KR100369929B1 - 메탄디포스폰산 화합물의 제조법 - Google Patents

메탄디포스폰산 화합물의 제조법 Download PDF

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Abstract

아래식에 의하여 대표되는 축합반응을 행함에 있어서, 부생하는 티올레이트를 불용성염으로서 제거하는 것을 특징으로 하는 1-알킬티오메탄디포스폰산 화합물 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산 화합물의 제조법.
(여기에서 R1 1은, 탄소수1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄알킬기, R2는 알킬 혹은 아릴기, Rl은 약리학적으로 허용되는 양이온, 수소 또는 탄소수1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄알킬기를 의미한다.)에 관한 것이고, 종래의 방법에 비하여 수율이 현저하게 향상하고, 그에 따라 그 정제법이 보다 간편한 것으로 되고, 경제적 및 공업적 관점에 있어서 극히 유용한 것이다.

Description

메탄디포스폰산 화합물의 제조법
발명의 개시
본 발명은, 아래 메탄디포스폰산테트라알킬
[식중, R1은 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄알킬기이고, 동일 또는 다르게 되어 있어도 좋다. R3은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬을 표시하고, R4는 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄알킬을 표시한다] 과 아래의 디알킬디술파이드 혹은 디알킬디술파이드 R2S-SR3
[식중, R2는 탄소수1∼20의 알킬 혹은 탄소수 3∼20의 아릴기이다.] 를 반응시켜서, 알킬티올레이트 또는 아킬티올레이트를 불용성물질 또는 불용성의 염으로서 제거하는 것을 특징으로 하는 일반식(1)으로 표시되는 메탄디포스폰산 화합물,
[식중, Rl은 약리학적으로 허용되는 양이온, 수소 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄알킬기이고, 동일 또는 다르게 되어 있어도 좋다. R2, R4는 상기한 바와 같다] 의 제조법에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 가장 좋은 형태
본 발명의 1-알킬티오메탄디포스폰산 화합물 혹은 1-알킬티오메탄디포스폰산 화합물의 제조법은, 다음의 반응식(A)으로 예시된다. 그리고, 본 방법에 있어서의 반응온도 및 반응시간은 사용되는 용매, 시약, 원료에 의해서 다르므로 아래의 조건은 바람직한 조건을 표시하는데 불과하다.
(여기에서, Rl l은 탄소수1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄알킬기, R2는 알킬 혹은 알릴기, Rl은, 약리학적으로 허용되는 양이온, 수소 또는 탄소 수1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄알킬기를 의미한다.)
반응식(A)에 표시하는 바와 같이, 본 발명은 메탄디포스폰산테트라알킬과 디술파이드의 반응을, (a)염기의 존재 하에서 , 또는 (b)염기 및 금속산화물의 존재하에서 행하고, 부생하는 티올레이트를 불용성의 염으로서 제거하여 메탄디포스폰산 화합물을 얻는다. 즉, 본 발명의 한 방법으로서는, 염기의 존재하에 메탄디포스폰산 테트라알킬과 디술파이드를 반응시킨 후, 부생하는 티올레이트를 불용성물질 혹은 불용성의 염으로서 제거하는 것에 의해 1-알킬티오 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산 테트라알킬이 얻어진다. 티올레이트를 제거하지 않는 경우, 목적의 1-알킬티오 혹은 1-알릴티오메탄디포스폰산 테트라알킬의 수량은 현저하게 저하하고, 그대신 원료의 메탄디포스폰산 테트라알킬 및 디술파이드가 대량으로 회수된다. 티올레이트를 불용성물질 혹은 불용성의 염으로서 반응혼합물 혹은 반응계로부터 제거하는 것이 중요하다. 티올레이트의 불용성(용해도)은, 티올레이트가 부생할 때의 용매와 부생티올레이트 자신의 성질, 및 티올레이트와 염을 형성하는 양이온의 성질 등에 의해 지배된다. 티올레이트의 양이온은, 알칼리금속류, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 이온성의 강한 원소가 바람직하다. 이들은, 축합반응에 사용한 염기로부터 유래하던가, 별도로 뒤에서 또는 미리 첨가된 것이다.
용매는 그러한 티올레이트의 염에 대하여 비극성 또는 저극성의 비양자성 용매가 바람직하다. 그러한 용매로서 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 시크로헥산, 헥산, 펜탄 등의 탄화수소계용매를 들수 있다. 특히, 톨루엔, 크실렌과 같은 고비점 , 저극성 용매가 바람직하다. 이와 같은 반응계에 있어서는 부생하는 티올레이트의 염은, 불용성의 염으로서 석출하였으므로, 여과 등에 의해 반응계(반응혼합물)로부터 부생티올레이트가 거의 완전하게 제거된다. 그런 후 통상의 추출 혹은 증류 등의 후처리를 행하면 수율이 좋게 목적물이 얻어진다.
또, 본 발명에서 사용되는 염기로서는, 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 히도리드, 아미드, 알킬 및 알콜레이트로부터 이루어지는 군에서 선정된 적어도 1종인 것이 바람직하다. 그중에서도 바람직하게는 나트륨, 리튬, 칼륨의 수소화물, 아미드, 알킬 혹은 알콜레이트 등이 사용된다. 알콜레이트로서는, 메티레이트, 에티레이트, 프로피레이트, 브티레이트 등을 들수 있으나, 이때, 부생하는 알콜은 반응계로부터 미리 제거하여도 좋다. 알코레이트로서는 특히 바람직한 것은 칼륨t-브트커시드와 같이 에스테르교환반응을 일으키지 않는 염기이다. 사용하는 염기로서 보다 구체적으로는, 나트륨수소화물, 나트륨아미드, 리튬아미드, 메틸리튬, 부틸리튬, 칼륨t-브트키시드, 리튬디이소프로필아미드 등을 들수 있다. 염기의 메탄디포스폰산 테트라알킬에 대한 등량은, 2∼5등량이 바람직하고, 디술파이트의 메탄디포스폰산 테트라알킬에 대한 당량은, 1∼5당량이 바람직하고, 반응온도 반응시간은, 바람직하게는 -20℃에서 사용하는 용매의 비점, 1∼5시간이다.
본 발명에서 사용하는 R1, R1 1, R4로 표시되는 탄소수1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄알킬기는 특히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, S-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시크로펜틸, 메틸시크로펜틸, 시크로헥실 등을 들수 있다. 이중결합을 함유하는 것, 할로겐, 알콕시, 니트릴, 아미노, 에스테르, 벤젠환 등을 치환기로서 보유하는 것도 포함된다.
본 발명에 사용하는 디알킬디술파이드 혹은 디아릴디술파이드의 알킬부, 아릴부는 특히 한정되는 것이 아니고, 적당히 선택할 수 있으나, 알킬로서는 탄소수 1∼20의 직쇄 또는 분기쇄 또는 (헤테르)고리형상의 것으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, S-부틸, t-부틸, 펜틸, 시크로부틸, 시크로펜틸, 시크로헥실, 시크로부틸, 시크로옥틸 등을 들수 있다. 이들의 알킬에 이중결합을 함유하는 것, 할로겐, 알콕시, 니트릴, 아니노, 에스테르, 벤젠환 등을 치환기로서 보유하는 것도 포함된다. 아릴로서는 탄소수 3∼20의 것이고, 또한, 질소, 산소, 유황 등의 헤테로원자를 각각 1∼3개 보유하여도 상관이 없다. 탄소수 3, 4, 5로이루어지는 아릴이라함은 헤테로원자 1∼3개 함유하는 것을 의미한다. 예를 들면 피롤, 프란, 티오펜, 필라틴, 티오졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 아미다졸, 필라졸, 필라미딘, 필라딘 등을 들수 있다. 탄소수6∼20으로 이루어지는 아릴이라함은, 탄소만으로 이루어진 것 및 탄소와 헤테로원자로 이루어진 것을 의미한다. 예를 들면 페닐, 나프틸, 퀴노린, 이소퀴노린, 벤조푸란, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 벤지티오졸 등을 들수 있다. 또, 이들의 아릴은 무치환의 것, 치환되어 있는 것 등을 들 수 있으나, 치환기로서는, 할로겐, 알킬, 알콕시, 시록시 , 알킬티오, 니트로, 아미노 등을 포함한다.
그리고, 염기 및 용매의 바람직한 조합으로서는, 칼륨t-부톡시드, 나트륨수소화물 또는 n-부틸리튬과 벤젠, 트루엔 헥산 또는 시크로헥산 등의 조합을 들수 있다.
본 발명의 또 하나의 제조법으로서는, 반응식A(b)에 표시되는 바와 같이, 염기 및 금속산화물의 존재하에 메탄디포스폰산 테트라알킬과 디술파이드를 반응시킨 후, 금속산화물 티올레이트염 및/또는 티올레이트염 등의 불용성물로서 제거하고, 1-알킬티오 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산테트라알킬이 얻어지는 것이다. 티올레이트를 불용성의 염으로서 제거하지 않는 경우, 목적물의 수량은 현저하게 저하한다.
여기에서 사용되는 금속산화물로서는 바람직하게는 산화마그네슘, 산화아연, 산화구리를 들수 있고, 2종이상 사용하여도 상관이 없다. 그중에서도, 산화마그네슘이 바람직하게 사용된다. 금속산화물은 메탄디포스폰산 테트라알킬에 대한 당량은 1∼5당량이다.
그리고, 반응식A(b)에서 사용되는 메탄디포스폰산 테트라알킬, 디알킬디술파이드 혹은 디아릴디술파이드, 용매, 염기 및 반응조건은 상기 반응식A(a)에서 표시되는 제조법에서 사용되는 것이 바람직하게 사용된다. 염기, 금속산화물 및 용매의 바람직한 조합으로서는, 염기로서 칼륨t--브토키시드, 나트륨수소화물 또는 n-부틸리튬, 금속산화물로서 산화마그네슘, 산화아연 또는 산화구리, 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 헥산 또는 시크로헥산의 조합을 들수 있다. 상기한 A(a), A(b)의 2방법 중, A(a)의 방법이 보다 바람직하게 사용된다. 그렇게하여 얻어진 1-알킬티오메탄디포스폰산테트라알킬 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산 테트라알킬로부터 대응하는 디포스폰산이 가수분해에 의하여 얻어진다. 이것은 일반적인 공지의 방법에 의해서 가능하나, 예를 들면, 디포스폰산 에스테르를 염산으로 통상은 실온에시 100℃로 처리하는 것에 의해 행할 수 있다. 이때, 디포스폰산에스테르는 상기의 반응에서 얻어진 디술파이드의 혼합물을 사용해도 가수분해후, 추출조작 혹은 여과에 의해서 용이하게 디포스폰산이 분리할 수 있다. 또, 이와 같이해서 얻어진 디스포스폰산은 그 염의 1종에 공지의 방법에 의해 다른 상태로 된다.
또 본 발명의 Rl으로서 허용되는 양이온이라함은, 금속양이온, 암모늄N(R3)4을 표시하고, (다만, R3은 수소 또는 탄소수 1∼7의 직쇄 또는 분기쇄알킬기이다.)특히 바람직한 금속 양이온은, 알칼리 금속류, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨 등 및 알칼리 토류금속류, 예를 들면 마그네슘, 칼륨 등의 양이온을 들수 있다. 그러나, 타의 금속, 예를 들면 알루미늄, 아연, 철 등의 양이온도 본 발명에 포함된다. 암모늄으로서는, 암모니아, 일급아민, 이급아민, 삼급아민의 암모늄 및 4급암모늄이다. 이들로서는, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 디프로필아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 부틸아민, 디부틸아민, 이소부틸아민, t-부틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 암모늄 및 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄 등을 들수 있다. 그 중에서도 나트륨, 칼륨, 암모니아, 알킬아민의 양이온이 바람직하다.
이상과 같이, 부생하는 알킬티올레이트 또는 아릴티올레이트를 불용성의 염으로서 제거하는 것을 특징으로 하는 1-알킬티오 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산 화합물의 제조법은, 종래의 방법에 비하여 수율이 현저하게 향상하고, 그에 따라서 그 정제법이 보다 간편한 것으로 되고, 경제적 및 공업적관점에 있어서 극히 유용하다.
[실시예]
다음의 실시예는, 본 발명을 설명하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
(4-메틸티오페닐) 티오메탄디포스폰산 [일반시(1)]중, R 1 =H, R 2 =4-MeSPh, R 4 =H]
아르곤기류 하에, 칼륨-tert-부톡사이드 1.00g의 톨루엔 10㎖현탁액을 가열환류하고, 거기에 메탄디포스폰산 테프라이소프로필 1.32㎖을 가한다. 이때 같이 끊어 나오는 tert-부탄올은 분류장치에서 제거하고, 감소한 용매량만큼 새롭게 톨루엔을 가하는 것에 의해 반응농도를 일정하게 유지한다. 30분의 조작을 행한 후, 비스(4-메틸티오페닐)디술파이드 2.48g의 톨루엔 10㎖용액을 가한다. 계속해서 tert-부탄올을 공비제거하면서 4시간 가열환류한다. 그후, 반응액을 실온까지 냉각하여 불용물을 여과한다. 여액에 1.5규정염산 50㎖를 가하여 급격하게 뒤섞는다. 유기층을 분리하고, 수층을 톨루엔 10㎖로 3회 추출한다. 유기층을 맞추어서 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 유거하면 표제의 디스폰산의 테트라이소프로필에스테르가 디술파이드와의 혼합물로서 얻어진다. 이 조생성물을 20㎖의 농염산중에서 5시간 가열환류한 후, 반응수용액을 1.5규정염산으로 2배로 희석한다. 이 수용액을 톨루엔 8㎖로 3회 세정하는 것에 의해 잔존하는 디슬루피드를 제거하고, 수용액을 농축건고하면 백색고체가 얻어진다. 이것을 아세톤디크로메탄으로 재결정하면 표제의 화합물 1.24g이 얻어진다(수율94%, mp215∼216℃(dec)) 또, 얻어진 백색고체를 물에 용해하여 탄산나트륨에 의해 이나트륨화하고, 활성탄처리, 여과 농축한후, 에탄올수에 의해 재결정하면 대응하는 디포스폰산의 이나트륨염을 조정할 수 있다.
(수율 93%, m,p, 300℃이상)
2Na염1HNMR(D20. ppm)
2.49(s, 3H), 3.23(t, J=20Hz, 1H), 7
25∼7.32(m, 2H), 7.51∼7. 58(m, 2H)
2Na염 1R(KBr, Cm-1)
1479, 1197, 1158, 1110, 1071, 928
2Na염 MASS(FAB)m/z 375(M+H)+
원소분석 : C8H1006S2P2Na2또,
계산치 : C 25.68% H 2.70%
실측치 : C 25.81% H 2.75%
실시예 2
(4-메틸티오페닐)티오메탄디포스폰산테트라이소프로필 [일반식 (1)중, R 1 =iPr, R 2 =MeSPh R 4 =H]
실시예1과 같은 방법에 의하여 칼륨, t-부톡사이드 9.00g메탄디포스폰산 테트라이소프로필13.5g, 비스(4-메틸티오페닐)디술파이드 12.5g을 사용하여 축합반응을 행하고, 불용물을 여별후, 여액을 동일하게 처리하여 표제의 화합물이 조생성물(황색유형상물)로서 19.5g을 얻어졌다. HPLC에 의한 순도분석에서는 순도 95%이고, 표제화합물의 수율은 92.6%이다.
실시예 3
(4-메틸티오페닐)티오메탄디포스폰산테트라이소프로필(일반식(1)중 R l =iPr, R 2 =4-MeSPh, R 4 =H)
아르곤기상하, 비스(4-메틸티오페닐)디술파이드13.7g, 칼륨t--부톡사이드9.43g의 톨루엔 120㎖현탁액을 50℃로 가열하고, 메탄디포스폰산 테트라이소프로필 13.8g을 첨가하고, 70℃로 가열하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 상온으로 냉각후 침전을 여별하고, 침전을 톨루엔 100㎖로 세정하고 세정액을 여액에 맞추고, 여액을 2N염산 40㎖로 3회세정하고, 용매를 유거하면 표제의 화합물이 조생성물로서 20.9g얻어진다. HPLC분석에 의한 순도 89.4%, 수율 93.6%이였다.
실시예 4
(4-메틸티오페닐)티오메탄디포스폰산테트라이소프로필(일반식(1)중, R 1 =iPr, R 2 =4-MeSPh, R 4 =H)
아르곤기상 하에, 메탄디포스폰산 테트라이소프로필 13.8g, 비스(4-메틸티오페닐)디술파이드 13.7g의 트루엔 120㎖현탁액을 0-10℃로 냉각하고, 칼륨t-부톡사이드 9.43g을 첨가하고, 1시간 반응시켰다. 아래 반응액을 실시예3과 동일하게 처리하면 표제의 화합물이 조생성물로서 21.3g얻어진다. HPLC분석에 의한 순도 91.5%, 수율 97. 6 %였다.
실시예 5
(4-메틸티오페닐)티오메탄디포스폰산(일반식(1)중, R 1 =H,R 2 =4-MeSPh, R 4 =H) [금속산화물로서 산화마그네슘을 사용하는 방법]
아르곤기류 하에, 칼륨-tert-부톡사이드0.99g, 산화마그네슘0.48g의 톨루엔 10㎖현탁액을 가열환류하고, 거기에 메탄디포스폰산 테트라이소프로필1.32㎖을 가한다. 이때 같이 끊여나오는 tert-부탄올은 분류장치에서 제거하고, 감소한 용매량만큼 새롭게 톨루엔을 가하는 것에 의해 반응 농도를 일정하게 유지한다. 30분 이 조작을 행한 후, 비스(4-메틸티오페닐)디술파이드 2.48g의 톨루엔10㎖용액을 가한다. 계속해서 , tert-부탄올을 공비제거하면서 4시간 가열환류한다. 그후, 반응액을 실온까지 냉각하여 산화마그네슘을 함유하는 불용성고체를 여과에 의해 제거한다. 얻어진 여액을 1.5규정염산50㎖을 가하여 급격하게 뒤섞는다. 유기층을 분리하고, 수층으로부터 톨루엔 10㎖로 3회 추출한다.
유기층을 맞추고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유지하면 표제의 디포스폰산의 테트라이소프로필에스테르가 디술파이드의 혼합물로서 얻어진다. 이 조생성물을 20㎖의 농염산 중에서 5시간 가열환류한 후, 반응수용액을 1.5규정염산으로 2배로 희석한다. 이 수용액을 톨루엔 8㎖로 3회 세정하는 것에 의해 잔존하는 디술파이드를 제거하고, 수용액을 농축건조하면 백색고체가 얻어진다. 이것을 아세톤디크로로메탄으로 재결정하면 표제의 화합물 1.23g이 얻어진다(수율 93%, m.p. 215∼216℃(dec)). 또, 건조 후에 얻어진 백색고체를 수중에서 탄산나트륨에 의해 이나트륨화하고, 활성탄처리, 여과, 농축한 후, 에탄올수에 의해 재결정하면 대응하는 디포스폰산의 2나트륨염을 조정할 수 있다(수율 93%,m.p. 300℃ 이상).
2Na염 MASS(FAB)m/z 375(M+H)+
원소분석 : Cs H1006S2Na2로서
계산치 : C 25.68%, H 2.7%,
실측치 : C 25.71%, H 2.73%
실시예 6
(4-메틸티오페닐)티오메탄디포스폰산(일반식(1)중, R 1 =H,R 2 =4-MeSPh, R 4 =H)[금속산화물로서 산화아연을 사용하는 방법]
실시예5에 있어서의 산화마그네슘 대신에 산화아연 0. 98g을 사용하고, 동일한 조작을 실시하는 것에 의해 표제의 화합물이 90%의 수율로 얻어진다.
실시예 7
(4-메틸티오페닐)티오메탄디포스폰산(일반식(1)중 R 1 =H, R 2 =4-MeSPh, R 4 =H) [금속산화물로서 산화구리를 사용하는 방법]
실시예5에 있어서의 산화마그네슘 대신에 산화구리0.95g을 사용하고, 동일한 조작을 실시하는 것에 의해 표제의 화합물이 85%의 수율로 얻어진다.
실시예 8
(4-크로로페닐)티오메탄디포스폰산)(일반식(1)중, R 1 =H,R 2 =4-C1-Ph, R 4 =H)
원료의 디술파이드로서, 4,4'-디크로로디페닐디술파이드를 사용하고, 실시예5와 동일한 조작을 실시하는 것에 의해 표제의 화합물이 92%의 수율로 얻어진다.
원소분석 : C7H706C1SP2Na2로서
계산치 : C 23.19% H 1.95%
실측치 : C 23.22% H 1.93%
비교예 1
(4-메틸티오페닐)티오메탄디포스폰산테트라이소프로필[일반식(1)중, R 1 =iPr, R 2 =MeSPh, R 4 =H]
티오리아트를 불용물로서 여별하지 아니하는 이외는 실시예2와 모두 같은 조작을 실시하는 것에 의해, 표제화합물을 포함하는 반응조생성물이 얻어졌다. 이것을 칼럼크로마트그라피로 정제하면 표제화합물이 13.20g황색유상물로서 얻어졌다. 수율은 65%였다.
종래의 1-알킬티오 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산의 합성법은, 예를 들면 특공평4-29676호 공보에 기재되어 있다. 여기에 표시되고 있는 방법은 메탄디포스폰산 테트라알킬을 수소화나트륨 등에 의하여 대응하는 금속유도체로 변화한 후, 각종 디술파이드를 작용시키는 것에 의하여, 목적의 1-알킬티오 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산 테트라알킬을 합성하는 것이다. 이 합성법은 수율이 낮기 때문에, 반응조생성물 중에 목적물이외에 대량의 미반응 디술파이드(disulfide) 및 메탄디포스폰산테트라알킬과, 반응에 있어서의 부생성물인 티올이 혼입하고 있고, 이들의 제거에는 실리카겔칼럼크로마토그래피(silica gel column chrmatography) 등의 공업적으로는 대단히 고가인 정제조작이 필요하였다. 목적물인 메탄디포스폰산 화합물이 의약품 등의 분야에 있어서 극히 유용하다는 것을 고려하면, 화합물의 대량공급이라는 점에서 만족할만한 제조법이라고는 말하기 어렵고, 보다 간편하고 저가인 제조법이 요망되고 있었다.
특공평4-29676호 공보기재의 합성법에 있어서의 최대의 문제점은, 원료인 메탄디포스폰산 테트라알킬이 대량으로 남는다는 것이고, 이 원료와 목적물의 분리정제에 대단한 노력을 요한 다는 점이다. 따라서 , 반응 홉합물에 존재하는 메탄디포스폰산 테트라알킬을 적게할 수 있다면, 1-알킬티오 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산 화합물의 뛰어난 제조법으로 된다.
본 발명자 등은 메탄디포스폰산 테트라알킬과 디술파이드의 축합반응을 상세하게 검토한 결과, 이 축합반응에 의하여 목적물인 1-알킬티오메탄디포스폰산 테트라알킬 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산 테트라알킬이 생성할 때에 같은 몰부생하는 알킬티올레이트 또는 아릴티올레이트를 제거하는 것에 의하여 목적물이 극히 고수율로 얻어지는 것을 발견하였다. 또한, 이 축합반응에 산화마그네슘 등의 금속산화물을 첨가하는 것에 의하여 목적물인 1-알킬티오메탄디포스폰산 테트라알킬 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산 테트라알킬이 동일하게 고수율로 얻어지는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명의 목적은 의약품으로서 극히 유용한 1-알킬티오메탄디포스폰산 화합물 또는 1-아릴티오메탄디포스폰산 화합물의 신규제조법을 제공하는 것이다.
이 발명은, 금속커레이트제 혹은 항염증제, 항류마티제, 골대사질환제 등의 약품으로서 유용한, 메탄디포스폰산 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 반응혼합물 혹은 반응계로부터 알킬티올레이트 또는 아릴티올레이트를 불용성의 염으로서 제거하는 것을 특징으로 하는 1-알킬티오메탄디포스폰산 화합물 혹은 1-아릴티오메탄디포스폰산 화합물의 제조법은, 종래의 방법에 비하여 수율이 현저하게 향상하고, 그에 따라 그 정제법이 보다 간편한 것이 되고, 경제적 및 공업적 관점에 있어서 극히 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 메탄디포스폰산 테트라알킬,
    (식중, R1은 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄알킬기이고, 동일 또는 다르게 되어 있더도 좋고, R3은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬을 나타내고, R4는, 수소, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄알킬기를 나타낸다)과 하기의 디알킬디술파이드 혹은 디아릴디술파이드
    R2S-SR2
    [식중, R2는 탄소수 1∼20의 알킬기 혹은 탄소수 3∼20의 아릴기이다]을 반응시키고나서, 알킬티올레이트 또는 아릴티올레이트를 불용성물질 또는 불용성의 염으로서 제거하는 것을 특징으로 하는 일반식(1)으로 표시되는 메탄디포스폰산 화합물
    (식중, Rl은 약리학적으로 허용될 수 있는 양이온, 수소 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄알킬기이고, 동일 또는 다르게 되어 있어도 좋고, R2,R4는 상기한 정의와 같다)의 제조법.
  2. 제1항에 있어서,
    R3, R4가 모두 수소이고, 반응을 염기의 존재하에서 행하는 것을 특징으로하는 메탄디포스폰산 화합물의 제조법.
  3. 제2항에 있어서,
    반응을 염기 및 금속산화물의 존재하에서 행하는 것을 특징으로 하는 메탄디포스폰산 화합물의 제조법.
  4. 제3항에 있어서,
    금속산화물이 산화마그네슘, 산화아연 및 산화 구리로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 메탄디포스폰산 화합물의 제조법.
  5. 제3항에 있어서,
    금속산화물을 메탄디포스폰산 테트라알킬에 대하여 1-5등량 이용하는 것을 특징으로하는 메탄디포스폰산 화합물의 제조법.
  6. 제2항에 있어서,
    염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토류금속의 수소화물, 아미드, 알킬 및 알코레이트로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 메탄디포스폰산 화합물의 제조법.
  7. 제2항에 있어서,
    염기를 메탄디포스폰산 테트라알킬에 대하여 2-5등량 이용하는 것을 특징으로 하는 메탄디포스폰산 화합물의 제조법.
  8. 제2항에 있어서,
    반응용매로서 비극성 또는 저극성의 비양자성 용매를 이용하는 것을 특징으로하는 메탄디포스폰산 화합물의 제조법.
  9. 제2항에 있어서,
    반응온도가 -20℃이상 용매의 비점이하인 것을 특징으로 하는 메탄디포스폰산 화합물의 제조법.
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