alkylering i eksempel 9 uten ytterligere rensning.
Fremstillinq 11 Klormetyl- 4-( tetrahydropyran- 2- yloksymetyl) benzyl- eter
a) 4-( metyloksykarbonyl) benzyl- metyltiometyl- eter
ble fremstilt ved omsetning av klormetyl-metylsulfid med
natriumsaltet av metyl-4-hydroksymetylbenzoat (se G.D. Brindell, L.D. Lillwitz, J.P. Wuskell og A.P. Dunlop, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev. _15_, 83(1976) i dimetoksyetan i nærvær av natriumjodid som beskrevet for analoge reaksjoner i E.J. Corey og M.C: Bock, Tetrahedron Letters 38 3269 (1975) ; utbytte 75%,
kp. 110-120°C/0,0l mmHg. <1>H NMR (CDC13): 6 2,17 (SMe) 3,92 (OMe) , 4,67 (CH2), 4,70 (CH2) , 7,2-8,2 (Ph).
b) 4-( hydroksymetyl) benzyl- metyltiometyl- eter 4-(metoksykarbonyl)benzyl-metyltiometyl-eter (45 mmol)
ble under omrøring satt til litiumaluminiumhydrid (26 mmol) i eter (75 ml) med en hastighet som gav forsiktig tilbakeløp. Blandingen ble omrørt i 10 minutter efter at all esteren var tilsatt før reaksjonen ble stoppet ved dråpevis tilsetning av vann, og blandingen ble nøytralisert med 10% H2S04 med isav-kjøling. Eterfasen ble oppsamlet, den vandige fase ble ekstrahert med eter (to ganger), de samlede eteroppløsninger ble vasket med vann, og den tørrede (MGS04) oppløsning ble inndampet; utbytte av tittelforbindelsen 8,43 g (95%), smp. 54°C. <1>H NMR (CDC13): 6 2,18 (Me), 4,57 (CH2), 4,62 (CH2), 4,67 (CH2),
7,27 (Ph).
c) Metyltiometyl- 4-( tetrahydropyran- 2- yloksymetyl)- benzyleter p-toluensulfonsyre (0,1 mmol) ble satt til en oppløsning
av 4-(hydroksymetyl)benzyl-metyltiometyl-eter (21 mmol) og 2,3-dihydropyran (40 mmol) i diklormetan (40 ml), og oppløsnin-gen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Den kal-de oppløsning ble filtrert gjennom en kort kolonne av nøytralt aluminiumoksyd, og oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk; det gjenværende materiale var tittelforbindelsen, utbytte 3,97 g (70%). Det kromatografisk homogene materiale ble anvendt i den påfølgende reaksjon uten ytterligere rensning. <1>H NMR (CDC13): 6 1,3-1,8 (6H, m, THP), 2,17 (Me), 3,3-4,3 (2H, m), 4,5-4,8 (3CH2, CH), 7,34 (Ph).
d) Klormetyl- 4-( tetrahydropyran- 2- yloksymetyl) benzyl- eter
Sulfurylklorid (4,7 mmol) i tørr diklormetan (20 mmol)
ble satt dråpevis under omrøring i 6 minutter til en oppløs-ning av metyltiometyl-4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)benzyleter (4,7 mmol) i tørr diklormetan (14 ml) ved -78°C. Tempe-raturen ble holdt ved -78°C i 25 minutter før cykloheksen
(0,39 g, 4,7 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur (30 minutter), oppløsningen ble inndampet, og sulfenylkloridet ble oppfanget som 2-metyltio-l-klorheksan som ble avdestillert (kp. 40°C/
0,01 mmHg). Residuet, tittelforbindelsen, ble anvendt direk-
te ved den påfølgende alkylering uten ytterligere rensning; utbytte nesten kvantitativt. <1>H NMR (CDC13): 6 1,4-1,9 (6H, THP), 3,3-4,2 (2H,m), 4,5-4,9 (2CH2, CH), 5,45 (CH2C1), 7,31(Ph).
Fremstilling 12
Klormetyl- 4- metyloksykarbonylbenzyl- eter
Sulfurylklorid (8,8 mmol) i diklormetan (15 ml) ble satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 4-(metoksykarbo-nyl)benzyl-metyltiometyl-eter (se fremstilling 12a) (8,8 mmol)
i diklormetan (30 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble om-rørt i 30 minutter før oppløsningsmidlet og metansulfenylklorid (dannet under reaksjonen) ble avdestillert ved redusert trykk. Residuet, tittelforbindelsen, ble anvendt direkte ved den påfølgende alkylering uten ytterligere rensning; utbytte 1,15 g (nesten kvantitativt). <1>H NMR (CDCl3); 6 3,93 (Me),
4,80 (CH2), 5,54 (CH2Cl), 7,2-8,2 (Ph).
Eksempel 1
1-( benzyloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol) og trietylamin (20 mmol) i diklormetan (50 ml) ble omrørt sammen inntil alt det faste materiale var oppløst, før en oppløs-ning av klormetyl-benzyleter (se fremstilling la og lb) (10 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur før oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble utgnidd med vann (40 ml), ekstrahert inn i kloroform (3 x 40 ml), og den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet; utbytte 2,40 g (96%). Produktet ble renset ved utgnidning med eter og hadde smp. 125°C (aceton). <1>H NMR (CDC13): 6 4,68 (CH2Ph), 5,32 (CH20), 7,30 (Ph), 7,72 og 8,48 (H-4, H-6, J 3 Hz).
Eksempel 2
1-( 4- klorbenzyloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 fra 4-klorbenzyl-klormetyleter (se fremstilling 5a og 5b eller Chem. Abstr. 6_8 39252n (1968)) (15 mmol) og 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (15 mmol) ved å la reaksjonen finne sted i 24 timer ved romtemperatur. Tittelforbindelsen hadde smp. 14 7°C (aceton). ^ NMR (CDCl-j): 6 4 ,63 (CH_2 Ph), 5,32 (CH_20) , 7,25 (Ph), 7,78 og 8,47 (H-4, H-6, J 3 Hz). IR(K3r): 1665 cm"<1>
(CO) .
Eksempel 3
1- ( 2- metylbenzyloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
En oppløsning av klormetyl-2-metylbenzyleter (se fremstilling 3a og 3b) (10 mmol) i diklormetan (20 ml) ble satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2- on-hydroklorid (10 mmol) og trietylamin (20 mmol) i diklormetan (80 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Den ble derefter vasket med vann, og den tør-rede (MgSO^) oppløsning ble inndampet for å gi en urenset blanding (2,55 g, 96%) som ble renset ved utgnidning med eter. Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,33 g (50%), smp. 88°C.
<1>H NMR (CDC13):6 2,26 (Me), 4,63 (CH_2-Ph) , 5,30 (CH20), 7,00 (Ph), 7,60 og 8,37 (H-4, H-6, J 4 Hz). IR(KBr): 1660 cm"<1>
(CO) .
Eksempel 4
1-( 4- metoksybenzyloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra klorraetyl-4- metoksybenzyleter (se fremstilling 4a og 4b) (10 mmol) og 5- klorpyrimidin-2-on (10 mmol) i 52% utbytte (1,45 g) smp. 118°C. <1>H NMR (CDC13) : 6 3 ,77 (OMe), 4,57 (CH_2Ph) , 5,27 (CH20), 6,6-7,3 (Ph), 7,63 og 8,35 (H-4, H-6, J 4 Hz). IR(KBr): 1670 cm"<1>(CO).
Eksempel 5
1- (3-tr ifluormetylbenzyloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra klormetyl-3-trifluormetyl-benzyleter (se fremstilling 6a og 6b)' (10 mmol) og 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol) i 52%. (1,66 g) Utbytte, smp. 95°C. <X>H NMR (CDC13): 6 4 ,77 (CH_2Ph) , 5,42 (CH20), 7,3-7,7 (Ph), 7,82 og 8,55 (H-4, H-6, J 4 Hz).
IR(KBr); 1660 cm"<1> (CO).
Eksempel 6
1-( 2- furfuryloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 2- (klormetyloksymetyl )furan (se fremstilling 7a og 7b) (10 mmol) og 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol) i 54% utbytte (1,30 g), smp. 95°C. <X>H NMR (CDC13): 6 4,61 (CH2 Fur.), 5,30 (0CH2), 6,2-6,4 og 7,2-7,3 (3H-Fur.), 7,73 og 8,34 (H-4, H-6,
J 4 Hz). IR(KBr): 1660 cm"<1> (CO).
Eksempel 7
1- ( 2- tenyloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 2-(klormetyloksymetyl) tiof en (se fremstilling 8a og 8b) (10 mmol) og 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol) i 57% utbytte (1,45 g) , smp. 132°C. <1>H NMR (CDCl3): 6 4,80 (CH_2Tiof.), (CH-0), 6,7-7,2 (3H-Tiof.), 7,63 og 8,35 (H-4, H-6, J 4 Hz). IR(KBr): 1660 cm (CO).
Eksempel 8
1-( 1- nåftylmetyloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 1-(klormetyloksymetyl ) naf talen (se fremstilling 9 (10 mmol) og 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol). Den urensede produkt-blanding (96% utbytte) ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan for å utvikle kolonnen; utbytte 33% (1,00 g) av den ikke-krystallinske tittelforbindelse. <1>H NMR (CDCl3 : 6 5,05 (CH_2Naf.) , 5,26 (CH20) , 7,2-8,0 (H-4 og Naf.), 8,20 (H-6, J 4 Hz).
MS[70 ev; m/z (% rel.int.)]: 300(0,1, M), 170(5),
169 (10), 157(4), 156 (3), 155(14), 147 (4), 144 (100),
139 (23) .
Eksempel 9 1-( 1, 2, 5- tiadiazol- 3- yl- metyloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
3-(klormetyl)oksymetyl-1,2,5-tiadiazol (se fremstilling 10) (0,18 mmol) i diklormetan (1 ml) ble satt dråpevis under omrøring ved romtemperatur til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (18 mmol) og trietylamin (0,36 mmol) i diklormetan (3 ml). Blandingen ble omrørt i 1 1/2 time ved 40°C før oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble utgnidd med vann, ekstrahert, inn i kloroform og den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet. Utgnidning av residuet med eter gav tittelforbindelsen i 20% (11 mg) utbytte, smp. 106°C. <1>H NMR (CDC13) : 6 5,00 (CH_2Het) , 5,40 (0CH2>, 7,73 og 8,47 (H-4, H-6, J 3 Hz), 8,50 (H-3<1>).
Eksempel 10
1- ( a- fenyletyloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra benzyl-1-kloretyleter (se fremstilling 2a og 2b) (10 mmol) og 5-klorpyrimidin-2-on (10 mmol) i 58% (1,53 g) utbytte, smp. 139°C.
<1>H NMR (CDC13) : 6 1,50 og 4,63 (CH3~CH, J 6 Hz) , 5,18 (CH2) , 7,0-7,3 (Ph) , 7,5 7 og 8,27 (H-4 , H-6, J 4 Hz) . IR (KBr) : 16 70 cm"<1>(CO).
Eksempel n
1- ( 4- klorbenzyloksy) metyl- 5- fluorpyrimidin- 2- on
ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2 fra 4-klorbenzyl-klormetyleter (se fremstilling 5a og 5b) (4 mmol) og 5-fluorpyrimidin-2-on (4 mmol) ved å la reaksjonen finne sted i 6 timer ved romtemperatur; utbytte 70% (0,75 g), smp. 103°C.
<L>H NMR (CDC13) : 6 4 ,62 (CH_2Ph) , 5,30 (CH2N) , 7,17 (Ph), 7,63 og 8,53 (H-4, H-6). IR (KBr): 1670 cm"<1> (CO).
Eksempel 12
1- ( benzyloksy) metyl- 5- brompyrimidin- 2- on
ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra benzyl-klormetyleter (se fremstilling la og lb) (4 mmol) og 5-brompyrimidin-2-on ved å la reaksjonen finne sted i 20 timer ved romtemperatur; utbytte 29% (0,34 g), smp. 169°C. <1>H NMR (CDC13>: 6 4,65 (CH2Ph), 5,30 (CH20), 7,18 (Ph), 7,78 og 8,40 (H-4, H-6, J 4 Hz). IR(KBr): 1670 cm"<1> (CO).
Eksempel 13
1- ( 4- klorbenzyloksy) mety1- 5- jodpyrimidin- 2- on
4-klorbenzyl-klormetyleter (se fremstilling 5a og 5b)
(3,3 mmol) ble satt til kaliumsaltet av 5-jodpyrimidin-2-on (3,3 mmol) i DMF (40 ml) og blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert ved redusert trykk, residuet ble utgnidd med vann (50 ml) og ekstrahert inn i kloroform. Inndampning av den tørrede (MgSO^) opp-løsning gav råproduktet (1,05 g, 81%). Utgnidning av produktet med eter gav tittelforbindelsen; utbytte 0,58 g (45%) , smp. 168°C (aceton). <1>H NMR (CDCl3): 6 4 ,66 (CH_20) , 7,31 (Ph),
7,71 og 8,61, (H-4, H-6, J 3 Hz).
Eksempel 14
1- ( 4- klorbenzyloksy) metyl- 5- trifluormetylpyrimidin- 2- on
Trietylamin (1 mmol) ble satt til en blanding av 5-trifluormetyl-pyrimidin-2-on (se fremstilling 11 i europeisk pa-tentpublikas jon 0 056 319) (1 mmol) i diklormetan (10 ml), og oppløsningen ble omrørt i 5 minutter før 4-klorbenzyl-klormetyleter (se fremstilling 5a og 5b) (1 mmol) i diklormetan (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og ved 40°C i 3 timer før oppløsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble utgnidd med vann. Produktet ble ekstrahert inn i kloroform, tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble vasket med eter og tørret; 91% utbytte, smp. 120°C. H NMR (CDC13) : 6 4 ,64 (CH2Ph) , 5,38 (NCH^, 7,24 (Ph), 8,11
(H-4, J 3 Hz), 8,74 (H-6, J 3 Hz). IR (KBr): 1680 cm"<1> (CO).
Eksempel 15
1-( benzyltio) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Kalium-tert.-butoksyd (20 mmol) i DMF (60 ml) ble satt
til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (10 mmol) i DMF (60 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter før benzylklormetyltioeter (se fremstilling la og lb eller L.A. Paquette, L.S. Wittenbrook og K. Schreiber,
J. Org. Chem. 33_, 1080 (1968)) (10 mmol) ble tilsatt. Den re-sulterende blanding ble omrørt ved 70°C i 2 timer før oppløs-ningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk, og residuet ble utgnidd med vann. Det gjenværende råprodukt (2,53 g, 95%) ble utgnidd.med eter for å gi tittelforbindelsen i 36%(0,96 g) utbytte, smp. 186°C. <1>H NMR (CDC13) : 6 3,84 (CH_2Ph) , 4,90
(CH-S), 7,20 (Ph), 7,48 og 8,30 (H-4, H-6, J 4 Hz). IR (KBr): -1 — / ,.. 1660 cm (CO).
Eksempel 16
1-( N- benzyl- N- etoksykarbonylamino) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
N-klormetyl-N-etoksykarbonylbenzylamin (se tysk offent-liggjørelsesskrift 2 119 518) (10 mmol) i diklormetan (20 ml) ble satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (20 mmol) i diklormetan (80 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ekstrahert med vann, oppløsningen ble tørret (MgSO^) og inndampet. Det gjenværende råprodukt (utbytte 80%, 2,57 g) ble utgnidd med eter for å gi tittelforbindelsen i 53% utbytte (1,70 g), smp. 143°C. <1>H NMR (CDCl3): 6 1,31 og 4,22 (EtO), 4,73 (CH2Ph) , 5,23 (CH2N) , 7,20 (Ph), 8,03 og 8,38 (H-4, H-6, J4 Hz). IR(KBr): 1670 cm"<1> (CO), 1720 (CO-karbamat).
Eksempel 17
1-[ a-( benzyltio) benzyl]- 5- klorpyrimidin- 2- on
a-klorbenzyl-benzylsulfid (se R.H. Mitchell, Tetrahedron Letters 44_, 4395 (1973) (4 mmol) i CH2Cl2 (10 ml) ble satt dråpevis over en periode på 5 minutter ved 0°C til en blanding av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (4 mmol) og trietylamin
(8 mmol) i CH2C12 (30 ml). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og .1/2 time ved 40°C før kloroform (20 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble vasket med vann (3 ganger). Den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet, eter ble satt til råproduktet, og det uoppløselige produkt ble oppsamlet. Utbytte 0,35 g (26%), smp. 118°C. <1>H-NMR (CDCl3): 6 (CH2) 7,12 (-CH-), 7,27 (Ph), 7,33 (Ph), 8,12 (H-4, d, J 3 Hz)), 8,30 (H-6, d. J 3 Hz).
Eksempel 18
1- [ 4-( tetrahydropyran- 2- yloksymetyl) benzyloksy1metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Klormetyl-4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)benzyleter
(se fremstilling 11 ) (4,7 mmol) i diklormetan (40 ml) ble satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2- on (4,7 mmol) og trietylamin (4,7 mmol) i diklormetan (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter vasket med vann, den organiske oppløsning ble
tørret (MgSO^) og oppløsningsmidlet ble avdestillert for å
gi et råprodukt i 89% utbytte (1,53 g), som ble ekstrahert med eter, og det gjenværende materiale ble renset på nøytral aluminiumoksyd ved eluering med diklormetan og derefter med 10% MeOH i diklormetan; utbytte 0,42 g (26%) av den ikke-krystallinske tittelforbindelse. <1>H (CDC13): 6 1,4-2,0 (6H, m, THP), 3,3-4,3 (2H, m), 4,5-4,9 (2CH2, CH), 5,37 (NCH2), 7,38 (Ph), 7,88 og 8,53 (H-4, H-6, J 4 Hz).
Eksempel 19
1- [ 4- ( hydroksymetyl) benzyloksy] metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
"Dowex 50W-X8"-ionebytter i syreform (0,29 g) ble satt til en oppløsning av 1-L4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)-benzyloksy]metyl-5-klorpyrimidin-2-on (se eksempel 18 ) (1,2 mmol) i metanol (2 ml) og kloroform (0,5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Ionebytteren ble derefter fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet ved redusert trykk uten oppvarmning. Residuet var tit-telf orbindel sen i form av et ikke-krystallinsk materiale, oppnådd i 60% utbytte. <L>H NMR (CDC13): 5 4,5-5,0 (2CH2), 5,38 (NCH2), 7,43 (Ph), 8,00 og 8,60 (H-4, H-6, J 4 Hz).
Eksempel 20
1-( 4- metyloksycarbonylbenzyloksy) metyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra klormetyl-4-metyloksykarbonylbenzyl-eter (se fremstilling 12 ) (8,8 mmol)
og 5-klorpyrimidin-2-on (8,8 mmol) i 62% utbytte, smp. 172°C. <1>H NMR (CDC13) : 6 3 , 92 (OMe), 4,77 (CH_2Ph) , 5,38 (CH20) , 7,2-8,2 (Ph), 7,78 og 8,50 (H-4, H-6, J 4 Hz).
Eksempel 21
2, 6- lutidinium- 4-[( 5- klor- 2- oksopyrimidin- l- yl) metyloksy-metyl]- benzyl- 2- hydroksyfenylfosfat
En oppløsning av o-fenylen-fosforkloridat (0,33 mmol) i dioksan (2 ml) ble satt til en ren oppløsning av 1-[ (4-hydroksymetyl)benzyloksymetyl]-5-klorpyrimidin-2-on (se eksempel 19) (0,33 mmol) og 2,6-lutidin (0,33 mmol) i dioksan (6 ml). Etter 20 minutter ble 2,6-lutidiniumklorid frafiltrert og vasket med dioksan. Samlet filtrat og vaskevæske ble behandlet med 2,6-lutidin (0,33 mmol) og vann (1,5 mmol). Efter 10 minutter ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk . Residuet ble vasket med eter, og uoppløselig produkt (160 mg, 92%) ble isolert som hygroskopiske krystaller. H NMR (deuterert acetonitril/deuterert kloroform): 6 2,68 (CH^-
i lutidin), 4,58 (OCH2), 5,08 (CH2~0-P J 8HZ), 5,35 (CH2"N); 6,8-7,0 (H-3, H-5 av lutidin), 7,1-7,6 (fenyl) 7,8 (H-4; J
3 HZ); 7,9-8,2 (H-4 i lutidin), 8,50 (H-6; J 3HZ).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive forbindelser med formelen: hvor X betyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe; R<1> og R<2> betyr uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende opptil 6 karbonatomer; R<3>, R<4> og R<5>, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende opptil 6 karbonatomer eller en fenylgruppe; Z betyr et oksygenatom eller et svovelatom eller et oksyd derav eller en gruppe -N- hvor R<7> betyr en alkylgruppe COOR<7 > inneholdende opptil 6 karbonatomer; og R betyr en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring, som eventuelt bærer en kondensert benzenring og eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, Ci_4 alkyl-, trifluormetyl-, tetrahydropyranyloksy-<C>1_4-alkyl-, benzyl-, hydroksy-C1_4-alkyl-, hydroksy-, (C^_4 alkoksy)karbonyl- og C^_4 alkoksy-grupper, og hvor den heterocykliske ring inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N, 0 og S; og når sure eller basiske grupper er til stede, farmasøytisk godtagbare salter derav; karakterisert ved minst ett av de følgende trinn: a) en forbindelse med formelen (hvor X, R<1> og R<2> er som ovenfor angitt) eller et salt derav, omsettes-:7 med et middel eller midler som tjener til å innføre gruppen R<3->CH-Z-CRR4R<5> (hvor R, R3, R4, R<5> og Z er som angitt ovenfor), b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor gruppen R inneholder et eter-oksygen, foretres en forbindelse med formel I hvor gruppen R inneholder en hydroksylgruppe; c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor gruppen R inneholder en hydroksylgruppe, foretas eterspaltning av en forbindelse med formel I hvor gruppen R inneholder et eter-oksygen; og eventuelt omdannes en oppnådd forbindelse med formel I hvor en sur eller basisk gruppe er til stede, til et farmasøytisk godtagbart salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(4-klorbenzyloksy )metyl-5-klorpyrimidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R<1> til R<5> betyr hydrogen, X betyr klor, Z betyr oksygen og R betyr 4-klorfenyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(4-metoksybenzyloksy)metyl-5-klorpyrimidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R1 til R<5> betyr hydrogen, X betyr klor, Z betyr oksygen og R betyr 4-metoksyfenyl eller 4-hydroksyfenyl, og i sistnevnte tilfelle metyleres gruppen R ved fremgangsmåten ifølge alternativ b).
NO830644A 1982-02-24 1983-02-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner. NO161440C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8205483 1982-02-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO830644L NO830644L (no) 1983-08-25
NO161440B true NO161440B (no) 1989-05-08
NO161440C NO161440C (no) 1989-08-16

Family

ID=10528583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830644A NO161440C (no) 1982-02-24 1983-02-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4539324A (no)
EP (1) EP0087326B1 (no)
JP (1) JPS58159479A (no)
AT (1) ATE27153T1 (no)
AU (1) AU1179883A (no)
DE (1) DE3371512D1 (no)
DK (1) DK83783A (no)
ES (1) ES520059A0 (no)
NO (1) NO161440C (no)
ZA (1) ZA831247B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596870A (en) * 1981-01-09 1986-06-24 Nyegaard & Co. A.S. Substituted pyrimidin-2-ones and the salts thereof
GB2135992B (en) * 1983-01-11 1986-09-24 Nyegaard & Co As Substituted pyrimidines and processes for their preparation
GB8411291D0 (en) * 1984-05-02 1984-06-06 Nyegaard & Co As Chemical compounds
AU2010231694A1 (en) * 2009-03-30 2011-10-06 Astellas Pharma Inc. Pyrimidine compound

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4911391A (no) * 1972-05-31 1974-01-31
GB1561290A (en) * 1975-10-16 1980-02-20 Nyegaard & Co As Pyrimid - 2 - ones
US4044008A (en) * 1976-10-06 1977-08-23 Morton-Norwich Products, Inc. 1-[2-Hydroxy-3-(2-naphthoxy)propyl]-2(1H)pyrimidone hydrochloride
ES498337A0 (es) * 1980-01-07 1982-06-01 Nyegaard & Co As Un procedimiento para la preparacion de 5-halo-pirimidin-2- onas
DE3173080D1 (en) * 1980-01-10 1986-01-16 Nyegaard & Co As Pyrimidine-2-sulphides and their s-oxides for use in medicine, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and such compounds when novel per se
NZ197714A (en) * 1980-07-15 1984-11-09 Glaxo Group Ltd Substituted pyrimidin-2-ones and pharmaceutical compositions
US4596870A (en) * 1981-01-09 1986-06-24 Nyegaard & Co. A.S. Substituted pyrimidin-2-ones and the salts thereof
NO823075L (no) * 1981-09-11 1983-03-14 Nyegaard & Co As Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrimid-2-on-derivater

Also Published As

Publication number Publication date
EP0087326A1 (en) 1983-08-31
NO830644L (no) 1983-08-25
ES8403879A1 (es) 1984-04-01
AU1179883A (en) 1983-09-01
DK83783A (da) 1983-08-25
NO161440C (no) 1989-08-16
ZA831247B (en) 1984-04-25
JPS58159479A (ja) 1983-09-21
ES520059A0 (es) 1984-04-01
DK83783D0 (da) 1983-02-24
DE3371512D1 (en) 1987-06-19
ATE27153T1 (de) 1987-05-15
US4539324A (en) 1985-09-03
EP0087326B1 (en) 1987-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63587C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat
WO2018223909A1 (zh) 一种嵌合分子及其制备和应用
MXPA04008807A (es) Derivados de 4-(imidazol-5-il)-2-(4-sulfonilanilino)pirimidina con actividad inhibidora de cdk.
KR20220004978A (ko) 단백질 분해 표적 키메라 리간드로서 사용하기 위한 안드로겐 수용체 조절제 및 방법
DK149885B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-oxyder af 5-halogenpyrimidin-2-sulfider eller fysiologisk acceptable salte deraf
RU2738844C2 (ru) Содержащее заместитель, представляющий собой бутан, в гетероциклическом кольце производное пиридона для лечения фиброза и воспалительных заболеваний
WO2010061931A1 (ja) シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品
EP0056319B1 (en) Substituted pyrimidin-2-ones and the salts thereof
EP0044704B1 (en) Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
NO161440B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner.
EA030067B1 (ru) Производные 1-(пиперазин-1-ил)-2-([1,2,4]триазол-1-ил)этанона
CN103492392B (zh) 噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其用于治疗心律失常的用途
US3444175A (en) Certain picolylmethyl sulfones
US4507315A (en) Hypoglycaemic and hypolipidaemic benzamide substituted (1H-) imidazole derivatives and compositions
NO820291L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
Shamim et al. Synthesis of C-glycosyl-bis-1, 2, 3-triazole derivatives from 3, 4, 6-tri-O-acetyl-D-glucal
EP0044705B1 (en) Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor
US4478839A (en) Substituted pyrimid-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Sattar et al. Synthesis of some novel enzyme inhibitors and antibacterial agents derived from 5-(1-(4-tosyl) piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2-thiol
HU206203B (en) Process for producing acyl derivatives of hydroxypyrimidines
CA1200495A (en) Pyrimidine-2-sulphides and their s-oxides for use in medicine and methods of use therefor, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and suchcompounds when novel per se
TW402604B (en) Optically active 2,3-dihydroimedazo[1,2-c] quinazoline derivatives, the preparation and antihypertensive use thereof
HUT61997A (en) Process for producing benzopyran derivatives, as well as antihypertensive and vasodilator pharmaceutical compositions comprising such compounds
CN113943296A (zh) 吡咯并嘧啶衍生物及其应用
KR790001139B1 (ko) 벤즈이미다졸릴 피페리딘 유도체의 제조방법