NO300547B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en metandifosfonatforbindelse - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmå^QQo^-<47 >fremstilling av metandifosfonsyreforbindelser som er anvend-bare som metall-chelateringsmidler eller for farmasøytiske midler, så som anti-betennelsesmidler, anti-reumatiske midler, midler for behandling av ben-metabolske sykdommer osv.

En fremgangsmåte for syntese av 1-alkyltio- eller 1-aryltio-metandifosfonsyre er f.eks. beskrevet i gransket japansk patentpublikasjon (Kokoku) nr. 4-29676. I kondensasjonsreaksjonen som der er vist, omdannes tetraalkyl-metandif osf onat til et korresponderende metallderivat ved hjelp av et metallinnføringsmiddel, så som natriumhydrid, og så får forskjellige disulfider reagere med derivatet for å synte-tisere tetraalkyl-l-alkyltio- eller -1-aryltio-metandifosfonat. Kondensasjonsreaksjonen gir en ønsket forbindelse med lavt utbytte. Det utvinnes imidlertid også en stor mengde av disulfidet og tetraalkyl-metandifosfonatet, samt tiol som biprodukt av reaksjonen, i et urent produkt, og for rensing er det nødvendig med industrielt kostbare operasjoner, så som kolonnekromatografi over silikagel. Tatt i betraktning at de ønskede metandifosfonsyreforbindelser i høy grad er nyttige innenfor området farmasøytiske blandinger, etc, er den ovenfor angitte fremgangsmåte ikke tilfredsstillende for å tilveiebringe en stor mengde av forbindelsen, og derfor søkes det etter en enkel og økonomisk fremgangsmåte.

De største problemer ved kondensasjonsreaksjonen som er beskrevet i den granskede japanske patentpublikasjon (Kokoku) nr. 4-29676 er at en stor mengde utgangsmaterialer, tetraalkyl-metandifosfonat og disulfid, forblir ureagert, og skilling og rensing av det ønskede produkt fra utgangsmaterialene er svært arbeidskrevende. Dersom mengden av tetraalkyl-metandifosfonat og disulfid som er ureagert kan reduseres, kan det tilveiebringes en utmerket fremgangsmåte for fremstilling av 1-alkyltio- eller -1-aryltio-metandifosfonsyre.

Ved omfattende forskning på kondensasjonsreaksjonen har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse funnet at tilsetning av et metalloksyd, så som magnesiumoksyd, i kondensasjonsreaksjonen, tilveiebringer et ønsket produkt, tetraalkyl-1-alkyltio-metandifosfonat eller tetraalkyl-l-aryltio-metandifosfonat, med svært høyt utbytte. I tillegg er det blitt funnet at et metallsalt av tiol, som er et biprodukt i reaksjonen, danner et kompleks med magnesiumoksyd som lett kan skilles fra det ønskede produkt ved filtrering. Foreliggende oppfinnelses formål er således å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en 1-alkyltio-metandifosfonsyreforbindelse eller 1-aryltio-metandifosfonsyreforbindelse; forbindelser som er svært nyttige som farmasøytiske midler.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en metandifosfonsyreforbindelse som er representert ved den følgende formel (I): 0

R,S - CH

II

0

hvor Rx kan være like eller forskjellige, og er et farmako-logisk tillatt kation, et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og R2 er en alkylgruppe eller en arylgruppe. I nærvær av et metalloksyd reageres et alkalimetallderivat av et tetraalkyl-metandifosfonat representert ved formelen (II),

0

II

^/P(OR'1)2

Alkalimetall - CH

P(OR\)2

II

0

hvor R' kan være like eller forskjellige, og er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, med et dialkyldisulfid eller diaryldisulfid representert ved formelen (III) ,

•^2 ~~ SR-2

hvor R2 representerer en alkylgruppe eller en arylgruppe.

Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at omsetningen foregår i nærvær av et metalloksyd valgt blant magnesiumoksyd, sinoksyd og kobberoksyd.

Foreliggende nye fremgangsmåte for fremstilling av en 1-alkyltio-metandifosfonsyreforbindelse eller en 1-aryltio-metandif osf onsyref orbindelse er vist i den følgende reak-sjonsforme! (A) :

hvor R\ representerer en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og R2 representerer en alkylgruppe eller en arylgruppe.

Det skal bemerkes at reaksjonstemperaturer og reaksjons-tider varierer avhengig av løsemidler, reagenser og utgangsmaterialer som anvendes, og betingelsene som beskrives i det følgende er utelukkende foretrukne betingelser.

Et tetraalkyl-metandifosfonat oppvarmes i nærvær av en base og et metalloksyd, og så tilsettes et disulfid til dette for at det skal finne sted en reaksjon, reaksjonsblandingen filtreres for å fjerne tiolen så godt som fullstendig som et metallsalt, og filtratet behandles med en syre for å oppnå en blanding av tetraalkyl-l-alkyltio- eller -1-aryltio-metandifosfonat og en liten mengde av disulfidet. I dette tilfelle, dersom metalloksydet ikke anvendes som et reaksjonsadditiv, er utbyttet av det ønskede produkt tetraalkyl-l-alkyltio-eller -1-aryltio-metandifosfonat bemerkelsesverdig lavt, mens en stor mengde av utgangsmaterialene tetraalkyl-metandifosfonat og disulfid gjenvinnes. I tillegg anvendes i dette tilfelle et løsemiddel som fortrinnsvis er et løsemiddel med et høyt kokepunkt og en lav polaritet, så som toluen, og basen er fortrinnsvis en base som ikke forårsaker en ester-utbyttingsreaksjon, så som kalium-tert.-butoksyd, etc. Selv om magnesiumoksyd, sinkoksyd, kobberoksyd, etc. anvendes som metalloksyd for reaksjonsadditivet, anvendes fortrinnsvis magnesiumoksyd. Dersom kalium-tert.-butoksyd anvendes som base, økes utbyttet ytterligere ved fjerning av et biprodukt tert.-butanol som dannes under reaksjonen. Molare mengder av en base, et metalloksyd og et disulfid pr. mengdeenhet tetraalkyl -metandif osf onat er 1 til 5 molekvivalenter i hvert tilfelle. Reaksjonstemperaturen er en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte løsemiddel, og en temperatur høyere enn kokepunktet for t-butanol eller en temperatur høyere enn den azeotropiske temperatur for t-butanol foretrekkes. Reaksjonstiden er 1 til 5 timer.

Selv om alkylandelen i dialkyldisulfidet og arylandelen i diaryldisulfidet som anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges uten noen begrensning, er fortrinnsvis alkylet en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe eller en (hetero)-cykloalkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, og er f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklooktyl, etc. Alkylet inkluderer alkyl med en dobbeltbinding og alkyl med en substituentgruppe, så som halogen, alkoksy, CN, nitro, amin, ester, benzenring, etc. Arylet inkluderer fenyl, naftyl, kinolin, isokinolin, tiofen, pyridin, pyrrol, benzotiazol, benzoksazol, etc. Arylet inkluderer usubstituert aryl og substituert aryl. Substituent-gruppen inkluderer halogen, alkyl, alkoksy, siloksy, alkyltio, nitro, amin, etc.

En metandifosfonsyreforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er

hvor R3 = Cx - C8 - alkyl.

Hydrolyse av tetraalkyl-l-alkyltio-metandifosfonat eller tetraalkyl-l-aryltio-metandifosfonat tilveiebringer en korresponderende difosfonsyre. Hydrolysen kan gjennomføres i henhold til en kjent generell prosess. Den kan f.eks. gjennom-føres ved å behandle en ester med saltsyre ved en temperatur mellom romtemperatur og 100°C. Selv der hvor esteren anvendes i form av en blanding med disulfid som anvendes for syntese av esteren, kan disulfidet etter hydrolysen lett fjernes ved ekstraksjon eller filtrering. Den således oppnådde difosfonsyre kan omdannes til et salt av syren i henhold til en kjent fremgangsmåte.

Kationer som kan anvendes er et metallion eller et ammoniumion NR4, hvor R er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, og spesielt foretrukne metallioner er et kation av alkalimetall, så som litium, natrium, kalium, og et kation av jord-alkalimetall, så som magnesium eller kalsium. Kationer av andre metaller, så som aluminium, sink, jern, etc, kan imidlertid også anvendes. Ammoniumet inkluderer et ammoniumion av ammoniakk, et primært amin, sekundære aminer og tertiære aminer, samt kvaternært ammonium. Disse ammoniumioner inkluderer ammoniumioner av ammoniakk, metylamin, di-metylamin, trimetylamin, etylamin, dietylamin, trietylamin, propylamin, dipropylamin, isopropylamin, diisopropylamin, butylamin, dibutylamin, isobutylamin, t-butylamin, mono-etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, samt tetrametyl-ammonium, tetraetylammonium, etc Blant disse er kationer i form av natrium, kalium, ammoniakk eller et alkylamin fore-trukket .

En fremgangsmåte for fremstilling av 1-alkyltio- eller 1-aryltio-metandifosfonsyreforbindelse, kjennetegnet ved tilsetning av et metalloksyd som beskrevet ovenfor, forbedrer i betydelig grad utbyttet sammenlignet med konvensjonelle fremgangsmåter, ledsaget av forenkling i renseprosessen, og er svært nyttig fra et økonomisk og industrielt synspunkt.

EKSEMPLER

De følgende eksempler er ment som forklaring av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1 4-Metyltiofenyltio-metandifosfonsyre [RX=H;

R2=4-MeSfenyl i den generelle formel (I)]

(Fremgangsmåte hvor det anvendes magnesiumoksyd som et metalloksyd)

Under en atmosfære av argon ble en suspensjon av 0,99 g kalium-tert.-butoksyd og 0,48 g magnesiumoksyd i 10 ml toluen oppvarmet under tilbakeløp, og 1,32 ml tetraisopropyl-metandifosfonat ble satt til suspensjonen. På dette tidspunkt ble en azeotropisk blanding av tert.-butanol fjernet med et de-stillasjonsapparat, og til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mengde frisk toluen som supplerer det fjernede løse-middel for å opprettholde reaksjonsblandingen ved en opp-rinnelig konsentrasjon. Etter at denne operasjon var gjennom-ført i 30 minutter, ble en løsning av 2,48 g 4,4'-dimetyl-tiodipenyl-disulfid i 10 ml toluen tilsatt. Oppvarming under tilbakeløp ble fortsatt i 4 timer, mens tert.-butanol ble fjernet ved destillasjon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og ble filtrert for å fjerne uløselig, fast stoff. Til filtratet ble det under kraftig omrøring tilsatt 50 ml 1,5N saltsyre. Det organiske skikt ble skilt fra, og det vandige skikt ble ekstrahert med 10 ml toluen. Ekstrak-sjonen ble gjentatt tre ganger. De organiske skikt ble for-enet og tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlet ble de-stillert av for å oppnå tetraisopropylester av den ønskede forbindelse difosfonsyre som en blanding med disulfidet. Den urene produktblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 ml konsentrert saltsyre i 5 timer, og reaksjonsblandingen ble fortynnet to ganger med 1,5N saltsyre. Den vandige løsning ble vasket tre ganger med 8 ml toluen for å eliminere det gjenværende disulfid, og så ble den vandige løsning konsentrert til tørrhet for å oppnå et hvitt, fast stoff. Det hvite, faste stoff ble omkrystallisert fra aceton/diklormetan for å oppnå 1,23 g av den ønskede forbindelse [utbytte 93%, smeltepunkt 215-216°C (dec.)]. Etter tørking ble det hvite, faste stoff reagert med natriumkarbonat i vann for å omdannes til dinatriumsalt og etter behandling av løsningen med aktivt karbon, filtrering og konsentrering av løsningen, ble saltet omkrystallisert fra etanol/vann for å gi dinatriumsaltet av den korresponderende difosfonsyre (utbytte 93%, smeltepunkt høyere enn 300°C).

2 Na-salt <1>HNMR (D20, ppm)

2,49 (s, 3H), 3,23 (t, J=20Hz), 1H),

7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,51 - 7,58 (m, 2H).

2 Na-salt IR (KBr, cm'<1>)

1479, 1197, 1158, 1110, 1071, 928.

2 Na-salt MASS(FAB) m/z 375(M+H)<+>

Elementanalyse for C8H10O6S2P2Na2

Beregnet: C 25,68% H 2,70%

Funnet : C 25,71% H 2,73%

Eksempel 2 4-Metyltiof enyltio-metandif osf onsyre [R1=H;

R2=4-MeSfenyl i den generelle formel (I)]

(Fremgangsmåte hvor det anvendes sinkoksyd som metalloksyd)

Den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ble gjennomført, med unntak av at det ble anvendt 0,98 g sinkoksyd i stedet for magnesiumoksyd, og den ønskede forbindelse ble oppnådd med et utbytte på 90%.

Eksempel 3 4-Metyltiof enyl tio-metandif osf onsyre [RX=H;

R2=4-MeSfenyl i den generelle formel (I)]

(Fremgangsmåte hvor det anvendes kobberoksyd som metalloksyd)

Den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ble gjennomført, med unntak av at det ble anvendt 0,95 g kobberoksyd i stedet for magnesiumoksyd, og den ønskede forbindelse ble oppnådd med et utbytte på 85%.

Eksempel 4 4-Klorfenyltio-metandifosfonsyre [RX=H; R2=4-Cl-fenyl i den generelle formel (I)]

Den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ble gjennomført, med unntak av at det ble anvendt 4,4'diklor-difenyldisulfid som et utgangsmaterial-disulfid, og den ønskede forbindelse ble oppnådd med et utbytte på 92%.

"Elementanalyse for C7H706ClSP2Na2

Beregnet: C 23,19% H 1,95%

Funnet: C 23,22% H 1,93%

Sammenligningseksempel

4-Metyltiofenyltio-metandifosfonsyre [R1=H; R2=4-MeSfenyl i den generelle formel (I)]

(Fremgangsmåte hvor det ikke anvendes magnesiumoksyd som reaksj onsadditiv)

Den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ble gjennomført, med unntak av at det ikke ble anvendt magnesiumoksyd, og en blanding av den ønskede forbindelse og ukondensert produkt (IV) avledet fra utgangsmaterialet tetraisopropyl-metandifosfonat ble oppnådd.

For den urene metandisfosfonsyre som ble oppnådd på denne måte var forholdet mellom den ønskede forbindelse og det ikke-kondenserte produkt målt uten omkrystallisering av dinatriumsaltet som beskrevet i eksempel 1. Forholdet ble beregnet fra den integrerte verdi av a-proton i fosfonsyre-gruppen i 'i^HNMR-spektret for den urene produktblanding (den ønskede forbindelse: 3,23 ppm, t, J=20 Hz, 1H; det ukonden-serte produkt: 2,12 ppm, t, J=20 Hz, 2H). Forholdet mellom den ønskede forbindelse og det ukonsenderte produkt var følgelig 2:5 (molforhold), noe som viser at utbyttet at den ønskede forbindelse var ca. 3 0% i fravær av metalloksyd.

Foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av 1-alkyltio-metandifosfonsyreforbindelse eller 1-aryltio-metandif osf onsyref orbindelse , kjennetegnet ved tilsetning av et metalloksyd, tilveiebringer et betydelig forbedret utbytte sammenlignet med konvensjonelle fremgangsmåter, ledsaget av forenkling av renseprosessen, og er derfor svært nyttig sett fra ét økonomisk og industrielt standpunkt.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en metandifosfon-syref orbindelse som er representert ved formelen (I), hvor Rx kan være like eller forskjellige, og er et farmako-logisk tillatt kation, et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og R2 er en alkylgruppe eller en arylgruppe, ved omsetning av et alkalimetallderivat av et tetraalkyl-metandifosfonat representert ved formelen (II), hvor R' kan være like eller forskjellige, og er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, med et dialkyldisulfid eller diaryldisulfid representert ved formelen (III) , R-2 — S S R-2 hvor R2 representerer en alkylgruppe eller en arylgruppe, karakterisert ved at omsetningen foregår i nærvær av et metalloksyd valgt blant magnesiumoksyd, sinkoksyd og kobberoksyd.

2. Metandifosfonsyreforbindelse, karakterisert ved ved at den er representert ved formelen hvor R3 = Cl - C8 -alkyl.