MXPA02006132A - Procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolopiridazina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolopiridazina.Info
- Publication number
- MXPA02006132A MXPA02006132A MXPA02006132A MXPA02006132A MXPA02006132A MX PA02006132 A MXPA02006132 A MX PA02006132A MX PA02006132 A MXPA02006132 A MX PA02006132A MX PA02006132 A MXPA02006132 A MX PA02006132A MX PA02006132 A MXPA02006132 A MX PA02006132A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- fluorine atoms
- compound
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
La invencion provee un procedimiento para preparar un compuesto de formula (1): (ver formula) y derivados aceptables farmaceutica mente de los mismos en los cuales: R0 es halogeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6 sustituido por uno o mas atomos de fluor, o O(CH2)nNR4R5; Rl y R2 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C1-6, alquilo C1-6 sustituido por uno o mas atomos de fluor, alcoxi de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, SC1-6 alquilo, C(O)H, C(O)C1-6 alquilo, alqui1sulfonilo de C1-6, alcoxi de C1-6 sustituido por uno o mas atomos de fluor, O(CH2)nCO2Cl-6 alquilo, O(CH2)nSC1-6 alquilo, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6 alquilo o C(O)NR4R5; con la condicion de que cuando R0 esta en la posicion 4 y es halogeno, al menos uno de Rl y R2 es alquilsulfonilo de C1-6, alcoxi de C1-6 sustituido por uno o mas atomos de fluor, O(CH2)nCO2Cl-6 alquilo, O(CH2)nSC1-o alquilo, (CH2)nNR4R' o (CH2)nSC1-o alquilo, C(O)NR4R5; R3 es alquilo de C1-6 o NH2; R4 y R5 se seleccionan independiente de H, o alquilo C1-6, o, junto con el atomo de nitrogeno al cual estan adheridos, forman un anillo saturado de 4-8 miembros; y n es 1-4; que comprende oxidar un compuesto correspondiente de formula (11) o un isomero del mismo.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE PIRAZOLOPIRIDAZINA
MEMORIA DESCRIPTIVA
Está invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de pirazolopiridazina y a los intermediarios para utilizarse en los
• mismos. Los derivados de pirazolopiridazina de fórmula (I):
15 y derivados aceptables farmacéuticamente de los mismos en los cuales: R° es halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C-?-6, alcoxi de C-?-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, o 0(CH2)nNR4R5; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de
20 C?.6, alquilo C?-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi de C-?-6, hidroxialquilo de C?-6) SC?-6 alquilo, C(O)H, C(0)C?-6 alquilo, alquilsulfonilo de C-?-6, alcoxi de C-?-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH2)nCO2C?-6 alquilo, 0(CH2)nSC1^ alquilo, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6 alquilo o C(O)NR4R5;
con la condición de que cuando R° está en la posición 4 y es halógeno, al menos uno de R1 y R2 es alquilsulfonilo de C?-6, alcoxi de C?-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH2)nCO2C?-6 alquilo, O(CH2)nSC?-6 alquilo, (CH2)nNR4R5 o (CHsJnSd-e alquilo, C(0)NR4R5; 5 R3 es alquilo de C-?-6 o NH2; R4 y R5 se seleccionan independiente de H, o alquilo d-ß, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo saturado de 4-8 miembros; y n es 1-4; se describen en la publicación de solicitud de patente 10 internacional no. WO99/12930, incorporada a la presente por referencia. Por derivado aceptable farmacéuticamente quiere decir cualquier sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, o sal o solvato de dicho
• éster, de los compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto el cual con la administración al recipiente es capaz de proveer (directamente o 15 indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o residuo de los mismos. Será apreciado que, para uso farmacéutico, las sales a las que se hace referencia anteriormente serán las sales aceptables de manera fisiológica, pero otras sales pueden encontrar uso, por ejemplo en la
20 preparación de compuestos de fórmula (I) y las sales aceptables fisiológicamente de los mismos. Las sales aceptables de manera farmacéutica adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales acidas de adición formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, preferiblemente ácidos inorgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromihidratos y sulfatos. El término halógeno se utiliza para representar flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo quiere decir un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, ¡-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores potentes y selectivos de COX-2. Son de interés para utilizarse en medicina humana y veterinaria, particularmente en el tratamiento del dolor (tanto crónico y agudo), fiebre e inflamación de una variedad de condiciones y enfermedades. Varios procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) se describen en WO99/12930. La presente invención provee un procedimiento particularmente ventajoso para preparar compuestos de fórmula (I) que hasta la fecha no se ha descrito de manera específica, que comprende oxidación de una dihidro-pirazolopiridazina correspondiente. De acuerdo con esto, en un primer aspecto, la presente invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende oxidar bajo condiciones convencionales un compuesto de fórmula (II)
en la cual R° a R3 son como se definen para la fórmula (I). De manera conveniente la oxidación se efectúa en un solvente, tal como un alcano halogenado (por ejemplo diclorometano); de temperatura ambiente a elevada, tal como de 20°C a reflujo (por ejemplo a aproximadamente 25°C) y en presencia de un catalizador, tal como carbón activado, o un catalizador de metal de transición (por ejemplo paladio sobre carbón activado). De manera alternativa, el catalizador se puede reemplazar por un agente oxidante, tal como una fuente de oxígeno (por ejemplo, aire), o yodo. El procedimiento de acuerdo con la invención es ventajoso de manera sorprendente, siendo fácil de llevar a cabo y procediendo en buen rendimiento. Como será apreciado por los expertos en la técnica, la preparación de derivados aceptables farmacéuticamente de fórmula (I) se puede efectuar de manera conveniente mediante un procedimiento que comprende oxidar bajo condiciones convencionales un derivado correspondiente de fórmula (II). En otro aspecto la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R° está en la posición 3 ó 4 del anillo fenilo, como se define en la fórmula (I). En otro aspecto la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 está en la posición 6 del anillo de piridazina como se define en la fórmula (I). En otro aspecto la invención provee un procedimiento para prep rar un compuesto de fórmula (I) en donde R° es F, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alcoxi de C?-3 sustituido por uno o por más átomos de flúor, o 0(CH2)?.
3NR4R5; o, más preferiblemente R° es F, alcoxi de C1.3, o alcoxi de C1.3 sustituido por uno o más átomos de flúor. En otro aspecto la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es alquilsulfonilo de C1-4, alcoxi de C1-4 sustituido por uno o más átomos de flúor, 0(CH2)?-3C?2C?-4 alquilo, O(CH2)1-3SC?.4 alquilo, (CH2)^NR4R5 (CH2)?^SC?- alquilo o C(O) NR4R5 o, cuando R° es alquilo de d-ß, alcoxi de C1-6, 0(CH2)nNR4R5, también puede ser H; o, más preferiblemente, R1 es alquilsulfonilo C1-4, alcoxi de C1-4, sustituido por uno o más átomos de flúor o, cuando R° es alquilo C1-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, o 0(CH2)nNR4R5, también puede ser H.
En otro aspecto la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R2 es H. En otro aspecto la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es metilo o NH2. 5 En otro aspecto la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R4 y R5 son independientemente alquilo de C1.3, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual
• están unidos, forman un anillo saturado de 5-6 miembros. En otro aspecto la invención provee un procedimiento para 10 preparar un compuesto de fórmula (I) en donde n es 1 - 3 más preferiblemente 1 ó 2. En otro aspecto la invención provee un procedimiento para preparar un grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo A) en la cual R° es F, alquilo de C1-3, alcoxi de C1.3, alcoxi de d-3 sustituido por uno o más átomos 15 de flúor, o O(CH2)nNR4R5; R1 es alquilsulfonilo de C1-4, alcoxi de C1.4 sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH2)nCO2C?-4 alquilo, 0(CH2)nSC?-4 alquilo, (CH2)nNR4R5 (CH2)nSd-4 alquilo o C(O)NR4R5 o, cuando R° es alquilo de d.3> alcoxi de C?-3, alcoxi de C1.3 sustituido por uno o más átomos de flúor, o 0(CH2)nNR4R5, también puede ser H; R2 es H; R3 es metilo o NH2; R4 y R5 son 20 independientemente alquilo de C1-3, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo saturado de 5 - 6 miembros; y n es 1 - 3. En otro aspecto la invención provee un procedimiento para preparar otro grupo de compuestos (grupo A1 ) en el cual R° es F, metilo, alcoxi de C?-2, OCHF2 o 0(CH2)nNR4R5; R1 es metilsulfonilo, OCHF2, 0(CH2)nCO2C?^alquilo, 0(CH2)nSCH3, (CH2)nNR4R5 (CH2)nSCH3 o C(O) NR4R5 o, cuando R° es metilo, alcoxi de C?-2, OCHF2> o O(CH2)nN(CH3)2 también puede ser H; R2 es H; R3 es metilo o NH2, R4 y R5 son ambos metilo 5 o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo saturado de 5 - 6 miembros; y n es 1 - 2. En otro aspecto la invención provee un procedimiento para
• preparar un compuesto de fórmula (I) dentro del grupo (grupo A2) en el cual R° es F, alcoxi de C1.3, o alcoxi de C1.3 sustituido por uno más átomos de flúor;
10 R1 es alquilsulfonilo de C1-4, alcoxi de C1-4 sustituido por uno o más átomos de flúor o, cuando R° es alcoxi de C1-3, alcoxi de C1.3 sustituido por uno o más átomos de flúor también puede ser H; R2 es H; y R3 es metilo o NH2. En otro aspecto la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) dentro de los grupos A, A1 y A2 en el
15 cual R° está preferiblemente en la posición 3 ó 4 del anillo fenilo y R2 está en la posición 6 del anillo piridazina. En otro aspecto la invención provee un procedimiento para preparar el compuesto 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanesulfonil-fenil)-pirazolo[1 ,5- bjpiridazina y derivados aceptables farmacéuticamente del mismo. 20 Los compuestos de fórmula (II), incluyendo derivados que corresponden a derivados aceptables farmacéuticamente de fórmula (I) se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga.
La presente invención provee un procedimiento particularmente ventajoso para la preparación de compuestos de fórmula (II), como se ilustra en el esquema 1 que sigue. Las condiciones de reacción y reactivos que se mencionan en el esquema 1 son únicamente a manera de ejemplo. En el 5 esquema 1 , R° a R3 son como se definen para la fórmula (I) anterior; Ph es fenilo; y X es un contraión.
•
ESQUEMA 1
Ref 1 : H. Zimmer, J.P. Bercz, Liebigs Ann. Chem. 1965, 686, 107-114, incorporado a la presente por referencia. Ref 2: acilación Friedel Crafts en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo AICI3). Ref 3: bases inorgánicas adecuadas incluyen hidróxidos alcalinos (por ejemplo, NaOH); bases orgánicas adecuadas incluyen aminas (por ejemplo, N,N,N,N-tetrametiletilenediamina). Se apreciará por los expertos en la técnica que las ¡minas de fórmula (III) preparadas a partir de las etanonas de fórmula (V) no necesitan ser aisladas necesariamente y se pueden utilizar in situ en la preparación de compuestos de fórmula (II). Los compuestos de fórmula (II) en sí no necesitan ser aislados y se pueden utilizar in situ en la preparación de compuestos de fórmula (I) como se describe aquí anteriormente. El contraión X" en las sales de N-aminopiridazinio de fórmula (IV) es de manera conveniente un haluro (por ejemplo, I) o, más preferiblemente, hexafluorofosfato (PF6). Las sales de hexafluorofosfato de N-Aminopiridazinio de fórmula (IV) son nuevas y su uso de acuerdo con el Esquema 1 es ventajoso de manera sorpresiva. Por lo tanto las sales de hexafluorofosfato de N-Aminopiridazinio de fórmula (IV) se preparan fácilmente y permiten la conversión de etanonas de fórmula (V) a compuestos de fórmula (II) por medio de ¡minas de fórmula (III) para proceder fácilmente y en alto rendimiento.
De acuerdo con esto, en un aspecto adicional, la invención provee sales de hexafluorofosfato de N-Aminopiridazinio de fórmula (IV) en la cual R° a R3 son como se definen para la fórmula (I) anterior, en particular hexafluorofosfato de N-Aminopiridazinio. Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (II) pueden existir como un número de isómeros, por ejemplo, de la siguiente manera:
Se apreciará además por los expertos en la técnica que dichos isómeros pueden, bajo ciertas condiciones, existir como una mezcla equilibrante.
Se apreciará además por los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (II) contienen al menos un centro quiral, designado mediante * en los mismos, y que dichos compuestos existen en forma de un par de isómeros ópticos (es decir enantiómeros). 5 Se debe entender que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (II) y derivados aceptables farmacéuticamente de los mismos, incluyendo todas las formas posicionales,
• geométricas, tautoméricas, ópticas y diasteroméricas, y mezclas de las mismas (mezclas racémicas). 10 Los halogenuros de N-aminopiridazinio de fórmula (IV) son compuestos conocidos y se pueden preparar mediante métodos de la literatura tales como aquellos que se describen en, por ejemplo, Y Kobayashi et al, Chem Pharm Bull, (1971), 19 (10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurita y K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28 (9) 2676-2681 (1980); y K Novitskii et al,
15 Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57-62; todas incorporadas a la presente por referencia. Los hexafluorofosfatos de N-aminopiridazinio de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar el sulfato de N-aminopiridazinio correspondiente con ácido hexafluorofosfórico o una sal adecuada del mismo
20 (por ejemplo hexafluorofosfato de potasio o hexafluorofosfato de amonio). Los sulfatos mencionados anteriormente se pueden preparar a partir de piridazina mediante medios convencionales.
Los compuestos de fórmula (Vil) son compuestos conocidos o se pueden preparar mediante métodos de literatura tales como aquellos que se describen en, por ejemplo, H. Forrest, A. Fuller, J. Walker, J. Chem. Soc,
1948, 1501 ; R. Dohomori, Chem Pharm Bull., 1964, (12), 591 ; y R. Bromilow, K. Chamberlain, S. Patil, Pestic. Sci., 1990, (30), 1. Los compuestos de fórmulas (VI), (VIII) y (X) son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos mediante química convencional. Como será apreciado por los expertos en la técnica puede ser necesario o deseable en cualquier etapa en la síntesis de compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula como para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores que se utilizan en la preparación de compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en una manera convencional. Consultar, por ejemplo, aquellos que se describen en 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, segunda edición, (John Wiley and Sons, 1991 ), incorporado a la presente por referencia, que también describe métodos para la remoción de dichos grupos. Ciertos intermediarios que se describen anteriormente son compuestos nuevos, y se debe entender que todos los nuevos intermediarios de la presente forman aspectos adicionales de la presente invención. Los compuestos de fórmula (II), (III) y (V), especialmente aquellos compuestos en los cuales R° es etoxi, R1 y R2 son H, y R3 es metilo, son intermediarios clave y presentan un aspecto particular de la presente invención. De manera conveniente, los compuestos de fórmula (I) se aislan siguiendo a la manipulación en forma de la base libre. Las sales acidas de 5 adición aceptables de manera farmacéutica de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar utilizando medios convencionales. Los solvatos (por ejemplo hidratos) de un compuesto de fórmula
• (I) se pueden formar durante el procedimiento de manipulación de uno de los pasos de procesamiento mencionados anteriormente. 10 Cuando una forma isomérica particular de un compuesto se desea, el isómero requerido se puede separar de manera conveniente utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (h.p.l.c). Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan de ninguna manera, la invención. Todas las temperaturas son en °C. La cromatografía de
15 columna instantánea se lleva a cabo utilizando sílice Merck. La cromatografía de capa delgada (Tic) se lleva a cabo sobre placas de sílice. La RMN se lleva a cabo en un espectrómetro Bruker 400 MHz, a menos que se establezca de otra manera. Los cambios químicos se dan, con respecto a tetrametilsilano como referencia de cambio químico interno, en d ppm. Las siguientes
20 abreviaturas se utilizan: Me, metilo; Et, etilo; Ph fenilo; IMS, espíritus metilados industriales; TMEDA, N,N,N,N-tetrametiletilendiamina; DCM, diclorometano; TFA, ácido trifluoroacético; s, singulete; d, doblete; t, triplete y m, multiplete.
EJEMPLO 1 Hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio
Una solución de ácido hidroxilamina-O-sulfónico y (73.4 g) en
5 agua (80 mi) y una solución separada de carbonato de potasio (65.5 g) en agua (80 mi) se añadieron de manera concurrente mediante goteo a una solución de piridazina (40.0 g) en agua (120 mi) a 50°C, manteniendo un pH de mezcla de reacción de 3.5-4.0. La mezcla de reacción se calentó entonces a 40°C durante 2 horas para dar una solución de sulfato de N-amino
10 piridazinio, el cual se enfrió de manera subsecuente a 20°C y se filtró. El material filtrado se añadió mediante goteo a una solución de hexafluorofosfato
^ de potasio (91.9 g) en agua (460 mi) a 50°C. La suspensión resultante se enfrió lentamente a 5°C durante un período de 2 horas, se agitó durante 30 minutos y el producto se aisló mediante filtración. La torta de filtro se lavó por
15 porciones con agua (320 mi) y el producto se secó in vacuo a 40°C para dar el compuesto del encabezado como un sólido cristalino blanco (69.9 g, 58%). 1H-RMN (CDCI3); d 8.11 (1H) m, J=8.4 Hz, J= 5.4Hz; d 8.46 (1 H) m, J=8.4 Hz, J=6.4 Hz; d 9.09 (1 H) d, J=6.4 Hz; d 9.24 (1 H) m, J=5.4 Hz; d
• 9.84 (2H, NH2) s. 20 19F-RMN (CDCI3); d 70.55 (6F, PF6_) d, JP-F=711 Hz.
EJEMPLO 2 Hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio
Utilizando hexafluofosfato de amonio (50.9 g) en agua (50 mi), se obtuvo el compuesto del encabezado como un sólido cristalino blanco (51.7 g, 68.7% basado en piridazina) en la manera del ejemplo 1 y fue idéntico de manera espectroscópica al mismo.
EJEMPLO 3 Hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio
Utilizando una solución acuosa al 60% p/p de ácido hexafluorofosfórico (15.2 g) se obtuvo el compuesto del encabezado como un sólido cristalino blanco (10.4 g, 68.8% basado en piridazina) en la manera del ejemplo 1 y fue idéntico de manera espectroscópica al mismo.
EJEMPLO 4 1-(4-etoxifeniD-2-f4-(metilsurfoniDfenipetanona
A una suspención agitada de ácido 4-metilsulfonilfenilacético1
(10 g) en DCM (80 mL) se añadió dimetilformamida (0.18 mL). La mezcla se calentó a 30°C, se trató con cloruro de tionilo (3.6 mL) y se agitó durante Vk horas. La solución resultante se enfrió a 15°C, se trató con cloruro de aluminio granular (11.8 g) y se agitó durante 15 minutos adicionales. Se añadió etoxibenceno (7.1 mL) y la mezcla resultante se calentó a 20°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10°C y se trató mediante goteo con MS (17 mL). La mezcla se diluyo entonces con DCM (120 mL) y 5 entonces se añadió agua (60 mL) durante 20 minutos. La mezcla se calentó a 30°C y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 5M ácido clorhídrico (2 x 40 mL), solución de bicarbonato de sodio saturado (40 mL) y después se concentró mediante destilación a presión atmosférica a 40 mL. La mezcla se enfrió a 22CC y maduró durante 18 horas. El producto se aisló
10 mediante filtración, se lavó con DCM:iso-octano (1 :1 , 2x20 mL) y se secó in vacuo a 40°C para dar el compuesto del encabezado como un sólido cristalino blanco (10.3 g, 69%). MH+ 319. 1H RMN (CDCI3) d 7.98 (m, J=9.1 Hz, 2H, 2x CH aromático p-di- substituido); 7.91 (m, J=8.5Hz, 2H, 2x CH aromático p-di-substituido); 7.47 (m,
15 J=8.5Hz, 2H, 2x CH aromático p-di-substituido); 6.95 (m, J=9.1 Hz, 2H, 2x CH aromático p-di-substituido); 4.34 (s, 2H, CH2); 4.12 (q, J=7.2Hz, 2H, etoxi- CH2); 3.05 (s, 3H, CH3); 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H, etoxi-CH3). Ref 1 : H. Forrest, A. Fuller, J. Walker, J. Chem. Soc, 1948, 1501
•
20 EJEMPLO 5
Una solución de 1-(4-etoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona (0.5 g) en DCM (10 mL) se trató con trietilamina (0.22 mL) seguido por tetracloruro de titanio (0.52 mL). A la solución rojo profundo resultante se añadió yoduro de N-aminopiridazinio1 (0.26 g) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20CC y se trató mediante goteo con agua (5 mL). La fase orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio (2N, 5 mL), se concentró a sequedad y una muestra del sólido crudo resultante se analizó mediante HPLC-RMN. Ref: 1 Y. Kobayashi et al, Chem. Pharm. Bull., (1971) 19 (10),
2106-15. Columna: Inertsil ODS-2 20 cm x 0.46cm (5 µM) Velocidad de Flujo: 1 mL/minuto Detección: UV y RMN (Bruker DRX600 RMN Spectrometer)
Se observaron dos puntos máximos y se caracterizaron de la siguiente manera: a) Rt 9.74 min: la ¡mina de fórmula (III) en la cual R° es OET. R1 v R2 son H v R3 es Me:
H RMN (MeCN/D2O) d 9.45 (1H) d, J=6Hz; d 9.36 (1H) d,J=6Hz; d8.60 (1 H) m, J=8Hz, J=6Hz; d8.44 (1 H) m, J=8Hz, J=6Hz; d8.03 (2H) d,
J=8.2Hz; d7.79 (2H) d, J=8.2Hz; d7.42 (2H) d, J=8.2Hz; d7.05 (2H) d, J=8.2Hz; d4.28 (2H) s; 64.13 (2H) q, J=7.0Hz; 83.12 (3H) s; 51.35 (3H) t, J=7.0Hz; M 396.
b) Rt 15.17 min: 2-f4-etoxifenilV3-(4-metanosulfonil-fenilV3.3a-dihidro-pirazolop .d-blpiridazina
(co-eluye con (1-(4-etoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona) 1H-RMN (CH3CN/D2O) d8.02 (2H) d, J=8.8Hz; d7.87 (2H) d,
J=7.6Hz; 87.51 (2H) d, J=7.6Hz; d7.02 (2H) d, J=8.8Hz; d6.72 (1 H) m; d5.85
(1 H) m; 65.56 (1H) m; 64.87 (1 H) d, J=10.6Hz; 64.69 (1 H) m; 64.12 (2H) q, etil
(parcialmente oscurecido bajo punto máximo de agua); 63.12 (3H) s; 61.37 (3H) t, J=7.0Hz; MH+396. El experto en la técnica apreciará que el compuesto del encabezado puede existir, bajo ciertas condiciones, como una mezcla de equilibrio (que se discute anteriormente en las páginas 7 y 8).
EJEMPLO 6 2-(4-etox¡-fenip-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolori,5-b1piridazina
T) 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonil-fen¡p-3.3a-dihidro-pirazolof1 ,5- 5 blpiridazina Una solución de 1-(4-etoxifenil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)- etanona (0.25 g) en DCM (5 mL) fue tratada con trietilamina (0.11 mL) seguido por tetracloruro de titanio (0.26 mL). A la solución rojo profundo resultante se añadió yoduro de N-aminopiridazinio (0.26 g) y la mezcla se calentó bajo
10 reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se trató mediante goteo con agua (5 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con solución de hidróxido de sodio (2N, 5mL) y se concentró in vacuo a sequedad. Una muestra del residuo se analizó mediante espectrometría de masa, desplegando un componente principal único, MH+ 396, que corresponde al
15 compuesto del encabezado. El experto en la técnica apreciará que el compuesto del encabezado puede existir, bajo ciertas condiciones, como una mezcla de equilibrio (se explica anteriormente en las páginas 7 y 8)
HÜ 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfoníl-fenil)-p¡razoloí1 ,5- 20 blpiridazina El residuo de ejemplo 6(i), 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonil- fenil)-3,3a-dihidro-pirazolo[1 ,5-bjpiridazina, se redisolvió en DCM (5 mL) y se añadió paladio sobre carbón (10% en peso, 0.25 g). La mezcla se calentó bajo
•-*-••"*'• '•''-"-- reflujo durante 18 horas, con lo cual el análisis de la mezcla mediante espectrometría de masa mostró la presencia de un componente principal, MH+ 394, que corresponde al compuesto del encabezado. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 2:1 ) para dar el compuesto del encabezado como un sólido blanco (0.181 g, 59%). MH+ 394 1H-RMN (CDCI3) 6: 8.30 (d de d, J=4.4Hz, J=1.9Hz, 1 H, CH aromático); 7.98 (m, J=8.5Hz, 2H, 2x CH aromático p-disubstituido); 7.91 (d de d, J=9.1 Hz, J=1.9Hz, 1 H, CH aromático); 7.58 (m, J=8.5Hz, 2H, 2x CH aromático p-disubstituido); 7.55 (m, J=8.8Hz, 2H, 2x CH aromático p-disubstituido); 7.07 (d de d, J=9.1 Hz, J=4.4Hz, 1 H); 6.89 (m, J=8.8Hz, 2H, 2x
CH aromático p-disubstituido); 4.06 (q, J=7.0Hz, 2H, etoxi-CH2); 3.13 (s, 3H,
CH3); 1.43 (t, J=7.0Hz, 3H, etoxi-CH3).
EJEMPLO 7 2-(4-Etoxifenil)-3-(4-metansulfonil-fenil)-pirazolori ,5-b1piridazina
Tetracloruro de titanio (12.0 mi) se añadió a una suspensión agitada de 1-(4-etoxifenil)-2-(4-metansulfonil-fenil)-etanona (10.0 g) hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio (8.3 g) y trietilamina (4.4 mi) en DCM
(200 mi) a 20°C y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 4.5 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 28°C, se trató mediante goteo con TMEDA (2.4 mi) y se calentó a 40°C durante 18 horas para dar una solución de la imina del ejemplo 5(a). La reacción se enfrió a 25°C, se trató mediante goteo con TMEDA (21.3 mi) adicional y se agitó a 25°C durante 3 horas para dar una solución de (2-(4-etoxifenil)-3-(4-metansulfonil-fenil-3,3a-dihidro-pirazolo[1 ,5-b]piridazina). Yodo (8.0 g) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 20 horas. IMS (25 mi) se añadió mediante goteo y la mezcla de reacción se concentró entonces a 16 volúmenes mediante destilación a presión atmosférica. La reacción se enfrió a 30°C y después se trató con 3.33 M ácido clorhídrico (150 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (60 mi). Los extractos orgánicos combinados se trataron con carbón (5 g) y se concentraron a 5 volúmenes mediante destilación a presión atmosférica. El concentrado se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se reconcentró a 5 volúmenes mediante destilación a presión atmosférica. El concentrado se diluyó adicionalmente con acetato de etilo (150 mi), se calentó a 60°C, se filtró a través de una almohadilla de celite, y la torta de filtro de celite se lavó con acetato de etilo (100 mi) caliente. El filtrado y los lavados combinados se calentaron a 60°C, se lavaron con 2M hidróxido de sodio (50 mi), tiosulfato de sodio acuoso al 20% (2 x 50 mi), agua (2 x 50 mi) y se concentró a 4 volúmenes mediante destilación a presión atmosférica. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después a 5°C durante 3.5 horas. El producto se aisló mediante filtración, la torta de filtro se lavó con acetato de etilo frío (20 mi) y el producto se secó in vacuo a 45°C para dar el compuesto del encabezado como un sólido cristalino café pálido (8.8 g, 71%). MH+ 394. 1H-RMN (CDCI3)8: 8.30 (d de d, J = 4.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H, CH aromático); 7.98 (m, J = 8.5 Hz, 2H, 2x CH aromático p-di-substituido); 7.91 (d de d, J = 9.1 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H, CH aromático; 7.58 (m, J = 8.5 Hz, 2H, 2x CH aromático p-di-substituido); 7.55 (m, J = 8.8 Hz, 2H, 2x CH aromático p-disubstituido); 7.07 (d de d, J = 9.1 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H); 6.89 (m, J = 8.8 Hz, 2H, 2x CH aromático p-di-substituido); 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H, etoxi-CH2); 3.13 (s, 3H, CH3), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H, etoxi-CH3).
EJEMPLO 8 2-(4-Etoxifenil)-3-(4-metansulfonil-fenil)-p¡razolop,5-blpiridazina
Tetracloruro de titanio (26 mi) se añadió a una suspensión agitada de 1-(4-etoxifenil)-2-(4-metansulfonil-fenil)-etanona (75.0 g) hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio (59.6 g) en DCM (1125 mi) a aproximadamente 20°C se añadió N-metil-pirrolidinona (23 mi) y TMEDA (50 mi) se añadió durante un período de 4 horas y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas y se añadió TMEDA (93 mi) adicional durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 18 horas y se añadió iodo (63 g). Después de 5 horas adicionales, se añadió IMS (55 mi), seguido por 3.3M ácido clorhídrico (375 mi) y las capas se separaron. El extracto orgánico se lavó adicionalmente con 3.3 M ácido clorhídrico (375 mi), solución de carbonato de sodio acuoso (20% p/v, 375 mi), solución de tiosulfato de sodio acuoso (20% p/v, 2 x 375 mi) y solución de cloruro de sodio acuoso (3% p/v, 2 x 375 mi). El extracto orgánico se concentró entonces mediante destilación a un volumen residual de 450 mi 5 e iso-octano (aproximadamente 187 mi) se añadió a 38°C. La suspensión resultante se enfrió a 0-5°C y se filtró. El producto crudo se lavó con DCM/iso- octano (1 :1 , 2 x 150 mi) e iso-octano (400 mi), se secó, y después se disolvió en acetona (1200 mi). Esta solución se calentó a 50°C y se trató con carbón (19 g) durante 1 hora antes de filtrarse. El carbón se lavó con acetona caliente
10 (750 mi) y los filtrados y lavados combinados se concentraron mediante destilación a un volumen residual de 825 mi. Se añadió acetona adicional (375 mi) al concentrado, el cual se concentró nuevamente a un volumen residual de 825 mi. Manteniendo la temperatura a 50°C, se añadió agua (450 mi) durante 1 hora, provocando que el producto cristalice. Después de enfriamiento de la
15 suspensión a 0-5°C, el producto se aisló mediante filtración, se lavó con acetona helada/agua (1 :1 , 2 x 150 mi) y se secó in vacuo a 65°C para dar el compuesto del encabezado como un sólido cristalino amarillo pálido (63.6 g, 68.6%), idéntico de manera espectroscópica al producto del ejemplo 7.
20
^£^^s¡^ EJEMPLO 9
2-(4-Etoxifenil)-3- 4-metansulfonil-fenil)-3.3a-dihidro-pirazolop ,5- blpiridazina
Tetracloruro de titanio (3.45 mi) se añadió a una mezcla agitada
de 1-(4-etoxifenil)-2-(4-metansulfonil-fenil)-etanona (10.0 g), hexafluorofosfato
de N-aminopiridazinio (7.95 g) en diclorometano (150 mi) a aproximadamente 20°C. Se añadió N-metilpirrolidinona (3.0 mi) a 20°C. TMEDA (6.7 mi) se
añadió entonces durante un período de 4 horas a 20°C. Después de agitar la mezcla durante 1 hora, se añadió una segunda porción de TMEDA (12.3 mi) durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 horas. Una muestra de la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativo dirigido a la masa:
Columna: ODS-2 IK-5; 15 x 2 cm (5 µm).
Detección : Espectroscopia de masa (espectómetro Micromass
ZMD)
Velocidad de flujo: 8 ml/min Temperatura : ambiente
Tiempo (min) Agua + 0.04% v/v TFA (%) MeCN + 0.04% v/v TFA (%) 0 50 50 15 10 90 Disparador de recolección de fracción: m/z = 396 (ionización de electroapersión). Umbral de disparador de recolección de fracción: 2000 conteos. Las fracciones que contienen el compuesto que exhibe m/z 396 5 se combinaron y evaporaron a sequedad para dar el compuesto del encabezado. 1H-RMN (CDCI3)d 7.88 (2H) d, J = 8.3 Hz; 67.59 (2H) d, J = 8.8 Hz; 67.39 (2H) d, J = 8.3 Hz; 66.81 (2H) d, J = 8.8 Hz; 66.74 (1 H) m; 65.83 (1 H) m; 65.37 (1 H) m; 64.74 (1H) m, 84.59 (1 H) d, J = 10.8Hz; 84.00 (2H) q, J 10 = 6.8 Hz; 83.04 (3H) s; 61.39 (3H) t, J = 6.8Hz; MH+ 396.
• ^¡¿¿¿—¿a^
Claims (8)
1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): y derivados aceptables farmacéuticamente de los mismos en los cuales: R° es 15 halógeno, alquilo de C-i-ß, alcoxi de C-i-ß, alcoxi de C-i-ß sustituido por uno o más átomos de flúor, o O(CH2)nNR4R5; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C1-6, alquilo C-?-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi de C-?-6, hidroxialquilo de C1-6, SC-|.6 alquilo, C(O)H, • C(O)C-?_6 alquilo, alquilsulfonilo de C?.6, alcoxi de C-?-6 sustituido por uno o más 20 átomos de flúor, O(CH2)nCO2C?-6 alquilo, O(CH2)nSC?-6 alquilo, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC?-6 alquilo o C(O)NR4R5; con la condición de que cuando R° está en la posición 4 y es halógeno, al menos uno de R1 y R2 es alquilsulfonilo de C?.6, alcoxi de C?.6 sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH2)nC?2C?.6 alquilo, O(CH2)nSC?-6 alquilo, (CH2)nNR4R5 o (CH2)nSC?^ alquilo, C(O)NR4R5; R3 es alquilo de C1-6 o NH2, R4 y R5 se seleccionan independiente de H, o alquilo C?-6, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo saturado de 4-8 miembros; y n es 1-4; caracterizado porque comprende oxidar bajo condiciones convencionales el compuesto correspondiente, o derivado del mismo, de fórmula (II): en la cual R° a R3 son como se definen para la fórmula (I) anterior.
2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (II) se prepara tratando una ¡mina de fórmula (III) con una base y en el cual la ¡mina de fórmula (III) se prepara mediante reacción de una etanona de fórmula (V) con una sal de N-aminopiridazinio de fórmula (IV).
3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanesulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-bjpiridazina y derivados aceptables farmacéuticamente del mismo caracterizado además porque comprende oxidar bajo condiciones convencionales el compuesto de fórmula (II) que es: o un derivado correspondiente del mismo.
4.- 2-(4-Etoxifenil)-3-(4-metanesulfonil-fenil)-3,3a-dihidro-pirazolo[1 ,5-b]piridazina, o un derivado del mismo que corresponde a un derivado aceptable farmacéuticamente del compuesto de fórmula (I) del cual 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanesulfonil-fenil)-3,3a-dihidro-pirazolo[1 ,5-b]piridazina, es el precursor directo.
5.- Una imina de fórmula (III) en la cual R° está en la posición 4 y es etoxi; R1 y R2 son H; R3 es metilo; y X~ es un contraión, o un derivado del mismo que corresponde a un derivado aceptable farmacéuticamente del compuesto de fórmula (I) del cual la imina es un precursor.
6.- 1-(4-etoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona o un derivado del mismo que corresponde a un derivado aceptable farmacéuticamente del compuesto de fórmula (I) del cual 1-(4-etoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona es un precursor.
7.- Una sal de N-aminopiridazinio de fórmula (IV) en la cual: R1 y R2 se seleccionan de manera independiente a partir de H, alquilo de Ci-ß, alquilo de d-ß sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi de C-?-6, hidroxialquilo de C-?-6, SC-i-ß alquilo, C(O)H, C(0)C-?-6 alquilo, alquilsulfonilo de C1.6, alcoxi de d-ß sustituido por uno o más átomos de flúor, 0(CH2)nCO2C1-6 alquilo, O(CH2)nSC1.6 alquilo, (CH2)nNR4R5, alquilo o C(O)NR4R5; y X " es PF6.
8.- Hexafluorofosfato de N-aminopiridazinio. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I): y derivados aceptables farmacéuticamente de los mismos en los cuales: R° es halógeno, alquilo de C-?-6, alcoxi de C?-6, alcoxi de C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, o O(CH2)nNR4R5; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C1.6, alquilo C?-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, SC?.6 alquilo, C(O)H, C(O)C?-6 alquilo, alquilsulfonilo de Ci-ß, alcoxi de C?-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH2)nCO2C?-6 alquilo, O(CH2)nSC?-6 alquilo, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC?.6 alquilo o C(O)NR4R5; con la condición de que cuando R° está en wÉ k ^^??^ la posición 4 y es halógeno, al menos uno de R1 y R2 es alquilsulfonilo de Ci-ß, alcoxi de C-?-6 sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH2)nC02C?-6 alquilo, O(CH2)nSC1-6 alquilo, (CH2)nNR4R5 o (CH2)nSC?-6 alquilo, C(O)NR4R5; R3 es alquilo de C-i-e o NH2; R4 y R5 se seleccionan independiente de H, o alquilo C?.6, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo saturado de 4-8 miembros; y n es 1-4; que comprende oxidar un compuesto correspondiente de fórmula (II) o un isómero del mismo. SR/cgt* P02-999F
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9930358.8A GB9930358D0 (en) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Process for the preparation of chemical compounds |
PCT/EP2000/013001 WO2001046194A2 (en) | 1999-12-22 | 2000-12-20 | Process for the preparation of pyrazolo[1,5-b]pyridazine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA02006132A true MXPA02006132A (es) | 2002-12-05 |
Family
ID=10866856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA02006132A MXPA02006132A (es) | 1999-12-22 | 2000-12-20 | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolopiridazina. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6803463B2 (es) |
EP (1) | EP1242424B1 (es) |
JP (1) | JP2003518121A (es) |
KR (1) | KR20020062362A (es) |
CN (1) | CN1197864C (es) |
AT (1) | ATE299506T1 (es) |
AU (1) | AU776777B2 (es) |
BR (1) | BR0016549A (es) |
CA (1) | CA2395569A1 (es) |
CZ (1) | CZ20022178A3 (es) |
DE (1) | DE60021286T2 (es) |
ES (1) | ES2243343T3 (es) |
GB (1) | GB9930358D0 (es) |
HK (1) | HK1047586B (es) |
HU (1) | HUP0203407A3 (es) |
IL (1) | IL150274A0 (es) |
MX (1) | MXPA02006132A (es) |
NO (1) | NO323412B1 (es) |
NZ (1) | NZ519691A (es) |
PL (1) | PL356141A1 (es) |
WO (1) | WO2001046194A2 (es) |
ZA (1) | ZA200204911B (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0021494D0 (en) * | 2000-09-01 | 2000-10-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical comkpounds |
GB0112802D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
GB0112810D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
EP1546128B1 (en) | 2002-08-19 | 2006-05-03 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors |
GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
GB0227443D0 (en) * | 2002-11-25 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
GB0229808D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Novel compositions |
US7145762B2 (en) * | 2003-02-11 | 2006-12-05 | Taser International, Inc. | Systems and methods for immobilizing using plural energy stores |
GB0319037D0 (en) * | 2003-08-13 | 2003-09-17 | Glaxo Group Ltd | 7-Azaindole Derivatives |
DE102006040754B3 (de) * | 2006-08-31 | 2008-03-27 | Knorr-Bremse Systeme für Nutzfahrzeuge GmbH | Scheibenbremse, insbesondere für ein Nutzfahrzeug |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58134094A (ja) | 1982-02-02 | 1983-08-10 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | 3―ホルミル―ピラゾロ〔1,5―b〕ピリダジン類 |
US5002941A (en) | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
US4925849A (en) | 1987-06-15 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutically useful pyrazolopyridines |
US5155114A (en) | 1989-01-23 | 1992-10-13 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Method of treatment using pyrazolopyridine compound |
GB8901423D0 (en) | 1989-01-23 | 1989-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
JPH05503919A (ja) | 1989-06-13 | 1993-06-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 単球および/またはマクロファージによるインターロイキン―1または腫瘍壊死因子生成の抑制 |
AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
JPH05508153A (ja) | 1990-06-12 | 1993-11-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 5―リポキシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路で媒介される疾患の阻害 |
GB9015764D0 (en) | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
US5300478A (en) | 1993-01-28 | 1994-04-05 | Zeneca Limited | Substituted fused pyrazolo compounds |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
HUP9801602A3 (en) * | 1995-04-04 | 1999-01-28 | Glaxo Group Ltd | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and use thereof |
DE69635048T2 (de) | 1995-06-12 | 2006-02-16 | G.D. Searle & Co. | Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor |
AU6269496A (en) | 1995-06-12 | 1997-01-09 | G.D. Searle & Co. | Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotrien e b4 receptor antagonist for the treatment of infla mmations |
US5700816A (en) | 1995-06-12 | 1997-12-23 | Isakson; Peter C. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor |
DE69833464T2 (de) * | 1997-09-05 | 2006-08-24 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-PyrazoloÄ1,5-bÜPyridazin Derivate |
US6498166B1 (en) * | 1999-02-27 | 2002-12-24 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyridines |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
1999
- 1999-12-22 GB GBGB9930358.8A patent/GB9930358D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-12-20 AU AU26751/01A patent/AU776777B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 BR BR0016549-2A patent/BR0016549A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 CN CNB008176582A patent/CN1197864C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 CA CA002395569A patent/CA2395569A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 HU HU0203407A patent/HUP0203407A3/hu unknown
- 2000-12-20 CZ CZ20022178A patent/CZ20022178A3/cs unknown
- 2000-12-20 US US10/168,002 patent/US6803463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 NZ NZ519691A patent/NZ519691A/en unknown
- 2000-12-20 ES ES00990004T patent/ES2243343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 KR KR1020027007988A patent/KR20020062362A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 WO PCT/EP2000/013001 patent/WO2001046194A2/en active IP Right Grant
- 2000-12-20 DE DE60021286T patent/DE60021286T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 IL IL15027400A patent/IL150274A0/xx unknown
- 2000-12-20 AT AT00990004T patent/ATE299506T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 EP EP00990004A patent/EP1242424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 JP JP2001547104A patent/JP2003518121A/ja active Pending
- 2000-12-20 MX MXPA02006132A patent/MXPA02006132A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 PL PL00356141A patent/PL356141A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-19 ZA ZA200204911A patent/ZA200204911B/en unknown
- 2002-06-21 NO NO20023041A patent/NO323412B1/no unknown
- 2002-12-03 HK HK02108757.4A patent/HK1047586B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0203407A3 (en) | 2004-12-28 |
ATE299506T1 (de) | 2005-07-15 |
NO323412B1 (no) | 2007-04-30 |
NZ519691A (en) | 2004-06-25 |
US6803463B2 (en) | 2004-10-12 |
CN1413215A (zh) | 2003-04-23 |
JP2003518121A (ja) | 2003-06-03 |
ES2243343T3 (es) | 2005-12-01 |
EP1242424A2 (en) | 2002-09-25 |
WO2001046194A3 (en) | 2002-05-30 |
NO20023041L (no) | 2002-08-16 |
US20030078267A1 (en) | 2003-04-24 |
CA2395569A1 (en) | 2001-06-28 |
HUP0203407A2 (hu) | 2003-01-28 |
NO20023041D0 (no) | 2002-06-21 |
DE60021286D1 (de) | 2005-08-18 |
PL356141A1 (en) | 2004-06-14 |
HK1047586B (zh) | 2005-12-16 |
ZA200204911B (en) | 2004-02-13 |
WO2001046194A2 (en) | 2001-06-28 |
BR0016549A (pt) | 2002-09-17 |
CZ20022178A3 (cs) | 2003-02-12 |
CN1197864C (zh) | 2005-04-20 |
AU2675101A (en) | 2001-07-03 |
KR20020062362A (ko) | 2002-07-25 |
IL150274A0 (en) | 2002-12-01 |
EP1242424B1 (en) | 2005-07-13 |
GB9930358D0 (en) | 2000-02-09 |
HK1047586A1 (en) | 2003-02-28 |
DE60021286T2 (de) | 2005-12-29 |
AU776777B2 (en) | 2004-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2848811B2 (ja) | トリアゾール系抗真菌薬製造に有用な中間体 | |
EP3380464B1 (en) | Iminotetrahydropyrimidinone derivatives as plasmepsin v inhibitors | |
PT91330A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de guanina | |
MXPA02006132A (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolopiridazina. | |
HU198465B (en) | Process for producing 3-/benzyloxymethyl/-aryl-tetralone derivatives | |
KR100411410B1 (ko) | 2-(치환된벤조일)-1,3싸이클로헥산디온의제조방법 | |
CN110183386B (zh) | 地克珠利衍生物及其应用和含有该衍生物的杀菌剂 | |
AU3760793A (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
RU2315044C2 (ru) | Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов | |
BG107175A (bg) | Пиридазинил фенил хидразони, полезни срещу конгестивна сърдечна недостатъчност | |
KR100302346B1 (ko) | 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법 | |
JPH10218844A (ja) | 2−フェノキシアニリン誘導体 | |
CA2084162A1 (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
US4423225A (en) | Process for the preparation of pyrazole | |
Suzanne et al. | General synthesis of: 5‐substituted‐3‐acyl‐4‐carbethoxypyrazoles 3, 6‐subslituted‐5‐carbethoxy‐4 (h) pyridazinones and 3, 7‐substitutedpyrazoio [3, 4‐d] pyridazine‐4 (5h) ones via reactions between 2‐hydroxy, methoxy, and acetoxy‐3 (2h) furanones and hydrazine | |
AU2017258668A1 (en) | Process for the preparation of herbicidal pyridinylimidazolone compounds | |
HUT61997A (en) | Process for producing benzopyran derivatives, as well as antihypertensive and vasodilator pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
EP0200345A2 (en) | Anti-allergic or anti-inflammatory substituted (hetero)-aralkylamino-ortho-phenols | |
JPS59181260A (ja) | 光学活性なイミダゾ−ル誘導体の製法 | |
JPH0571590B2 (es) | ||
JPH0399079A (ja) | インドリジン誘導体 | |
JPS63216877A (ja) | 含フツ素ピリミジン誘導体 | |
JPS63174977A (ja) | 複素環式化合物の製法 | |
JPH0559064A (ja) | テトラヒドロオキサゼピン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |