Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenodi- fosfonowego o ogólnym wzorze 1, w którym: R- oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 1-4 atomach wegla; Rg oznacza atom wodoru; grupe alkilowa ewentual¬ nie podstawiona grupa hydroksylowa, grupa tiolowa, jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupa alkoksykarbonylowa lub grupa -NZ-Z21 w której Z^ i Z2t jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa; lub R2 oznacza grupe fenyloalkilowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami nitrowymi, nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi lub grupami trójfluorometylowymi, grupami Nl^, grupami COOH lub grupami COOalkilowymi ; lub R^ oznacza grupe o wzorze -C/«X/ -NZ1Z2t w którym X oznacza atom tlenu lub siarki a Z. i Zp maja znaczenie podane wyzej; pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy takie jak azot lub siar¬ ka ; pierscien heterocykliczny o 5 czlonach skondensowany z pierscieniem benzenowym, odpo¬ wiadajacy wzorowi 2, w którym X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe NH a R. oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie atom chloru; R, oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe cal¬ kowita 0-10, pod warunkiem, ze Rg nie oznacza grupy metylowej lub pirydylowej, gdy Rj i R* oznaczaja atomy wodoru, a n jest równe 0; IU n*e oznacza grupy o wzorze 3a, w którym Q oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe trifluorometylowa, gdy R* oznacza grupe me¬ tylowa lub etylowa, R, oznacza atom wodoru, a n jest równe 0; R2 nie oznacza grupy fenylo- wej gdy R. oznacza grupe etylowa, R^ oznacza atom wodoru a n jest równe 0; Rg nie oznacza grupy alkilowej lub niepodstawionej grupy fenylowej, gdy R, oznacza atom wodoru a n jest równe 1.Gdy FL oznacza atom wodoru, kwasy o wzorze 1 moga tworzyc sole z zasadami mineral¬ nymi lub organicznymi. Sole te wchodza w zakres wynalazku. Niektóre zwiazki odpowiadajace wzorowi 1, byly juz opisane, jednakze w zadnym przypadku nie wskazano na ich wlasciwosci lecznicze. I tak, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 071 584 wymienia zwiazki2 141 316 o wzorze 1, w których FL oznacza grupe CH, lub C^Hc, R3 oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym P oznacza grupe CK,, a Q oznacza atom bromu lub grupe NOp badz P oznacza atom wodoru a Q oznacza atom bromu, lub chloru lub grupe NOp i n=0.Opisano tam równiez kwas o wzorze 1, w którym FL i P oznaczaja atomy wodoru a Q oznacza atom chloru, 'Wymienione zwiazki sa produktami przeksztalcenia pochodnych fosforowych stosowanych jako inhibitory korozji, dodatki do olejów lub opózniacze zaplonu. W czasopismie Synthesis z lutego 1980 r., str. 127-129, opisano m.in. zwiazek o wzorze 1, w którym Ftj oznacza grupe ^Hct R* oznacza atom wodoru, Rg oznacza grupe CgHe» n=0, nie wskazujac jed¬ nakze na jakiekolwiek wlasciwosci lecznicze tych zwiazków.Zgloszenie patentowe japonskie nr 8 098 193 /Chem. Abstr. 93, 23648z (1980}7 wy¬ mienia zwiazek o wzorze 1, w którym R. oznacza H, R2 oznacza pirydyl, R, oznacza K i n«0 jako herbicyd. Journal fur Praktische Chemie, 1970/3/, 475-482 opisuje zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, R2 oznacza grupe CH,f R, oznacza H, n=0. Praca ma charakter czysto chemiczny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa nowe.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym R., Rp9 R, i n maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez przeksztalcenie estru kwasu metylenodifosfonowego o wzo¬ rze 4, w którym TC oznacza nizsza grupe alkilowa, do odpowiadajacej pochodnej metalicznej o wzorze 5, w którym R.' ma znaczenie podane powyzej a M oznacza atom metalu taki jak sód lub potas, po czym pochodna metaliczna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem R2-S-S-R2 lub Hal-/CH2/n- -S-R2t w których FU ma wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, otrzymujac pro¬ dukt o wzorze 1a, który ewentualnie zmydla sie lub przeksztalca w sól. Wytwarzanie zwiazków 0 wzorze 1 zilustrowano na zalaczonym schemacie.Jako produkt wyjsciowy stosuje sie ester nizszego alkilu kwasu metylenodifosfono¬ wego o wzorze 4, z którego sporzadza sie odpowiednia pochodna sodowa dzialaniem czynnika sodujacego takiego jak wodorek sodu lub potasu, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak weglowodór aromatyczny, korzystnie toluenu lub dimetyloformamidu. Reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej (20°C). Pochodna meta¬ liczna o wzorze 5 mozna równiez otrzymac dzialaniem wodorotlenku potasu w srodowisku toluenu.Nastepnie prowadzi sie podstawianie grupa -/CH2/n-S-R2 otrzymanej wyzej metalopochodnej, bez jej wydzielania.Gdy n«0, na pochodna sodowa dziala sie dwusiarczkiem R2S-S-R2 w srodowisku rozpusz¬ czalnika uzytego do jej wytworzenia. Temperatura i czas reakcji wahaja sie w szerokich granicach w zaleznosci od uzytych reagentów. Temperatura reakcji miesci sie pomiedzy 20°C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika, podczas gdy czas reakcji wynosi od kilku godzin do kilku dni. Dwusiarczek mozna zastapic odpowiednim chlorkiem sulfenylowym ft^SCl.Gdy n nie jest równe 0, na pochodna sodowa dziala sie chlorowcozwiazkiem Hal/CH2/-S-R2 w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.Wariant tego sposobu polega na zastosowaniu dichlorowcopochodnej Hal-/CH2/n~Hal» nastepnie na reakcji tiolu F^SH z tak otrzymanym zwiazkiem posrednim* We wszystkich przypadkach, gdy wprowadzone ugrupowanie -/CH2/n-S-R2 zawiera podstawniki zdolne do reakcji, te ostatnie winny byc uprzednio zablokowane za pomoca reagenta latwego do usuniecia w dalszym etapie* 1 tak, grupy OH moga byc zablokowane na przyklad przez wytworzenie eteru dihydropiranowego, zas grupy karboksylowe przez przeprowadzenie w sole sodowe* Ze zwiazków o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe alkilowa otrzymuje sie przez zmydlanie zwiazki o wzorze 1, w których R^ oznacza atom wodoru* Reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie estru w rozcienczonym kwasie solnym, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu od kilku do 24 godzin. R wydzieleniu przez odparowanie, tak otrzymany kwas moze byc przeksztalcony znanym sposobem w jedna z jego soli. Reakcje prowadzi sie w goracym roz-141 316 2 puszczalniku tak, aby sól krystalizowala przy ochlodzeniu© Zmydlanie estrów mozna równiez prowadzic dzialaniem bromku trimetylosililu w rozpuszczalniku takim jak czterochlorek wegla, w niezbyt wysokiej temperaturze, najczesciej w temperaturze pokojowej. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie jako leki przeciwzapalne i przeciwreuma¬ tyczne* Wlasciwosci farmakologiczne tych zwiazków zostaly wykazane w sposób nastepujacy: Badanie in vitro* Badanie in vitro opiera sie na fakcie, ze komórki chrzastki (chondrocyty) w hodowli wydzielaja obojetne proteinazy po stymulacji czynnikiem syntetyzo¬ wanym przez makrofagi otrzewnowe i przez komórki monocytowe krwi. Wyjasnienie stymulacji tego typu w chorobach reumatycznych bylo jasno wykazane w licznych publikacjach. Zasada testu polega na badaniu wydzielania obojetnych proteinaz przez stymulowane chondrocyty po¬ traktowane produktami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku, w porównaniu z wydzielaniem stymulowanych chondrocytów niczym nie traktowanych* Postepowano w sposób nastepujacy: Wytwarzanie chondrocytów: Chondrocyty wyizolowano z chrzastki przegrody nosa cie¬ lecia lub z chrzastki stawowej królika przez ekstrakcje enzymatyczna i poddano hodowli w srodowisku DMEM o stezeniu 10# surowicy cielecej, o gestosci 5 x 10 komórek, na szalke Petriego o srednicy 10 cm* srodowisko hodowlane odnawiano co 48 godzin. Pd tygodniu hodowli komórki podhodowano dzialaniem trypsyny EDTA* Komórki wstawiono do hodowli w srodowisku EMEM o stezeniu 10% surowicy cielecej plodowej, o gestosci 2 x 105 komórek na zaglebienie 16 mm* 2.a- nie przeprowadzono po 3 dniach hodowli* Wytwarzanie kondycjonowanego srodowiska makrofagów otrzewnowych* Makrofagi otrzew¬ nowe królika otrzymano metoda opisana przez Desmukh-Hiadke i wspólprac*, Biochemical Bio- physical Research Communication, 859 490-6 (1978)* Komórki monocytowe krwi ludzkiej sporza¬ dzono i hodowano sposobem wedlug Bayer'a i wspólprac* /"The Journal of Immunology, 124, 1712- -1720 (1980)/« R hodowli, srodowisko zawierajace chondrocytowy czynnik stymulujacy odzyska¬ no, przesaczono Millipore 0,22 ja i zamrozono do temperatury -20°C* Stymulowanie chondrocytów* Przy zlewaniu, srodowisko hodowlane chondrocytów za¬ stapiono srodowiskiem DMEM o stezeniu 1% surowicy cielecej plodowej zawierajacym 2096 srodo¬ wiska z czynnikiem aktywujacym chondrocyty* Badane produkty wprowadzono do srodowiska hodowli równoczesnie ze srodowiskiem aktywacji, w stezeniu nie powodujacym cytotoksycznosci produktu lub jego nierozpuszczalnosci* Po trzech dniach hodowli srodowisko odzyskano w celu oznacze¬ nia w nim zawartosci obojetnych proteinaz* Oznaczanie obojetnych proteinaz* Zastosowano metode Vaes'a i wspólprac*, Biochemi¬ cal Journal, 172, 261 (1978)/* Rezultaty otrzymane dla róznych produktów wedlug wynalazku zestawiono w tablicy 1* Rezultaty wyrazono w % inhibitoWania wydzielania obojetnych proteinaz przez stymulowane chondrocyty potraktowane badanymi produktami w stosunku do wydzielania stymulowanych chondrocytów nie traktowanych produktami* Tablica 1 { Nr kodowy produktu Chondrocyt w hodowli, % inhibitowania Nr kodowy produktu L— Chondrocyt w hodowli, % inhibitowania i SR 41036 SR 41100 SR 41421 SR 41547 SR 41453 SR 41266 SR 41344 SR 41482 SR 41456 72+8 20 + 1 97+2 95+3 40+2 68+8 31+6 83+6 98+2 SR 41319 SR 41179 SR 41264 SR 41263 SR 41480 SR 41481 SR 41342 SR 41388 SR 41960 85 + 1 75+7 50 + 10 90 + 1 56+9 74+9 99 +1 90 + 1 55+44 141 316 c*d* tablicy 1 —T SR 41908 SR 41689 SR 41688 SR 41549 SR 41527 SR 41625 82+2 90+3 94 + 1 50+4 54 + 3 92+0 ::::::::n:: SR 41690 SR 42249 SR 41687 SR 41959 i i | i 97 + 1 ! 92+4 } 89+2 J 79+2 j Badanie in vivo: zapalenie stawów pod wplywem srodka pomocniczego* Wstrzykniecie Mycobacterium szczurowi powoduje zapalenie wielostawowe przypominajace, pod pewnymi wzgle¬ dami, gosciec przewlekly u czlowieka* Pd stepowanie* Zawiesine Mycobacterium tuberculosis (0,4 mg na 0,05 ml oleju para¬ finowego) wstrzyknieto droga sródskórna w ogon samców szczurów Sprague-Dawley o srednim ciezarze 150 g* Pd 15 dniach wybrano zwierzeta wykazujace najsilniejsze objawy zapalenia stawów* Szczu¬ ry te podzielono na grupy po 5 zwierzat, po czym kazda grupe potraktowano badanym produktem w dawce 10 mg/kg dziennie, w ciagu 6 dni na tydzien, droga skórna* Jedna z grup otrzymala tylko rozpuszczalnik i sluzyla Jako kontrola* Po 3 tygodniach zabiegów zwierzeta usmiercono i odcieto tylna prawa lape na poziomie stawu skokowo-goleniowego, po czym zwazono Ja* EELa kazdej grupy oznaczono srednia oraz blad standardowy dla otrzymanych ciezarów* Aktywnosc kazdego zwiazku wyrazono zmiana,w %9 sredniego ciezaru lap szczurów z zapaleniem stawów potraktowanych w stosunku do ciezaru takich lap u szczurów kontrolnych* Rezultaty otrzymane dla róznych produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tablicy 2* Tablica 2 1——————1 } Nr kodowy i produktu i i i j SR 41036 ! SR 41100 | SR 41421 j SR 41454 | SR 41453 I SR 41266 ! | SR 41344 ! SR 41388 ! S SR 41482 i SR 41690 ] | SR 41688 j ! SR 41480 I ( SR 41342 | | SR 41527 j | SR 41341 | r~~-—————— ~i Zapalenie lapy pod i wplywem srodka pomocni¬ czego, ciezar lapy, % inhibitowania 23 37 i 55 33 i 58 J 29 ! 35 ! 42 1 41 | 35 i 38 | 40 ! 38 | 34 | 24 ] r— Nr kodowy produktu SR 41319 SR 41452 SR 41272 SR 41179 SR 41264 SR 41263 SR 41273 SR 41552 SR 41689 SR 41319 SR 41549 SR 41481 SR 41687 SR 41959 —r " T Zapalenie lapy pod wplywem srodka pomocni¬ czego, ciezar lapy, % inhibitowania 29 15 25 25 43 19 i 39 36 31 35 ' 34 ! 40 i 38 J 60 i i ! 1 1 1 l Z drugiej strony, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa malo toksyczne.Moga one byc stosowane w terapeutyce ludzkiej do leczenia chorób wywolanych zjawiskami zapal¬ nymi a zwlaszcza do leczenia stanów zapalnych stawów* Zwiazki te moga byc stosowane zwlaszcza do leczenia goscca przewleklego*141 316 5 Ze zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna sporzadzac kompozycje na¬ dajace sie do podawania droga doustna, doodbytnicza i pozajelitowa. Zwlaszcza moga one miec postac kapsulek zelatynowych lut? tabletek zawierajacych skladnik aktywny w ilosci 10-500 mg/ jednostke* Dzienna dawka tych produktów dla doroslego moze wynosic od 100 mg do 5 g» i moze byc podzielona na kilka dawek pojedynczych.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2-Benzoksazolilo-tiometylenodifosfonian tetrametylu (nr kodowy SR 41625). Wzór 1j R^ ¦ CH,f N - 0, K^ " wz^r &• D° mieszaniny 24 g metylenodifosfonianu tetrametylu i 50 ml dimetyloformamidu dodano w atmosferze azotu, w temperaturze 15°C, 2,5 g wodorku sodu. Calosc mieszano w temperaturze 15°C w ciagu 1 godziny, po czym dodano w tempe¬ raturze 20°C 44 g dwusiarczku 2-dibenzoksazolilu. Kontynuowano mieszanie w temperaturze 25°C w ciagu 68 godzin, po czym odparowano dimetyloformamid w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, rozpuszczona w chlorku metylenu, chromatografowano na kolumnie za¬ wierajacej 500 g krzemionki. Przez eluowanie chlorkiem metylenu usunieto nie przereagowane produkty wyjsciowe, a nastepnie, przez eluowanie mieszanina chlorek metylenu - etanol 96-4 (obj./obj.) otrzymano oczekiwany produkt, lecz nadal zanieczyszczony.Frodukt ten oczyszczono prowadzac ponowna chromatografie na 160 g krzemionki.ELuowano mieszanina chlorek metylenu - etanol 97-3 (obj./obj.), otrzymujac produkt, który krystalizowal przy ochlodzeniu do temperatury 0°C| temperatura topnienia 76-78°C. Postepujac w taki sam sposób z estrem tetraizopropylowym kwasu metylenodifosfonowego i zmieniajac sto¬ sowany dwusiarczek, otrzymano szereg estrów zestawionych w tablicy 3« Tablica Wzór 7 Nr ! ! ! Warunki roi Nr kodowy •r i i i n j Warunki robocze i Wlasnosci i (temperatura i i fizyczne S czas grzania) j j- SR^41265 | 0 { o-HOOOOtHa- S 90°C-5h I 1A0°C (aceto- ! ! b ¦ nitrvll I I T I I I I I I I I I .J.| SR-41452 i .L. 25°C-6h zólty olej.Chromatografia cienkowarstwowa na krzemionce ACOET-Et OH 8-2 . (obJ/obJ.) RF-0,7! Przyklad II. 4-Fenylotio-1,1-butylenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 41341). Wzór 1: R1 • -CH/CH^/gl n - 3f Rg - C6H5"# zstepujac Jak w przykladzie I sporza¬ dzono 34,4 g pochodnej sodowej metylenodifosfonianu tetraizopropylu. Nastepnie dodano 28,7 g 1-bromo-3-fenylotio-propanu i ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Etazostalosc rozpuszczono w 500 ml wody 1 ekstrahowano chlorkiem metylenu. Oddzielono warstwe organiczna, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Rdzostalosc ogrzano pod zmniejszonym cisnieniem do temperatury 130°C w celu usuniecia produktów lotnych, po czym chromatografowano na kolumnie z zelem krzemionkowym eluujac mieszanina chloroform - metanol 99-1 (obj./obj.).Otrzymano 23 g oleju, który oczyszczono przez ponowna chromatografie na zelu krzemionkowym w tym samym ukladzie rozpuszczalników. Na chromatogramie cienkowarstwowym w ukladzie buta- non-2 - woda 95-5 (obj./obj.) otrzymano plame o R^ 0,57.Przyklad III. n-Oktylotiometylenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 41454). Wzór 1: R^ - -CH/CH^/gJ n - 0f Rg ¦ -/CHg/y-CH,. Rstepowano w sposób opisany w przykladzie I, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine bezwodnego toluenu i dimetyloformamidu*6 141 316 W wyniku ogrzewania w temperaturze 100°C w ciagu 16 godzin otrzymano, przy takim samym poste¬ powaniu, oczekiwany produkt w postaci zóltego oleju, który scharakteryzowano za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej na krzemionce w ukladzie rozpuszczalników octan etylu - etanol 8-2 (obj./obj.), uzyskujac R^ = 0,65.Podobnie, zastepujac dwusiarczek dioktylu równowazna iloscia dwusiarczku di-p-tolilu otrzymano p-tolilotiometylenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 41455) w postaci oleju, który scharakteryzowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce w ukladzie rozpuszczalników octan etylu - etanol 8-2 (obj./obj.), uzyskujac R^ = 0,57. Fbdobnie, stosujac dwusiarczek di/3-trifluorometylofenylu/ otrzymano /3-trifluorometylo-fenylotio/metylenodi- fosfonian tetraizopropylu; R^ = 0,51 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.); nr kodowy SR 42248, I wreszcie, stosujac dwusiarczek di/3-trifluorometylo-4-nitrofenylu/ otrzymano po¬ dobnie /3-trifluorometylo-4-nitrofenylo/metylenodifosfonian tetraizopropylu; R^ = 0,51 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.); nr kodowy SR 42247.Przykl ad IV. 7-/4-nitro-fenylotio/-1,1-heptylidenodifosfonian tetraizopro¬ pylu (nr kodowy SR 42147). Wzór 1 : R1 = CH/'CH,/2, n = 6, R, = p-M^-C^H^-. Do roztworu 27 g metylenodifosfonianu tetraizopropylu w 200 ml toluenu dodano porcjami 3,8 g olejowej zawie¬ siny zawierajacej 50% wodorku sodu. R zakonczeniu wprowadzania mieszano jeszcze w ciagu 1 go¬ dziny, po czym dodano 27 g 1-/4-nitro-fenylotio/-6-bromoheksanu i ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°C. Odparowano do sucha pod próznia i pozostalosc rozpuszczono w heksanie.Roztwór przemyto dwa razy woda, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odpa¬ rowano do sucha a pozostalosc chromatografowano na kolumnie z krzemionka, eluujac mieszanina chlorek metylenu - metanol 98-2 (obj./obj.). Otrzymano 8,5 g oleju, który scharakteryzowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce w ukladzie rozpuszczalników octan etylu - etanol 95-5 obj./obj., uzyskujac Rf = 0,37.Postepujac w taki sam sposób lecz zmieniajac stosowana bromopochodna otrzymano: 7-/4-metoksy-fenylotio/-1,1-heptylidenodifosfonian izopropylu (nr kodowy SR 42306), R^ - 0,37 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.); 7-/4-chloro-fenylotio/-1,1-heptylidenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 41964), Rf = 0,37 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.); 7-/3,4-dichloro-fenylotio/-1,1-heptylidenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 42146), Rf « 0,37 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.); 7-/4-chloro-fenylotio/-1,1-undecylideno- difosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 42145), Rf = 0,37 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.).Przyklad V. /3-fenylo-propylotio/metylenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 41907). Mieszanine 29,2 g metylenodifosfonianu tetraizopropylu, 80 ml toluenu^ 11,2 g wodorotlenku potasu i 23,2 g dwusiarczku di/3-fenylopropylu/ mieszano w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze 25°C. Mieszanine przemyto 5 x 50 ml wody, po czym wysuszono nad siar¬ czanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej chromatogra¬ fowano na kolumnie zawierajacej 500 g krzemionki. Pd usunieciu zanieczyszczen wyeluowanych chlorkiem metylenu, otrzymano przez eluowanie mieszanina chlorek metylenu - etanol 95-5 (obj./obj.) 11,2 g oczekiwanego produktu. Chromatografia cienkowarstwowa na krzemionce wyka¬ zala R^ - 0,5 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.). W podobny sposób, lecz stosujac dwu¬ siarczek di/2-metoksykarbonyloetylu/ otrzymano /2-metoksykarbonylo-etylotio/metylenodifos- fonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 42250); R^ = 0,37 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.).Przyklad VI. /N,N-dietylotiokarbamylotio/metylenodifosfonian tetraetylu (nr kodowy SR 41905). Postepowano jak w przykladzie III, lecz stosujac metylenodifosfonian tetraetylu i dwusiarczek bis/dietylotiokarbamylu/. Otrzymano olej o R^ =* 0,5 (octan etylu - etanol 8-2 obj./obj.) w chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce.Przyklad VII. /Perfluoroheksylotio/metylenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy 42327). Mieszanine 16 g metylenodifosfonianu tetraizopropylu i 1,05 g wodorku sodu mieszano w temperaturze 25°C w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodano 10 ml chlorku perfluoroheksylosulfonylu. Temperatura wzrosla samorzutnie do 80°C. Utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine wprowadzono do 50 ml wody i ekstra-141 316 ? howano eterem. Odparowano rozpuszczalnik a pozostalosc rozpuszczono w 100 ml heksanu* Roztwór przemyto 5 x 100 ml wody, po czym wysuszono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chrornatografowano na kolumnie z krzemionka. Za pomoca chlorku metylenu usunieto produkty nie przereagowanef po czym eluowano oczekiwany produkt mieszanina chlorek metylenu- etanol 97-3 obj/obj. Otrzymano produkt w postaci oleju o R^ = 0f60 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.).Przyklad VIII. Potrójna sól t-butylo aminowa kwasu metylotiometylenodifos- fonowego (nr kodowy SR 41036). Wzór 1:Rr-H,n-0fR2 = CH^. Do mieszaniny 8,8 g mety¬ lenodifosfoni anu tetraizopropylu i 25 ml tolueno dodano w temperaturze 0°C 0,65 g wodorku sodu, po czym mieszano w temperaturze 15°C w ciagu 1 godziny. Dodano 25 ml dwusiarczku dime- tylu, po czym ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu 24 godzin. Zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w 250 ml eteru izopropylowego, przesaczono i za¬ tezono do sucha. Chromatografowano na kolumnie z aktywnym tlenkiem glinu (150 g). Eluowano najpierw eterem izopropylowym dla usuniecia zanieczyszczen, a nastepnie chlorkiem metylenu otrzymujac oczekiwany produkt. 3 g otrzymanego wyzej estru ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin z 12 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego. Roztwór przemyto 3 x 30 ml pen¬ tanu, warstwe wodna odbarwiono weglem aktywnym i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem* Tak otrzymany surowy kwas przeprowadzono w sól przez dodanie do niego 2,4 g t-butyloaminy w 200 ml wrzacego absolutnego etanolu. Po ochlodzeniu otrzymano potrójna sól t-butyloaminowa w postaci bezbarwnego ciala stalego o temperaturze topnienia 212°Ca Postepujac w taki sam sposób, lecz zmieniajac stosowane dwusiarczki, sporzadzono kwasy o wzorze 1, zestawione w tablicy 4.Tablica 4 Wzór 8 Nr kodowy I I I I I I SR 41100 j 0 i SR 41179 | 0 i ! SR 41266 SR 41264 j 0 i 2-pirymidyl i i -ck/ch3/2 2-pirydyl h- 16 h -+~+ ! SR 41344 | 0 | ¦ /ch2/2n/ch3/2 f- /CH^NHg Warunki robocze temperatura i czas pod¬ stawiania 110°C 20° C 20°C 2 h 20°C 20 h hydroliza, stezenie Hd i czas HC1 6N HC1 6N 24 h Wyizolowany produkt HC1 6N podwójna sól t-butylo- aminowa t.t: 252°C chlorowodorek t.t. 280°C HC1 8N 18 h Ha 8N 18 h chlorowodorek t.t. 300°C chlorowodorek, t.t.: 285-290°C chlorowodorek t.t.: 176°C SR 41482 SR 41688 SR 41689 SR 41690 -C6H5 wzór 9 o-Cl-C6H4 ».-i n-ClC6H4 110°C 48 h HC1 6N 6 h • potrójna sól t-butylo- - aminowa t.t.: 24 C (z 1/2 H20) 20°C 16 h Ha 6N 16 h 4.—- 20° C 16 h 20° C jwolny kwas jt.t. 260°C Ha 6N i wolny kwas 16 h jt.t.: 226°C HCl 6N [podwójna sól t-buty- |loaminowa t.t.: 270 C8 141 316 Przyklad IX. Padwójna sól t-butyloaminowa kwasu /4-chlorofenylo/tiometyle- nodifosfonowego (nr kodowy SR 41319). Wzór 1:R1=H, n«0, Rg- P-a-CgH^. Postepowano jak w przykladzie IV, zastepujac toluen jako rozpuszczalnik dimetyloformamidem. W celu podstawie¬ nia, ogrzewano z dwusiarczkiem w temperaturze 25°C w ciagu 6 godzin. Ester wydzielono jak w przykladzie IV, po czym zmydlano w ciagu 18 godzin 12N HC1. Otrzymano kwas, który przeksztal¬ cono w podwójna sól t-butyloaminowa, postepujac jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia soli: 253°C (z rozkladem). Fbstepujac w taki sam sposób, lecz zmieniajac stosowane dwusiarczki otrzymano zwiazki o wzorze 1 zestawione w tablicy 5» Tablica 5 Wzór 8 I Nr kodowy i I SR 41263 i SR 41388 [ SR 41480 j SR 41552 ; i—._——^——. n p™ ™~ ™™ 0 0 0 0 — i ** ¦ , wzór 10 1 o-NHgC^ wzór 11 Warunki ]robocze temperatura i hydroliza i czas pod- j stezenie stawiania j i czas 20°C, 24 h Wyizolowany j produkt j ! ! I r r — —i Ha 6N, 12 h | wolny kwas t.t. 300°C j 20°C, 4h | Ha 10N, 12h 20°C, 16 h 20°C, 18 h i L—~.-——J HC1 6N, I6h Ha, 12 H 20 h I L . - I wolny kwas t.t.: 272°C J (rozkl.). krystalizuje j z 1 czasteczka wody j ————————"^ wolny kwas t.t. 260°C i sól t-butvloaminowa \ t.t.: 218°C I L-. 1 Przyklad X. Sól t-butyloaminowa kwasu 3-metylotio-1,1-propylidenodifosfo- nowego (nr kodowy SR 41273). Wzór 1: R1 -H, n«2, Rg ¦ CH^. Bdstepowano Jak w przykladzie IV, lecz zastepujac dwusiarczek 1-bromo-2-metylotio-etanem. Ogrzewano w temperaturze 30°C przez 20 godzin, po czym oddzielono ester, a nastepnie hydrolizowano go 8N Ha w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, postepujac jak w przykladzie IV. Na zakon¬ czenie przeprowadzono kwas w sól dzialaniem t-butyloaminy. Temperatura topnienia soli 212-4°C.Przyklad XI. PDdwójna sól t-butyloaminowa kwasu 4-fenylotio-1,1-butylide- nodifosfonowego (nr kodowy SR 41342). Wzór 1: R-| ¦ H, n « 3, R% " C6H5# R02**0** 5 g esteru SR 41341 (przyklad I) w 18 ml 6N kwasu solnego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Zatezono do sucha i pozostalosc rozpuszczono w 25 ml wody. Odcis¬ nieto i wysuszono osad, nastepnie przekrystalizowano go z acetonitrylu, po czym przeprowa¬ dzono w sól za pomoca t-butyloaminy. Temperatura topnienia soli: 223° C. Pdstepujac analogicz¬ nie, lecz zmieniajac Wejsciowy ester, otrzymano produkty zestawione w tablicy 6.Tablica 6 Wzór 8 S Nr kodowy i i——-——-¦ j SR 41421 | SR 41456 i j SR 41272 | 0 0 r————^ | -/CI^/7CH3 p-tolil ——————--—--—-^ 2-karboksyfenyl J ! Hydroliza , stezenie i Ha i czas Ha 12 N ,16_h i Ha 12 N 16 h Ha 6 N j ¦±± J Produkt wyizolowany J r——————————-( wolny kwas t.t.: 155-160°C j p--—-—————————^ podwójna sól t-butyloaminowa ! t.t.: 255-260°C (rozklad) j —-¦-------———————t potrójna sól t-butyloaminowa ] 198-202°C J141 316 9 c*d* tablicy 6 :i::: ::s:: i SR 41908 -/C^/3-Fh HO. 12 N 16 h wolny kwas _ t.t. : 176-178°C SR 41960 -C/-S/-N/- i HO. 12 N 16 h podwójna sól t-butylo- aminowa . t.t*: 235°C (rozklad) I SR 42249 3-trójfluorome- tylofenyl Ha 12 N j 10 h wolny kwas t.t.: 202-204°C j SR 41959 4-chlorofenyl HC1 6 N j podwójna sól t-butylo- 12h | aminowa t.t.: 220-224°C i i SR 41687 4-chloro fenyl —1 -L Ha 12 N 10 h podwójna sól t-butylo- aminowa I SR 42143 j wzór 12 Ha 12 N 12 h podwójna sól t-butylo- aminowa t.t.: 224-226°C Przyklad XII* Sól amonowa kwasu heksadecylotiometylenodifosfonowego (nr kodowy SR 41453). Wzór 1:R1-Hfn-0fR2» -/O^/^-CH^. Ibst^powano jak w przykla¬ dzie IV, lecz stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine toluenu i dimetyloformamidu 40-2 (obj./obj*)* Ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 20 godzin otrzymujac odpowiedni ester, który hydrolizowano 12 N Ha przez ogrzewanie w ciagu 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna* Surowy kwas rozpuszczono w amoniaku, otrzymujac sól amonowa o tempera¬ turze topnienia 103-110°C* Rstepujac w sposób analogiczny, lecz zmieniajac stosowany dwu¬ siarczek, otrzymano kwas decylotiometylenodifosfonowy wyodrebniony w postaci podwójnej soli t-butyloaminowej (nr kodowy SR 41547)* Temperatura topnienia: 170-175°C* Przyklad XIII. Ebdwójna sól t-butyloaminowa kwasu /2-hydroksy-etylotio/ metylenodifosfonowego (nr kodowy SR 41318). Wzór 1: R| - H, n-0, Rg = HO-O^C*^"0 a) Mieszanine 35 g dwusiarczku di/2-hydroksyetylu/, 80 ml 3,4-dihydro-2H-piranu i 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano w temperaturze 70°C w ciagu 1 godziny* Oziebio¬ no do temperatury 40°C i mieszano w ciagu 10 minut* Wprowadzono do 200 ml wody i ekstraho¬ wano eterem* Eterowy roztwór wysuszono i odparowano rozpuszczalnik do sucha, uzyskujac 71 g dwusiarczku o dwóch funkcjach alkoholowych zablokowanych w postaci eteru 3,4-dihydro-2H- -piranylowego* b) Tak otrzymany dwusiarczek kondensowano z metylenodifosfonianem tetraizopropylu* postepujac jak w przykladzie V i utrzymujac w temperaturze 20°C w ciagu 3 godzin. c) 18 g produktu otrzymanego w b) rozpuszczono w 150 ml metanolu i dodano 2 ml stezonego kwasu solnego* Ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym odparowano metanol a pozostalosc wprowadzono do 200 ml wody* Ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu, roztwór wysuszono i zatezono do sucha* Otrzymano 13 g estru. d) Ester ten zmydlono postepujac jak w przykladzie IV, przez ogrzewanie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin z 6N kwasem solnym* Otrzymany kwas przeprowadzono w sól podwójna dzialaniem t-butylo aminy w etanolu* Uzyskano produkt o tempe¬ raturze topnienia 168°C (nr kodowy SR 41318)* Przyklad XIV* fbdwójna sól sodowa kwasu metylotiometylenodifosfonowego (nr kodowy SR 41553)* Wzór 1: R^ ¦ H9 n ¦ 0, Rg ¦ CH,* 5 g kwasu metylotiometylenodifosfono¬ wego (przyklad IV) rozpuszczono w 50 ml wody destylowanej zawierajacej 1,8 g roztworu wodo¬ rotlenku sodu* Roztwór przesaczono, po czym dodano 200 ml metanolu i pozostawiono do krysta¬ lizacji* Odcisnieto osad i przemyto go metanolem* Wysuszono w temperaturze 80°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac podwójna sól sodowa krystalizujaca z 1/2 czasteczki wody: eratura topnienia 270°C*10 141 316 Przykl ad XV. Potrójna sól t-butyloaminowa kwasu 2-benzotiazolilo-tiomety- lenodifosfonowego (nr kodowy SR 41481). Wzór 1 : R^ = H, n = 0, R^ - wzór 13. a) Dwusiarczek di/2-benzotiazolilu/. Do roztworu 30 g 2-merkaptobenzotiazolu i 1,6 g wodorotlenku sodu w 800 ml absolutnego etanolu wkroplono roztwór 20 g jodu i 115 g jodku po¬ tasu w 400 ml wodyo Po wkropleniu, mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, na¬ stepnie odcisnieto osad i przemyto go etanolem a potem eterem. Po wysuszeniu otrzymano 28 g dwusiarczku o temperaturze topnienia 174°C. b) Otrzymany dwusiarczek kondensowano z metylenodifosfonianem tetrametylu, poste¬ pujac jak w przykladzie V (ogrzewanie 2 godziny w temperaturze 20°C). c) Do roztworu 6,5 g estru tetrametylowego otrzymanego powyzej w 80 ml czterochlor¬ ku wegla dodano w atmosferze azotu w temperaturze 10°C 7 ml bromku trójmetylosililu i mie¬ szano w tej temperaturze w ciagu 30 minut. Dodano 10 ml wody, oddzielono warstwe wodna i prze¬ myto Ja eterem. Fb odparowaniu warstwy wodnej otrzymano 4 g oczekiwanego produktu, który przeksztalcono w potrójna sól dzialaniem t-butyloaminy w etanolu. Temperatura topnienia soli: 202-204°C.Podobnie, stosujac dwusiarczek di/2-tienylu/ otrzymano ostatecznie kwas 2-tienylo- -tiometylenodifosfonowy wydzielony w postaci potrójnej soli t-butyloaminowej krystalizujacej z 2 czasteczkami wody (nr kodowy SR 41549); temperatura topnienia 210°C.Przyklad XVI. Sól t-butyloaminowa kwasu 4-/metylotio/-1,1-butylidenodifos- fonowego (nr kodowy SR 41177). Wzór 1:R1«H, n = 3,R2" CH,. a) 1,1-Buten-3-ylidenodifosfonian tetraizopropylu. Do mieszaniny 6,8 g metyleno- difosfonianu tetraizopropylu i 20 ml toluenu dodano w temperaturze 10°Cf w ciagu 5 minut, 0,5 g wodorku sodu. Mieszano w temperaturze 15°C w ciagu 1 godziny, po czym wprowadzono 15f5 ml bromku allilu i mieszano w temperaturze 20°C w ciagu 20 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml eteru izopropylowego i 50 ml wody. Zdekantowano faze organiczna i przemyto ja trzy razy 50 ml wody, nastepnie wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymano olej (4,5 g), który przedestylowano pod próznia: temperatura wrzenia 108-110°c/2,7 Pa. b) 4-/Metylotio/-1,1-butylidenodifosfonian tetraizopropylu. W autoklawie ogrzewano w temperaturze 130°C w ciagu 20 godzin mieszanine 4,5 g produktu otrzymanego powyzej, 50 ml merkaptanu metylu i 0,1 g nadtlenku benzoilu. Po zakonczeniu reakcji mieszanine poreakcyjna przedestylowano w glebokiej prózni i zebrano frakcje (3,6 g) destylujaca w temperaturze 120- -130°C pod cisnieniem 2 x 10"3 Pa. c) Mieszanine 3,6 g estru otrzymanego powyzej i 14 ml 8N kwasu solnego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin. Odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 30 ml wody i 30 ml eteru. Oddzielono faze wodna, wymieszano z weglem aktywnym i ponownie odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 20 ml etanolu i dodano 2,5 ml t-butyloaminy. Po dodaniu 20 ml eteru uzyskano 1,4 g oczekiwanej soli.Temperatura topnienia 190°C.Przyklad XVII. Podwójna sól t-butyloaminowa kwasu 5-merkapto-1,1-pentylide- nodifosfonowego (nr kodowy SR 41527). Postepujac jak w przykladzie IV, lecz stosujac mety- lenodifosfonian tetraetylu i 4-acetylotio-1-bromobutan sporzadzono 5-acetylotio-1,1-penty- lidenodifosfonian tetraetylu w postaci oleju. Na tak otrzymany ester dzialano 12N HCl w ciagu 7 godzin, jak w przykladzie IX. Zhydrolizowano w ten sposób funkcje estrowe i grupe acetylowa tiolu, uzyskujac zwiazek SR 41527, wydzielony w postaci podwójnej soli t-butyloaminowej o temperaturze topnienia 160°C.Przyklad XVIII. Podwójna sól t-butyloaminowa kwasu 7-/1 -metylo-2-imidazoilo- -tio/-1,1-heptylidenodlfosfonowego (nr kodowy SR 42132). a) Stosujac 1,6-dwubromoheksan otrzymano, postepujac w sposób opisany w przykladzie XVIa), 7-bromo-1,1-heptylidenodifosfonian tetraizopropylu.141 316 11 b) Roztwór 10 g bromopochodnej otrzymanej wyzej, 2 g 2-merkapto-1-metyloimidazolu i 0,8 g wodorotlenku sodu w 50 ml 96% etanolu ogrzewano w temperaturze 80°C w ciagu 2 godzin.Mieszanine odparowano do sucha, pozostalosc rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem.Roztwór przemyto 3N roztworem wodorotlenku sodu a nastepnie woda, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Chromatografowano na kolumnie z krzemionka, eluujac mieszanina chlorek metylenu - metanol 98-2 obj/obj. Otrzymano 4 g oczekiwanego estru. c) Kydrolizowano 12N kwasem solnym ogrzewajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Produkt wydzielono w postaci podwójnej soli t-butyloaminowej o temperaturze topnienia 158-162°C« Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenodifosfonowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym: R,. oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 1-4 atomach wegla; R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, tiolowa, jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupa alkoksykarbonyIowa lub grupa -NLZpf w której Z* i Z~» jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa lub R2 oznacza grupe fenyloalkilowa, grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami nitrowymi, nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi gru¬ pami alkoksylowymi, grupami trójfluorometylowymi, grupami Nt^t grupami COOK lub grupami OOOalkilowymi; lub Rg oznacza grupe o wzorze C/»X/-NZ^Z2t w którym X oznacza atom tlenu lub siarki a L i Z2 maja znaczenie podane powyzej; pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy takie jak azot lub siarka; pierscien heterocykliczny o 5 czlonach skondensowany z pierscieniem benzenowym i odpowiadajacy wzorowi 2, w którym X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki lub grupe NH a Re oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru; R-* oznacza atom wodoru; n oznacza liczbe calkowita 0-10, pod warunkiem, ze R2 nie oznacza grupy metylowej lub pirydylowej, gdy R, i R, oznaczaja atomy wodoru a n jest równe 0, R2 nie oznacza grupy o wzorze 3a, w którym Q oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe trifluorometylowa, gdy R| oznacza grupe metylowa lub etylowa, R, oznacza atom wodoru a n jest równe 0, FU nie oznacza grupy fenylowej gdy R^ oznacza grupe etylowa, R, oznacza atom wodoru a n.jest równe 0f 1^ nie oznacza grupy alkilowej lub niepodstawionej fenylowej gdy R, oznacza atom wodoru a n jest równe 1, ewentualnie soli tych zwiazków, w których R. oznacza atom wodoru z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze wyjsciowy ester nizszego alkilu i kwasu metylenodifosfonowego o wzorze 4, w którym R/ oznacza nizsza grupe alkilowa, przeksztalca sie w odpowiednia pochodna metaliczna o wzorze 5, w któ¬ rym RS ma podane znaczenie a M oznacza atom metalu, taki jak sód lub potas, po czym otrzymana pochodna metaliczna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2-S-S-R2 lub Hal-/CH2/n-S-R2t w którym Hal oznacza atom chlorowca, otrzymujac produkt o wzorze 1, po czym ewentualnie otrzy¬ many produkt w postaci estru zmydla sie* 2# Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze wyjsciowy ester niz¬ szego alkilu i kwasu metylenofosfonowego przeksztalca sie w pochodna metaliczna o wzorze 5 dzialaniem wodorku sodu lub potasu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak toluen i/lub dimetyloformamid, w temperaturze 0-50°C« 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna metaliczna o wzorze 5 poddaje sie reakcji z Rg-S-S-Rg w rozpuszczalniku takim jak toluen lub dimetylo¬ formamid w temperaturze zawartej pomiedzy 20°C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika.12 141 316 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna metaliczna o wzorze 5 poddaje sie reakcji z Hal-/CH2/n-S-R2 w rozpuszczalniku takim jak toluen lub di¬ metyloformamid, w temperaturze zawartej pomiedzy 20° C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika. w4 f 9/OR, R^ -i (CH2)n S R2 'W '' mór Z Wzór3 OCH, Wztfr 3a O' 2 X0R R',0/ 0Ri Wzór 4 R*= n('Z5?y a/M M=Na ^fc K RlCKi? m 9/ORi ~~ W (S2)n^°Rl S i Wzcr /a Schemat ^Z Wzór 6 H£ HsP / ,/CH3 CH2 /"^A ^CH-0 (CH2)n 0-CH( S R2 CH-K0H HO Wzór? a Wzór10 3 u a h Wzór // Wzór 12 Wzór /3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL