CS252463B2 - Method of methylenediphosphonic acid's derivatives production - Google Patents

Method of methylenediphosphonic acid's derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS252463B2
CS252463B2 CS835688A CS568883A CS252463B2 CS 252463 B2 CS252463 B2 CS 252463B2 CS 835688 A CS835688 A CS 835688A CS 568883 A CS568883 A CS 568883A CS 252463 B2 CS252463 B2 CS 252463B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
sodium
group
defined above
potassium
Prior art date
Application number
CS835688A
Other languages
English (en)
Other versions
CS568883A2 (en
Inventor
Jean-Claude Breliere
Xavier Emonds-Alt
Georges Garcia
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CS568883A2 publication Critical patent/CS568883A2/cs
Publication of CS252463B2 publication Critical patent/CS252463B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyseliny metylendifosfsnové obecného
ve kterém
R^ znamená řetězci, a vodík nebo alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku v př-m^é^m nebo rozvětvi·
R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, alespoň jedním atomem halogenu, alkuxykarbonylovuu skupinou s i až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou
-L
kde každý ze symbolů a Z£ znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou b 3 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu pop případě substituovanou alespoň jedním atomem! halogenu a/nebo alespoň jednou nitroskupinou a/nebc alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo čt .1 koxyskupinou c 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo triufluormetylovou skupinou a/nebo aminoskupinou a/nebo karboxylovou skupinou,
S S λ 1
II X skupinu —C-W , kde Z . a Z9 mají výše uvedený význam,
5- nebo 6-č.Lennou heterocyklickou skupinu obsahu jící 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny, zahrnující dusík, a síru, s-člcnnou heterocykiickou skupinu kondenzovanou s benzenovým jádrem, vzorce
kde
X znamená kyslík, skupinu -NH- nebo síru a
Rr znamená atom vodíku nebo atom halogenu, například chloru, a n znamená celé číslo od 0 do 10.
V případě, že R^ ve výše uvedeném obecn^ém vzorci J znamená vodík, jsou kyseliny obe?n<?ho vzorce Ϊ schopny poskytovat, s minnrálními nebo organickými bázemi soli, které rovněž spa^c0í do rámce vynálezu.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I již byly popsány/, ale v žádném případě nebyly . popsány jejich therapeutické vlastnosti.
Tak jsou například v patentovém spisu US č. 4 071 584 popsány (nikoliv vsak nárokovány v definici předmětu v^i^i^lezu) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R . znamená metylovou nebo etylovou skupinu, R. znamená zbytek obecného vzorce
OP
Q z·.' kterém P znamená metylovou skupinu a Q znamená atom bromu či n.itroskupinu, nebo P znamená zoJík a Q znamená atom bromu, nitroskupinu či atom chloru, a n je rovno 0.
v uvedeném patentovém spisu hS je rovněž popsána kyselina obecného vzorce I, ve kterém К zn ume na vodík a R, znamená výše uvedený 2bytek, v němž P znamená vodík a Q znamená atom chloru. Tyto produkty jsou tranftormačními produkty fosforových derivátů a jsou nárokovány jako inhibitory koroze, aditiva pro oleje nebo jako samoohhšecí přísady.
V časopisu Synthesis z února 1980 popisuují autoři na stranách 127 až 129 mezi jinými také sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená etylovou skupinu, R2 znamená fenylovou skupinu a n je rovno 0, aniž by však uváděli jakoukoliv therapeutíckou vlastnost této sloučeniny.
V japonské p<atentové ^niiásce 8 098 193 ^Chernical Abst-racts 93 23 648z (1.980) J jsou jako herbicidně účinné látky uvedeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R. znamená vodík, R, znamená pyridylovou skupinu a n je rovno 0.
V časopise Fur Prakticl·; ín? Chemie, 1970 ( 3), str. 475 až 482, je popsána sloučenina obecného vzorce l, ve n :.· i .-mt R. znamená vodík, znamená metylovou skupinu a n. je rove 0.
Tento článek se tyká ι>οι.·.···> chemismu •ótc sloučeniny·
Ostatní sloučeniny obecného vzorce I jsou novými sloučeninami.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém obecné symboly mají výše uvedený význam, kterýžto způsob se vyznačuje tím, že se na alkylester kyseliny metylendifosfonové obecného vzorce II
(II) , ve kterém Rj znamená alkylovou sodík, nebo draslík, například skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí činidlem zavádějícím hydridem sodíku nebo hydroxidem draselným, vzniklý sodný nebo draselný derivát obecného vzorce III
(III) , ve kterém
R^ má výše uvedený význam a
M znamená sodík nebo draslík, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
R2 - S - S - R2 (IV) , ve kterém
R2 má výše uvedený význam, nebo se sloučeninou obecného vzorce V hal - (CH_) - S - Ro (V), n 2 ve kterém a n mají výše uvedený význam a hal znamená atom halogenu, a vzniklá sloučenina obecného vzorce I, která je v podobě esteru, se pak popřípadě zmýdelní.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s činidlem zavádějícím sodík nebo draslík se provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým je například benzenový uhlovodík, s výhodou toluen, nebo také v dimety1formamidu, při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při r.vplotě místnosti. Reakce к přípravě draselného derivátu, při níž se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s hydroxidem draselným, se provádí výhodně v toluenu.
Do vzniklého sodného nebo draselného derivátu obecného vzorce III se bez jeK izolování zavede skupina --(CH2 ) ^-S-R2 . V případě, že £ je rovno 0, nechá se sloučenina r,b-cného vzorce III reagovat s disulfidem obecného vzorce IV v rozpouštědle použitém pro přípravu samotného sodného či draselného derivátu. Reakční teplota a reakční doba se značně mění v závislosti na použitých reakčních složkách. Reakční teplota je v rozmezí od 20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, zatímco doba trvání reakce je od několika hodin do několika dnů.
Rovněž je možno použít místo disulfidu příslušného sulfenylchloridu obecného vzorce R2SC1.
V případě, že n má jinou hodnotu než 0, nechá se sloučenina obecného vzorce III reagovat se sloučeninou obecného vzorce V. Tato reakce ss provádí při teplotě v r-. .mrzí od teploty v tom, že se použije dihalogenovaného derivátu obecného vzorce hal - (CH2)n - hal a na vzniklý derivát se potom působí thiolem obecného vzorce I^SH.
Vždy, když zaváděná skupina -(CR) -S-R2 obsahuje substituenty schopné reakce, musí se tyto substituenty před reakcí blokovat ochrannou skupinou, kterou je po reakci možno snadno odstranit.
Takto mohou být hydroxylové skupiny blokovány například vytvořením etheru dihydropyranu a karboxylové skupiny mohou být blokovány v podobě sodné soli.
Ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená vodík, zmýdelněním. Postupuje se přitom tak, že se ester zahřívá ve zředěné kyselině chlorovodíkové к varu pod zpětným chladičem po dobu od několika hodin až do 24 hodin podle použitých reakčních složek. Po izolaci odpařením může být takto získaná kyselina převedena známým způsobem v některou ze svých solí. Pracuje se přitom v rozpouštědle za tepla, přičemž sůl vykrystaluje ochlazením.
Zmýdelnění esteru může být rovněž provedeno působením trimetylsilylbromidu v rozpouštědle jakým je například tetrachlormetan, při málo zvýšené teplotě, nejčastěji při teplotě místnosti
V následující části popisu bude způsob рссГ'.с vynálezu blíže objasněn konkrétními příklady jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Tetrametyl-(2-benzoxazolylthiometylen)difosfonát (SR 41 625)
Obecný vzorec I: R. = CH,
Ke směsi 24 g tetramety1-metylendifosfonátu a 50 ml dimetylformamidu se\přidá pod atmosférou dusíku a při teplotě 15 °C 2,5 g hydridu sodného. Směs se míchá při teplotě 15 °C po dobu jedné hodiny, načež se к ní přidá při teplotě 20 °C 44 g 2-diben^oxazolyldisulfidu. V míchání se pokračuje při teplotě 25 °C po dobu 68 hodin, načež se dimetylformamid odp.e í za vakua při teplotě 20 °C. Zbytek se rozpustí v metylenchloridu a chromatografuje na sloupci 5u0 g silikagelu.
Za použití soustavy tvořené metylenchloridem se oddělí výchozí produkt, který nezreagoval; po eluci směsi metylenchloridu a etanolu v obejmovém poměru 96:4 se získá ještě nečistý požadovaný produkt.
Tento produkt se čistí opakovanou chromatografií tentokrát na 160 g silikagelu. Za použití soustavy tvořené směsí metylenchloridu a etanolu v objemovém poměru 97:3 se získá produkt, který krystalizuje po ochlazení eluátu na teplotu 0 °C. Teplota tání produktu je 76-8 °C.
Jestliže se uvedený postup opakuje s tetraisopropylesterem kyseliny metylendifosfonové za použiti různých disulfidů, potom se získají estery, které jsou shrnuty v následující tabulce.
Číslo kódu n R2 Reakční podmínky (teplota a doba zahřívání) Fysikální vlastnosti
SR-41 265 0 0 COOH 90 °C-5 h 140 °C (aceton itril)
SR-41 452 0 ..o Cl 25 °C-6 h žlutý olej: chromatograf ie na tenké vrstvě silikagelu ACOETEtOH 8:2 (obj.) Rf = 0,7
Příklad 2
Tetraisopropyl-(4-fenylthio-l,1-butylen)difosfonát (SR 41 341)
Obecný vzorec Is r^ n
Připraví se sodný derivát tetraisopropy1-metylendifosfonátu (34,4 g) jako v příkladě 1, načež se přidá 28,7 g 1-brom-3-fenylthiopropanu a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu jedné hodiny.
Rozpouštědlo se odpaří к suchu za vakua a zbytek se vyjme 500 ml vody a extrahuje metylenchloridem. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za vakua. Zbytek se zahřívá za hlubokého vakua na teplotu 130 °C za úěc’cm odehnání těkavých produktů, načež se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí chloroformu a metanolu v objemovém poměru 99:1.
Tímto způsobem se získá olej (23 g), který se opětovně čistí chromatografií na silikagelu za použití téže chromatografické soustavy. Chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí 2-butanonu a vody v objemovém poměru 95:5 se získá skvrna s Rf = 0,57.
Příklad 3
Tetraisopropyl-(n-oktylthiometylen)difosfonát (SR 41 454)
Obecný vzorec I:
R2 = -(CH2)7_CH3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s tím, že se jako rozpouštědlo použije směsi bezvodého toluenu a dimetylformamidu.
Po zahřívání na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin se stejným zpracováním získá požadovaný produkt ve formě oleje, mající při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 8:2 Rf = 0,65.
Stejným způsobem, avšak nahražením dioktyldisulfidu ekvivalentním množstvím di-p-tolyldisulfidu, se získá tetraisopropyl-(p-tolylthiometylen)difosfonát (SR 41 455) ve formě oleje, majícího při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 8:2 Rf = 0,57.
Stejným způsobem se za použití di(3-trifluormetylfenyl)disulfidu získá tetraisopropyl-(3-trifluormetylfenylthio)metylendifosfonát, mající při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsi etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 95:5 Rf = 0,51. Tento produkt je označen kódem (SR 42 248).
Konečně pouŽije-li se di(3-trifluormetyl-4-nitrofenyl)disulfidu, potom se získá stejným způsobem tetraisopropyl-(3-trifluormetyl-4-nitrofenylthiometylen)difosfonát, mající při chromátografii na tenké vrstvě silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí etylacetátu a etanolu v obejmovém poměru 95:5 Rf = 0,51. Tento produkt je označen kódem SR 42 247.
Příklad 4
Tetraisopropyl-[7-(4-nitrofenylthio)-1,1-heptyliden]difosfonát (ŠR 12 147) ^C«3
Obecný vzorec I: R^ = -CH/^
CHn = 6 J R3 = н
К roztoku 27 g tetraisopropyl-metylendifosfonátu ve 20 ml toluenu se po částech přidá 3,8 g suspenze (50%) hydridu sodného v oleji. Po ukončení přídavku suspenze se směs míchá po dobu 1 hodiny, načež se k ní přidá 27 g 1-(4-nitrofenylthio)-6-bromhexanu a získaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin.
Směs se odpaří za vakua k suchu a zbytek se vyjme hexanem. Získaný roztok se dvakrát promyje vodou, načež se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy směsí metylenchloridu a metanolu v objemovém poměru 98:2.
Tímto způsobem se získá 8,5 g oleje, majícího při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsi etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 95:5 Rf =0,37.
Jestliže se postupuje stejným způsobem avšak při použití různých hromovaných derivátů, potom se získá:
- tetraisopropyl.-f7-(4-methoxyfenylthio)-1,1-heptyliderQdifosfonát (SR 42 306) Rf = 0,37 (etylacetát/etanol 95:5 (obj.));
- tetraisopropyl-[7-(4-chlorfenylthio)-1,l-heptyliden]difosfonát (SR 41 964) = 0,37 (etylacetát/etanol 95:5 (obj.));
- tetraisopropyl-[j-(3,4-dichlorfenylthio)-1,1-heptyliden]difosfonát (SR 42 146)
Rf = 0,37 (etylacetát/etanol 95:5 (obj.));
- tetraisopropyl-^7-(4-chlorfenylthio)-1,l-undecylidenjdifosfonát (SR 42 145) Rf = 0,37 (etylacetát/etanol 95:5 (obj.)).
Příklad 5
Tetraisopropyl-(3-fenylpropy1ťhiometylen)difosfonát (SR 41 907)
Směs 29,2 g tetraisopropyl-metylendifosfonátu, 80 ml toluenu, 11,2 g hydroxidu draselného a 23,2 g di-(3-fenylpropyl)disulfidu se míchá při teplotě 25 °C po dobu 20 hodin.
Získaná směs se potom 5krát promyje 50 ml vody, načež se vysuší nad síranem a odpaří к suchu za vakua.
Získá se olej, který se chromatografuje na sloupci 500 g silikagelu. Po odstranění nečistot elucí metylenchloridem se elucí směsí metylenchloridu a etanolu v objemovém poměru 95:5 získá požadovaný produkt (11,2 g), který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití chromatografické soustavy tvořené etylacetátem a etynolem v objemovém poměru 95:5 Rf = 0,5.
Stejným způsobem, avšak za použití di-(2-methoxykarbonyletyl)disulfidu se získá tetraisopropyl-(2-methoxykarbonyletylthiometylen)difosfonát (SR 42 250), který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 95:5 R^ = 0,37.
Příklad 6
Tetraetyl-(N,N-dietylthiokarbamoylthiometylen)difosfonát (SR 41 905)
Postupuje se jako v příkladu 3 s tím, že se použije tetraetylmetylendifosfonátu a bis-(dietylthiokarbamoyl)disulfidu. Stejným způsobem se získá olej, který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použiti chromatografické soustavy tvořené směsí etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 8:2 R^ ~ 0.. 5.
Příklad 7
Tetraisopropyl-(perfluorhexylthiometylen)difosfonát (SR 42 327)
Směs 16 g tetraisopropyl-metylendifosfonátu a 1,05 g hydridu sodného se míchá při teplotě 25 °C pod atmosférou dusíku. Po jedné hodině se přidá 10 ml perf 1аогЬ.->:<;.« Isu Lfenyl chloridu. Teplota spontánně vystoupí na 80 °C. Tato teplota se udržuje po dobu j hodin, načež se reakční směs nalije do 50 ml vody a extrahuje etherem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme 100 ml hexanu. Získaný roztok se potom pětkrát promyje 100 ml vody, načež se vysuší a zahustí za vakua к suchu.
Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Nezreagovaný produkt se oddělí metylenchloridem a požadovaný produkt se eluuje směsí metylenchloridu a etanolu v objemovém poměru 97:3.
Získá se produkt ve formě oleje, který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 95:5 - 0,60.
a
Tris-terc.butylaminová sůl kyseliny metylthiometylendifosfonové (SR 41 036)
Obecný vzorec I: R^ n
R2 =CH3*
Ke směsi 8,8 g tetraSoopropyl-metylendifosfonátu a 25 ml toUuenu st přidá při teplotě 0 °C 0,65 g hydridu sodného a směs se míchá po dobu jedné hodiny při ttplfУs 15 °C. Potom se přiclá 25 ml dimetyldisulfidu a směs se zahřívá na -tepotu 60 °C po dobu 24 hodin. Směs se potom zahustí k suchu za vakua a zbytek se vyjme 250 ml isopropyletheru. Nerozpustný poddl se oddiltruje a filtrát zahuus.í k suchu. Zbytek se chromaaocfrafuje na sloupci oxidu hlinitého (150 g) · Za účelem odstranění nečistot se nejdříve pouHje soustavy tvořené itoprfpyletheeem. Po eLu^:i meeyltnchloritem se získá požadovaný produkt.
Takto získaný ester (3 g) se zahřívá ve 12 ml vodného roztoku 6 N kyseliny chlorovodíkové k varu pod zpětným chladičem. Re^un^ící roztok se po 5 hodinách třikrát promyje 30 ml pentanu, načež se vodná fáze odbarví aktivním uhlím a zahuus.í za vakua k suchu.
Takto získaná surová kyselina se převede na sůl přidáním 2,4 g Уtrc.buУylaminu ve
200 ml vroucího absolutního etanolu. Ochlazením se získá Уrit-Уtrc.butylaminová sůl ve fornté bezbarvého pevného produktu. Teplota tání pr^uktu: 212 °C.
Stejným způsobem se I, shrnuté v náásedtuící za podití různých íísuIíííů připraví kyseliny obecného vzorce tabulce 2.
Tabulka 2
číslo kódu n R2 Reakční podmínky Izolovaný produkt
Teplota a·Hydrolýza doba sub- konc.HCl
stUice a doba
SR 41 100 6 CH, 110 °c HC1 6N bis-terc
/ 3 24 h 5 h butyla mino-
-CH vá sůl
^CH3 teplota
tání: 252 °C
SR 41 179 0 20 °C HC1 6N
M 16 h 24 h teplota tá-
ní vyšší
x IV než 280 °C
SR 41 264 0 2 0 °C HC1 6N chl^h^^t
3 h 8 h teplota tá-
ní vyšší
' N než 300 °C
SR 41 266 0 (CH2)2NH2 20 °C HC1 8N ^Io^ií^í
2 h 18 h teplota tá-
ní:285 až 290 °C
SR 41 344 0 (CH2)2N CHg 20 °C HC1 8N chlorbydrát
CH-, 20 h 18 h teplota tá-
3 пП 176 °C
Tabulka 2 pokračování
Číslo kódu n r2 Reakční podmínky Izolovaný produkt
Teplota a Hydrolýza doba sub- konc.HCl stituce a doba
110 °C HC1 6N h 6 h
tris-terc.butylaminová sůl, teplota tání: 24 OC (s 1/2 H2O)
SR 41 688 0
Cl 20 °C HC1 6N
Cl volná kyselina, teplota tání vyšší než
260 °C
SR 41 689 0
°C HC1 6N h 16 h volná kyselina, teplota tání: 226 °C
SR 41 690 0 °C HCL 6N
bis-terc.~ butylaminová sůl, teplota tání: 270 °C
Příklad 9
Bis-terc.butylaminová sůl kyseliny 4--chlorfenylthiometylendifosfonové (SR 41 319)
Obecný vzorec I: R^ = H n = 0
Postupuje se stejně jako v příklade 4 s tím, že se toluen jakožto rozpouštědlo nahradí dimetyliommamidem.
Za účelem provedení subbtituce se provádí zahřívání na teplotu 25 °C po dobu 6 h°din s odpooídaiícím disuliHem. ' Ester se izoluje způsobem uvedeným v příkladu 4, načež se zmýýdení 12 N kyselinou chlorovodíkovou během 18 hodin.
Stejným způsobem se získá kyselina, která se převede na bis-tecc.Uutylaminovfu sůl způsobem rovněž uvedeným v příkladě 4. produkt taje za rozk]^a^du při teptotó 253 °C.
Stejným způsobem se za poožití různých disuliidů získaií sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které jsou shrnuty v násseddjící tabulce 3.
Tabulka 3
S i
Číslo kódu n R2 Reakční podmínky Izolovaný produkt
Substituce: teplota a doba Hydrolýza koncentrace a doba
SR 41 263 0 20 °C HC1 6N volná kyselina,
24 h 12 h teplota tání
ΟζΛ vyšší než 300 °C
H
SR 41 388 0 20 °C HC1 10N volná kyselina,
4 h 12 h teplota tání:
ΓΪΤ 272 °C (za rozkla·
kjl du), krysta-
lizuje s 1
molekulou vody
SR 41 480 0 20 °C HC1 6N volná kyselina,
Ííí?4ir-íí 16 h 16 h teplota tání
vyšší než 260 °C
SR 41 552 0 CH3-(CH2)6- 20 °C HC1 12N terč.butyl-
18 h 20 h aminová sůl,
teplota tání: '
218 °C
Příklad 10
Terč.butylaminová sůl kyseliny 3-metylthio-l,1-propylidendifosfonové (SR 41 273)
Obecný vzorce I: R^ = H n = 2 R2 = CH3
Postupuje se stejně jako v příkladě 4 s tím, že disulfid nahradí l-brom-2-metylthioetanem.
PO 20-hodinovém zahřívání na teplotu 30 °C se izoluje ester, který se hydrolyzuje způsobem rovněž uvedeným v příkladě 4 8N kyselinou chlorovodíkovou zahříváním к varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin.
Nakonec se převede kyselina na sůl působením terč.butylaminu. Teplota tání produktu: 212-4 °C.
Příklad 11
Bis-terc.butylaminová sůl kyseliny 4-fenylthio-l,1-butylidendifosfonové (SR 41 342)
Obecný vzorec I: R = H n = 3
Roztok 5 g esteru SR 41 341 (příklad 1) v 18 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Reakční směs se potom odpaří k suchu a zbytek se vyjme 25 ml vody. Roztok se odstředí a vyloučená sraženina se vysuší a potom rekrystalizuje z acetoniirilu, načež se převede na sůl působením terč.butylaminu. Teplota tání produktu: 223 °C.
Stejným způsobem se za použžtí různých výchozích esterů získají produkty shrnuté v následující tabulce 4.
Tabulka 4
Číslo kódu n Hydrolýza: koncentrace HCl a doba Izolovaný produkt
SR 41 421 0 -(сн>)Л HC1 12N volná kyselina,
Z / J 16 teplota tání:
155 až 160 °C
SR 41 456 0 HCL 12N bis-terc.
^—CH3 16 H butylaminová sůl, teplota tání: 255 až
SR 41 272 0
SR 41 908 0
HC1 6N h
tris-terc.butylaminová sůl, teplota tání: 198 až 202 °C
HC1 12N h
volná kyselina, teplota tání: 176 až 178 °C
SR 41 960 0 S c9h, II 2 5 -C-N ^C2H5 HCl 12N 16 h bis-terc.butylaminová sůl, teplota tání: 235 °C (za rozkk.)
SR 42 249 0 -я cf3 HCl 12N 10 h volná . kyselina, teplota tání: 202 až 204 °C
SR 41 959 6 -Cl·“ HCl 6N 12 h bis-terc.butylaminová sůl, teplota tání: 220 až 2 24 °C
SR 42 143 6 Cl HCL 12N 12 h bis-terc.butylaminová sůl, teplota tán tání: 224 až 226 °C
Příklad
Mr^i^oam^nná sul kyseliny hexadecylthiometylendifosfonové (SR 41 553)
Obecný vzorec I: = 0 n = 0 R2 = -(CH2)15-CH3
Potupuje se stejně jako v příkdadě 4 s tím, ic sc jako rozpouštědla a ei^m^tiyí^orm^é^mÍeu v objemovém poměru 40:2.
použije směs toluenu
PO 20hodinovém zahřívání na teplotu 100 °C se získ^á ester, který se hydrolyzuje zahříváním s 12 N kyselinou chlorovodíkovou k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Surová kyše lina se rozpuutí v amoniaku, čími se získá monoamonná sůl tající při teplotě 103 ai 110 °C.
Stejným způsobem se za pofSití neppoídedícího eitulfieu získá kyselina eecylthif>metylcieifosfoiová izooovaná ve formě bit-terc.Uulydaminové (SR 41 457) , tající při teplotě
170 ai 175 °C.
Příklad 13
Bit-tcry.butylamiiová sůl kyseliny 2'-hydroxyl‘Cylthfometyleieifoffonf>vé (SR 41 318)
Obecný vzorce I: R^ = H n = 0 r2 = ho-ch2ch2- '
a) Směs 35 g ei-(2-hleroxylCyl)detužfieu, 80 ml 3,4-eihyero-2H-plrdiu a 0,1 g kyseliny pardtnlueisulfonf)vé se zahřívá. na te^o^ 70 °C po dobu jedné minuty.
Redkční směs se potom ochlad na tcplftž 40 °C a míchá se po dobu 10 minut, na^ se n^aij^e do 200 ml vody a extrahuje se etherem. Etherový roztok se vysuší a rozpouštědlo se oepadí k suchu k získání 71 g eitslfies, mdlícího dvě alkoholové funkční skupiny blokované ve formě 3,4-eihyern-2H-pyranilctheru.
b) Provede se kondenzace výše uvedeného eitslfeds na tetratfoprnpll-metlleieifftffiát způtnbcm, opsaným v pMkkťté 5 zahříváním na teplotu 20 °C po dobu 3 ^din.
c) Produkt získaný v předcházeeícím odstavci (18 g) se rozpi^f^s^íí ve 150 ml metanolu a k získanému roztoku se přidaaí2 ml koncentrované kyseeiny chlorovodíkové. Směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načei se konceenruje metanolem a směs se naa^e do 200 ml vody a dvakrát extrahuje meeyleichloredem, vysuší a zahussí k suchu. Tímto způsobem se získá 13 g esteru zbaveného ochranných skupin.
d) Získaný ester se zτnýýeení způsobem uvedeným v příkaadu 4, přieemi se zahřívá s 6N kyselinou chlorovodíkovou k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin.
Takto získaná kyselina se uvede v reakci terč.bulydmmicem v etan^lu, čími se získá bit-tcry.bstllaminnvá sůl SR 41 318, tající při ^plftě 168 °C.
Příklad 14
Dvossneiá sůl kyseeiny meetl-thiometlleieΐfosfoinvé (SR 41 553)
Obecný vzorec I: R = H n = 0
R2 = CH3 g kyseliny metylthiometylendifosfonové (příklad 4) se rozpustí v 50 ml destilované vody obsahující 1,8 g hydroxidu sodného v roztoku.
Roztok se zfiltruje, načež se к filtrátu přidá 200 ml metanolu a roztok se nechá vykrystalovat. Sraženina se odstře-dí a promyje metanolem. Po vysušení na teplotu 80 °C za vakua se takto získá dvousodná sůl krystalující s 1/2 molekuly vody. Teplota tání produktu je vyŠŠí než 270 °C.
Příklad 15
Tris-terc.butylaminová sůl kyseliny 2-benzothiazolylthiometylendifosfonové (SR 41 481)
Obecný vzorec I: R. = H
R.
a) di-(2-benzothiazolyl)disulfid
К roztoku 30 g 2-merkaptobenzothiazolu a 1,6 g hydroxidu sodného v 800 ml absolutního etanolu se po kapkách přidá roztok 20 g jodu a 115 g jodidu draselného ve 400 ml vody. Po ukončení přídavku se směs míchá při .okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se vyloučená sraženina odstředí a promyje etanolem a potom etherem. Po vysušení se získá 28 g disulfidu tajícího při teplotě 174 °C.
b) Výše uvedený disulfid se kondenzuje na tetrametyl-metylendifosfonát způsobem, popsaným v příkladě 5 (zahřívání na teplotu 20 °C po dobu 2 hodin).
c) К roztoku výše uvedeným způsobem získaného tetrametylesteru (6,5 g) v 80 ml tetrachlormetanu se přidá pod atmosférou dusíku při teplotě 10 °C, 7 ml trimetylsilylbromidu a směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 30 minut.
Potom se přidá 10 ml vody, vodná fáze se oddělí a promyje etherem. Po odpaření vodné fáze se získají 4 g požadované kyseliny. Tato kyselina se potom převede na tris-terc.butylaminovou sůl působením terč.butylaminu v etanolu. Teplota tání produktu: 202 až 204 °C.
Stejným způsobem se za použití di-(2-thienyl)disulfidu nakonec získá kyselina 2-thienylthiometylendifosfonová, izolovaná ve formě teis-terc.butylaminové soli krystalující s dvěma molekulami vody (SR 41 549). Teplota tání produktu: 210 °C.
Příklad 16
Terč.butylaminová sůl kyseliny 4-metylthio-l,1-butylidendifosfonovéfSR 41 177)
Obecný vzorec I: = H n = 3
R2 = CH3
a) Tetraisopropyl-(3-buten-l,1-ylidien)difosfonát
Ke směsi 6,8 g tetraisopropyl-metylendifosfonátu a 20 ml toluenu se přidá při teplotě 10 °C během 5 minut 0,5 g hydridu sodného. Směs se míchá při teplotě 15 °C po dobu jedné hodiny, načež se do směsi zavede 15,5 ml allylbromidu a směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 20 hodin.
Reakční směs se potom vyjme 100 ml isopropyletheru a 50 ml vody. Organická fáze se dekantuje a třikrát promyje 50 ml vody, načež se vysuší a odpaří к suchu. Získá se olej (4,5 g), který se destiluje za vakua; teplotě varu při tlaku 2,66 Pa: 108 až 110 °C.
b) ·Tetraisopropyl-(4-metylthio-l,1-butyliden)difosfonát
Směs 4,5 g výše uvedeným způsobem získaného produktu, 50 ml metylmerkaptanu a 0,2 g benzoylperoxidu se zahřívá v autoklávu na teplotu 130 °C po dobu 20 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs destiluje za hlubokého vakua, přičemž se jímá frakce (3,6 g), která destiluje mezi 120 až 130 °C při tlaku 2,66 mP.
c) Směs 3,6 g výše uvedeným způsobem získaného esteru a 14 ml 8N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Reakční směs se potom odpaří к suchu za vakua a zbytek se vyjme 30 ml vody a 30 ml etheru.
Vodná fáze se oddělí, zpracuje aktivním uhlím a znovu odpaří к suchu. Zbytek ;se vyjme 20 ml etanolu a zpracuje 2,5 ml terč.butylaminu. Po přidání 20 ml etheru se získá 1,4 g požadované soli,, tající při teplotě 190 °C.
Příklad 17
Bis-terc.butylaniinová sůl kyseliny 5-merkapto-l,1-pentylidendifosfonové (SR 41 527)
Postupuje se stejně jako v příkladě 4, přičemž se z tetraetyl-metylendifosfonátu a 4-acetylthio-l-brombutanu připraví tetraetyl-(5-acetylthio-l,1-pentyliden)difosfonát ve formě oleje.
Takto získaný ester se zpravuje 12N kyselinou chlorovodíkovou při reakční době 7 hodin způsobem, popsaným v příkladě 9. Potom se hydrolyzují esterové funkce a acetylová skupina thiolu к získání sloučeniny SR 41 527, izolované ve formě bis-terč.butylaminové soli. Teplota tání: 160 °C.
Příklad 18
Bis-terc.butylaminová sůl kyseliny 7-(l-metyl-2-imidazoly1thio)-heptylidendifosfonové (SR 42 132)
a) Způsobem popsaným v příkladě 16a) se za použití 1,6-dibromhexanu připraví tetraisopropyl- (7-brom-1,1-heptyliden)difosfonát.
b) Roztok 10 g výše uvedeného hromovaného derivátu, 2 g 2-merkapto-l-metylimidazolu a 0,8 g hydroxidu sodného v 50 ml etanolu (96%) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin.
Rezultující roztok se potom odpaří к suchu, zbytek se vyjme vodou a extrahuje etherem. Roztok se potom promyje 3N vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, načež se vysuší nad síranem sodným a odpaří к suchu.
Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy v objemovém poměru 98:2. Tímto způsobem se získá požadovaný ester v množství 4 g.
c) Takto získaný ester se hydrolyzuje zahříváním s 12N kyselinou chlorovodíkovou к varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Požadovaná sloučenina se izoluje ve formě bis-terc.butylaminové soli, tající při teplotě 158 až 162 °C.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou pouužvaj jakožto protizánětová v protireviatická léčiva, přičemž jejich farmaкоlogické vlastnosti jsou prokázány následujícími testy·
Testy in vitro
Tento test je založen na skutečnoosi, že chondrocyty kultivované na živném médiu vylučuuí po stimulaci faktorem syntetzovvnným peritoneáloími makrofágy a шопоjadernými buňkami krve neutrální proteinázy.
Existence tohoto typu stimulace při revmitických ooemoononích byla jednoznačně prokázána v četných publikacích.
Princip tohoto testu spočívá v tom, že se studuje vylučování neutrálních proteináz chondrocyty, které byly stimulovány, v přítomnooti účinných látek podle vy^n^^lezu ve srovnání s vylučováním proteináz chondroočty, které byly stimulovány, v nepřítomnooti účinných látek podle vynálezu. Přitom se používá následující metodiky.
Příprava chondrocytů tvořící mosní přepážku telete nebo z kloubní jsou přeneseny na živné médium DMEM s 10 % telecího
ChhoOdrocty se izolují z chrupavky chrupavky zajíce enzymatickou digescí v jedou Ptriio misku o průměru 10 cm. Živoé méd^m séra při hustotě 5 x H^05 buoěk oa se obnovuje každých 48 hodin.
sibkuilivují působením trypsinu EDTA. Buňky se potom foetáloího telecího séra při hustotě 2 x 10 buněk
Po týdenní se buňky převedou ov živné prostředí s 10 % ov jedou 16 mm zkum^'^)^u. KonOlueoce se realizuje po 3 denní kultivaci.
Příprava živného prostředí speritoneálními mmkrofágy
Krriičí peritooeáloí makrofágy se získají metodou, popsanou Deshmukh-Phadkem v kol. v Biochemicai Biophhsscal Research Conmunicaaioo, 85, 490-6 (1878).
Mooojaderoé buňky humánní krve se připraví v kuřivu jí postupem popsaným Dayerem v kol. v The Jouroal of InmniuoOogy, 124, 1 712 až 1 720 (1980).
Po k^J^ifivaci se živné prostředí obsah^ící faktor stimuuuuící chondrocyty izoluje, zfiltruje oa f^tru typu MuHipore 0,22 yum v zmrazí při teplotě ~20 °C.
Stimulace chondrocytů
Při konfluenci se živoé prostředí chondrocytů zamění živným prostředím DMEM s 1 % foetáloího telecího séra obsah^ícího 20 % živného prostředí s obsahem faktoru stimulujícího chondrocyty ·
Současně se k uvedenému živnému prostředí přidají testované produkty v dávce, která vylučuje cytoxicitu produktu a jeho nerozpustnost. Po třech dnech kultivace se v živném prostředí stanoví obsah neutrálních proteináz.
Stanovení neutrálních proteináz
Poi^žje se k tomu mmthodiky popsaném Vaesem v kol. v Biocheimcal (1978).
Jouroal, 172, 261
I podle vynálezu procentická ínhibice . Výsledky získané s použitím některých sloučenin obecného vzorce jsou shrnuty v následnici tabulce. Tyto výsledky jsou vsзldře?os jako Vylučování neutrálních proteináz chondrocyty v přítomnooti testovaných produktu ve vztahu k oeinhibovanému vylučování neutrálních proteináz chondrocyts·
aulka '7
Číslo kódu produktu
Procentická inhibice vylučování neutrálních proteináz stimulovanými chondrocyty (%)
SR 41 036 72 + 8
SR 41 100 20 + 1
SR 41 421 97 + '2
SR 41 457 95 + 3
SR 41 453 40 + .2
SR 41 266 68 + 8
SR 41 344 31 + >6
SR 41 482 83 + 6
SR 41 456 98 + 2
SR 41 908 82 + 2
SR 41 689 90 + 3
SR 41 688 94 i 1
SR 41 594 58 + 4
SR 41 527 54 + 3
SR 41 625 92 + 0
SR 41 319 85 + 1
SR 41 179 75 + 7
SR 41 264 50 + 10
SR 41 263 90 + 1
SR 41 480 56 + 1
SR 41 481 74 + 9
SR 41 177 69 + 4
SR 41 342 99 + 1
SR 41 388 90 + 1
SR 41 960 55 + 4
SR 41 690 97 + 1
SR 42 249 92 + 4
SR 41 687 89 + 2
SE 41 959 ' 79 + 2
SR 41 099 50 + 5
Test in vivo
Injekce druhu Myyoobccerium myši způsobí u myyi polyarthritidu připomínnjící v některých aspektech humánní revmajoidní rrthritidu.
Meeodika
Suspenze- druhu Myycbbcterium tuberculosis (0,4 mg v 0,05 mol parafinového oleje) se intradermrlně injikuje do ocásků mmších samečků typu Sprague-Dawley s průměrnou hmotností
150 g.
Po 15 dnech se vyberou zvířata, které vykazuuí nejvýraznéjší symptomy arthritidy. -Tyto myyí samečci se rozdělí do skupin po pěti jedincích, načež se každé skupině po dobu 'šesti dnů v týdnu dubkutánně vždy jeden testovaný produkt v dávce 10 mm/kg. Jedna skupina tvořící kontrolní skupinu a je jí injkkováno pouze rozpouštědlo výše uvedených tssSovroých prodkutků.
Po třech nýcoeoh takovéto aplikace se zvířata usmrtí a odddlí se jim pravá zadní tlapka v úrovni zánartního htlsoníht kloubu, načež se zváží.
- Pro každou skupinu myších jedinců se stanoví průměrná hmotnost tlapky a standardní chyba.
Účinnost každé testovaného produktu je vyjádřena jako procentická inhibice změny hmotnntti tlapky v důsledku arthritidy. Tyto výyledky jsou vztaženy k arthritické tlapky, u které nebyla proveden aplikace inhibujících testovaných produktů, a jsou shrnuty v následující tabulce 8.
Tabulka 8
Číslo kódu produktu Procentická inhibice změny ^οο^ο^ϊ myyí tlapky (%)
SR 41 036 23
SR 41 100 37
SR 41 421 55
SR 41 454 33
SR 41 453 58
SR 41 266 29
SR 41 344 35
SR 41 388 42
SR 41 482 41
SR 41 690 36
SR 41 688 38
SR 41 480 40
SR 41 324 38
SR 41 527 34
SR 41 341 24
SR 41 961 53
SR 41 903 55
SR 41 909 53
SR 42 015 47
SR 41 319 29
SR 41 452 15
SR 41 272 25
SR 41 179 25
SR 41 261 43
SR 41 263 19
SR 41 273 39
SR 41 552 - 36
SR 41 689 31
SR 41 319 35
SR 41 549 34
SR 41 481 40
SR 41 687 38
SR 41 959 60
SR 42 017 ’ 49
Sr 41 903 55
SR 42 016 48
SR 42 099 44
SR 42 097 50
Kromě toho bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou málo toxické.
Tyto sloučeniny mohou být použity v humOnní terapii k léiení tnemotRění zánětového původu a zejména k léiení arthriickkých onemotnněí. Zejména mohou být sloučeniny podle vynálezu použity k léiení revmtt^jidní p^l^l^art^t^hi^-tidy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány v aplikačních formách vhodných pro perorální, endorekkální a parenterální aplikaci.
Jedná se zejména o želatinové tobolky a tablety, které obsahují jednotkovou dávku až 500 mg účinné látky. Denní dávkování těchto produktů může pro dospělého jedince činit 100 mg až 5 g na den, přičemž tato denní dávka může být rozdělena na několik menních dávek.
Jakožto příklad možné galenické formy lze uvést želatinové tobolky obsahující:
SR 41 421
AerooSl
Stearát hořečnatý
Škrob STARX 1 500
200 mg mg mg mg
300 mg.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způůob výroby deervátů kkseliny merylennifosfonové obecného Ví^c^o^c^ťÍ I ve kterém znamená vodík nebo alkylovou skupinu řetězci, a s 1 až 4 atomy uhlíku v p^íměrní nebo rozvětveném
    I<2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až ' 16 atomy uhlíku popřípadě substitoovanru hydroKylovou skupinou, alespoň jedním atomem halogenu, alkoxykacbruylovru skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou kde každý ze symbolů Z^ a z2 znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu a/nebo alespoň jednou nitroskιlůinrt a/nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkoKyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo triljrrrírtylovru skupinou a/nebo aminoskupinou a/nebo karboxylovou skupinou, skupinu
    S
    II -C-N Z1 Z2 , kde a Z2 mmjí výše uvedený význam,
    5ti nebo 6tičrnшou Ueterrcyklickrt skupinu obsah^uící 1 nebo 2 Ueteroaroíy ze skupiny zahrnuuící dusík a síru, 5tičrennru ^^^cyklickou skupinu kondenzovanou s benzenovým jádrem, vzorce
    X znamená kyslík, skupinu -HH- nebo síru a
    R,. znamená atom vodíku nebo atom halogenu, například chloru, a n znamená celé číslo od 0 do 10, vyznačující se tím, že se na alkylester metylindifosfornové obecného vz^jrce I!
    ve kterém r'í° ch2 0Ri
    ORr (II)
    R, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí činidlem zavádějícím sodík nebo d^<aslík, například hydridem draselný derivát: obecného vzorce sodíku
    III ve ve· nebo hydroxidem draselným, vzniklý sodný nebo
    RrO
    M — CH (UĎ ,
    UR,
    Rj má výše uvedený význam a
    M znamená sodík nebo draslík, se nechá reagovat se sloučeninou obacného vzorce IV
    R? - S - S - R?
    (IV) , kterém
    R,, má výše uvedený význam, nebo se sloučeninou obecného vzorce V hal - (CiÉ,) - S-R,
  2. 2 n 2 ve
    Kterém
    R, a n maaí výše uvedený význam a hal znamená atom halogenu, a vzniklá sloučenina obecného vzorce I, která je v podobě esteru, se pak popřípadě zmýdelní.
    2. Způsob podle bodu 1, v^y^r^náuuíc se tím, že se uvedený sodný nebo draselný derivát obecného vzorce III, kde Rr a M mají význam uvedený výše, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, kde R, má význam uvedený výše, v rozpouštědle, například v toluenu nebo dimetylfomamiťiu, př.i teplotě od 20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.
  3. 3.
    Způsob podle bodu 1, vyznačušící se tím, že se uvedený sodný nebo draselný derivát obecného vzorce III, kde R r a M maa£ význam uvedený výše, nechá se nagoví^it se sloučeninou obecného vzorce V, kde R2 , n a hal mají význam uvedený výše, v rozpouštědll, například v toluenu nebo dimetylformamidu, při teplotě od 20 C do teploty varu použitého rozpouutědla
CS835688A 1982-07-29 1983-07-29 Method of methylenediphosphonic acid's derivatives production CS252463B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213250A FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1982-07-29 Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS568883A2 CS568883A2 (en) 1987-01-15
CS252463B2 true CS252463B2 (en) 1987-09-17

Family

ID=9276447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS835688A CS252463B2 (en) 1982-07-29 1983-07-29 Method of methylenediphosphonic acid's derivatives production

Country Status (35)

Country Link
US (2) US4746654A (cs)
EP (1) EP0100718B1 (cs)
JP (1) JPS5942395A (cs)
KR (1) KR910000726B1 (cs)
AR (2) AR242393A1 (cs)
AT (1) ATE30235T1 (cs)
AU (1) AU566880B2 (cs)
CA (1) CA1267650A (cs)
CS (1) CS252463B2 (cs)
CZ (1) CZ419191A3 (cs)
DD (1) DD213670A5 (cs)
DE (1) DE3374062D1 (cs)
DK (1) DK170342B1 (cs)
DZ (1) DZ562A1 (cs)
EG (1) EG15968A (cs)
ES (1) ES8403923A1 (cs)
FI (1) FI75830C (cs)
FR (1) FR2531088B1 (cs)
GR (1) GR79597B (cs)
HU (1) HU190454B (cs)
IE (1) IE56343B1 (cs)
IL (1) IL69347A (cs)
LU (1) LU88723I2 (cs)
MA (1) MA19858A1 (cs)
NL (1) NL960007I2 (cs)
NO (2) NO164712C (cs)
NZ (1) NZ205061A (cs)
OA (1) OA07507A (cs)
PH (1) PH22082A (cs)
PL (2) PL142022B1 (cs)
PT (1) PT77122B (cs)
SG (1) SG18588G (cs)
SU (2) SU1333240A3 (cs)
YU (1) YU45143B (cs)
ZA (1) ZA835578B (cs)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5641762A (en) * 1985-05-02 1997-06-24 Research Corporation Technologies, Inc. Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
ES2039237T3 (es) * 1986-04-24 1993-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico.
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
EP0282309A3 (en) * 1987-03-11 1990-03-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE3805663A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Henkel Kgaa Oxaalkanpolyphosphonsaeuren, ihre verwendung als thresholder sowie diese verbindungen enthaltende, komplexierend wirkende zusammensetzungen
CH675422A5 (cs) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
RU2091311C1 (ru) * 1988-11-01 1997-09-27 Арч Дивелопмент Корпорейшн Способ извлечения ионов металла
US5154843A (en) * 1989-02-08 1992-10-13 The Lubrizol Corporation Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5220021A (en) * 1989-04-03 1993-06-15 The Upjohn Company Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
EP0416689B1 (en) * 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
EP0438375B1 (de) * 1990-01-18 1995-12-27 Ciba-Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
ES2072015T3 (es) * 1990-08-21 1995-07-01 Upjohn Co Derivados del acido bisfosfonico como agente anti-artritico.
WO1992010504A2 (en) * 1990-12-07 1992-06-25 The Upjohn Company Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents
DE69116838T2 (de) * 1990-12-19 1996-06-13 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre Produktion und ihre Verwendung
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
ATE164163T1 (de) * 1991-06-19 1998-04-15 Upjohn Co Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphate als antientzündungsmittel
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
DE69225325T2 (de) * 1991-09-05 1998-08-27 Toray Industries Methandiphosphonsäurederivat, herstellung davon und verwendung davon als arzneimittel
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
NZ253541A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Cyclic quaternary-n-containing phosphonate derivatives and medicaments
PL175046B1 (pl) * 1992-05-29 1998-10-30 Procter & Gamble Pharma Nowe tio-podstawione, zawierające azot heterocykliczne związki fosfonianowe
CA2188066C (en) * 1992-05-29 2000-12-05 Susan Mary Kaas Thio-substituted phosphonate compounds
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CA2138366C (en) * 1992-06-30 1998-09-22 Kristine Hovancik Methods for the treatment of arthritis using phosphonates and nsaids
ES2155446T3 (es) * 1992-07-10 2001-05-16 Toray Industries Derivado de metanodifosfonato, su produccion y su uso farmaceutico.
GB9215433D0 (en) * 1992-07-21 1992-09-02 Cmb Foodcan Plc Apparatus for stripping a drawn article from a punch
FR2694558B1 (fr) * 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DE69313291D1 (de) * 1992-08-07 1997-09-25 Upjohn Co Phosphonoessigsäure und ester als antientzündungsmittel
JPH08502287A (ja) * 1992-10-09 1996-03-12 ジ・アップジョン・カンパニー 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸
JPH06135976A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Toray Ind Inc メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
JP2546067B2 (ja) * 1993-02-25 1996-10-23 東レ株式会社 メタンジホスホン酸化合物の製造方法
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
WO1996006100A1 (fr) * 1994-08-24 1996-02-29 Toray Industries, Inc. Procede d'elaboration d'un compose d'acide methanediphosphonique
WO1996039107A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
US6057306A (en) * 1995-09-29 2000-05-02 Novartis Corporation Method of treating the navicular disease in horses
EP0944635A4 (en) * 1996-10-09 2000-07-05 Elizanor Biopharmaceuticals In THERAPEUTIC DIPHOSPHONATE COMPOUNDS
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
AU761267C (en) 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
US6579860B1 (en) * 1998-12-25 2003-06-17 Toray Industries, Inc. Interleukin-6 production inhibitors
US6900282B2 (en) * 1999-07-23 2005-05-31 The Children's Hospital Of Philadelphia Derivatized polyurethane compositions which exhibit enhanced stability in biological systems and methods of making the same
DE60041876D1 (de) 1999-07-23 2009-05-07 Philadelphia Children Hospital Polyurethanderivatzusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
US20020103161A1 (en) 1999-12-17 2002-08-01 Manfred Weigele Novel heterocycles
HUP0204092A3 (en) * 1999-12-22 2005-02-28 Metabasis Therapeutics Inc San Novel bisamidate phosphononate prodrugs
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
EP2260852A3 (en) * 2001-04-10 2011-01-12 MBC Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6558702B2 (en) * 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
TWI349553B (en) * 2001-12-21 2011-10-01 Procter & Gamble Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover
WO2003061566A2 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
US20050176685A1 (en) * 2002-04-05 2005-08-11 Daifotis Anastasia G. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
MXPA04009586A (es) * 2002-05-10 2005-01-11 Hoffmann La Roche Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis.
WO2003103664A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
SI1596870T2 (sl) 2002-12-20 2011-07-29 Hoffmann La Roche Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
US7408014B2 (en) 2003-07-08 2008-08-05 The Children's Hospital Of Philadelphia Steroid lipid-modified polyurethane as an implantable biomaterial, the preparation and uses thereof
WO2005019161A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
MXPA06003063A (es) * 2003-09-19 2006-05-31 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina- d y un bisfosfonato.
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
ES2349584T3 (es) 2004-05-24 2011-01-05 Warner Chilcott Company, Llc Forma de dosificación sólida entérica para administración oral de un bifosfonato que contiene un agente quelante.
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006023515A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel thiazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US8697139B2 (en) 2004-09-21 2014-04-15 Frank M. Phillips Method of intervertebral disc treatment using articular chondrocyte cells
CA2599572A1 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
CN101198316A (zh) * 2005-03-17 2008-06-11 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒双膦酸盐组合物
DE602006006663D1 (de) * 2005-03-24 2009-06-18 Medtronic Inc Modifizierung von thermoplastischen polymeren
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
US8524691B2 (en) 2008-08-13 2013-09-03 The Medicines Company Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
US20120100206A1 (en) 2009-06-11 2012-04-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
SI2731591T1 (sl) 2011-07-13 2021-02-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Liposomi ko-inkapsulirajoči bifosfonat in amfipatično sredstvo
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
WO2015054089A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1302557B (cs) * 1963-04-09 1971-08-26
US3705191A (en) * 1970-04-13 1972-12-05 Monsanto Co Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3654151A (en) * 1970-04-13 1972-04-04 Monsanto Co Deflocculation of solid materials in aqueous medium
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4171373A (en) * 1974-01-07 1979-10-16 William H. Rorer, Inc. Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof to treat pain, fever and inflammation
US4071584A (en) * 1977-01-03 1978-01-31 Monsanto Company Hydroxyphenylthiophosphoranylidene organophosphorus compounds
US4264582A (en) * 1978-07-31 1981-04-28 The Procter & Gamble Company Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition
JPS5598193A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4330530A (en) * 1980-12-22 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates
EP0085321B1 (de) * 1982-01-27 1986-08-27 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
FI75830C (fi) 1988-08-08
DK336783D0 (da) 1983-07-22
NL960007I1 (nl) 1996-09-02
EP0100718A1 (fr) 1984-02-15
KR910000726B1 (ko) 1991-01-31
PT77122B (fr) 1986-01-24
IL69347A (en) 1987-02-27
DK336783A (da) 1984-01-30
US4746654A (en) 1988-05-24
PL141316B1 (en) 1987-07-31
NL960007I2 (nl) 1997-03-03
CZ419191A3 (en) 1993-10-13
IE56343B1 (en) 1991-07-03
NO164712B (no) 1990-07-30
AU566880B2 (en) 1987-11-05
FI832758A0 (fi) 1983-07-29
KR840005459A (ko) 1984-11-12
DD213670A5 (de) 1984-09-19
DE3374062D1 (en) 1987-11-19
YU45143B (en) 1992-03-10
PL142022B1 (en) 1987-09-30
NO1998011I1 (no) 1998-03-06
DZ562A1 (fr) 2004-09-13
ZA835578B (en) 1984-04-25
JPH0429676B2 (cs) 1992-05-19
FR2531088B1 (fr) 1987-08-28
NO832701L (no) 1984-01-30
IE831716L (en) 1984-01-29
NZ205061A (en) 1987-08-31
AR242393A1 (es) 1993-03-31
ES524495A0 (es) 1984-04-16
ES8403923A1 (es) 1984-04-16
YU160083A (en) 1986-08-31
GR79597B (cs) 1984-10-31
EG15968A (en) 1989-01-30
ATE30235T1 (de) 1987-10-15
AR242394A1 (es) 1993-03-31
FI75830B (fi) 1988-04-29
PH22082A (en) 1988-05-20
CS568883A2 (en) 1987-01-15
OA07507A (fr) 1985-03-31
PL243229A1 (en) 1984-07-16
SU1333240A3 (ru) 1987-08-23
MA19858A1 (fr) 1984-04-01
AU1732483A (en) 1984-02-02
SU1367859A3 (ru) 1988-01-15
FI832758A (fi) 1984-01-30
DK170342B1 (da) 1995-08-07
IL69347A0 (en) 1983-11-30
NO164712C (no) 1990-11-07
LU88723I2 (fr) 1996-08-23
PT77122A (fr) 1983-08-01
EP0100718B1 (fr) 1987-10-14
HU190454B (en) 1986-09-29
SG18588G (en) 1988-09-30
JPS5942395A (ja) 1984-03-08
FR2531088A1 (fr) 1984-02-03
US4876248A (en) 1989-10-24
CA1267650A (en) 1990-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS252463B2 (en) Method of methylenediphosphonic acid&#39;s derivatives production
US4368194A (en) Pharmacologically active amine boranes
US5041428A (en) (Cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines contaiing the same as an active ingredient
US5661174A (en) Guanidinealkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use
JPS62174094A (ja) α．α―トレハロース誘導体
SU1419520A3 (ru) Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты и ее щелочных солей
EP0282320A1 (en) Bisphosphonic acid derivatives and medicines containing the same
CA1052810A (en) .omega.-(N-ACYLAMINO) ALKYLPHOSPHORYL ETHANOLAMINES, PROCESS FOR PREPARING THEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR USES
SK94793A3 (en) N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections
EP0301474B1 (en) New cysteine derivatives having expectorant activity
CA1054609A (en) S-heterocyclic derivatives of phosphine or phosphite gold mercaptides
CA2058012A1 (en) Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
US2980692A (en) 3-indolemethanephosphonic acid and its salts and preparation thereof
US5849725A (en) Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof
CZ282524B6 (cs) Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek
CA1077484A (en) Amino derivatives of thiazolo (5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters
EP0202482B1 (en) Pharmacologically active propionylanilides
JPH0788379B2 (ja) ２位置にα―ヒドロキシル鎖が置換した４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸より誘導される新エステル及びその製造法
KR850001036B1 (ko) 2-아미노-4-메틸피리딘의 아미드의 제조방법
JPH0379357B2 (cs)
Dasgupta Investigation on some 2-Alkylamido 6-chloro/Nitro-4H-1, 3, 2-Benjodi-oxaphosphorin-2-Sulphides having pesticidal activities
JPS601313B2 (ja) Ｎ↓−（ω↓−カルボキシアルキル）イミダゾール
CS256289B1 (cs) Způsob čištění /4-karboxybutyl/trifenylfosfoniuEi bromidu
PL104802B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasow 3-metylo-5-dwualkiloaminoacyloaminoizotiazolo-4-karboksylowych
JPS595598B2 (ja) 新規ホスホン酸エステル