PL141316B1 - Method of obtaining novel derivatives of methyldiphosphonic acids - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of methyldiphosphonic acids Download PDF

Info

Publication number
PL141316B1
PL141316B1 PL1983243229A PL24322983A PL141316B1 PL 141316 B1 PL141316 B1 PL 141316B1 PL 1983243229 A PL1983243229 A PL 1983243229A PL 24322983 A PL24322983 A PL 24322983A PL 141316 B1 PL141316 B1 PL 141316B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen atom
groups
solvent
Prior art date
Application number
PL1983243229A
Other languages
English (en)
Other versions
PL243229A1 (en
Inventor
Jeanclaude Breliere
Xavier Emondsalt
Georges Garcia
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL243229A1 publication Critical patent/PL243229A1/xx
Publication of PL141316B1 publication Critical patent/PL141316B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenodi- fosfonowego o ogólnym wzorze 1, w którym: R- oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 1-4 atomach wegla; Rg oznacza atom wodoru; grupe alkilowa ewentual¬ nie podstawiona grupa hydroksylowa, grupa tiolowa, jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupa alkoksykarbonylowa lub grupa -NZ-Z21 w której Z^ i Z2t jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa; lub R2 oznacza grupe fenyloalkilowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami nitrowymi, nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi lub grupami trójfluorometylowymi, grupami Nl^, grupami COOH lub grupami COOalkilowymi ; lub R^ oznacza grupe o wzorze -C/«X/ -NZ1Z2t w którym X oznacza atom tlenu lub siarki a Z. i Zp maja znaczenie podane wyzej; pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy takie jak azot lub siar¬ ka ; pierscien heterocykliczny o 5 czlonach skondensowany z pierscieniem benzenowym, odpo¬ wiadajacy wzorowi 2, w którym X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe NH a R. oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie atom chloru; R, oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe cal¬ kowita 0-10, pod warunkiem, ze Rg nie oznacza grupy metylowej lub pirydylowej, gdy Rj i R* oznaczaja atomy wodoru, a n jest równe 0; IU n*e oznacza grupy o wzorze 3a, w którym Q oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe trifluorometylowa, gdy R* oznacza grupe me¬ tylowa lub etylowa, R, oznacza atom wodoru, a n jest równe 0; R2 nie oznacza grupy fenylo- wej gdy R. oznacza grupe etylowa, R^ oznacza atom wodoru a n jest równe 0; Rg nie oznacza grupy alkilowej lub niepodstawionej grupy fenylowej, gdy R, oznacza atom wodoru a n jest równe 1.Gdy FL oznacza atom wodoru, kwasy o wzorze 1 moga tworzyc sole z zasadami mineral¬ nymi lub organicznymi. Sole te wchodza w zakres wynalazku. Niektóre zwiazki odpowiadajace wzorowi 1, byly juz opisane, jednakze w zadnym przypadku nie wskazano na ich wlasciwosci lecznicze. I tak, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 071 584 wymienia zwiazki2 141 316 o wzorze 1, w których FL oznacza grupe CH, lub C^Hc, R3 oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym P oznacza grupe CK,, a Q oznacza atom bromu lub grupe NOp badz P oznacza atom wodoru a Q oznacza atom bromu, lub chloru lub grupe NOp i n=0.Opisano tam równiez kwas o wzorze 1, w którym FL i P oznaczaja atomy wodoru a Q oznacza atom chloru, 'Wymienione zwiazki sa produktami przeksztalcenia pochodnych fosforowych stosowanych jako inhibitory korozji, dodatki do olejów lub opózniacze zaplonu. W czasopismie Synthesis z lutego 1980 r., str. 127-129, opisano m.in. zwiazek o wzorze 1, w którym Ftj oznacza grupe ^Hct R* oznacza atom wodoru, Rg oznacza grupe CgHe» n=0, nie wskazujac jed¬ nakze na jakiekolwiek wlasciwosci lecznicze tych zwiazków.Zgloszenie patentowe japonskie nr 8 098 193 /Chem. Abstr. 93, 23648z (1980}7 wy¬ mienia zwiazek o wzorze 1, w którym R. oznacza H, R2 oznacza pirydyl, R, oznacza K i n«0 jako herbicyd. Journal fur Praktische Chemie, 1970/3/, 475-482 opisuje zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, R2 oznacza grupe CH,f R, oznacza H, n=0. Praca ma charakter czysto chemiczny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa nowe.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym R., Rp9 R, i n maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez przeksztalcenie estru kwasu metylenodifosfonowego o wzo¬ rze 4, w którym TC oznacza nizsza grupe alkilowa, do odpowiadajacej pochodnej metalicznej o wzorze 5, w którym R.' ma znaczenie podane powyzej a M oznacza atom metalu taki jak sód lub potas, po czym pochodna metaliczna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem R2-S-S-R2 lub Hal-/CH2/n- -S-R2t w których FU ma wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, otrzymujac pro¬ dukt o wzorze 1a, który ewentualnie zmydla sie lub przeksztalca w sól. Wytwarzanie zwiazków 0 wzorze 1 zilustrowano na zalaczonym schemacie.Jako produkt wyjsciowy stosuje sie ester nizszego alkilu kwasu metylenodifosfono¬ wego o wzorze 4, z którego sporzadza sie odpowiednia pochodna sodowa dzialaniem czynnika sodujacego takiego jak wodorek sodu lub potasu, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak weglowodór aromatyczny, korzystnie toluenu lub dimetyloformamidu. Reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej (20°C). Pochodna meta¬ liczna o wzorze 5 mozna równiez otrzymac dzialaniem wodorotlenku potasu w srodowisku toluenu.Nastepnie prowadzi sie podstawianie grupa -/CH2/n-S-R2 otrzymanej wyzej metalopochodnej, bez jej wydzielania.Gdy n«0, na pochodna sodowa dziala sie dwusiarczkiem R2S-S-R2 w srodowisku rozpusz¬ czalnika uzytego do jej wytworzenia. Temperatura i czas reakcji wahaja sie w szerokich granicach w zaleznosci od uzytych reagentów. Temperatura reakcji miesci sie pomiedzy 20°C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika, podczas gdy czas reakcji wynosi od kilku godzin do kilku dni. Dwusiarczek mozna zastapic odpowiednim chlorkiem sulfenylowym ft^SCl.Gdy n nie jest równe 0, na pochodna sodowa dziala sie chlorowcozwiazkiem Hal/CH2/-S-R2 w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.Wariant tego sposobu polega na zastosowaniu dichlorowcopochodnej Hal-/CH2/n~Hal» nastepnie na reakcji tiolu F^SH z tak otrzymanym zwiazkiem posrednim* We wszystkich przypadkach, gdy wprowadzone ugrupowanie -/CH2/n-S-R2 zawiera podstawniki zdolne do reakcji, te ostatnie winny byc uprzednio zablokowane za pomoca reagenta latwego do usuniecia w dalszym etapie* 1 tak, grupy OH moga byc zablokowane na przyklad przez wytworzenie eteru dihydropiranowego, zas grupy karboksylowe przez przeprowadzenie w sole sodowe* Ze zwiazków o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe alkilowa otrzymuje sie przez zmydlanie zwiazki o wzorze 1, w których R^ oznacza atom wodoru* Reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie estru w rozcienczonym kwasie solnym, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu od kilku do 24 godzin. R wydzieleniu przez odparowanie, tak otrzymany kwas moze byc przeksztalcony znanym sposobem w jedna z jego soli. Reakcje prowadzi sie w goracym roz-141 316 2 puszczalniku tak, aby sól krystalizowala przy ochlodzeniu© Zmydlanie estrów mozna równiez prowadzic dzialaniem bromku trimetylosililu w rozpuszczalniku takim jak czterochlorek wegla, w niezbyt wysokiej temperaturze, najczesciej w temperaturze pokojowej. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie jako leki przeciwzapalne i przeciwreuma¬ tyczne* Wlasciwosci farmakologiczne tych zwiazków zostaly wykazane w sposób nastepujacy: Badanie in vitro* Badanie in vitro opiera sie na fakcie, ze komórki chrzastki (chondrocyty) w hodowli wydzielaja obojetne proteinazy po stymulacji czynnikiem syntetyzo¬ wanym przez makrofagi otrzewnowe i przez komórki monocytowe krwi. Wyjasnienie stymulacji tego typu w chorobach reumatycznych bylo jasno wykazane w licznych publikacjach. Zasada testu polega na badaniu wydzielania obojetnych proteinaz przez stymulowane chondrocyty po¬ traktowane produktami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku, w porównaniu z wydzielaniem stymulowanych chondrocytów niczym nie traktowanych* Postepowano w sposób nastepujacy: Wytwarzanie chondrocytów: Chondrocyty wyizolowano z chrzastki przegrody nosa cie¬ lecia lub z chrzastki stawowej królika przez ekstrakcje enzymatyczna i poddano hodowli w srodowisku DMEM o stezeniu 10# surowicy cielecej, o gestosci 5 x 10 komórek, na szalke Petriego o srednicy 10 cm* srodowisko hodowlane odnawiano co 48 godzin. Pd tygodniu hodowli komórki podhodowano dzialaniem trypsyny EDTA* Komórki wstawiono do hodowli w srodowisku EMEM o stezeniu 10% surowicy cielecej plodowej, o gestosci 2 x 105 komórek na zaglebienie 16 mm* 2.a- nie przeprowadzono po 3 dniach hodowli* Wytwarzanie kondycjonowanego srodowiska makrofagów otrzewnowych* Makrofagi otrzew¬ nowe królika otrzymano metoda opisana przez Desmukh-Hiadke i wspólprac*, Biochemical Bio- physical Research Communication, 859 490-6 (1978)* Komórki monocytowe krwi ludzkiej sporza¬ dzono i hodowano sposobem wedlug Bayer'a i wspólprac* /"The Journal of Immunology, 124, 1712- -1720 (1980)/« R hodowli, srodowisko zawierajace chondrocytowy czynnik stymulujacy odzyska¬ no, przesaczono Millipore 0,22 ja i zamrozono do temperatury -20°C* Stymulowanie chondrocytów* Przy zlewaniu, srodowisko hodowlane chondrocytów za¬ stapiono srodowiskiem DMEM o stezeniu 1% surowicy cielecej plodowej zawierajacym 2096 srodo¬ wiska z czynnikiem aktywujacym chondrocyty* Badane produkty wprowadzono do srodowiska hodowli równoczesnie ze srodowiskiem aktywacji, w stezeniu nie powodujacym cytotoksycznosci produktu lub jego nierozpuszczalnosci* Po trzech dniach hodowli srodowisko odzyskano w celu oznacze¬ nia w nim zawartosci obojetnych proteinaz* Oznaczanie obojetnych proteinaz* Zastosowano metode Vaes'a i wspólprac*, Biochemi¬ cal Journal, 172, 261 (1978)/* Rezultaty otrzymane dla róznych produktów wedlug wynalazku zestawiono w tablicy 1* Rezultaty wyrazono w % inhibitoWania wydzielania obojetnych proteinaz przez stymulowane chondrocyty potraktowane badanymi produktami w stosunku do wydzielania stymulowanych chondrocytów nie traktowanych produktami* Tablica 1 { Nr kodowy produktu Chondrocyt w hodowli, % inhibitowania Nr kodowy produktu L— Chondrocyt w hodowli, % inhibitowania i SR 41036 SR 41100 SR 41421 SR 41547 SR 41453 SR 41266 SR 41344 SR 41482 SR 41456 72+8 20 + 1 97+2 95+3 40+2 68+8 31+6 83+6 98+2 SR 41319 SR 41179 SR 41264 SR 41263 SR 41480 SR 41481 SR 41342 SR 41388 SR 41960 85 + 1 75+7 50 + 10 90 + 1 56+9 74+9 99 +1 90 + 1 55+44 141 316 c*d* tablicy 1 —T SR 41908 SR 41689 SR 41688 SR 41549 SR 41527 SR 41625 82+2 90+3 94 + 1 50+4 54 + 3 92+0 ::::::::n:: SR 41690 SR 42249 SR 41687 SR 41959 i i | i 97 + 1 ! 92+4 } 89+2 J 79+2 j Badanie in vivo: zapalenie stawów pod wplywem srodka pomocniczego* Wstrzykniecie Mycobacterium szczurowi powoduje zapalenie wielostawowe przypominajace, pod pewnymi wzgle¬ dami, gosciec przewlekly u czlowieka* Pd stepowanie* Zawiesine Mycobacterium tuberculosis (0,4 mg na 0,05 ml oleju para¬ finowego) wstrzyknieto droga sródskórna w ogon samców szczurów Sprague-Dawley o srednim ciezarze 150 g* Pd 15 dniach wybrano zwierzeta wykazujace najsilniejsze objawy zapalenia stawów* Szczu¬ ry te podzielono na grupy po 5 zwierzat, po czym kazda grupe potraktowano badanym produktem w dawce 10 mg/kg dziennie, w ciagu 6 dni na tydzien, droga skórna* Jedna z grup otrzymala tylko rozpuszczalnik i sluzyla Jako kontrola* Po 3 tygodniach zabiegów zwierzeta usmiercono i odcieto tylna prawa lape na poziomie stawu skokowo-goleniowego, po czym zwazono Ja* EELa kazdej grupy oznaczono srednia oraz blad standardowy dla otrzymanych ciezarów* Aktywnosc kazdego zwiazku wyrazono zmiana,w %9 sredniego ciezaru lap szczurów z zapaleniem stawów potraktowanych w stosunku do ciezaru takich lap u szczurów kontrolnych* Rezultaty otrzymane dla róznych produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tablicy 2* Tablica 2 1——————1 } Nr kodowy i produktu i i i j SR 41036 ! SR 41100 | SR 41421 j SR 41454 | SR 41453 I SR 41266 ! | SR 41344 ! SR 41388 ! S SR 41482 i SR 41690 ] | SR 41688 j ! SR 41480 I ( SR 41342 | | SR 41527 j | SR 41341 | r~~-—————— ~i Zapalenie lapy pod i wplywem srodka pomocni¬ czego, ciezar lapy, % inhibitowania 23 37 i 55 33 i 58 J 29 ! 35 ! 42 1 41 | 35 i 38 | 40 ! 38 | 34 | 24 ] r— Nr kodowy produktu SR 41319 SR 41452 SR 41272 SR 41179 SR 41264 SR 41263 SR 41273 SR 41552 SR 41689 SR 41319 SR 41549 SR 41481 SR 41687 SR 41959 —r " T Zapalenie lapy pod wplywem srodka pomocni¬ czego, ciezar lapy, % inhibitowania 29 15 25 25 43 19 i 39 36 31 35 ' 34 ! 40 i 38 J 60 i i ! 1 1 1 l Z drugiej strony, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa malo toksyczne.Moga one byc stosowane w terapeutyce ludzkiej do leczenia chorób wywolanych zjawiskami zapal¬ nymi a zwlaszcza do leczenia stanów zapalnych stawów* Zwiazki te moga byc stosowane zwlaszcza do leczenia goscca przewleklego*141 316 5 Ze zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna sporzadzac kompozycje na¬ dajace sie do podawania droga doustna, doodbytnicza i pozajelitowa. Zwlaszcza moga one miec postac kapsulek zelatynowych lut? tabletek zawierajacych skladnik aktywny w ilosci 10-500 mg/ jednostke* Dzienna dawka tych produktów dla doroslego moze wynosic od 100 mg do 5 g» i moze byc podzielona na kilka dawek pojedynczych.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2-Benzoksazolilo-tiometylenodifosfonian tetrametylu (nr kodowy SR 41625). Wzór 1j R^ ¦ CH,f N - 0, K^ " wz^r &• D° mieszaniny 24 g metylenodifosfonianu tetrametylu i 50 ml dimetyloformamidu dodano w atmosferze azotu, w temperaturze 15°C, 2,5 g wodorku sodu. Calosc mieszano w temperaturze 15°C w ciagu 1 godziny, po czym dodano w tempe¬ raturze 20°C 44 g dwusiarczku 2-dibenzoksazolilu. Kontynuowano mieszanie w temperaturze 25°C w ciagu 68 godzin, po czym odparowano dimetyloformamid w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, rozpuszczona w chlorku metylenu, chromatografowano na kolumnie za¬ wierajacej 500 g krzemionki. Przez eluowanie chlorkiem metylenu usunieto nie przereagowane produkty wyjsciowe, a nastepnie, przez eluowanie mieszanina chlorek metylenu - etanol 96-4 (obj./obj.) otrzymano oczekiwany produkt, lecz nadal zanieczyszczony.Frodukt ten oczyszczono prowadzac ponowna chromatografie na 160 g krzemionki.ELuowano mieszanina chlorek metylenu - etanol 97-3 (obj./obj.), otrzymujac produkt, który krystalizowal przy ochlodzeniu do temperatury 0°C| temperatura topnienia 76-78°C. Postepujac w taki sam sposób z estrem tetraizopropylowym kwasu metylenodifosfonowego i zmieniajac sto¬ sowany dwusiarczek, otrzymano szereg estrów zestawionych w tablicy 3« Tablica Wzór 7 Nr ! ! ! Warunki roi Nr kodowy •r i i i n j Warunki robocze i Wlasnosci i (temperatura i i fizyczne S czas grzania) j j- SR^41265 | 0 { o-HOOOOtHa- S 90°C-5h I 1A0°C (aceto- ! ! b ¦ nitrvll I I T I I I I I I I I I .J.| SR-41452 i .L. 25°C-6h zólty olej.Chromatografia cienkowarstwowa na krzemionce ACOET-Et OH 8-2 . (obJ/obJ.) RF-0,7! Przyklad II. 4-Fenylotio-1,1-butylenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 41341). Wzór 1: R1 • -CH/CH^/gl n - 3f Rg - C6H5"# zstepujac Jak w przykladzie I sporza¬ dzono 34,4 g pochodnej sodowej metylenodifosfonianu tetraizopropylu. Nastepnie dodano 28,7 g 1-bromo-3-fenylotio-propanu i ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Etazostalosc rozpuszczono w 500 ml wody 1 ekstrahowano chlorkiem metylenu. Oddzielono warstwe organiczna, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Rdzostalosc ogrzano pod zmniejszonym cisnieniem do temperatury 130°C w celu usuniecia produktów lotnych, po czym chromatografowano na kolumnie z zelem krzemionkowym eluujac mieszanina chloroform - metanol 99-1 (obj./obj.).Otrzymano 23 g oleju, który oczyszczono przez ponowna chromatografie na zelu krzemionkowym w tym samym ukladzie rozpuszczalników. Na chromatogramie cienkowarstwowym w ukladzie buta- non-2 - woda 95-5 (obj./obj.) otrzymano plame o R^ 0,57.Przyklad III. n-Oktylotiometylenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 41454). Wzór 1: R^ - -CH/CH^/gJ n - 0f Rg ¦ -/CHg/y-CH,. Rstepowano w sposób opisany w przykladzie I, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine bezwodnego toluenu i dimetyloformamidu*6 141 316 W wyniku ogrzewania w temperaturze 100°C w ciagu 16 godzin otrzymano, przy takim samym poste¬ powaniu, oczekiwany produkt w postaci zóltego oleju, który scharakteryzowano za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej na krzemionce w ukladzie rozpuszczalników octan etylu - etanol 8-2 (obj./obj.), uzyskujac R^ = 0,65.Podobnie, zastepujac dwusiarczek dioktylu równowazna iloscia dwusiarczku di-p-tolilu otrzymano p-tolilotiometylenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 41455) w postaci oleju, który scharakteryzowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce w ukladzie rozpuszczalników octan etylu - etanol 8-2 (obj./obj.), uzyskujac R^ = 0,57. Fbdobnie, stosujac dwusiarczek di/3-trifluorometylofenylu/ otrzymano /3-trifluorometylo-fenylotio/metylenodi- fosfonian tetraizopropylu; R^ = 0,51 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.); nr kodowy SR 42248, I wreszcie, stosujac dwusiarczek di/3-trifluorometylo-4-nitrofenylu/ otrzymano po¬ dobnie /3-trifluorometylo-4-nitrofenylo/metylenodifosfonian tetraizopropylu; R^ = 0,51 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.); nr kodowy SR 42247.Przykl ad IV. 7-/4-nitro-fenylotio/-1,1-heptylidenodifosfonian tetraizopro¬ pylu (nr kodowy SR 42147). Wzór 1 : R1 = CH/'CH,/2, n = 6, R, = p-M^-C^H^-. Do roztworu 27 g metylenodifosfonianu tetraizopropylu w 200 ml toluenu dodano porcjami 3,8 g olejowej zawie¬ siny zawierajacej 50% wodorku sodu. R zakonczeniu wprowadzania mieszano jeszcze w ciagu 1 go¬ dziny, po czym dodano 27 g 1-/4-nitro-fenylotio/-6-bromoheksanu i ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°C. Odparowano do sucha pod próznia i pozostalosc rozpuszczono w heksanie.Roztwór przemyto dwa razy woda, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odpa¬ rowano do sucha a pozostalosc chromatografowano na kolumnie z krzemionka, eluujac mieszanina chlorek metylenu - metanol 98-2 (obj./obj.). Otrzymano 8,5 g oleju, który scharakteryzowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce w ukladzie rozpuszczalników octan etylu - etanol 95-5 obj./obj., uzyskujac Rf = 0,37.Postepujac w taki sam sposób lecz zmieniajac stosowana bromopochodna otrzymano: 7-/4-metoksy-fenylotio/-1,1-heptylidenodifosfonian izopropylu (nr kodowy SR 42306), R^ - 0,37 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.); 7-/4-chloro-fenylotio/-1,1-heptylidenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 41964), Rf = 0,37 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.); 7-/3,4-dichloro-fenylotio/-1,1-heptylidenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 42146), Rf « 0,37 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.); 7-/4-chloro-fenylotio/-1,1-undecylideno- difosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 42145), Rf = 0,37 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.).Przyklad V. /3-fenylo-propylotio/metylenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 41907). Mieszanine 29,2 g metylenodifosfonianu tetraizopropylu, 80 ml toluenu^ 11,2 g wodorotlenku potasu i 23,2 g dwusiarczku di/3-fenylopropylu/ mieszano w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze 25°C. Mieszanine przemyto 5 x 50 ml wody, po czym wysuszono nad siar¬ czanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej chromatogra¬ fowano na kolumnie zawierajacej 500 g krzemionki. Pd usunieciu zanieczyszczen wyeluowanych chlorkiem metylenu, otrzymano przez eluowanie mieszanina chlorek metylenu - etanol 95-5 (obj./obj.) 11,2 g oczekiwanego produktu. Chromatografia cienkowarstwowa na krzemionce wyka¬ zala R^ - 0,5 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.). W podobny sposób, lecz stosujac dwu¬ siarczek di/2-metoksykarbonyloetylu/ otrzymano /2-metoksykarbonylo-etylotio/metylenodifos- fonian tetraizopropylu (nr kodowy SR 42250); R^ = 0,37 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.).Przyklad VI. /N,N-dietylotiokarbamylotio/metylenodifosfonian tetraetylu (nr kodowy SR 41905). Postepowano jak w przykladzie III, lecz stosujac metylenodifosfonian tetraetylu i dwusiarczek bis/dietylotiokarbamylu/. Otrzymano olej o R^ =* 0,5 (octan etylu - etanol 8-2 obj./obj.) w chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce.Przyklad VII. /Perfluoroheksylotio/metylenodifosfonian tetraizopropylu (nr kodowy 42327). Mieszanine 16 g metylenodifosfonianu tetraizopropylu i 1,05 g wodorku sodu mieszano w temperaturze 25°C w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodano 10 ml chlorku perfluoroheksylosulfonylu. Temperatura wzrosla samorzutnie do 80°C. Utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine wprowadzono do 50 ml wody i ekstra-141 316 ? howano eterem. Odparowano rozpuszczalnik a pozostalosc rozpuszczono w 100 ml heksanu* Roztwór przemyto 5 x 100 ml wody, po czym wysuszono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chrornatografowano na kolumnie z krzemionka. Za pomoca chlorku metylenu usunieto produkty nie przereagowanef po czym eluowano oczekiwany produkt mieszanina chlorek metylenu- etanol 97-3 obj/obj. Otrzymano produkt w postaci oleju o R^ = 0f60 (octan etylu - etanol 95-5 obj./obj.).Przyklad VIII. Potrójna sól t-butylo aminowa kwasu metylotiometylenodifos- fonowego (nr kodowy SR 41036). Wzór 1:Rr-H,n-0fR2 = CH^. Do mieszaniny 8,8 g mety¬ lenodifosfoni anu tetraizopropylu i 25 ml tolueno dodano w temperaturze 0°C 0,65 g wodorku sodu, po czym mieszano w temperaturze 15°C w ciagu 1 godziny. Dodano 25 ml dwusiarczku dime- tylu, po czym ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu 24 godzin. Zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w 250 ml eteru izopropylowego, przesaczono i za¬ tezono do sucha. Chromatografowano na kolumnie z aktywnym tlenkiem glinu (150 g). Eluowano najpierw eterem izopropylowym dla usuniecia zanieczyszczen, a nastepnie chlorkiem metylenu otrzymujac oczekiwany produkt. 3 g otrzymanego wyzej estru ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin z 12 ml 6N wodnego roztworu kwasu solnego. Roztwór przemyto 3 x 30 ml pen¬ tanu, warstwe wodna odbarwiono weglem aktywnym i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem* Tak otrzymany surowy kwas przeprowadzono w sól przez dodanie do niego 2,4 g t-butyloaminy w 200 ml wrzacego absolutnego etanolu. Po ochlodzeniu otrzymano potrójna sól t-butyloaminowa w postaci bezbarwnego ciala stalego o temperaturze topnienia 212°Ca Postepujac w taki sam sposób, lecz zmieniajac stosowane dwusiarczki, sporzadzono kwasy o wzorze 1, zestawione w tablicy 4.Tablica 4 Wzór 8 Nr kodowy I I I I I I SR 41100 j 0 i SR 41179 | 0 i ! SR 41266 SR 41264 j 0 i 2-pirymidyl i i -ck/ch3/2 2-pirydyl h- 16 h -+~+ ! SR 41344 | 0 | ¦ /ch2/2n/ch3/2 f- /CH^NHg Warunki robocze temperatura i czas pod¬ stawiania 110°C 20° C 20°C 2 h 20°C 20 h hydroliza, stezenie Hd i czas HC1 6N HC1 6N 24 h Wyizolowany produkt HC1 6N podwójna sól t-butylo- aminowa t.t: 252°C chlorowodorek t.t. 280°C HC1 8N 18 h Ha 8N 18 h chlorowodorek t.t. 300°C chlorowodorek, t.t.: 285-290°C chlorowodorek t.t.: 176°C SR 41482 SR 41688 SR 41689 SR 41690 -C6H5 wzór 9 o-Cl-C6H4 ».-i n-ClC6H4 110°C 48 h HC1 6N 6 h • potrójna sól t-butylo- - aminowa t.t.: 24 C (z 1/2 H20) 20°C 16 h Ha 6N 16 h 4.—- 20° C 16 h 20° C jwolny kwas jt.t. 260°C Ha 6N i wolny kwas 16 h jt.t.: 226°C HCl 6N [podwójna sól t-buty- |loaminowa t.t.: 270 C8 141 316 Przyklad IX. Padwójna sól t-butyloaminowa kwasu /4-chlorofenylo/tiometyle- nodifosfonowego (nr kodowy SR 41319). Wzór 1:R1=H, n«0, Rg- P-a-CgH^. Postepowano jak w przykladzie IV, zastepujac toluen jako rozpuszczalnik dimetyloformamidem. W celu podstawie¬ nia, ogrzewano z dwusiarczkiem w temperaturze 25°C w ciagu 6 godzin. Ester wydzielono jak w przykladzie IV, po czym zmydlano w ciagu 18 godzin 12N HC1. Otrzymano kwas, który przeksztal¬ cono w podwójna sól t-butyloaminowa, postepujac jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia soli: 253°C (z rozkladem). Fbstepujac w taki sam sposób, lecz zmieniajac stosowane dwusiarczki otrzymano zwiazki o wzorze 1 zestawione w tablicy 5» Tablica 5 Wzór 8 I Nr kodowy i I SR 41263 i SR 41388 [ SR 41480 j SR 41552 ; i—._——^——. n p™ ™~ ™™ 0 0 0 0 — i ** ¦ , wzór 10 1 o-NHgC^ wzór 11 Warunki ]robocze temperatura i hydroliza i czas pod- j stezenie stawiania j i czas 20°C, 24 h Wyizolowany j produkt j ! ! I r r — —i Ha 6N, 12 h | wolny kwas t.t. 300°C j 20°C, 4h | Ha 10N, 12h 20°C, 16 h 20°C, 18 h i L—~.-——J HC1 6N, I6h Ha, 12 H 20 h I L . - I wolny kwas t.t.: 272°C J (rozkl.). krystalizuje j z 1 czasteczka wody j ————————"^ wolny kwas t.t. 260°C i sól t-butvloaminowa \ t.t.: 218°C I L-. 1 Przyklad X. Sól t-butyloaminowa kwasu 3-metylotio-1,1-propylidenodifosfo- nowego (nr kodowy SR 41273). Wzór 1: R1 -H, n«2, Rg ¦ CH^. Bdstepowano Jak w przykladzie IV, lecz zastepujac dwusiarczek 1-bromo-2-metylotio-etanem. Ogrzewano w temperaturze 30°C przez 20 godzin, po czym oddzielono ester, a nastepnie hydrolizowano go 8N Ha w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, postepujac jak w przykladzie IV. Na zakon¬ czenie przeprowadzono kwas w sól dzialaniem t-butyloaminy. Temperatura topnienia soli 212-4°C.Przyklad XI. PDdwójna sól t-butyloaminowa kwasu 4-fenylotio-1,1-butylide- nodifosfonowego (nr kodowy SR 41342). Wzór 1: R-| ¦ H, n « 3, R% " C6H5# R02**0** 5 g esteru SR 41341 (przyklad I) w 18 ml 6N kwasu solnego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Zatezono do sucha i pozostalosc rozpuszczono w 25 ml wody. Odcis¬ nieto i wysuszono osad, nastepnie przekrystalizowano go z acetonitrylu, po czym przeprowa¬ dzono w sól za pomoca t-butyloaminy. Temperatura topnienia soli: 223° C. Pdstepujac analogicz¬ nie, lecz zmieniajac Wejsciowy ester, otrzymano produkty zestawione w tablicy 6.Tablica 6 Wzór 8 S Nr kodowy i i——-——-¦ j SR 41421 | SR 41456 i j SR 41272 | 0 0 r————^ | -/CI^/7CH3 p-tolil ——————--—--—-^ 2-karboksyfenyl J ! Hydroliza , stezenie i Ha i czas Ha 12 N ,16_h i Ha 12 N 16 h Ha 6 N j ¦±± J Produkt wyizolowany J r——————————-( wolny kwas t.t.: 155-160°C j p--—-—————————^ podwójna sól t-butyloaminowa ! t.t.: 255-260°C (rozklad) j —-¦-------———————t potrójna sól t-butyloaminowa ] 198-202°C J141 316 9 c*d* tablicy 6 :i::: ::s:: i SR 41908 -/C^/3-Fh HO. 12 N 16 h wolny kwas _ t.t. : 176-178°C SR 41960 -C/-S/-N/- i HO. 12 N 16 h podwójna sól t-butylo- aminowa . t.t*: 235°C (rozklad) I SR 42249 3-trójfluorome- tylofenyl Ha 12 N j 10 h wolny kwas t.t.: 202-204°C j SR 41959 4-chlorofenyl HC1 6 N j podwójna sól t-butylo- 12h | aminowa t.t.: 220-224°C i i SR 41687 4-chloro fenyl —1 -L Ha 12 N 10 h podwójna sól t-butylo- aminowa I SR 42143 j wzór 12 Ha 12 N 12 h podwójna sól t-butylo- aminowa t.t.: 224-226°C Przyklad XII* Sól amonowa kwasu heksadecylotiometylenodifosfonowego (nr kodowy SR 41453). Wzór 1:R1-Hfn-0fR2» -/O^/^-CH^. Ibst^powano jak w przykla¬ dzie IV, lecz stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine toluenu i dimetyloformamidu 40-2 (obj./obj*)* Ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 20 godzin otrzymujac odpowiedni ester, który hydrolizowano 12 N Ha przez ogrzewanie w ciagu 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna* Surowy kwas rozpuszczono w amoniaku, otrzymujac sól amonowa o tempera¬ turze topnienia 103-110°C* Rstepujac w sposób analogiczny, lecz zmieniajac stosowany dwu¬ siarczek, otrzymano kwas decylotiometylenodifosfonowy wyodrebniony w postaci podwójnej soli t-butyloaminowej (nr kodowy SR 41547)* Temperatura topnienia: 170-175°C* Przyklad XIII. Ebdwójna sól t-butyloaminowa kwasu /2-hydroksy-etylotio/ metylenodifosfonowego (nr kodowy SR 41318). Wzór 1: R| - H, n-0, Rg = HO-O^C*^"0 a) Mieszanine 35 g dwusiarczku di/2-hydroksyetylu/, 80 ml 3,4-dihydro-2H-piranu i 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano w temperaturze 70°C w ciagu 1 godziny* Oziebio¬ no do temperatury 40°C i mieszano w ciagu 10 minut* Wprowadzono do 200 ml wody i ekstraho¬ wano eterem* Eterowy roztwór wysuszono i odparowano rozpuszczalnik do sucha, uzyskujac 71 g dwusiarczku o dwóch funkcjach alkoholowych zablokowanych w postaci eteru 3,4-dihydro-2H- -piranylowego* b) Tak otrzymany dwusiarczek kondensowano z metylenodifosfonianem tetraizopropylu* postepujac jak w przykladzie V i utrzymujac w temperaturze 20°C w ciagu 3 godzin. c) 18 g produktu otrzymanego w b) rozpuszczono w 150 ml metanolu i dodano 2 ml stezonego kwasu solnego* Ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym odparowano metanol a pozostalosc wprowadzono do 200 ml wody* Ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu, roztwór wysuszono i zatezono do sucha* Otrzymano 13 g estru. d) Ester ten zmydlono postepujac jak w przykladzie IV, przez ogrzewanie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin z 6N kwasem solnym* Otrzymany kwas przeprowadzono w sól podwójna dzialaniem t-butylo aminy w etanolu* Uzyskano produkt o tempe¬ raturze topnienia 168°C (nr kodowy SR 41318)* Przyklad XIV* fbdwójna sól sodowa kwasu metylotiometylenodifosfonowego (nr kodowy SR 41553)* Wzór 1: R^ ¦ H9 n ¦ 0, Rg ¦ CH,* 5 g kwasu metylotiometylenodifosfono¬ wego (przyklad IV) rozpuszczono w 50 ml wody destylowanej zawierajacej 1,8 g roztworu wodo¬ rotlenku sodu* Roztwór przesaczono, po czym dodano 200 ml metanolu i pozostawiono do krysta¬ lizacji* Odcisnieto osad i przemyto go metanolem* Wysuszono w temperaturze 80°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac podwójna sól sodowa krystalizujaca z 1/2 czasteczki wody: eratura topnienia 270°C*10 141 316 Przykl ad XV. Potrójna sól t-butyloaminowa kwasu 2-benzotiazolilo-tiomety- lenodifosfonowego (nr kodowy SR 41481). Wzór 1 : R^ = H, n = 0, R^ - wzór 13. a) Dwusiarczek di/2-benzotiazolilu/. Do roztworu 30 g 2-merkaptobenzotiazolu i 1,6 g wodorotlenku sodu w 800 ml absolutnego etanolu wkroplono roztwór 20 g jodu i 115 g jodku po¬ tasu w 400 ml wodyo Po wkropleniu, mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, na¬ stepnie odcisnieto osad i przemyto go etanolem a potem eterem. Po wysuszeniu otrzymano 28 g dwusiarczku o temperaturze topnienia 174°C. b) Otrzymany dwusiarczek kondensowano z metylenodifosfonianem tetrametylu, poste¬ pujac jak w przykladzie V (ogrzewanie 2 godziny w temperaturze 20°C). c) Do roztworu 6,5 g estru tetrametylowego otrzymanego powyzej w 80 ml czterochlor¬ ku wegla dodano w atmosferze azotu w temperaturze 10°C 7 ml bromku trójmetylosililu i mie¬ szano w tej temperaturze w ciagu 30 minut. Dodano 10 ml wody, oddzielono warstwe wodna i prze¬ myto Ja eterem. Fb odparowaniu warstwy wodnej otrzymano 4 g oczekiwanego produktu, który przeksztalcono w potrójna sól dzialaniem t-butyloaminy w etanolu. Temperatura topnienia soli: 202-204°C.Podobnie, stosujac dwusiarczek di/2-tienylu/ otrzymano ostatecznie kwas 2-tienylo- -tiometylenodifosfonowy wydzielony w postaci potrójnej soli t-butyloaminowej krystalizujacej z 2 czasteczkami wody (nr kodowy SR 41549); temperatura topnienia 210°C.Przyklad XVI. Sól t-butyloaminowa kwasu 4-/metylotio/-1,1-butylidenodifos- fonowego (nr kodowy SR 41177). Wzór 1:R1«H, n = 3,R2" CH,. a) 1,1-Buten-3-ylidenodifosfonian tetraizopropylu. Do mieszaniny 6,8 g metyleno- difosfonianu tetraizopropylu i 20 ml toluenu dodano w temperaturze 10°Cf w ciagu 5 minut, 0,5 g wodorku sodu. Mieszano w temperaturze 15°C w ciagu 1 godziny, po czym wprowadzono 15f5 ml bromku allilu i mieszano w temperaturze 20°C w ciagu 20 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml eteru izopropylowego i 50 ml wody. Zdekantowano faze organiczna i przemyto ja trzy razy 50 ml wody, nastepnie wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymano olej (4,5 g), który przedestylowano pod próznia: temperatura wrzenia 108-110°c/2,7 Pa. b) 4-/Metylotio/-1,1-butylidenodifosfonian tetraizopropylu. W autoklawie ogrzewano w temperaturze 130°C w ciagu 20 godzin mieszanine 4,5 g produktu otrzymanego powyzej, 50 ml merkaptanu metylu i 0,1 g nadtlenku benzoilu. Po zakonczeniu reakcji mieszanine poreakcyjna przedestylowano w glebokiej prózni i zebrano frakcje (3,6 g) destylujaca w temperaturze 120- -130°C pod cisnieniem 2 x 10"3 Pa. c) Mieszanine 3,6 g estru otrzymanego powyzej i 14 ml 8N kwasu solnego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin. Odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 30 ml wody i 30 ml eteru. Oddzielono faze wodna, wymieszano z weglem aktywnym i ponownie odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 20 ml etanolu i dodano 2,5 ml t-butyloaminy. Po dodaniu 20 ml eteru uzyskano 1,4 g oczekiwanej soli.Temperatura topnienia 190°C.Przyklad XVII. Podwójna sól t-butyloaminowa kwasu 5-merkapto-1,1-pentylide- nodifosfonowego (nr kodowy SR 41527). Postepujac jak w przykladzie IV, lecz stosujac mety- lenodifosfonian tetraetylu i 4-acetylotio-1-bromobutan sporzadzono 5-acetylotio-1,1-penty- lidenodifosfonian tetraetylu w postaci oleju. Na tak otrzymany ester dzialano 12N HCl w ciagu 7 godzin, jak w przykladzie IX. Zhydrolizowano w ten sposób funkcje estrowe i grupe acetylowa tiolu, uzyskujac zwiazek SR 41527, wydzielony w postaci podwójnej soli t-butyloaminowej o temperaturze topnienia 160°C.Przyklad XVIII. Podwójna sól t-butyloaminowa kwasu 7-/1 -metylo-2-imidazoilo- -tio/-1,1-heptylidenodlfosfonowego (nr kodowy SR 42132). a) Stosujac 1,6-dwubromoheksan otrzymano, postepujac w sposób opisany w przykladzie XVIa), 7-bromo-1,1-heptylidenodifosfonian tetraizopropylu.141 316 11 b) Roztwór 10 g bromopochodnej otrzymanej wyzej, 2 g 2-merkapto-1-metyloimidazolu i 0,8 g wodorotlenku sodu w 50 ml 96% etanolu ogrzewano w temperaturze 80°C w ciagu 2 godzin.Mieszanine odparowano do sucha, pozostalosc rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem.Roztwór przemyto 3N roztworem wodorotlenku sodu a nastepnie woda, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Chromatografowano na kolumnie z krzemionka, eluujac mieszanina chlorek metylenu - metanol 98-2 obj/obj. Otrzymano 4 g oczekiwanego estru. c) Kydrolizowano 12N kwasem solnym ogrzewajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Produkt wydzielono w postaci podwójnej soli t-butyloaminowej o temperaturze topnienia 158-162°C« Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenodifosfonowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym: R,. oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 1-4 atomach wegla; R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, tiolowa, jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupa alkoksykarbonyIowa lub grupa -NLZpf w której Z* i Z~» jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa lub R2 oznacza grupe fenyloalkilowa, grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami nitrowymi, nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi gru¬ pami alkoksylowymi, grupami trójfluorometylowymi, grupami Nt^t grupami COOK lub grupami OOOalkilowymi; lub Rg oznacza grupe o wzorze C/»X/-NZ^Z2t w którym X oznacza atom tlenu lub siarki a L i Z2 maja znaczenie podane powyzej; pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy takie jak azot lub siarka; pierscien heterocykliczny o 5 czlonach skondensowany z pierscieniem benzenowym i odpowiadajacy wzorowi 2, w którym X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki lub grupe NH a Re oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru; R-* oznacza atom wodoru; n oznacza liczbe calkowita 0-10, pod warunkiem, ze R2 nie oznacza grupy metylowej lub pirydylowej, gdy R, i R, oznaczaja atomy wodoru a n jest równe 0, R2 nie oznacza grupy o wzorze 3a, w którym Q oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe trifluorometylowa, gdy R| oznacza grupe metylowa lub etylowa, R, oznacza atom wodoru a n jest równe 0, FU nie oznacza grupy fenylowej gdy R^ oznacza grupe etylowa, R, oznacza atom wodoru a n.jest równe 0f 1^ nie oznacza grupy alkilowej lub niepodstawionej fenylowej gdy R, oznacza atom wodoru a n jest równe 1, ewentualnie soli tych zwiazków, w których R. oznacza atom wodoru z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze wyjsciowy ester nizszego alkilu i kwasu metylenodifosfonowego o wzorze 4, w którym R/ oznacza nizsza grupe alkilowa, przeksztalca sie w odpowiednia pochodna metaliczna o wzorze 5, w któ¬ rym RS ma podane znaczenie a M oznacza atom metalu, taki jak sód lub potas, po czym otrzymana pochodna metaliczna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2-S-S-R2 lub Hal-/CH2/n-S-R2t w którym Hal oznacza atom chlorowca, otrzymujac produkt o wzorze 1, po czym ewentualnie otrzy¬ many produkt w postaci estru zmydla sie* 2# Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze wyjsciowy ester niz¬ szego alkilu i kwasu metylenofosfonowego przeksztalca sie w pochodna metaliczna o wzorze 5 dzialaniem wodorku sodu lub potasu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak toluen i/lub dimetyloformamid, w temperaturze 0-50°C« 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna metaliczna o wzorze 5 poddaje sie reakcji z Rg-S-S-Rg w rozpuszczalniku takim jak toluen lub dimetylo¬ formamid w temperaturze zawartej pomiedzy 20°C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika.12 141 316 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna metaliczna o wzorze 5 poddaje sie reakcji z Hal-/CH2/n-S-R2 w rozpuszczalniku takim jak toluen lub di¬ metyloformamid, w temperaturze zawartej pomiedzy 20° C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika. w4 f 9/OR, R^ -i (CH2)n S R2 'W '' mór Z Wzór3 OCH, Wztfr 3a O' 2 X0R R',0/ 0Ri Wzór 4 R*= n('Z5?y a/M M=Na ^fc K RlCKi? m 9/ORi ~~ W (S2)n^°Rl S i Wzcr /a Schemat ^Z Wzór 6 H£ HsP / ,/CH3 CH2 /"^A ^CH-0 (CH2)n 0-CH( S R2 CH-K0H HO Wzór? a Wzór10 3 u a h Wzór // Wzór 12 Wzór /3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenodifosfonowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym: R,. oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 1-4 atomach wegla; R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, tiolowa, jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupa alkoksykarbonyIowa lub grupa -NLZpf w której Z* i Z~» jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa lub R2 oznacza grupe fenyloalkilowa, grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami nitrowymi, nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi gru¬ pami alkoksylowymi, grupami trójfluorometylowymi, grupami Nt^t grupami COOK lub grupami OOOalkilowymi; lub Rg oznacza grupe o wzorze C/»X/-NZ^Z2t w którym X oznacza atom tlenu lub siarki a L i Z2 maja znaczenie podane powyzej; pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy takie jak azot lub siarka; pierscien heterocykliczny o 5 czlonach skondensowany z pierscieniem benzenowym i odpowiadajacy wzorowi 2, w którym X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki lub grupe NH a Re oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru; R-* oznacza atom wodoru; n oznacza liczbe calkowita 0-10, pod warunkiem, ze R2 nie oznacza grupy metylowej lub pirydylowej, gdy R, i R, oznaczaja atomy wodoru a n jest równe 0, R2 nie oznacza grupy o wzorze 3a, w którym Q oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe trifluorometylowa, gdy R| oznacza grupe metylowa lub etylowa, R, oznacza atom wodoru a n jest równe 0, FU nie oznacza grupy fenylowej gdy R^ oznacza grupe etylowa, R, oznacza atom wodoru a n.jest równe 0f 1^ nie oznacza grupy alkilowej lub niepodstawionej fenylowej gdy R, oznacza atom wodoru a n jest równe 1, ewentualnie soli tych zwiazków, w których R. oznacza atom wodoru z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze wyjsciowy ester nizszego alkilu i kwasu metylenodifosfonowego o wzorze 4, w którym R/ oznacza nizsza grupe alkilowa, przeksztalca sie w odpowiednia pochodna metaliczna o wzorze 5, w któ¬ rym RS ma podane znaczenie a M oznacza atom metalu, taki jak sód lub potas, po czym otrzymana pochodna metaliczna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2-S-S-R2 lub Hal-/CH2/n-S-R2t w którym Hal oznacza atom chlorowca, otrzymujac produkt o wzorze 1, po czym ewentualnie otrzy¬ many produkt w postaci estru zmydla sie*
2. # Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze wyjsciowy ester niz¬ szego alkilu i kwasu metylenofosfonowego przeksztalca sie w pochodna metaliczna o wzorze 5 dzialaniem wodorku sodu lub potasu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak toluen i/lub dimetyloformamid, w temperaturze 0-50°C«
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna metaliczna o wzorze 5 poddaje sie reakcji z Rg-S-S-Rg w rozpuszczalniku takim jak toluen lub dimetylo¬ formamid w temperaturze zawartej pomiedzy 20°C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika.12 141 316
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna metaliczna o wzorze 5 poddaje sie reakcji z Hal-/CH2/n-S-R2 w rozpuszczalniku takim jak toluen lub di¬ metyloformamid, w temperaturze zawartej pomiedzy 20° C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika. w4 f 9/OR, R^ -i (CH2)n S R2 'W '' mór Z Wzór3 OCH, Wztfr 3a O' 2 X0R R',0/ 0Ri Wzór 4 R*= n('Z5?y a/M M=Na ^fc K RlCKi? m 9/ORi ~~ W (S2)n^°Rl S i Wzcr /a Schemat ^Z Wzór 6 H£ HsP / ,/CH3 CH2 /"^A ^CH-0 (CH2)n 0-CH( S R2 CH-K0H HO Wzór? a Wzór10 3 u a h Wzór // Wzór 12 Wzór /3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL
PL1983243229A 1982-07-29 1983-07-29 Method of obtaining novel derivatives of methyldiphosphonic acids PL141316B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213250A FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1982-07-29 Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL243229A1 PL243229A1 (en) 1984-07-16
PL141316B1 true PL141316B1 (en) 1987-07-31

Family

ID=9276447

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983259142A PL142022B1 (en) 1982-07-29 1983-07-29 Method of obtaining novel derivatives of methylenediphosphonic acid
PL1983243229A PL141316B1 (en) 1982-07-29 1983-07-29 Method of obtaining novel derivatives of methyldiphosphonic acids

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983259142A PL142022B1 (en) 1982-07-29 1983-07-29 Method of obtaining novel derivatives of methylenediphosphonic acid

Country Status (35)

Country Link
US (2) US4746654A (pl)
EP (1) EP0100718B1 (pl)
JP (1) JPS5942395A (pl)
KR (1) KR910000726B1 (pl)
AR (2) AR242393A1 (pl)
AT (1) ATE30235T1 (pl)
AU (1) AU566880B2 (pl)
CA (1) CA1267650A (pl)
CS (1) CS252463B2 (pl)
CZ (1) CZ419191A3 (pl)
DD (1) DD213670A5 (pl)
DE (1) DE3374062D1 (pl)
DK (1) DK170342B1 (pl)
DZ (1) DZ562A1 (pl)
EG (1) EG15968A (pl)
ES (1) ES8403923A1 (pl)
FI (1) FI75830C (pl)
FR (1) FR2531088B1 (pl)
GR (1) GR79597B (pl)
HU (1) HU190454B (pl)
IE (1) IE56343B1 (pl)
IL (1) IL69347A (pl)
LU (1) LU88723I2 (pl)
MA (1) MA19858A1 (pl)
NL (1) NL960007I2 (pl)
NO (2) NO164712C (pl)
NZ (1) NZ205061A (pl)
OA (1) OA07507A (pl)
PH (1) PH22082A (pl)
PL (2) PL142022B1 (pl)
PT (1) PT77122B (pl)
SG (1) SG18588G (pl)
SU (2) SU1333240A3 (pl)
YU (1) YU45143B (pl)
ZA (1) ZA835578B (pl)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5641762A (en) * 1985-05-02 1997-06-24 Research Corporation Technologies, Inc. Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
ES2039237T3 (es) * 1986-04-24 1993-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico.
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
EP0282309A3 (en) * 1987-03-11 1990-03-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE3805663A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Henkel Kgaa Oxaalkanpolyphosphonsaeuren, ihre verwendung als thresholder sowie diese verbindungen enthaltende, komplexierend wirkende zusammensetzungen
CH675422A5 (pl) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
RU2091311C1 (ru) * 1988-11-01 1997-09-27 Арч Дивелопмент Корпорейшн Способ извлечения ионов металла
US5154843A (en) * 1989-02-08 1992-10-13 The Lubrizol Corporation Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5220021A (en) * 1989-04-03 1993-06-15 The Upjohn Company Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
EP0416689B1 (en) * 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
EP0438375B1 (de) * 1990-01-18 1995-12-27 Ciba-Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
ES2072015T3 (es) * 1990-08-21 1995-07-01 Upjohn Co Derivados del acido bisfosfonico como agente anti-artritico.
WO1992010504A2 (en) * 1990-12-07 1992-06-25 The Upjohn Company Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents
DE69116838T2 (de) * 1990-12-19 1996-06-13 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre Produktion und ihre Verwendung
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
ATE164163T1 (de) * 1991-06-19 1998-04-15 Upjohn Co Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphate als antientzündungsmittel
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
DE69225325T2 (de) * 1991-09-05 1998-08-27 Toray Industries Methandiphosphonsäurederivat, herstellung davon und verwendung davon als arzneimittel
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
NZ253541A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Cyclic quaternary-n-containing phosphonate derivatives and medicaments
PL175046B1 (pl) * 1992-05-29 1998-10-30 Procter & Gamble Pharma Nowe tio-podstawione, zawierające azot heterocykliczne związki fosfonianowe
CA2188066C (en) * 1992-05-29 2000-12-05 Susan Mary Kaas Thio-substituted phosphonate compounds
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CA2138366C (en) * 1992-06-30 1998-09-22 Kristine Hovancik Methods for the treatment of arthritis using phosphonates and nsaids
ES2155446T3 (es) * 1992-07-10 2001-05-16 Toray Industries Derivado de metanodifosfonato, su produccion y su uso farmaceutico.
GB9215433D0 (en) * 1992-07-21 1992-09-02 Cmb Foodcan Plc Apparatus for stripping a drawn article from a punch
FR2694558B1 (fr) * 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DE69313291D1 (de) * 1992-08-07 1997-09-25 Upjohn Co Phosphonoessigsäure und ester als antientzündungsmittel
JPH08502287A (ja) * 1992-10-09 1996-03-12 ジ・アップジョン・カンパニー 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸
JPH06135976A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Toray Ind Inc メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
JP2546067B2 (ja) * 1993-02-25 1996-10-23 東レ株式会社 メタンジホスホン酸化合物の製造方法
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
WO1996006100A1 (fr) * 1994-08-24 1996-02-29 Toray Industries, Inc. Procede d'elaboration d'un compose d'acide methanediphosphonique
WO1996039107A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
US6057306A (en) * 1995-09-29 2000-05-02 Novartis Corporation Method of treating the navicular disease in horses
EP0944635A4 (en) * 1996-10-09 2000-07-05 Elizanor Biopharmaceuticals In THERAPEUTIC DIPHOSPHONATE COMPOUNDS
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
AU761267C (en) 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
US6579860B1 (en) * 1998-12-25 2003-06-17 Toray Industries, Inc. Interleukin-6 production inhibitors
US6900282B2 (en) * 1999-07-23 2005-05-31 The Children's Hospital Of Philadelphia Derivatized polyurethane compositions which exhibit enhanced stability in biological systems and methods of making the same
DE60041876D1 (de) 1999-07-23 2009-05-07 Philadelphia Children Hospital Polyurethanderivatzusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
US20020103161A1 (en) 1999-12-17 2002-08-01 Manfred Weigele Novel heterocycles
HUP0204092A3 (en) * 1999-12-22 2005-02-28 Metabasis Therapeutics Inc San Novel bisamidate phosphononate prodrugs
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
EP2260852A3 (en) * 2001-04-10 2011-01-12 MBC Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6558702B2 (en) * 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
TWI349553B (en) * 2001-12-21 2011-10-01 Procter & Gamble Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover
WO2003061566A2 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
US20050176685A1 (en) * 2002-04-05 2005-08-11 Daifotis Anastasia G. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
MXPA04009586A (es) * 2002-05-10 2005-01-11 Hoffmann La Roche Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis.
WO2003103664A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
SI1596870T2 (sl) 2002-12-20 2011-07-29 Hoffmann La Roche Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
US7408014B2 (en) 2003-07-08 2008-08-05 The Children's Hospital Of Philadelphia Steroid lipid-modified polyurethane as an implantable biomaterial, the preparation and uses thereof
WO2005019161A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
MXPA06003063A (es) * 2003-09-19 2006-05-31 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina- d y un bisfosfonato.
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
ES2349584T3 (es) 2004-05-24 2011-01-05 Warner Chilcott Company, Llc Forma de dosificación sólida entérica para administración oral de un bifosfonato que contiene un agente quelante.
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006023515A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel thiazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US8697139B2 (en) 2004-09-21 2014-04-15 Frank M. Phillips Method of intervertebral disc treatment using articular chondrocyte cells
CA2599572A1 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
CN101198316A (zh) * 2005-03-17 2008-06-11 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒双膦酸盐组合物
DE602006006663D1 (de) * 2005-03-24 2009-06-18 Medtronic Inc Modifizierung von thermoplastischen polymeren
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
US8524691B2 (en) 2008-08-13 2013-09-03 The Medicines Company Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
US20120100206A1 (en) 2009-06-11 2012-04-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
SI2731591T1 (sl) 2011-07-13 2021-02-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Liposomi ko-inkapsulirajoči bifosfonat in amfipatično sredstvo
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
WO2015054089A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1302557B (pl) * 1963-04-09 1971-08-26
US3705191A (en) * 1970-04-13 1972-12-05 Monsanto Co Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3654151A (en) * 1970-04-13 1972-04-04 Monsanto Co Deflocculation of solid materials in aqueous medium
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4171373A (en) * 1974-01-07 1979-10-16 William H. Rorer, Inc. Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof to treat pain, fever and inflammation
US4071584A (en) * 1977-01-03 1978-01-31 Monsanto Company Hydroxyphenylthiophosphoranylidene organophosphorus compounds
US4264582A (en) * 1978-07-31 1981-04-28 The Procter & Gamble Company Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition
JPS5598193A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4330530A (en) * 1980-12-22 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates
EP0085321B1 (de) * 1982-01-27 1986-08-27 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
FI75830C (fi) 1988-08-08
DK336783D0 (da) 1983-07-22
NL960007I1 (nl) 1996-09-02
EP0100718A1 (fr) 1984-02-15
KR910000726B1 (ko) 1991-01-31
PT77122B (fr) 1986-01-24
IL69347A (en) 1987-02-27
DK336783A (da) 1984-01-30
US4746654A (en) 1988-05-24
NL960007I2 (nl) 1997-03-03
CZ419191A3 (en) 1993-10-13
IE56343B1 (en) 1991-07-03
NO164712B (no) 1990-07-30
AU566880B2 (en) 1987-11-05
FI832758A0 (fi) 1983-07-29
KR840005459A (ko) 1984-11-12
DD213670A5 (de) 1984-09-19
DE3374062D1 (en) 1987-11-19
YU45143B (en) 1992-03-10
PL142022B1 (en) 1987-09-30
NO1998011I1 (no) 1998-03-06
DZ562A1 (fr) 2004-09-13
ZA835578B (en) 1984-04-25
JPH0429676B2 (pl) 1992-05-19
FR2531088B1 (fr) 1987-08-28
NO832701L (no) 1984-01-30
IE831716L (en) 1984-01-29
NZ205061A (en) 1987-08-31
AR242393A1 (es) 1993-03-31
ES524495A0 (es) 1984-04-16
ES8403923A1 (es) 1984-04-16
YU160083A (en) 1986-08-31
GR79597B (pl) 1984-10-31
EG15968A (en) 1989-01-30
ATE30235T1 (de) 1987-10-15
AR242394A1 (es) 1993-03-31
FI75830B (fi) 1988-04-29
PH22082A (en) 1988-05-20
CS568883A2 (en) 1987-01-15
OA07507A (fr) 1985-03-31
PL243229A1 (en) 1984-07-16
SU1333240A3 (ru) 1987-08-23
MA19858A1 (fr) 1984-04-01
AU1732483A (en) 1984-02-02
SU1367859A3 (ru) 1988-01-15
FI832758A (fi) 1984-01-30
DK170342B1 (da) 1995-08-07
IL69347A0 (en) 1983-11-30
NO164712C (no) 1990-11-07
LU88723I2 (fr) 1996-08-23
PT77122A (fr) 1983-08-01
EP0100718B1 (fr) 1987-10-14
HU190454B (en) 1986-09-29
SG18588G (en) 1988-09-30
CS252463B2 (en) 1987-09-17
JPS5942395A (ja) 1984-03-08
FR2531088A1 (fr) 1984-02-03
US4876248A (en) 1989-10-24
CA1267650A (en) 1990-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL141316B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of methyldiphosphonic acids
KR920000908B1 (ko) 나프탈렌 유도체
EP0040696A2 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
FR2644789A1 (fr) Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
PL144353B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of methylenediophosphonic acid
FI75560C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner.
GB2142025A (en) Pyrimidine derivatives
EP0091761B1 (en) Thiazolidine derivatives and production thereof
GB2171993A (en) 2-substituted cycloheptoimidazoles
US4312869A (en) Monosubstituted piperazines
US4371696A (en) Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
US4247715A (en) 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
EP0107165B1 (en) Substituted 9h-8-oxo-pyrimido(2,1-f)purine-2,4-diones, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4334088A (en) 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
KR890002638B1 (ko) 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법
EP0397290A1 (en) Novel derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing them
KR810000810B1 (ko) 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법
JPH0379357B2 (pl)
CS244411B2 (cs) Způsob pHpravy 3.4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů
HU187300B (en) Process for preparing 5-sulphamoyl-ortanilic and derivatives and pharmaceutical compositons containing such compounds as activa substanes