PL104802B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasow 3-metylo-5-dwualkiloaminoacyloaminoizotiazolo-4-karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów 3-metylo-5-dwualkiloami- noacyloaminoizotiazolo- 4-karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, a n oznacza 1 lub 2.

Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja interesujace wlasciwosci biologiczne.

Stwierdzono w badaniach biologicznych, ze zwiazki te charakteryzuja sie aktywnoscia psychotropowa i przeciw- nowotworowa.

Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, a n oznacza 1 lub 2, otrzymuje sie w ten sposób, ze kwas 3-metylo-5-aminoizotiazolo-4- karboksylowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym n oznacza 1 lub 2 w bezwodnym benzenie i otrzymuje sie kwas o wzorze ogólnym 4, w którym n oznacza 1 lub 2, a nastepnie ten kwas poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze HN(R)2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w bezwodnym srodowisku alkoholowym, po czym otrzymuje sie kwas o wzorze ogólnym 1.

Jest korzystne prowadzenie reakcji otrzymywania zwiazku o wzorze 4 w obecnosci pirydyny lub trójetylo- aminy, natomiast reakcji prowadzacej do uzyskania zwiazku o wzorze 1 — w bezwodnym alkoholu etylowym.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie aktywnoscia psychotropowa i prze- cfwnowotworowa* Aktywnosc psychotropowa wykazano w tescie hamowania ruchliwosci nasilonej amfetamina, przy czym wszystkie zwiazki wykazaly dzialanie statystyczne znamienne. Podobne dzialanie zwiazki wykazaly, w tescie spontanicznej ruchliwosci w klatkach licznikowych, w którym preparaty w dawkach 0,1 LD50 wykazy¬ waly statystycznie znamienne dzialanie uspakajajace. Aktywnosc przeciwnowotoworowa badano w warunkach in vitro i in vivac W badaniach in vitro wszystkie zwiazki wykazaly hamowanie dehydrogenaz na nowotworach Ehrlicha i NK Lymphoma. Wszystkie zwiazki wykazaly aktywnosc w stezeniach 10 jug/ml, co wedlug przyjetych ocen kwalifikuje je do badan in vivo. W badaniach in vivo na myszach Balb/c zwiazki hamowaly rozwój przeszczepiaInyeh nowotworów od 61—77% na dwóch typach nowotworów: Ehrlich ascites carcinoma i NK Lymphoma.2 104 802 Sposób wedlug wynalazku jest przedstawiony w przykladach wykonania.

Przyklad l« Do zawiesiny 6 g kwasu 3-metylo-5-aminoizotiazolo-4- karboksylowego w 60 ml suchego benzenu dodaje sie 6 ml pirydyny i przy mieszaniu w temperaturze pokojowej wkrapla sie 3 ml chlorku kwasu chlorooctowego v/ 8 ml suchego benzenu. Po wprowadzeniu calej ilosci chlorku kwasu chlorooctowego zawartosc miesza sie jeszcze przez 1 godzine odsacza sie od nierozpuszczonego osadu, a filtrat zostawia na 24 godziny. Wydzielony osad odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje z tetrahydrafuranu. Otrzymuje sie 3,2 g kwasu 3-metylo-5-cj|loroacetyloaminoizotiazolo-4- karboksylowego o temperaturze topnienia 240°C z rozkla¬ dem.

Przyklad II. Do zawiesiny 6 g kwasu 3-metylo -5-aminoizotiazolo- 4-karboksylowego w 60 ml suchego benzenu dodaje sie 6 ml pirydyny i przy mieszaniu w temperaturze pokojowej wkrapla sie 3 ml chlorku kwasu chloropropionowego w 18 ml suchego benzenu. Po wprowadzeniu calej ilosci chlorku kwasu chloropropionowe- go zawartosc miesza sie jeszcze przez 1 godzine, odsacza sie od nierozpuszczonego osadu, a filtrat zostawia na 24 godziny. Wydzielony osad odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje z tetrahydrafuranu. Otrzymuje sie 3,2 g kwasu 3-metylo-5- chloropropionyloaminoizotiazolo-4- karboksylowego o temperaturze topnienia 176—178°C z wydajnoscia 57%.

Przyklad III. Mieszanine 6g kwasu 3-metylo-5-chloroacetyloaminoizotiazolo-4-karboksylowego i 60 ml dwuetyloaminy ogrzewa sie w ciagu 5 godzin, po czym oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem dwuetyloamine. Do pozostalosci dodaje sie 30 ml metanolu sodowego, w ilosci 0,6 g sodu na 30 ml metanolu i roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly osad rozpuszcza sie w 15 ml metanolu i odsacza nierozpuszczalny chlorek sodowy, a do filtratu dodaje sie metanolowego roztworu chlorowodoru do reakcji kwasnej na lakmus. Nastepnie ponownie odsacza sie wydzielony chlorek sodowy, a przesacz zageszcza do sucha.

Pozostalosc krystalizuje sie w mieszaniny metanol-aceton. Otrzymuje sie 4,2 g kwasu 3-metylo-5-dwuetyloami- noacetyloaminoizotiazolo-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 197—200°C, z wydajnoscia 53%.

P r z y k l a d IV. Mieszanine 4g kwasu 3'metylo-5-j3-chloropropionyloaminoizotiazolo-4-karboksylowe- go i 40 ml dwuetyloaminy ogrzewa sie w ciagu 5 godzin, po czym oddestylowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem dwuetyloamina. Pozostaly osad oczyszcza sie przez krystalizacje z acetonu. Otrzymuje sie 1,4 g kwasu 3-metylo-5-j3-dwuetyloaminopropionyloaminoizotiazolo-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 195—197°C.

Przyklad V. Mieszanine 6g kwasu 3-metylo-5- chloroacetyloizotiazolo-4-karboksylowego i 60 ml dwumetyloaminy ogrzewa sie w autoklawie w temperaturze 200°C w ciagu 10 godzin. Po ochlodzeniu powstaly osad rozpuszcza sie w etanolu i saczy, a filtrat zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Powstaly osad krystalizuje sie z chloroformu. Otrzymuje sie 3,6 g kwasu 3-metylo-5-dwumetyloaminoacetyloaminoizotiazolo-4- -karboksylowego o temperaturze topnienia 141—143°C, z wydajnoscia 60%.

Przyklad VI. Mieszanine 6 g kwasu 3-metylo-5-/tehloropropionyloaminoizotiazolo-4-karboksylowego i 60 ml dwumetyloaminy ogrzewa sie w autoklawie w temperaturze 200°C wciagu 10 godzin. Po ochlodzeniu powstaly osad rozpuszcza sie w etanolu i saczy, a filtrat zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Powstaly osad krystalizuje sie z chloroformu. Otrzymuje sie 3,6 g kwasu 3-metylo-5-^-dwumetyloaminopropionyloamino- izotiazolo-4-karboksylowy, o temperaturze topnienia 201—203°C z wydajnoscia 57%. <. C00H Wz NMCO(CHa)„-N CM, X Wzór 2 COOH sHHt Cl(CHa)nC Wzór I Cl CH i-s.

Wzór ^ 'COOH -MHC0(CH2)nCL

Claims (5)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów

3. -metylo-5- dwualkiloaminoacyloaminoizotiazolo-

4. - karboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, a n oznacza 1 lub 2, znamienny tym, ze kwas 3-metylo-

5. -aminoizotiazolo-4-karboksylowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym n oznacza 1 lub 2 w bezwodnym benzenie i otrzymuje sie kwas o wzorze ogólnym 4, w którym n oznacza 1 lub 2, a nastepnie ten kwas poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze HN(R)2/ w którym R ma wyzej podane znaczenie, w bezwodnym srodowisku alkoholowym, po czym otrzymuje sie kwas o wzorze ogólnym 1.104 802 CH*