HU190454B - Process for preparing methylene-diphosphonic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing methylene-diphosphonic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190454B
HU190454B HU832658A HU265883A HU190454B HU 190454 B HU190454 B HU 190454B HU 832658 A HU832658 A HU 832658A HU 265883 A HU265883 A HU 265883A HU 190454 B HU190454 B HU 190454B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU832658A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Breliere
Edmonds-Alt-Xavier
Georges Garcia
Original Assignee
Sanofi,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi,Fr filed Critical Sanofi,Fr
Publication of HU190454B publication Critical patent/HU190454B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

(54) ELJÁRÁS METILÉNDIFOSZFONSAV-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű metilén-difoszfonsav-származékok és e vegyületeknek szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sóinak előállítására, a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom; 1-16 szénatomos alkilcsoport; adott esetben helyettesített alkilcsoport; —CH2— —CH2—C—OCHj képletű csoport; továbbá —(CH2)j—CFj képletű csoport; vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport; (a) általános képletű csoport, amely képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom, Z, és Z2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport; 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomkent egy vagy két nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz, és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve; (b) általános képletű heterociklusos csoport, ahol X, jelentése oxigénatom, kénatom vagy ^NH csoport, R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, n értéke 0,1, 2, 3, 5,6, 7,8,9 vagy 10, azzal a feltétellel, hogy n értéke nem lehet 0, ha R3 jelentése hidroxilcsoport.
R,-0 ll —C—N.
Ra
I í<
0-R]
O-Rj (I) (a)
(b)
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű metilén-difoszfonsavak és e vegyületek bázisokkal képzett sói előállítására. E vegyületek gyulladásgátló és reumaellenes hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletben
Rt jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom; 1-16 szénatomos alkilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, di-(l~4 szénatomos-alkil)-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
O
II —CH2—CH2—C—OCH3 képletű csoport; továbbá —(CH2)5—CF3 képletű csoport; vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, metil- vagy etilcsoporttal, metoxi- vagy etoxicsoporttal, trifluor-metilcsoporttal vagy karboxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; (a) általános képletű csoport, amely képletben X jelentése oxigén-, vagy kénatom, Z, és Z2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport; 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve; (b) általános képletű heterociklusos csoport, ahol X jelentése oxigénatom, kénatom vagy ^NH csoport, R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, n értéke 0,1,2,3, 5, 6, 7,8,9 vagy 10, azzal a feltétellel, hogy n értéke nem lehet 0, ha R3 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése metilcsoporttól és piridilcsoporttól eltérő ha R1=R3=H és n értéke 0 és R2 jelentése fenilcsoporttól és (c3) általános képletű csoporttól eltérő - a (c3) általános képletben Q jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy trifluormetilcsoport - ha R, jelentése metil- avagy etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és n értéke 0.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy metiléndifoszfonsav-rövidszénláncú-alkilésztert nátriumot bevivő szerrel, előnyösen nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott nátriumszármazékot valamely R2—S—S—R2 vagy Hal—(CH2)n—S—R2 általános képletű vegyülettel - a képletekben R2 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos és Hal jelentése halogénatom reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületeket, a képletben Rv R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, kívánt esetben hidrolizáljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
Abban az esetben, ha Rj jelentése hidrogénatom, az (I) általános képletű vegyületekből valamely szervetlen vagy szerves bázissal sót képezhetünk.
Az (I) általános képletű vegyületek közűi egyesek ismertek, de gyógyászati hatásuk új.
A 4 071 584 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol R, jelentése metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a (c) általános képletű csoport, a képletben P jelentése -metilcsoport, Q jelentése bróm vagy nitrocsoport, és ha P jelentése hidrogénatom, Q jelentése brómatom, nitrocsoport vagy klóratom, n értéke 0.
A fent említett egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan (1) általános képletű vegyületeket is ismertet, ahol Rj jelentése hidrogénatom, P jelentése hidrogénatom, és Q jelentése klóratom. E vegyületek olyan foszfortartalmú származékok átalakításából nyerhetők, amelyek maguk korrózió-inhibitorként olaj-adalékanyagként, vagy égést késleltető anyagként ismeretesek.
A Syntezis 1980 februári számának 127-129. oldalán a szerzők többek között olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol Rt jelentése C2H5 csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése C6H5 és n értéke 0; nem történik említés azonban e vegyületek gyógyászati hatásáról.
A 80/98 193 számú japán szabadalmi bejelentés [Chemical Abstracts 93, 239648 z (1980)] olyan herbicideket ismertet, ahol az (I) általános képletben Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése piridilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 0.
A Praktische Chemie [(3) 475-482, (1970)] olyan (I) általános képletű vegyületeket ír le, ahol Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 0.
A fent említett dolgozat csak kémiai vonatkozású.
A többi (I) általános képletű vegyület új.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom, az A reakcióvázlatban leírtak szerint állítható elő. A képletben R i jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, M jelentése nátrium- vagy káliumatom.
A műveletnél kiindulási anyagként (1) képletű metiléndifoszfonsav (rövidszénláncú)-(a,kil)-észteréi használjuk: e vegyület nátrium-származékát nátriumot bevivő-szer, így például nátrium-hidrid segítségével állítjuk elő; a műveletet megfelelő oldószerben, így pl. valamely benzol-származékban célszerűen toluolban, vagy dimetil-formamidban végezzük. A reakciót 0 és 50°C között, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A fémszármazék előállítható toluolos hidroxiddal való kezelés útján is.
Az ily módon előállított fémszármazékot elkülönítés nélkül tovább reagáltatjuk, a fématomot (CH2)n—S—R2 csoporttal helyettesítjük.
Abban az esetben, ha n értéke 0, a nátrium-származékot R2—S—S—R2 diszulfiddal reagáltatjuk a nátrium-származék előállításánál használt oldószerben. A reakcióidő és -hőmérséklet nagymértékben függ az alkalmazott reagenstől. A reakció hőmérséklete 20 ’C és az oldószer forráspontja között van; a reakcióidő néhány óra és több nap között változhat.
A diszulfidok helyettesíthetők a megfelelő R2SC1 általános képletű szulfenilkloriddal is.
Abban az esetben, ha n értéke O-tól eltérő, a nátrium-származékot egy Hal(CH2)„—S—R2 képletű halogén-származékkal reagáltatjuk szobahőmérséklet és az elegy forráspontjának hőmérséklete között. Hal—(CH2)„—Hal dihalogén-származékot alkalmazva és a közbenső terméket R2SH tiol-származékkal reagáltatva, egy másik eljárásvariánst valósíthatnak meg.
190 454
Abban az esetben, ha n értéke 3, az eljárást oly módon hajtjuk végre, hogy difoszfonsavésztert allílhalogeniddel reagáltatunk, majd a kapott allil* difoszfonátot R2SH általános képletű tiollal kezeljük. Abban az esetben, ha a kapott R2SH általános képletű tiolszármazék illékony, célszerű a reakciót autoklávban 80 és 150’C közötti hőmérsékleten végezni.
Minden esetben, ahol a bevitt —(CH2)„—S—R2 általános képletű csoport egy reakcióképes szubsztituenst tartalmaz, azt a reak-. ció előtt olyan védőcsoporttal kell ellátni; ami a reakció után könnyen leszakítható.
így pl. a hidroxicsoportokat védőcsoporttal láthatjuk el dihidropirán-észter képzésével; a karboxilcsoportokat nátriumsó formájában védhetjük.
Abban az esetben, ha R3 jelentése hidroxilcsoport, az (I) általános képletű vegyületeket a B reakcíóvázlat szerint állíthatjuk elő. E művelet során a (2) általános képletű savkloridokat trialkil-foszfittal reagáltatjuk 20 és 50 'C hőmérséklet között. Ily módon (3) általános képletű vegyületeket kapunk. E vegyületeket nem különítjük el, hanem dialkilfoszfittal reagáltatjuk egy szekunder amin, mint például dibutil-amin jelenlétében 0 és 20 ’C közötti hőmérsékleten.
Ezen eljárás egyik megoldásánál (2) általános képletű vegyület helyett halogéntartalmú savkloridot [(4) általános képletű Hal—(CH2)n—C0C1] reagáltatunk a fentiek szerint két lépésben, ekkor az (5) általános képletű vegyületekhez jutunk. Amennyiben ezeket a vegyületeket R2SH általános képletű tiollal reagáltatjuk oldószeres közegben, így például acetonitrilben l,5-diaza-biciklo-(5, 4, 0)-undec-5-en jelenlétében alacsony hőmérsékleten, olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, Rj jelentése alkilcsoport.
Az R, helyében alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő az R,helyében hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket, ha hidrolízist végzünk. E műveletet oly módon végezzük, hogy az észtereket híg sósavban visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk a körülményektől függően néhány óra - 24 óra időtartamig. Ezután az elegyet bepároljuk, a kapott savat ismert módon sóvá alakítjuk át. A műveletet forró oldószerben végezzük úgy, hogy az oldat lehűtésekor só kristályosodik ki.
Az észterek hidrolízisét oly módon is elvégezhetjük, hogy az észtereket trimetil-szililbromiddal kezeljük széntetrakloridos oldatban nem túlságosan magas hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
Tetrametil-benzoxazol~2~il~tiometilen-difoszfonát (Kódszám: SR 41625)
Az (I) általános képletben Rt = CH3, n = O, R2 = (b,) képletű csoport
2,5 g nátrium-hidridet adunk 24 g tetrametilmetilén-difoszfonátnak 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez nitrogénáramban 50 ’C hőmérsékleten. Az elegyet I óra hosszat 15 C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20 ’C hőmérsékleten 44 g dibenzoxazol-2-il-diszulfidot adunk hozzá. Az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 68 óra hosszat kevertetjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban 20 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, majd 500 g szilikagélen kromatografáljuk.
Metilén-kloriddal eluálva az el nem reagált kiindulási anyagokat eltávolítjuk: ezután 96 : 4 térfogatarányú metilénklorid és etanol-eleggyel eluálunk. A kapott vegyület tisztasága még nem kielégítő.
A kapott anyagot újabb kromatográfiás tisztításnak vetjük alá 160 g szilikagélen. Az eluáláshoz 97 :3 térfogatarányú metilén-klorid és etanolelegyet használunk; a kapott elegyet 0 ’C-ra lehűtve a végtermék kikristályosodik. Op.: 76-78 ’C.
Metilén-difoszfonsav-tetraizopropil-észterrel megismételve a fenti műveletet, de változtatva a diszulfid-származékokat az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
1. táblázat (IA) általános képletű vegyületek (IA)
Kódszám n R2 Reakció körülmények hőmérsék- let és idő Fizikai jellemzők
SR 0 4-klór-fenil- 90 ’C-5 óra 140’C
41265 (acetonitril)
SR 0 (4) képletű 25 ’C-6 óra olaj
41452 csoport Vékonyréteg kromatográfia szilikagélen. etil-acctát/ctanol 8 : 2 térfogatarányú elegyével; R, = 0,7
2. példa
TetraizopropilA-feniltio-butilén-1,1 -difoszfonát (Kódszám Sr: 41341) r.
n = 3 R2 = fenilcsoport
34,4 g tetraizopropil-metilén-difoszfonát-nátriumsót (1. példa szerint előállítva) 28,7 g l-bróm-3fenetiltio-propánnal elegyítünk, majd az elegyet 1 óra hosszat 100 ’C hőmérsékleten forraljuk.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 500 ml vízzel fölvesszük, metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumba ledesztilláljuk. A maradékot 130 ’C hőmérsékleten vákuumban kezeljük, ily módon az illó részeket eltávolítjuk; az elegyet ezután szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz 99 : 1 térfogatarányú kloroform-metanol oldatot használunk.
g olajat kapunk, amit szilikagélen ismét tisztítunk az eluáláshoz a fenti oldószert alkalmazva. Ezt követően szilikagélen vékonyréteg kromatog-3190 454 ráfiás vizsgálatot végzünk 95 : 5 térfogatarányú bután-2-on/víz eleggyel. Rf=O,57.
3. példa „
Tetniizopropil-n-oktil-tiometilén-difoszfonát (Kódszám: SR 41454) „
Az (I) általános képletben Rj = —CH ;
n = 0; R2 = — (CH2)7— CH3
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, oldószerként vízmentes toluol és dimetil-formamid elegyét használjuk.
Az elegyet 16 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az 1. példa szerinti kezelés után a cím szerinti terméket kapjuk olajos anyag formájában. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálathoz 8 : 2 térfogatarányú etil-acetát és etanol-elegyet használva Rf = 0,65.
Fentiek szerint eljárva de dioktil-diszulfid helyett ekvivalens mennyiségű di-p-tolil-diszulfidot alkalmazva olajos terméket kapunk; ezt szilikagélen vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatnak alávetve (amelyhez 8 :2 térfogatarányú etilacetát-etanolelegyet használunk) az Rf = 0,57. A termék tetraizopropil-p-tolil-tiometilén-difoszfonát.
Fentiek szerint eljárva, de di-(3-trifluor-metilfenil)-diszulfidot használva (3-trifluor-metií-feniltio)-metilén-difoszfonátot kapunk. Rf = 0,51. Oldószerként 95 : 5 térfogatarányú etilacetát-etanol elegyet használunk.
V égezetül di-trifluor-metil-4-nitro-fenil-diszulfidból kiindulva és fentiek szerint eljárva tetraizopropil-(3-trifluor-metií-4-nitro-feniltio)-metiléndifoszfonátot kapunk. Rf = 0,51 (oldószerként 95 : 5 térfogatarányú etil-acetát) etanol elegyet használunk.
4. példa
Tetraizopropil-4-(4-nitro-feniltio)-heptilidén-l ,1difoszfonát (Kódszám: SR 42147) u /CH3
Az (I) általános képletben Rt = —CH n = 6; R3 = H; R2 = 4-nitro-fenil ^3
3,8 g 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adagolunk lassacskán 27 g tetraizopropil-metiléndifoszfonátnak 200 ml toluollal készült oldatához. Az adagolás befejeztével az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük, majd 27 g l-(4-nitro-feniltio)-6-brómhexánt adunk hozzá; az elegyet 3 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten kezeljük.
Ezután az elegyet vákuumban beszárítjuk, a maradékot hexánnal felvesszük. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert szárazra bepároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz metilén-klorid és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk.
Az így kapott 8,6 g olajat vékonyréteg kromatográfiának vetjük alá oldószerként etil-acetát és etanol 95 : 5 arányú elegyét használva. Rf = 0,37.
Fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként a brómszármazékot alkalmazva az alábbi vegyületeket kapjuk:
Tetraizopropil-7-(4-metoxi-feniltio)-heptilidén1,1-difoszfonát (Kódszám: SR 42306).
Rf : 0,37 (95 : 5 térfogatarányú etil-acetát) etanol-eleggyel
T etraizopropil-7-(4-klór-feniltio)-heptilidén-1,1difoszfonát (kódszám: SR 41964)
Rf: 0,37; (95 : 5 térfogatarányú etil-acetát) etanol eleggyel;
Tetraizopropil-7-(3,4-diklór-feniltio)-heptilidén1,1-difoszfonát (Kódszám: SR 42146).
Rf: 0,37 (95 : 5 térfogatarányú etil-acetát) etanol eleggyel;
Tetraizopropil-7-(4-klór-feniltio)-undecilidén1,1-difoszfonát (Kódszám: SR 42145).
Rf = 0,37 (95 : 5 térfogatarányú etil-acetát) etanol-eleggyel.
5. példa
Tetraizopropil- (3-fenil-propiltio) -metilén-difoszfonát (Ködszám: SR 41907)
29,2 g tetraizopropil-metilén-difoszfonát, 80 ml toluol, 11,2 g kálium-hidroxid és 23,2 g di-(3-fenilpropil)-diszulfid elegyét 20 óra hosszat 25 °C hőmérsékleten kevertetjük.
Az elegyet 50 ml vízzel többször mossuk, majd az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk; ezt követően az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. Olajos terméket kapunk, amit 500 g szilíkagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. A szennyező anyagokat metilén-kloriddal eluáljuk, ehhez 95 :5 térfogatarányú metilén-klorid és etanol elegyet használunk. 11,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatografálással Rf értéke 0,5-nek adódik. A vizsgálathoz etilacetát és etanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk.
Fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként di-(2-metoxi-karbonil-etil)-diszulfidot alkalmazva tetraizopropil-(2-metoxi-karbonil-etiltio)-metiléndifoszfonátot kapunk (SR 42250) Rf: = 037. A vizsgálathoz etilacetát és etanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk.
6. példa
Tetraetil- ( N ,N-dietil~tiokarbamiltio ) -metiléndifoszfonát (Kódszám: SR 41905)
A 3-as példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként metilén-difoszfonátot és bisz-(dietiltiokarbamil-diszulfidot használunk. A 3. példa szerint eljárva, olajos terméket kapunk; a termék Rf értéke = 0,5; a szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálathoz etil-acetát és etanol 8 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk.
190 454
7. példa
Tetraizopropil-perfiuor-hexiltio-metilén-difoszfonát (Kódszám: SR 42327) g tetraizopropil-metilén-difoszfonátot és 1,05 g nátrium-hidridet elegyítünk; az elegyet nitrogén-atmoszférában 25 *C hőmérsékleten kevertetjük. 1 óra eltelte után 10 ml perfluor-hexil-szulfenilkloridot adagolunk az elegyhez. A hőmérséklet spontán 80 ’C hőmérsékletre emelkedik. Ezt a hőmérsékletet melegítéssel 3 óra hosszat tartjuk, majd. az elegyet 50 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml hexánnal felvesszük. Az oldatot 100-100 ml vízzel ötször mossuk, majd szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az el nem reagált anyagot metilén-kloriddal eltávolítjuk, majd a kapott terméket 97 : 3 térfogatarányú metilén-klorid-etanol eleggyel eluáljuk.
A kapott terméket olajos anyagként kapjuk; Rf - 0,60 (etil-acetát és etanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva).
8. példa
Metiltio-metilén-difoszfonsav-tri-terc-butil-aminsója
8,8 g tetraizopropil-metilén-difoszfonátot 25 ml toluolban oldunk, majd az elegyhez 0,65 g nátriumhidridet adunk 0 ’C hőmérsékleten. Az elegyet ezután 1 óra hosszat 15’C hőmérsékleten keverlet5 jük; 25 ml dimetilszulfidot adunk azután az elegyhez, majd 60 ’C hőmérsékleten tartjuk 24 óra hoszszat. Az elegyet vákuumban betöményítjük, majd a maradékot 250 ml izopropil-éterrel felvesszük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet szárazra
10. betöményítjük. A terméket 150 g alumíniumoxidgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást izopropil-éterrel végezzük, majd a szennyező anyagokat metilén-kloriddal eltávolítjuk.
g észtert kapunk, amit 12 ml 6 n vizes sósav15 oldatban oldunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk. Az oldatot 30-30 ml pentánnal háromszor mossuk, a vizes fázist ezután aktivszénnel elszíntelenítjük, majd vákuumban betöményítjük.
A kapott nyers savat sóvá alakítjuk 2,4 g tercierbutilaminnak 200 ml abszolút etanollal készült, forrásban lévő oldatának hozzáadásával. Lehűtés után tri-(terc-buti?amin)-sót kapunk, színtelen anyag formájában Op.: 212 ’C.
Fentiek szerint eljárva a megfelelő diszulfid vegyületek alkalmazásával állíthatjuk elő az (IB) általános képletű savakat. A kapott vegyületeket a 2-es táblázat foglalja össze.
(Kódszám: SR 41036) 30
Az (I) ált. képletben R3 = Η; n = 0; R2 = CH}
2. táblázat (IB) általános képletű vegyületek
Kódszám n Rs Reakciókörülmények Kapott termék
Szubsztitúciós reakció hőmérséklete és ideje Hidrolízisnél sósav koncentráció és időtartama
SR 41100 O CH\CH3 110’C 24 óra HC1 6 n 5 óra Di-terc-butilaminsó 0p.: 252 ’C
SR 41179 0 (e) képletű csoport 20’C 16 óra HC1 6n 24 óra sósavsó Op.: >280’C
SR 41264 0 (0 képletű csoport 20’C 3 óra HC1 6 n 8 óra hidroklorid Op.: >300’C
SR 41266 0 —(CH2)2NH2 20’C 2 óra HC1 8 n 18 óra hidroklorid Op.: 285-290’C
SR 41344 0 20 ’C 20 óra HC1 8 n 18 óra hidroklorid Op.: 176’C
SR 41482 0 ' fenil-csoport 100’C 48 óra HC1 6 n 6 óra tri-terc-butilamin-só Op.: 24 ’C ’/s H2O-val
SR 41688 0 (g) képletű csoport 20’C 16 óra HC1 6 n 16 óra szabad sav Op.: >260’C
SR 41689 0 2-klór-fenil 20’C HC1 6 n szabad sav
16 óra 16 óra Op.: 226 C
SR 41690 0 3-klór-fenil 20’C HC1 6 n Di-terc-butil-aminósó Op.: 270 ’C
9. példa ( 4-Klór~fenil)-tiometilén-difoszfonsav-di-(tercbutil-amin)-sója (Kódszám: SR 41319)
Az (I) általános képletben Rt = Η; n = 0; R2 = p-klór-fenil.
A 4-es példában leírtak szerint járunk el, azonban toluol helyett oldószerként dimetil-formamidot használunk,
A szubsztitúciós reakciónál hőkezelés közben diszulfidot adunk az elegyhez, a hőkezelést 25 ’C hőmérsékleten végezzük 6 óra hosszat. A kapott észtert a 4. példában leírtak szerint különítjük el, majd az elegyet 12 n sósavval 18 óra hosszat hidro5 lizáljuk.
A kapott savat fentiek szerint állíthatjuk elő, majd di-(terc-butil-amin)-sóvá alakítjuk a 4. példában leírtak szerint. Op.: 253 °C (bomlás).
A fentiek szerint a megfelelő diszulfidok alkalmazásával előállított (I) általános képletű vegyületeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat (IB) általános képletű vegyületek előállítása
1 Reakciókörülmények
Szubsztitúciós Hidrolízisnél
Kodszam n r2 reakció- sósav Kapott termek
hőmérséklete koncentráció
és ideje és időtartam
SR 41263 0 (j) képletű vegyület 24’C 24 óra HCl 6 n 12 óra szabad sav Op.: >300’C
szabad sav (bomlás)
SR 41388 0 2-amino-fenil- 20 ’C 4 óra HCl 10 n 12 óra Op.: 272 ’C molekula kristályvízzel
SR 41480 0 (1) képletű csoport 20 ’C 16 óra HCl 6 n 16 óra szabad sav Op.: >260’C
SR 41552 0 CH3—(CH2)6- 20’C 18 óra HCl 12 n 20 óra terc-butil-amin-só Op.: 218’C
10. példa
3-Metiltio-propiliden-lJ-difoszfonsav-terc-butilaminsója (SR 41273)
Az (I) általános képletben R, = Η; n = 2; R2 — CHj
A 4. példában leírtak szerint járunk el, diszulfid helyett l-bróm-2-metiltio-etánt használva.
Az elegyet 20 óra hosszat 30 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a kapott észtert elkülönítjük; ezt követően a 4. példában leírtak szerint hidrolizáljuk. A művelethez 8 n sósavat használunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 óra hosszat forraljuk az elegyet.
A kapott savat tercier-butil-aminnal kezelve sóvá alakítjuk. Op.: 212-214°C
11. példa
4-feniltio~butilidén~l ,1-difoszfonsav-di- (terc-butilaminj-sója (Kódszám: SR 41342)
Az (I) általános képletben R, = Η; n = 3; R2 = fenil
Az 1. példa szerint előállított SR 41341 kódszámú észterből 5 g-ot 18 ml, 6 n sósavban oldunk, 45 majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml vízben felvesszük. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. Ezt kővetően a terméket terc-butil50 aminnal kezelve sóvá alakítjuk. Op.: 223 ’C.
Fentiek szerint eljárva, állíthatjuk elő a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket.
4. táblázat (IB) általános képletű vegyületek
Kódszám n r2 Sósav koncentráció és időtartam Elkülönített termék
SR 41241 0 —(CH2)7CH3 HCl 12n 16'óra szabad sav Op.: 155-160’C
HCl 12 n 16 óra di-terc-butil-aminsó
SR 41456 0 4-metil-fenil- Op.: 255-260’C (bomlás)
190 454
4. táblázat (folytatás)
Kódszám n Rj Sósav koncentráció és időtartam Elkülönített termék
SR 41272 0 (h) képietű csoport HCl 6 n 8 óra Tri-terc-butil-amin-só Op.: 198-202’C
SR 41908 0 (i) képietű csoport HCl 12 n 16 óra szabad sav Op.: 176-8’C
SR 41960 0 (a) képietű csoport HCL 12 n 16 óra Di-terc-butil-aminsó Op.: 235’C (bomlás)
SR 42249 0 3-trifluor-metíl-fenil HCl 12 n 10 óra szabad sav Op.: 202-204’C
SR 41959 0 4-klór-fenil- HCl 6 n 12 óra Di-terc-butil-amin-só Op.: 220-224’C
SR 42143 6 3,4-diklór-fenil- HCl 12 n 12 óra Di-terc-butil-amin-só Op.: 224-226’C
12. példa
Monoammónium-hexadeciltio-metilén-difoszfonát (Kódszám: SR 41453)
Az (I) általános képletben R, = Η; n = 0; Rj = -(CHJu-CHa
A 4. példa szerint járunk el, oldószerként azonban toluol és dimetil-formamid 40 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk.
Az elegyet 100 ’C hőmérsékleten tartjuk 20 óra hosszat, a kapott észtert 12 n sósavval 15 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt hidrolizáljuk. A nyers savat ammóniában feloldjuk, ily módon monoammóniumsót kapunk. Op.: 103-110’C.
Fentiek szerint eljárva, de eltérő diszulfidokat alkalmazva, decil-tiometilén-difoszfonsavat kapunk; e vegyületet di-(terc-butil-amin)-só formájában különítjük el. 170-175 ’C. Kódszám: SR 41457.
13. példa (2-Hidroxi-etiltio } -metilén-difoszfonsav-di-tercbutalamin-ső (Kódszám: 41318)
Az (I) általános képletben Rt = Η; n = 0; Rj - —HOCHjCHj—
a) 35 g di-(2-hidroxi-etil)-diszulfidot, 80 ml 3,4dihidro-2H-piránt és 0,1 g p-tolúolszulfonsavat 70 ’C hőmérsékleten 1 percig hőkezelünk.
Az elegyet 40 ’C-ra lehűtjük, majd 10 percig kevertetjük, 200 ml vízhez öntjük, éterrel extraháljuk. Áz éteres oldatot szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. 71 g diszulfidot kapunk, ahol a két alkoholos csoportot 3,4-dihidro-2H-piranil-éter formájában védjük.
b) a fenti diszulfidot tetraizopropil-metiléndifoszfonáttal kondenzáltatjuk az 5. példában leírtak szerint. Az elegyet 20 ’C hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat.
c) A fentiek szerint kapott 18 g anyagot 150 ml metanolban oldjuk, majd 2 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat kezeljük, majd a metanolt ledesztíllálva betöményitjük. Az elegyet 200 ml vízhez önjük, metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, majd betöményitjük. 13 g észtert kapunk, amelyről a védőcsoportok el vannak távolítva.
d) A kapott észtert a 4. példában leírtak szerint hidrolizáljuk, 6 n sósavval 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt végezve a hidrolízist.
Az így kapott savat tercier-butilamin etanolos oldatával kezelve di-terc-butil-aminsót kapunk; Op.: 168 ’C. Kódszám: SR 41318.
14. példa
Nátrium-metil-tiometilén-difoszfonát 40 (Kódszám: SR 41533)
Az (I) általános képletben Rj = Η; n = 0; Rj = CH3 g 4. példa szerinti metiltio-metilén-difoszfonsavat 50 ml 1,8 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes 45 oldatban feloldunk; az oldatot szűrjük, 200 ml metanolt adunk hozzá, majd az elegyet állni hagyjuk. A keletkező kristályokat szűréssel elkülönítjük, metanollal mossuk. A kapott anyagot 80 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk; dinátriumsót 50 kapunk, amely fél molekula kristályvizet tartalmaz.
Op.: >270’C.
15. példa
Benzotiazol-2-il-tiometilen-difoszfonsav-tri-terc55 butilaminsója (Kódszám: SR 41481)
Az (I) általános képletben: R, = Η; n = 0; Rj = benzotiazol-2-il.
a) Di-(benzotiazol-2-il) -diszulfid g jód, 115 g kálium-jodid és 400 ml víz elegyét 30 g 2-merkaptobenzotiazol és 1,6 g nátrium-hidroxid 800 ml abszolút etanollal készült oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az ele65 gyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, 7 majd a csapadékot leszűrjük, etanollal, ezt követően éterrel mossuk.
Szárítás után 28 g diszulfidot kapunk. Op.: 174 ’C·
b) A fentiek szerint kapott diszulfidot tetrametilmetilén-difoszfonáttal kondenzáljuk az 5. példában leírtak szerint. (20 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat tartjuk az elegyet.)
c) 6,5 g fentiek szerint kapott tetrametil-észtert 80 ml széntetrakloridban oldunk, ehhez az oldathoz 7 ml trimetil-sztlilbromidot adunk 10 ’C hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában, majd az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten kevertetjük.
ml vizet adunk az elegyhez, majd a vizes fázist elkülönítjük és éterrel mossuk. A vizes fázist bepárolva 4 g savat kapunk. A kapott savat tri-tercbutil-amin-sóvá alakítjuk terc-butil-aminnak etanolos oldatával. Olvadáspont: 202-204 ’C. Fentiek szerint eljárva és di-(tién-2-il)-diszulfidot alkalmazva, tién-2-il-tiometilén-difoszfonsavat kapunk; a kapott sót tri(terc-butil-amin)-só formájában elkülönítjük; a kapott só 2 molekula kristályvizet tartalmaz. (Kódszám: SR 41549) Op.: 210’C.
16. példa
Terc-butil-ammónium-4-(metiltio)-butilidén-I,ldifoszfonát (Kódszám: SR 41177)
Az (I) általános képletben R, = Η; n = 3; R2 = CHj
a) Tetraizopropil-butén-3-ilidén-l,l-difoszfanát
0,5 g nátrium-hidridet 5 perc alatt 6,8 g tetraizopropil-metilén-difoszfonátnak 20 ml toluollal készült oldatához adunk 10 ’C hőmérsékleten. Az elegyet 15 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, 15,5 ml allil-bromidot adunk az elegyhez, majd 20 ’C hőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük.
A reakcióelegyet 100 ml izopropil-éter és 50 ml víz elegyével elkeverjük; a szerves fázist dekantáljuk, 50-50 ml vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 4,5 g olajos terméket kapunk, amit vákuumban ledesztillálunk. Forráspont: 108-120’C/0,02 Hgmm.
b) 4,5 g fenti terméket 50 ml metil-merkaptánnal és 0,1 g benzoilperoxiddal elegyítünk, majd az elegyet 130 ’C hőmérsékleten 20 óra hosszat autoklávban kezeljük. A reakció befejeződése után az elegyet nagy vákuumban ledesztilláljuk; 3,6 g anyagot desztillálhatunk le 120-130’C között (2,10~5 Hgmm).
c) 3,6 g fentiek szerint kapott észtert 14 ml 8 n sósavval visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezelünk; a kapott anyagot vákuumba szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml víz és 30 ml éter elegyével felvesszük.
A vizes fázist elkülönítjük, aktív szénnel kezeljük, majd ismét szárazra bepároljuk. A maradékot 20 ml etanollal felvesszük, és 2,5 ml terc-butilaminnal kezeljük. 20 ml éter hozzáadása után 1,4 g sót kapunk. Op.: 190’C.
17. példa
5-Merkapto-pentilidén-1,1 -difoszfonsav-di-tercterc-bulil-aminsója (SR 41527)
A 4. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként tetraetíl-metilén-difoszfonátot és 4-acetiltio-1 -bróm-butánt, tetraetil-5-acetiltio-pentilidén-l,l-difoszfonátot alkalmazunk. A kapott tetraetil-5-acetiltio-pentilidén-l,l-difoszfonátot olajos anyagként kapjuk.
Az így nyert észtert 12 n sósavval 7 óra hosszat kezeljük a 9-es példában leírtak szerint. Az észterés acetilcsoportokat hidrolizálva az SR 41527 kódszámú vegyületet kapjuk. E vegyületet di-(tercbutil-amin)-só formájában különítjük el. Op.: 162’C.
18. példa
7-(l- Metil'imidazol-2'il-tio ) -heptilídén-1,I-difoszfonsav-di- (terc-butil-amin)-só (SR 42132)
a) Tetraizopropil-7-bróm-heptilidén-l,l-difoszfonátot állíthatunk elő a 16 példa a) pontjában leírtak szerint; az előállításhoz 1,6-dibrómhexánt alkalmazunk.
b) 10 g fenti bróm származék, 2 g 2-merkapto-lmetil-imidazol és 0,8 g nátrium-hidroxid 50 ml 96%-os etanolal készült oldatát 2 óra hosszat 80 ’C hőmérsékleten tartjuk.
Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, az oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, ezután bepároljuk.
A terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz 98 :2 térfogatarányú metilénklorid metanol elegyét alkalmazzuk. 4 g észtert kapunk.
c) A kapott észtert 12 n sósavval hidrolizáljuk, 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva. A kapott vegyületet elkülönítjük di-terc-butilaminsó formájában. Op.: 158-162’C.
19. példa
Tetraetil-5- (4-fluor-feniltio)-1-hidroxi-pentiHdén1 J-difoszfonál (Kódszám: SR 41906)
8,8 g trietilfoszfitot keverés közben 30 ’C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 12,1 g 5-(4-fluorfeniltio)-valeril-kloridhoz adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 35 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük. Ezután 0,45 ml dibutil-amin és 6,5 ml dietil-foszfit elegyét adjuk hozzá 10 perc alatt. Az elegyet 5 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat tovább kevertetjük, majd 20 ml n sósavat és 100 ml etil-étert adunk hozzá. Keverés után az éteres fázist elkülönítjük, a vizes fázist 100 ml metilén-kloriddal ismét extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az
190 454 eluáláshoz 95 : 5 térfogatarányú metilén-klorid/ etanol elegyet alkalmazunk. A kapott terméket színtelen anyag formájában nyerjük (8,7 g).
A vékonyréteg kromatográflával (szilikagélen) kapott Rf érték: 0,40; az eluáláshoz 95:5 térfogatarányú etil-acetát etanol elegyet használunk.
Fentiek szerint eljárva, de eltérő savkloridot és vagy foszfitot alkalmazva az 5. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.
V. táblázat (1) általános képletű vegyületek
Kódszám R, r2 n Jellemző adatok; vékonyréteg kromatográfiás eredmény (szilikagélen)
SR 41962 —ch3 —(CH2)4—ch3 3 színtelen olaj Rf = 0,40 (80 : 20) térfogatarány etilaeetát/etanol
SR 41963 -c2h5 fenil- 2 színtelen olaj Rf = 0,3 (95 : 5 acetát/etanol térfogatarány etil-
SR 42292 -c2h5 ch3 —C—CHj ch3 1 színtelen olaj Rf = 0,3 (95 : 5 térfogatarány etil-acetát, etanol
SR 41940 -C2Hs 4-metil-fenil- 4 színtelen olaj Rf = 0,5 (90 : 10 acetát/etanol (térfogatarány) etil-
SR 41876 -c2h5 4-klór-fenil- 3 olaj Rf = 0,34 (95 : 5 acetát/etanol) (térfogatarány) etil-
SR 42295 -c2h5 (k) képletű csoport 4 színtelen olaj Rf = 0,25 (95 : 5 acetát/etanol) (térfogatarány etil-
SR 42014 -c2h5 —(CH2)2—CH3 5 színtelen olaj Rf = 0,30 (95 : 5 acetát/etanol) (térfogatarány) etil-
SR 42098 -c2h5 —ch3 10 színtelen olaj Rf = 0,25 (95 : 5 acetát/etanol) (térfogatarány) etil-
20. példa
Tetraetil-5-( pirid-2-il-tio )-l-hidroxi-pentilidén1,1-difoszfonát (Kódszám: SR 42090)
a) 5-bróm-l-hidroxi-pentilidén-difoszfonátot állítunk elő a 19. példában leírtak szerint, a művelethez 5-brómvaleriánsavkloridot alkalmazunk.
A kapott terméket olajos formában különítjük el; szilikagélen vékonyréteg kromatográfiát végzünk; Rf = 0,4; az eluáláshoz 80 : 20 térfogatarányú etil-acetátos etanol-elegyet alkalmazunk.
b) 2,2 g 2-merkapto-piridint 2 g 1,5-diaza-biciclo-(5.4.0)undec-5-ént és 6 ml acetonitrilt adunk 15 perc alatt 4,4 g előző pont szerinti terméknek 5 ml acetonitrillel készült 0 ’C hőmérsékletű oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot metilén-kloriddal mossuk, az eluáláshoz 95 : 5 térfogatarányú metilén-klorid és etanol elegyet használunk.
A célvegyületet sárga olaj formájában kapjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnál 0,15 Rf értéket kapunk; az eluáláshoz 95 : 5 térfogatarányú etil-acetát és etanol-elegyet használunk.
5-bróm-valeriánsavklorid helyett 6-bróm-hexánsavkloridot alkalmazva és az a) pont szerint eljárva 6 bróm-l-hidroxi-hexilidén-l,l-difoszfonsavat kapunk.
Ezt a vegyületet a b) pont szerint 5-któr-2merkapto-benzotiazollal kezelve tetraetil-6-[(5klór-benzötiazol-2-il)-tiol]-1 -hidroxi-hexilidén-1,1difoszfonátot kapunk (Kódszám: SR 42294) színtelen anyag formájában. Op. . 72’C. (izopropiléterből átkristályositva).
21. példa
4-( 4-klór) -feniltio) -1 -hidroxi-butilidén-I, / -difoszfonsav-di-( terc-butil-amin)-só (Kódszám: SR 41903) g tetraetil-4-(4-klór-feniltio)-l-hidroxi-butili9
190 454 dén-l,l-dÍfoszfonát és 50 ml 12 n sósav-oldat elegyét 12 óra hosszat nitrogénáramban visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az elegyet vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot 100 ml desztillált vízben feloldjuk; az oldatot 100-100 ml éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist bepároljuk; színtelen szilárd termék marad vissza, amit 30 ml izopropanolban feldolgozunk, majd az oldatot 3,6 ml terc-butil-aminnal kezeljük. A csapadékot leszűrjük, izopropanollal, acetonnal majd végül éterrel mossuk. A terméket vákuumban szárítjuk; 4 g színtelen terméket kapunk. Op.: 202-205 ’C (bomlás).
A 20-as példa SR 42090 kódszámú vegyületéből kiindulva és fentiek szerint eljárva 5-(ptrid-2-il-tio)pentilidén-l,l-difoszfonsavat kapunk; a kapott vegyületet szabad savként különítjük el (Kódszám: SR 42099). Op.: 194-197 °C. (Izopropanolból végzett átkristályositás után.)
22. példa
5-(4~fluor-feniltio)-l-hidroxi-pentilidén-l,J-difoszfonsav-di- (terc-butil-amin ) -sója 5 (Kódszám: SR 41909) ml trimetil-brómszilánt adunk . 10 °C hőmérsékleten keverés közben a 19. példa szerint előállított SR 41906 kódszámú vegyületnek 15 ml széntetrakloriddal készült oldatához, majd az elegyet 40 óra 10 hosszat 25 °C hőmérsékleten tartjuk. 40 ml vizet adunk az elegyhez, rpajd 1 óra hosszat kevertetjük. A vizes fázist dekantáljuk, kétszer 30-30 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml vízzel felvesszük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk.
A sűrű maradékot dibutil-aminnal sóvá alakítjuk a 21. példában leírtak szerint. Végül színtelen terméket kapunk. Op.: 211-215 ’C.
Fentiek szerint eljárva, de különféle észterekből 20 kiindulva a 6. táblázatban felsorolt (IB) általános képletű savakat kapjuk meg.
VI. táblázat (IB) általános képletű vegyületek
Kódszám n R; Elkülönítés módja; jellemzők
SR 42142 10 4-metil-fenil- Di-(terc-butil)-amin-só Op.: 242-246’C
SR 42097 10 - ch3 Di-(terc-butilamin)-só Op.; 195-200 ’C (bomlás)
SR 42304 5 (b) képletű csoport Szabad sav; 1 molekula kristályvizet tartalmaz Op.: 205-208’C
«/ x = s R4 = Cl
SR 42015 5 —CH2CH2CH3 2,5 molekula terc-butil-amint tartalmazó só Op.: 202-205 ’C (bomlás)
SR 42296 4 (k) képletű csoport szabad sav Op.: 165-168’C
SR 42016 4 4-metil-fenil- dinátriumsó Op.; >300’C
ch3
SR 42293 1 | —c—CHj 1 Terc-butil-aminsó (1,75 mól) Op.: 220-225 ’C (bomlás)
ch3
SR 41961 3 —(CH2)4—ch3 terc-butil-aminsó (1,5 mól) Op.: 175-178 ’C
SR 42017 2 fenil- Szabad sav Op.: 145-148’C
A találmány szerinti vegyületeket gyulladásgátló és reumaellenes gyógyszerkészítményekben alkalmazzuk hatóanyagként.
In vitro vizsgálat
Az in vitro vizsgálatokat arra a tényre alapítjuk, hogy tenyésztett porcsejtek semleges proteinázokat választanak ki, ha a porcsejteket hashártya makrofágok, vagy a vér egymagvú sejtjei által szintetizált faktorral stimuláljuk.
A reumás állapotok ily módon történő szimulálást számos dolgozat ismerteti.
Az in vitro vizsgálatoknál tanulmányozzuk a 55 stimulált porcsejtek semleges proteináz kiválasztását a találmány szerinti vegyületekkel történő kezelés után és enélkül.
Avizsgálati eljárást az alábbiakban ismertetjük.
βΟ Porcsejtek előállítása
A porcsejteket borjú orrsövény-porcból vagy nyúl izületi-porcból különítjük el enzimatikus kezeléssel, majd a porcsejteket DMEM táptalajban tenyésztjük. A táptalaj 10% borjú-szérumot tartal65 máz. 10 cm átmérőjű Petri csészében végezzük a
-101
190 454 tenyésztést mindaddig, amíg a csészében lévő sejtszám 5 · 1015 nem lesz. A táptalajt 48 óránként megnyitjuk.
Egyhetes tenyésztés után a sejteket tripszin EDTA-vel kezeljük és másodlagos tenyésztésnek vetjük alá. Ezután a sejteket ismét 10% borjúszérumot tartalmazó DMEM táptalajban tenyésztjük tovább mindaddig, amíg a sejtszám 2 · 105/16 mm nem lesz. 3 napi tenyésztés után a táptalaj összefolyik.
Hashártya makrofágok tenyésztéséhez szükséges táptalaj előállítása
Nyúl-hashártya makrofágokat nyerünk az irodalomban leírtak szerint [DESHMUKH-PHADKE és társai, Biochemical Biophysical Research Communication, 85, 490-6, (1978)]
Az emberi vér egymagos (mononukleáris) sejtjeit Dayer és társai módszere szerint állítjuk elő és tenyésztjük [The Journal of Immunology, 124, 1712-1720(1980)].
A tenyésztés után a porc-sejteket stimuláló faktort tartalmazó tápközeget elkülönítjük, 0,22 μ Mi Ili por szűrő segítségével szűrjük, majd -25 °C hőmérsékletre lehűtjük.
Porcsejtek stimulálása
A porcsejteket tartalmazó táptalajt összefolyás után DMEN tápközeggel helyettesítjük (ez 1% magzati borjú-szérumot tartalmaz) majd 20%, a porcsejteket stimuláló faktort tartalmazó táptalajjal hozzuk össze.
A vizsgálandó vegyületeket a stimuláló anyagot tartalmazó táptalajjal együtt adjuk a táptalajhoz olyan koncentrációban, amely még nem citotoxikus, és amely koncentrációban a vizsgált anyag oldatban van. 3 napig tartó tenyésztés után a táptalajt feldolgozzuk és megállapítjuk a semleges proteináz tartalmát.
Semleges proteináz-tartalom meghatározása
A vizsgálatot VÉS és társai szerint [Biochemical Journal, 172, 261, (1978)] végezzük.
A kapott eredményeket a 7. táblázat foglalja össze; az eredményeket a vizsgálati vegyületekkel kezelt, stimulált porcsejtek által kiválasztott semleges proteináztermelés inhibitálásra vonatkozóan %-ban fejezzük ki. Az eredményeket a vizsgálati anyaggal nem kezelt, de stimulált porcsejtek által termelt proteináz tartalommal hasonlítjuk össze.
7. táblázat
In vitro-vizsgálatok eredménye
Vizsgált vegyületek kódszáma porcsejtek inhibitá- lása %-ban vizsgált vegyületek kódszáma porcsejtek inhibitá- lása %-ban
SR 41 036 72±8 SR41 319 85±1
SR 41 100 20±l SR 41 179 75±7
SR 41 421 97±2 SR 41 264 50± 10
SR 41 457 95±3 SR 41 263 90±l
SR 41 453 40±2 SR 41 480 56±9
SR 41 266 68±8 SR 41 481 74±9
SR 41 344 31±6 SR 41 177 69±4
SR 41 482 83±6 SR41 342 99± 1
7. táblázat (folytatás)
Vizsgált vegyületek kódszáma porcsejlek inhibitálása , %-ban' vizsgált vegyületek kódszáma ( porcsejtek inhibi tálasa %-ban
SR 41 456 98±2 SR 41 388 90± 1
SR 41 908 82±2 SR 41 960 55±4
SR 41 689 9O±3 SR 41 690 97±1
SR 41 688 94±l SR 41 249 92±4
SR 41 549 58±4 SR 41 687 89±2
SR 41 527 54±3 SR 41 959 79±2
SR 41 625 92±0 SR 42 099 5O±5
(E) képletű is-
mert vegyület 3±O,5
nárium sója
In vivő vizsgálat Adjuváns arthritis
Mycobaktériumot injektálunk patkányba, ez polyarthitist idéz elő, amely bizonyos tekintetben emlékeztet a humán reumás ízületi gyulladásra. Vizsgálat menete
Mycobaktérium tuberculosis szuszpenzióját [0,4 mg/(0,05 ml) gyógyászati paraffin] injektálunk intradermálisan hím Sprague-Dawley fajtájú patkányok farkába; a patkányok átlagos súlya 150 g.
nap eltelte után elkülönítjük azokat az állatokat, amelyeknél legjobban mutatkoznak az arthritis szimptomái. Ezeket a patkányokat 5-ös csoportokra osztjuk, majd minden egyes csoportot a vizsgálati vegyülettel kezelünk szubkután, 10 mg/kg napi dózissal hetente 6 napon keresztül. A csoportok egyikének csak oldószert adunk, e csoport öszszehasonlítás céljára szolgál.
hét eltelte után az állatokat elpusztítjuk, az állatok jobb hátsó mancsát a sípcsonti ízületről leválasztjuk és megmérjük.
Minden egyes csoportban megállapítjuk a mért súly középértékét és az átlagos eltérést.
A vizsgált vegyületek hatását %-ban fejezzük ki, megadva a százalékos eltérést a vizsgálati vegyületekkel kezelt arthritiszes patkányok mancs-átlagsúlya és az összehasonlítás céljára alkalmazott állatok mancsának átlagsúlya között.
A vizsgálati eredményeket a 8. táblázat foglalja össze.
8. táblázat ín vivő vizsgálatok eredménye
Vizsgált vegyületek kódszáma Adjuváns aktivitás mancssúly inhibitálás %-ban Vizsgált vegyület kódszáma adjuváns arthritis mancssúly inhibitálás %-ban
SR 41 036 23 SR 41 319 29
SR 41 100 37 SR 41 452 15
SR41421 55 SR 41 272 25
SR 41 454 33 SR 41 179 25
SR 41 453 58 SR 41 264 43
SR 41 266 29 SR 41 263 19
SR 41 344 35 SR 41 273 39
SR41 388 42 SR 41 552 36
SR 41 482 41 SR 41 689 31
SR 41 69C 35 SR 41 319 35.
-111
190 454
8. táblázat (folytatás)
Vizsgált vegyii lelek kódszáma Adjuvans aktivitás mancssúly inhibitálás %-ban Vizsgált vegyűlet kódszáma adjuvans arthritis mancssúly inhibitálás %-ban
SR 41 688 38 SR 41 549 34
SR 41 480 40 SR 41 481 40
SR 41 342 38 SR 41 687 38
SR 41 527 34 SR 41 959 60
SR 41 341 24 SR 42017 49
SR 41 961 53 SR 41 903 55
SR 41 903 55 SR 41 016 48
SR 41 909 53 SR 42 099 44
SR 41 015 47 SR 42 097 50
(E) képletű ismert vegyűlet nátrium sója 10
A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitást mutatnak.
Humán gyógyászatban alkalmazhatók gyulladások, elsősorban arthritis kezelésére. A találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók a reumás polyarthritis kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket orális, rektális és paranterális úton alkalmazható készítményekké alakítva adhatjuk be; ezek közül említjük meg a tablettákat és drazsékat, amelyek 10-500 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületekből napi 100 mg-5 mg adagot adhatunk be felnőtt személynek több részletben.
Tabletta összetétele CM 41 421 Aerosil
Magnézium-sztearát Keményítő STA RX
1500
200 mg 1 mg 3 mg 96 mg
300 mg

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű metilén-difosz- 45 fonsav-származékok és e vegyületeknek szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sóinak előállítására, a képletben
    Rj jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom; 1-16 szénatomos alkilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    O 55 —CH2—CH2—C—OCHj képletű csoport; továbbá —(CH2)5—CF3 képletű csoport; vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoport- 60 tál, metil- vagy etilcsoporttal, metoxi- vagy etoxícsoporttal, trifluor-metilcsoporttal vagy karboxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; (a) általános képletű csoport, amely képletben
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, Zj és Z2 jelen- 65 tése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport; 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve; (b) általános képletű heterociklusos csoport, ahol X3 jelentése oxigénatom, kénatom vagy^NH csoport, R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, n értéke 0, 1,2, 3, 5, 6, 7,8,9 vagy 10, azzal a feltétellel, hogy n értéke nem lehet 0, ha R3 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése metilcsoporttól és piridilcsoporttól eltérő, ha R, = R3 = H és n értéke 0 és R2 jelentése fenilcsoporttól és (c) általános képletű csoporttól eltérő a (c) általános képletben Q jelentése halogénatom, nitrocsoport, vagy trifluormetilcsoport - ha Rí jelentése metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy
    a) az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Rj, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - metilén-difoszfonsav-rövidszénláncú-alkil-észtert allilhalogeniddel majd egy SHR2 tiolszármazékkal; vagy nátriumot bevivő szerrel, előnyösen nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott nátrium-származékot valamely R2—S—S—R2 vagy Hal—(CH2)n—S—R2 általános képletű vegyülettel - a képletekben R2 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy
    b) az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Rt, R2 és m jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - (2) vagy (4) általános képletű savkloridokat - a képletben R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése halogénatom - trialkilfoszfittal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet dialkilfoszfittal reagáltatjuk szekunder amin jelenlétében, majd (4) általános képletű savkloridok alkalmazása esetén a kapott vegyületet R2SH általános képletű tiollal - R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, majd a kapott (1) általános képletű vegyületeket, a képletben R„ R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, kívánt esetben hidrolizáljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 07. 28.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű metilén-difoszfonsav-származékok és e vegyületeknek szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sóinak előállítására, a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom; 1-16 szénatomos alkilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    O
    II —CH2—CH2—C—OCHj képletű csoport; továbbá —(CH2)5—CF3 képletű csoport; vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, metil- vagy etilcsoporttal, metoxi- vagy etoxicsoporttal, trifluor-metilcsoporttal vagy karboxicsoporttal
    -12190454 nelyettesített fenilcsoport; (a) általános képletű csoport, amely képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom, Z, és Z2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport; 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két 5 nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz, és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve; (b) általános képletű heterociklusos csoport, ahol X| jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH 1 θ csoport, R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom,
    R 3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, n értéke 0, 1, 2, 3, 5,6, 7, 8, 9, vagy 10, azzal a feltétellel, hogy n értéke nem lehet 0, ha R3 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése metilcsoporttól és piridilcso- 15 porttól eltérő, ha R2 = R3 = H és n értéke 0 és R2 jelentése fenilcsoporttól és (c,) általános képletű csoporttól eltérő - a (cj általános képletben Q jelentése halogénatom, nitrocsoport, vagy trifluormetilcsoport - ha R, jelentése metil- vagy etilcso- 20 port, R3 jelentése hidrogénatom és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására - a képletben R,, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - metilén-difoszfonsav- 25 rövidszénláncú-alkil-észtert allilhalogeniddei majd egy SHR2 tiolszármazékkal; vagy nátriumot bevivő szerrel, előnyösen nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott nátrium-származékot valamely R2—S—S—R2 vagy
    Hal—(CH2)n—S—R2 általános képletű vegyüleltel - a képletekben R2 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos és Hal jelentése halogénalom reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1982. 07. 29.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-tartalmú terméket R2—S—S—R2 általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott oldószerben, célszerűen toluolos, vagy dimelilformamidos közegben, 20 ’C hőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1982. 07. 29.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-tartalmú anyagot Hal—(CH2)n—S—R2 általános képletű vegyülettel - R2 jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatjuk oldószerben, célszerűen toluolban vagy dimetil-formamidban 20 ’C és az oldószer forráspontjának hőmérséklete között. (Elsőbbsége: 1982. 07. 29.)
  5. 5. Eljárás gyulladásgátló és reumaellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben R,, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, a gyógyászatban használatos vivő- és segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 07. 29.)
    3 oldal rajz
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedö Üzem (878180/09)
    88-2106 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató
    -13190 454
    NSZ04: C 07 F 9/40
    Κΐ-Οχ{
    Rj-cr (I)
    >CH—0» 0 «3CX \»_ ^CH3 o p—ckl -CH-K ^«3 (IA) ^C\ J ^CH—0 rgu (ÍH2)„ \_ch^CH3 r2
    H0
    V0H Z5H P\ ip>„
    OH (18) (et) (a)
    H4-(CH»).-C0CI (4)
    -14190 454
    -15190 454
    NSZO4: C 07 F 9/40
    A reakcióvazlat
    P-CHp-P.
    R1 (1)
    O-Rj
    R'l-CJ
    M 0 O-R*, CH-P
    V R‘i
    R',A{ {/-R·, /R-p-R Rj-O (?H2)n O-Rj
    S i,
    B reakcióvazlat
HU832658A 1982-07-29 1983-07-28 Process for preparing methylene-diphosphonic acid derivatives HU190454B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213250A FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1982-07-29 Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190454B true HU190454B (en) 1986-09-29

Family

ID=9276447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832658A HU190454B (en) 1982-07-29 1983-07-28 Process for preparing methylene-diphosphonic acid derivatives

Country Status (35)

Country Link
US (2) US4746654A (hu)
EP (1) EP0100718B1 (hu)
JP (1) JPS5942395A (hu)
KR (1) KR910000726B1 (hu)
AR (2) AR242394A1 (hu)
AT (1) ATE30235T1 (hu)
AU (1) AU566880B2 (hu)
CA (1) CA1267650A (hu)
CS (1) CS252463B2 (hu)
CZ (1) CZ419191A3 (hu)
DD (1) DD213670A5 (hu)
DE (1) DE3374062D1 (hu)
DK (1) DK170342B1 (hu)
DZ (1) DZ562A1 (hu)
EG (1) EG15968A (hu)
ES (1) ES524495A0 (hu)
FI (1) FI75830C (hu)
FR (1) FR2531088B1 (hu)
GR (1) GR79597B (hu)
HU (1) HU190454B (hu)
IE (1) IE56343B1 (hu)
IL (1) IL69347A (hu)
LU (1) LU88723I2 (hu)
MA (1) MA19858A1 (hu)
NL (1) NL960007I2 (hu)
NO (2) NO164712C (hu)
NZ (1) NZ205061A (hu)
OA (1) OA07507A (hu)
PH (1) PH22082A (hu)
PL (2) PL142022B1 (hu)
PT (1) PT77122B (hu)
SG (1) SG18588G (hu)
SU (2) SU1333240A3 (hu)
YU (1) YU45143B (hu)
ZA (1) ZA835578B (hu)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5641762A (en) * 1985-05-02 1997-06-24 Research Corporation Technologies, Inc. Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE3805663A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Henkel Kgaa Oxaalkanpolyphosphonsaeuren, ihre verwendung als thresholder sowie diese verbindungen enthaltende, komplexierend wirkende zusammensetzungen
CH675422A5 (hu) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP3021035B2 (ja) * 1988-11-01 2000-03-15 アーク・デベロップメント・コーポレーション ホスホン酸及び分離におけるその使用
US5154843A (en) * 1989-02-08 1992-10-13 The Lubrizol Corporation Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5220021A (en) * 1989-04-03 1993-06-15 The Upjohn Company Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
EP0416689B1 (en) * 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
EP0438375B1 (de) * 1990-01-18 1995-12-27 Ciba-Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
AU8495091A (en) * 1990-08-21 1992-03-17 Upjohn Company, The Bisphosphonic acid derivatives as anti-arthritic agents
EP0561948B1 (en) * 1990-12-07 1995-04-05 The Upjohn Company Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents
ATE133677T1 (de) * 1990-12-19 1996-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre produktion und ihre verwendung
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
ATE164163T1 (de) * 1991-06-19 1998-04-15 Upjohn Co Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphate als antientzündungsmittel
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
CA2095128C (en) * 1991-09-05 1998-01-06 Norio Kawabe Methanediphosphonate derivative, its manufacturing process and its pharmaceutical applications
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CZ297094A3 (en) * 1992-05-29 1995-12-13 Procter & Gamble Pharma Phosphate compounds containing quaternary nitrogen, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0642519B1 (en) * 1992-05-29 2000-08-09 Procter & Gamble Pharmaceuticals Sulfur-containing phosponate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CZ295994A3 (en) * 1992-05-29 1995-10-18 Procter & Gamble Pharma Thiosubstituted heterocyclic phosphonate compounds containing nitrogen for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
HUT72437A (en) * 1992-06-30 1996-04-29 Procter & Gamble Pharma Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaids
EP0603401B1 (en) * 1992-07-10 2001-04-11 Toray Industries, Inc. Methanediphosphonate derivative, production thereof, and pharmaceutical use thereof
GB9215433D0 (en) * 1992-07-21 1992-09-02 Cmb Foodcan Plc Apparatus for stripping a drawn article from a punch
FR2694558B1 (fr) * 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0654035B1 (en) * 1992-08-07 1997-08-20 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories
EP0663919A1 (en) * 1992-10-09 1995-07-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrimidine bisphosphonate esters as anti-inflamatories
JPH06135976A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Toray Ind Inc メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
CN1038033C (zh) * 1993-02-25 1998-04-15 东丽株式会社 甲基二膦酸化合物的制备方法
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
CA2174435A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Norio Kawabe Process for production of methanediphosphonic acid
EP0831756A1 (en) 1995-06-06 1998-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
ATE290871T1 (de) * 1995-09-29 2005-04-15 Novartis Pharma Gmbh Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden
EP0944635A4 (en) * 1996-10-09 2000-07-05 Elizanor Biopharmaceuticals In THERAPEUTIC DIPHOSPHONATE COMPOUNDS
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
PT1112275E (pt) 1998-09-09 2003-12-31 Metabasis Therapeutics Inc Novos inibidores heteroaromaticos da frutose-1,6-bisfosfatase
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
EP1057488A4 (en) * 1998-12-25 2003-10-22 Toray Industries INTERLEUKIN-6 PRODUCTION INHIBITORS
ATE426628T1 (de) 1999-07-23 2009-04-15 Philadelphia Children Hospital Polyurethanderivatzusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
AR021347A1 (es) * 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
AU2583901A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
CZ301401B6 (cs) * 1999-12-22 2010-02-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidátfosfonátová predléciva a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
WO2002083150A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US6558702B2 (en) 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
AU2002360619B2 (en) * 2001-12-21 2006-10-05 Allergan Pharmaceuticals International Limited Method for the treatment of bone disorders
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
CA2480814A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
PL399493A1 (pl) 2002-05-10 2012-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Kwasy bisfosfonowe do leczenia i profilaktyki osteoporozy
WO2003103664A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
AU2003276990A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 The Children's Hospital Of Philadelphia Derivatized polyurethane compositions which exhibit enhanced stability in biological systems and methods of making the same
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
ES2530791T3 (es) * 2002-12-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Formulación de ibandronato de altas dosis
WO2005007034A1 (en) 2003-07-08 2005-01-27 The Children's Hospital Of Philadelphia Steroid lipid-modified polyurethane as an implantable biomaterial, the preparation and uses thereof
JP4553899B2 (ja) 2003-08-21 2010-09-29 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
NZ545804A (en) * 2003-09-19 2009-09-25 Wisconsin Alumni Res Found Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-or-vitamin D derivatives and a bisphosphonate
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
ES2921141T3 (es) 2004-05-24 2022-08-18 Theramex Hq Uk Ltd Forma farmacéutica oral sólida entérica de un bisfosfonato que contiene un agente quelante
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US20070225259A1 (en) * 2004-08-18 2007-09-27 Qun Dang Novel Thiazole Inhibitors of Fructose 1,6-Bishosphatase
US8697139B2 (en) 2004-09-21 2014-04-15 Frank M. Phillips Method of intervertebral disc treatment using articular chondrocyte cells
WO2007046842A2 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
MX2007011495A (es) * 2005-03-17 2007-12-06 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de bifosfonato en nanoparticulas.
ATE430771T1 (de) * 2005-03-24 2009-05-15 Medtronic Inc Modifizierung von thermoplastischen polymeren
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
EP2324041A4 (en) 2008-08-13 2012-06-13 Targanta Therapeutics Corp PHOSPHONIZED RIFAMYCINS AND ITS APPLICATION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF BONE AND JOINT INFECTIONS
US20120100206A1 (en) 2009-06-11 2012-04-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
DK2731591T3 (da) 2011-07-13 2020-09-21 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Liposomer, der samindkapsler et bisphosphonat og et amfifilt middel
EP2739154B1 (en) 2011-08-01 2018-06-27 MBC Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
CA2923272A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
CN106572997A (zh) 2014-05-30 2017-04-19 辉瑞公司 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1302557B (hu) * 1963-04-09 1971-08-26
US3705191A (en) * 1970-04-13 1972-12-05 Monsanto Co Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3654151A (en) * 1970-04-13 1972-04-04 Monsanto Co Deflocculation of solid materials in aqueous medium
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4171373A (en) * 1974-01-07 1979-10-16 William H. Rorer, Inc. Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof to treat pain, fever and inflammation
US4071584A (en) * 1977-01-03 1978-01-31 Monsanto Company Hydroxyphenylthiophosphoranylidene organophosphorus compounds
US4264582A (en) * 1978-07-31 1981-04-28 The Procter & Gamble Company Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition
JPS5598193A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4330530A (en) * 1980-12-22 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates
DE3365492D1 (en) * 1982-01-27 1986-10-02 Schering Ag Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO1998011I1 (no) 1998-03-06
KR910000726B1 (ko) 1991-01-31
NO164712C (no) 1990-11-07
PH22082A (en) 1988-05-20
EP0100718B1 (fr) 1987-10-14
DK336783A (da) 1984-01-30
SU1333240A3 (ru) 1987-08-23
IL69347A0 (en) 1983-11-30
FI832758A0 (fi) 1983-07-29
IE56343B1 (en) 1991-07-03
YU45143B (en) 1992-03-10
AU1732483A (en) 1984-02-02
NZ205061A (en) 1987-08-31
ZA835578B (en) 1984-04-25
FI75830C (fi) 1988-08-08
CZ419191A3 (en) 1993-10-13
DD213670A5 (de) 1984-09-19
ATE30235T1 (de) 1987-10-15
AR242394A1 (es) 1993-03-31
US4876248A (en) 1989-10-24
PT77122B (fr) 1986-01-24
JPH0429676B2 (hu) 1992-05-19
FI832758A (fi) 1984-01-30
NL960007I1 (nl) 1996-09-02
MA19858A1 (fr) 1984-04-01
ES8403923A1 (es) 1984-04-16
NO164712B (no) 1990-07-30
IE831716L (en) 1984-01-29
CS568883A2 (en) 1987-01-15
SG18588G (en) 1988-09-30
PT77122A (fr) 1983-08-01
PL142022B1 (en) 1987-09-30
PL141316B1 (en) 1987-07-31
IL69347A (en) 1987-02-27
DK336783D0 (da) 1983-07-22
AU566880B2 (en) 1987-11-05
FR2531088A1 (fr) 1984-02-03
SU1367859A3 (ru) 1988-01-15
EG15968A (en) 1989-01-30
YU160083A (en) 1986-08-31
EP0100718A1 (fr) 1984-02-15
ES524495A0 (es) 1984-04-16
LU88723I2 (fr) 1996-08-23
NL960007I2 (nl) 1997-03-03
NO832701L (no) 1984-01-30
AR242393A1 (es) 1993-03-31
DE3374062D1 (en) 1987-11-19
FR2531088B1 (fr) 1987-08-28
FI75830B (fi) 1988-04-29
KR840005459A (ko) 1984-11-12
CA1267650A (en) 1990-04-10
DZ562A1 (fr) 2004-09-13
JPS5942395A (ja) 1984-03-08
CS252463B2 (en) 1987-09-17
GR79597B (hu) 1984-10-31
DK170342B1 (da) 1995-08-07
OA07507A (fr) 1985-03-31
PL243229A1 (en) 1984-07-16
US4746654A (en) 1988-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190454B (en) Process for preparing methylene-diphosphonic acid derivatives
EP0150255B1 (en) Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a]pyridine immunomodulators
SU843746A3 (ru) Способ получени аминотиазоловили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй
HUT62907A (en) Process for producing trifluoromethyl benzylphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA1177836A (en) 4,5-bisphenyl-2-sulphur containing imidazole compounds
AU657018B2 (en) Guanidinoalkyl-1, 1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
SU1419520A3 (ru) Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты и ее щелочных солей
FI80025B (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande n-piperazinylalkanoylanilider.
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
GB2092144A (en) Novel indanyl derivaitves
US5364846A (en) N-cycloalkylaminoethane-1,1-bis (phosphonic acid) useful for the treatment of osteoporosis and degenerative joint disease
CA1118445A (en) N,n&#39;-[bis(n-cyanoguanyl)] crystamine derivatives
AU672994B2 (en) Liponucleotides of seco-nucleosides, their preparation and their use as anti-viral drugs
GB2061928A (en) Anti-inflammatory and immunoregulatory pyridines and pyrimidines
EP0301474B1 (en) New cysteine derivatives having expectorant activity
HU199788B (en) Process for producing 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenyl-carbamoyl)-2-pyrrolpropionitrile tromethamine salt and pharmaceutical compositions comprising such compound
HU187638B (en) Process for producing new bis- and poly-disulfides
SU1225482A3 (ru) Способ получени производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана
IE921334A1 (en) Indoline hydrochloride salts and a process for their¹preparation
CZ282524B6 (cs) Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek
JPS6050191B2 (ja) ５↓−フルオロウラシル誘導体
CS235321B2 (cs) Způsob výroby nových 1,3-benzodioxol-4-etherů
JPS58164596A (ja) 燐脂質誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤
JPS58177959A (ja) ビウレツト化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR