CS235321B2 - Způsob výroby nových 1,3-benzodioxol-4-etherů - Google Patents

Způsob výroby nových 1,3-benzodioxol-4-etherů Download PDF

Info

Publication number
CS235321B2
CS235321B2 CS330883A CS330883A CS235321B2 CS 235321 B2 CS235321 B2 CS 235321B2 CS 330883 A CS330883 A CS 330883A CS 330883 A CS330883 A CS 330883A CS 235321 B2 CS235321 B2 CS 235321B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
radical
carbon atoms
alkyl
formula
solution
Prior art date
Application number
CS330883A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludwig H Schlager
Original Assignee
Gerot Pharmazeutika
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gerot Pharmazeutika filed Critical Gerot Pharmazeutika
Priority to CS84142A priority Critical patent/CS235344B2/cs
Publication of CS235321B2 publication Critical patent/CS235321B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms
    • A01N43/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings
    • A01N43/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3
    • A01N43/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3 with two oxygen atoms in positions 1,3, condensed with a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,3-benzodioxol-4-etheru obecného vzorce I s cennými farmakologickými vlastnostmi, které jsou použitelné jako /1-blokátory a mají též analgetické vlastnosti.

Description

s cennými farmakologickými vlastnostmi, které jsou použitelné jako /1-blokátory a mají též analgetické vlastnosti.
Vynález se týká způsobu výroby nových 1,3-benzodioxazol-4-etherů obecného vzorce I kde
o-ch2-ch-ch2-n-r4
OH R3 (I)
R] znamená vodík nebo methyl,
Rg znamená vodík, methylovou nebo methoxylovou skupinu,
R^ znanená vodík nebo methylovou skupinu nebo R^ spoelčng s R^ tvoří šestičlenný heterocyklický kruh obsahující nejvýše dva heteroatomy, nebo
R4 znamená alkylový zbytek s nejvýše 6 atomy uhlíku, alkyl, alkinylový zbytek s nejvýše 5 atomy uhlíku, methoxyalkylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkylové části, cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek, dialkylaminoalkylový zbytek 8 nejvýše 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, aryl, aralkylový zbytek s nejvýše 13 atomy uhlíku, heteroalkylový zbytek s nejvýše 12 atomy uhlíku a jedním heteroatomem, karbamoylalkylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo šestičlenný heterocyklický zbytek s nejvýše dvěma heteroatomy a
R,j znamená vodík nebo allyl, jakož i jejich solí a opticky aktivních isomerů.
Tyto nové sloučeniny jsou s výhodou ve formě solí s iontoměniči.
• Étery pyrogallolu obecného vzorce I vyrobitelné podle vynálezu, jakož i jejich solí a opticky aktivní isomery, kde R^ až R^ mají výše uvedený význam, je možno použít jako
-blokátory a analgetické léčiva. Výhodně se těchto léčiv používá v podobě solí s iontoměniči.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se 4-hydroxy-1,3-benzodioxol obecného vzorce II /
OH
(II) kde
Rj, Rg a Rj mají výše uvedený význam, nebo jeho sůl s alkalickým kovem nechá reagovat s epihalogenhydridem a na vzniklý reakční produkt obecného vzorce III (III) kde
R,, Rg a R5 mají výše uvedený význam a znamená skupinu vzorce -CHOH.CHgX nebo -CH -—:-CHg v Rg znamená atom halogenu, se působí aminem obecného vzorce IV
NH - R, ! 4 H,
X (IV) kde
R^ a R^ mají výěe uvedený význam, a získaný derivát obecného vzorce I se popřípadě převede působením fyziologicky snášenlivá kyseliny nebo báze na sůl a popřípadě se rozštěpí na optické antipody.
Výrazem alkylová skupina s nejvýše 6 atomy uhlíku se rozumí skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, jakož i skupiny s rozvětveným řetězcem, jako isopropylová, terč.butylová a 2,2-dimethylpropylové skupina.
Jakožto heteroatomy pro vytvoření kruhu ve skupině
přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra.
Jako eolitvorných složek je možno použít buá fyziologicky snášenlivých kyselin, jako je například kyselina N-cyklohexylsulfaminové, kyselina chlorovodíková apod. nebo opticky aktivních kyselin, které umožňují dělení racemátu, jako je například kyselina (+)-tefr-iO-sulfonová (β), kyselina dibenzoyl-d-vinná apod., nebo i kyselých iontoměnlčů, s výhodou s makropórovitou strukturou, která s deriváty obecného vzorce I tvoří resináty, u nichž po aplikaci dochází k retardovanému uvolňování účinné látky. Jestliže zbytek R^ obsahuje kyselou skupinu (jako například skupinu -COOH), může jako solitvorná složka sloužit i anorganická nebo organická báze, jako například hydroxid sodný, dimethyl aminoethanol, N-methylglukamln apod.
V přírodě se vyskytující a syntetické ethery pyragallolu a jejich deriváty mají různé farmakologické účinky (Arzneim.-Fórech., 13, str. 226 (1963)). To platí i pro takové sloučeniny, u nichž jsou dva atomy kyslíku, vázané v ortho-peloze, spojeny v 1,3-benzodioxolový kruh, jako je tomu například u apiolu nebo myristicinu, vyskytujících se v hřebíčkové silici, z nichž apiol mé antipyretické účinky a vyvolává stahy dělohy, kdežto myristicinu se připisuje psychotropní účinek. Éter pyrogallolu, který obsahuje v etherovém zbytku dusík, tj. gallamin, je gengliovým blokétorem a svalovým relexátorem. Bázické étery pyrogallolu obecného vzorce I nebyly s výjimkou jednoho meziproduktu (C. Casagrande a kol., Bolí. Chim. Farm., 1Í2. str. 445 <1973)) až dosud popsány. Ukázalo se, že nové étery pyrogellolu, které lze připravit způsobem podle vynálezu, mají blokující účinek na β-adrenoceptory a že ne rozdíl od známých β-blokátorů, derivátů fenoxyisopropropenolaminu, mají i překvapivě silný analgetický účinek.
Zejména s ohledem na použití β-blokátorů při srdečním infarktu, migréně a glaukomu nabývé současný stav analgetický účinek obzvláštní význam.
Tak vyvolává například hydroehlorid 2,2-dlmethyl-4-(2*-hydroxy-3#-terc.butylaminopropoxy)—1,3-benzodioxolu získaný podle příkladu 1, u neuspaného psa 40násobně intenzivnější zeslabení pozitivně chronotropního účinku isoprenalinu než známý β-blokátor atenolol ve stej né dávee má při testu podle Huntingdone, vyvolávajícím svíjení pokusných zvířat, při dávce EDjq pouze 8 mg/kg (na myši, orálně) dobrý analgetický účinek. Forovná-li se tento účinek při uvedeném Huntingdonově testu s účinkem známých enalgetik, ukáže se nadřazenost nové účinná látky:
ED50 (mg/kg, myš, orálně) sodná sůl kyseliny ealicylamid-O-octové hydroehlorid penthidinu sodná sůl metamizolu
11.5 13.3
10.6
Dále uvedená příklady vynález blíže objasňují, aniž by byl vynález na ně omezen. Teplotní údaje jsou vždy vyjádřeny ve stupních Celsia.
Přikladl
Roztok 113,5 g 2,2-dimethyl-4-hydroxy1-,,3-benzodioxolu ve 400 ml methanolu ae za míchání přikape ke 123 g 30% roztoku methoxidu sodného v methanolu, Símž se směs zbarví tmavě Olej v hmotnosti 140 g, který se získá odpařením při teplotě 50 °C v rotační odparce, se rozpustí ve ,80 ml epichlorhydrinu a vzniklý roztok se po přidání 15 g benzyltriethylamoniumchloridu míchá 3 hodiny při teplotě 55 °C. Na chrométogremu na tenká vrstvě (hotové destička: sllikagel 60 P 254, soustava rozpouštědel: benzen/dioxan/ledová kyselina octové = 90:25:4 objemovým dílům) nelze pek již zjistit žádný výchozí produkt. Nadbytek epichlorhydrinu se odpaří při teplotě 60° v rotační odparce a zbytek se vyjme horkým ethylacetátem. Po přídavku malého množství aktivního uhlí ka zchladlému roztoku se tento odsaje přes pomocný filtrační prostředek celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 151 g (výtěžek 99,5 %) surového 2,2-dimethyl-4-(2',3'-epoxypropoxy)-1,3-benzodioxolu v podobě žluté olejové kapaliny, které má dostatečnou čistotu pro další reakci s bázemi.
g surového 2,2-dimethy1-4-(2 ,3'-epoxypropoxy)-,,3-benzodioxolu se po přidání 10 ml terč.butylaminu zahřívá ve 20 ml ethanolu 3 hodiny pod zpětným chladičem. Na chromatogramu na tenká vrstvě (hotová destička: silikagel 60 F 254, soustava rozpouštědel: ethylacetát/ methenol/2 N hydroxylamin 25:8:3 objemovým dílům) se pak analýzou vzorku zjistí, že reakce proběhla úplně. Roztok se poté odpaří při teplotě 50 °C v rotační odparce, olejový zbytek se vyjme malým množstvím ethylacetátu a znovu odpaří. Vzniklý olej se rozpustí v ethylacetátu a roztok se protřepáním nasyceným vodným roztokem chloridu sodného promyje. Pak se ethylacetátový roztok extrahuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou, kyselý vodný roztok se po přidání aktivního uhlí zfiltruje, filtrát se zalkalizuje na pH 10 pomocí 5 N hydroxidu sodného a vícekrát extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se vysuší síranem sodným, načež se odpaří, čímž se získá olej, který stáním vykrystaluje. Po překrystalování z n-hexenu se získá 10,5 g (výtěžek 79 % teorie) 2,2-dimethyl-4-(2 ”-hydroxy-3'-tere.butylaminopropoxy-1,3-benzodioxolu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 75 ež 76°.
Hydrochlorid této sloučeniny se vyloučí z isopropyletherového roztoku přidáním alkoholického roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po překrystalování z isopropenolu hydrochlorid taje při teplotě 124 až 126°.
Příklad 2
Roztok 10 g výchozího 1,3-benzodioxolu, připraveného podle příkladu 1, ve 20 ml ethano lu se smísí s 8,24 g benzhydrilaminu a směs se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem Zbytek, získený po odpaření směsi, se rozpustí v malém množství acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá alkoholický roztok kyseliny chlorovodíkové, jakož i iaopropylether. Olejovité sraženina, která se přitom vyloučí, stáním zkrystaluje. Překrystalováním z isopropanolu (za použití aktivního uhlí a po zflltrování) se získá 18 g (výtěžek 90,5 %) hydrochloridu 2,2-dimethyl-4-(2'-hydroxy-3'-dlfenylmethyleminopropoxy)-l,3-benzodioxolu o teplotě tání 136 až 139°.
Příklad 3
Roztok 10 g výchozího , ,3-benzodioxolu, připraveného podle příkladu 1, a 4,15 g 90% 2-methyl-3-butin-2-ylaminu ve 20 ml ethanolu se nechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Zbytek po odpaření se rozpustí v diethyletheru a k roztoku se přidá alkoholický roztok chlorovodíku, čímž se vyloučí olejové kapalina, která se rozpustí v horkém acetonu. Ochlazením vykrystaluje hydrochlorid 2,2-dimethy1-4-/2'-hydroxy-3'-(2*-methy1-3-butin-2-ylamino )propoxy/i ,3-benzodioxol o teplotě tání ,53 až 155°. Výtěžek 12,5 g (8,,3 % teorie).
Příklad 4
K roztoku 22,1 g 2-methoxy-2-methyl-4-hydroxy-1,3-benzodioxolu v 60 ml methanolu se za míchání přikape 21,8 g 30% roztoku methoxidu sodného v methanolu, čímž se směs zbarvi tmavě. Olejová kapalina, získaná odpařením při teplotě 50° v rotační odparce, se rozpustí v 50 ml epiehlorhydrinu a po přidání 3,5 g benzyltriethylamoniumehloridu se směs míchá 3 hodiny při teplotě 60°. Nadbytek epiehlorhydrinu se odpaří v rotační odparce při teplotě 60° a zbytek se vyjme horkým ethylacetétem. Ke zchladlému roztoku se přidá malé množství aktivního uhlí, které se odstraní odsátím směsi přes pomocný filtrační prostředek celit, a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá
28.5 g (výtěžek 98,6 %) surového 2-methoxy-2-methyl-4-(2',3’-epoxypropoxy)-1,3-benzodioxolu jako hnědého oleje, který mé dostačující čistotu k dalěí reakci bázemi.
Roztok 10 g 2-methoxy-2-methyl-4-(2',3z-epoxypropoxy)-1,3-benzodioxolu ve 20 ml ethanolu se po přidání 10 ml isopropylaminu zahřívá pod zpětným chladičem, až odebraný vzorek ukáže při zkoušce na chromatogramu na tenké vrstvě (hotová destička: silikagel 60 F 254, soustava rozpouštědel: chloroform/methanol = 9:1 objemovému dílu), že reakce proběhla úplně. Červená olejová kapalina, zbývající po odpařeni roztoku v rotační odparce, se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá roztok 8,5 g kyseliny eyklohexylsulfaminové v acetonu. Stáním směsi při teplotě 4° vykrysteluje cyklamát 2-methoxy-2-methyl-4-(2'-hydroxy-3’-isopropylaminopropoxy)-1,3-benzodioxolu, který po překrystalování z isopropanolu taje při teplotě 139 až 142°. Výtěžek 12,6 g (63 % teorie).
Příklad 5
Roztok 10 g 2,2-dimethyl-4-(2',3'-epoxypropoxy)-l,3-benzodioxolu, připraveného podle příkladu 1, ve 20 ml ethanolu se po přidání t ml isopropylaminu zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chledičem, načež se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaná žlutá olejová kapalina se vyjme isopropyletherem. Přidáním alkoholického roztoku chlorovodíku se vyloučí hydrochlorid 2,2-dimethyl-4-(2'-hydroxy-3'-isopropylarainopropoxy )-1,3-benzodioxolu (12,0 g, výtěžek 83,9 %), který po překrystalovéní z isopropanolu taje při teplotě 157 až 159°. PřísluSná volné báze taje při teplotě 91 až 93°.
Do roztoku 10 g vzniklého hydrochloridu ve 140 ml destilované vody se za mícháni vnese 20 g jemně práškového polystyrénového katexu, který jako aktivní skupiny obsahuje skupiny -SOjNa. směs se pak míchá 24 hodiny, odsaje, sraženina na filtru se několikrát promyje destilovanou vodou a po vysušení za sníženého tlaku při teplotě 70° se získá
25.5 g resinátu.
Pro orální aplikaci tohoto resinátu například v kapslích odolných žaludeční slávě dochází k retardovanému uvolňování účinná látky.
Příklad 6
Směs 20 g hydrochloridu p-chlorfenterminu, 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml chloroformu se intenzívně 1 hodinu míchá, pak se rozdělí vzniklé fáze a chloroformová fáze se vyauěl bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Báze p-chlorfenterminu se získá v podobě žlutavého oleje.
8,3 g tohoto oleje ae zahřívá 8 hodin pod zpětným chladičem s 10 g 2,2-diaethyl-4-(2',3'-epoxypropoxy)-i,3-benzodioxolu, připraveného podle příkladu 1, ve 20 ml ethanolu. Žlutavý olej, zbývající se odpaření roztoku v rotační odparce, se rozpustí v acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá alkoholický roztok chlorovodíku. Tím ae vyloučí hydrochlorid 2,2-dimathy1-4-/3( «.«-dimethyl-p-chlorfenethylamino)-2 -hydroxypropoxy/-1,3— -benzodiokolu (15,7 g, výtěžek 78,9 % teorie), který po překrystalovéní z ethanolu taje při teplotě 212 až 215°.
Postupy, analogickými postupům popsaným v příkladech 1 až 6 ae připraví dalil deri váty obecného vzorce I, které jsou sestaveny v dále uvedených tabulkách I a II.
T a b u 1 k a I (H5 = H) K2 ®6
Teplota táni °C (báze/sůl)
CH,
CH,
CH,
CH,
-CHg-C (CH3 )3 -(CHgJj-CHj
-<ch2)5-ch3
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH, ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 H ch3 ch3 ch3 H ch3 H ch3 H ch3 h ch3 h ch3 h ch3 h o-ch3 h o-ch3 h ch3 h
CH, H
XE)
-(CH2)2-O-CH3 •(CH2)3-O-CH3 (CH2)3-H(C2H5)2
-(CHg^-COHHg
116 až 118 (cyklamát) až 74 (báze)
110 až 111 (hydrochlorid)
114 až 1,7 (hydrochlorid) ,53 až ,56 (hydrochlorid) až 59 (báze)
109 až 1,1 (cyklamát) až 88 (cyklamát)
155 až 157 (dihydrochlorid) ,10 až 112 (cyklamát)
116 až 120 (hydrochlorid)
246 až 248 (dihydrochlorid) <JH3
-C-C»CH
CH, —CH <j!H-CHOH ch3 /θ'ΌΗ,
-<2^
211 až 214 (báze) ,60 až 162 (cyklamát)
108 až ,12 (báze)
111 až 112 (báze)
145 až 146 (báze)
Tabulka I- pokračování
K, Rg B6 ®7 Teplota tání °C (báze/sůl)
CH3 ch3 H -ch2—^O^—cooh 102 až |07 (hydrochlorid)
CH3 ch3 H -ch2-gh=ch2 115 až 117 (hydrochlorid)
CH3 ch3 H CH, I 3 - 121 až 123
iCH2Tioj CH,
(hydrochlorid)
3 H
H H H -c(ch3í3 140 až 143 (cyklamát)
H Η H -CH(CH3)2 135 až 137
(cyklamát)
b u 1 k a II (R5 = H)
R1 r2 /R3 -N Teplote tání °C
^R4 (báze/sůl)
—N ch3 ·. i ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
131 až 133 (cyklamát)
135 až 137 (cyklamát)
188 až 195 (dihydrochlorid)
177 až 179 (hydrochlorid)
174 až 176 (hydrochlorid)
Příklad 7
a) Směs 120 g 2,2-dimethyl-4-hydroxy-l,3-benzodioxolu, 319,6 g allylbromidu, 533 g uhličitanu draselného a 2 660 ml acetonu se zahřívá 5 hodin pod zpětným ehladičem k varu, načež se zfiltruje. Zbytek po odpaření filtrátu se protřepe s isopropyletherem a zředěným roztokem hydroxidu sodného, etherový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a po zpracování aktivním uhlím se zfiltruje. Odpařením filtrátu se získá zelenožlutá olejová kapalina, která vře při teplotě 122 až ,24° za tlaku 1,33 kPa a pozůstává z 2,2-dimethyl-4-allyloxy-i,3-benzodioxolu. Výtěžek: 132 g (88,6%).
b) Roztok 132 g 2,2-dimethyl-4-allyloxy-l,3-benzodioxolu ve 300 g 1,2-dichlorbenzenu se za míchání zahřívá 4 hodiny při teplotě 180 °Cj vychladlý roztok se pak několikrát extrahuje 1 N roztokem hydroxidu sodného, spojené vodně-alkalické extrakty se za chlazení okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a ihned se protřepou chloroformem. Po odpaření vysušeného chloroformového roztoku zbývá 105,3 g (79,8 %) žlutého oleje, kterým je 2,2-dimethyl-4-hydroxy-5-allyl-l,3-benzodioxol. Hodnota Rf na silikagelu 60 K 254 (soustava rozpouštědel: chloroform/methanol = 9:1) = 0,66. Hodnota Rf allyletheru použitého k allylovému přesmyku za stejných podmínek na tenké vrstvě: 0,73·
c) K roztoku 105,3 g 2,2-dimethyl-4-hydroxy-5-allyl-i ,3-benzodioxolu ve ,50 ml methanolu se za míchání přikape 91,7 g 30% methanolického roztoku methoxidu sodného. Po 2 hodinách se roztok odpaří, tmavý zbytek se za přídavku 11,2 g benzyltriethylaminiumchloridu vyjme 100 ml epichlorhydrinu, načež se roztok míchá 5 hodin a ponechá se přes noc stát.
Zbytek po odpaření se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátový roztok se jeětě několikrát protřepe vodou, vysuSí a odpaří. Tím se získá 127 g (výtěžek 94,8 %) 2,2-dimethyl -4-(2 ,3z-epoxypropoxy)-5-allyl-,,3-benzodioxolu v podobě žlutého oleje, který vykazuje za podmínek chromatografické analýzy na tenké vrstvě, popsaných v odstavci b) hodnotu Rf = 0,74.
d) 20 g 2,2-dimethyl-4-(2',3'-epoxypropoxy)-5-allyl-l,3-benzodiaxolu a 25 ml terc.butylaminu se v 25 ml ethanolu míchá 2 dny při teplotě místnosti. Zbytek, zbývající po odpaření roztoku, se rozpustí v isopropyletheru a ke vzniklému roztoku se přidá alkoholický roztok kyseliny chlorovodíkové, čímž se vyloučí hydrochlorid 2,2-dimethyl-4-(2'-hydroxy-3'-terč.butylaminopropoxy)-5-allyl-i,3-benzodioxolu. Po překrystalování ze směsi isopropyletheru s ethylacetátem (3:1) mé produkt teplotu tání 129 až ,32°. Výtěžek: 18,9 g (66,6 % teorie).
Podle údajů, uvedených v příkladu 7, se získají sloučeniny uvedené v tabulce III.
Tabulka III
R, = CH-j, R2 = CHp R? = CH2=CH-CH2
R6 R7 Teplota tání oC
(báze/sůl)
H -ch(ch3)2 ,20 až 124
CH, I J (hydrochlorid)
H -C-C=CH 152 až 156
I CH3 (hydrochlorid)
CH, l 3 /—\
H -C-CH,—( o >— Cl 160 až ,65
I '—/ CH3 (hydrochlorid)
153 až 158 (hydrochlorid)
145 až 152 (dihydrochlorid)

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových 1,3«benzodioxazol-4-etherů obecného vzorce I °H R3 kde
    Rj znamená vodík nebo methyl,
    Rg znamená vodík, methylovou nebo methoxylovou skupinu,
    R^ znamená vodík nebo methylovou skupinu nebo R^ společně s R^ tvoří Šestičlenný heterocyklieký kruh obsahující nejvýše dva heteroatomy, nebo
    R^ znamená alkylový zbytek s nejvýše 6 atomy uhlíku, alkyl, alkynilový zbytek s nejvýše 5 atomy uhlíku, methoxyalkylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkylové části, cyklopentylový nebo oyklohexylový zbytek, dialkylaminoalkylový zbytek s nejvýše 5 atomy uhlíku v každá alkylové části, aryl, aralkylový zbytek s nejvýše 13 atomy uhlíku, heteroalkylový zbytek s nejvýše 12 atomy uhlíku a jedním heteroatomem, karbamoylalkylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkylové Sésti nebo šestičlenný heterocyklický zbytek s nejvýše dvěma heteroatomy a
    Rj znamená vodík nebo alkyl, jakož i jejich solí a opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se 4-hydroxy-i,3-benzodioxol obecného vzorce II
    OH kde
    R,, R2 a Rg mají výše uvedený význam, nebo jeho sůl s alkalickým kovem nechá reagovat s epihalogenhydrinem a na vzniklý reakční produkt obecného vzorce III
    Ó —CH2—Rg kde
    R,. «2 a R5 *6
    X
    -CH,, a mají výše uvedený význam a _____i znamená skupinu vzorce -CHOH.CHgX nebo -CH -- * v Rg znamená atom halogenu, se působí aminem obecného vzorce IV
    HN - R, (IV) kde
    R^ a R^ mají výše uvedený význam, a získaný derivát obecného vzorce I se popřípadě převede působením fyziologicky snášenlivé kyseliny nebo báze na sůl a popřípadě rozštšpí na optické antipody.
    ,0
  2. 2. Způaob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že ae při výrobě eoll použije jako fyziologicky enáěenlivé kyseliny lontoměnlče.
CS330883A 1982-05-13 1983-05-11 Způsob výroby nových 1,3-benzodioxol-4-etherů CS235321B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS84142A CS235344B2 (cs) 1983-04-12 1984-01-05 Způsob výroby nových derivátů 1,3-benzodioxol-4-etheru

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT188882A AT375654B (de) 1982-05-13 1982-05-13 Verfahren zur herstellung von neuen pyrogallol[thern und deren salzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235321B2 true CS235321B2 (cs) 1985-05-15

Family

ID=3523189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS330883A CS235321B2 (cs) 1982-05-13 1983-05-11 Způsob výroby nových 1,3-benzodioxol-4-etherů

Country Status (2)

Country Link
AT (1) AT375654B (cs)
CS (1) CS235321B2 (cs)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1220056A (en) * 1967-02-21 1971-01-20 Fisons Pest Control Ltd Substituted benzodioxoles

Also Published As

Publication number Publication date
AT375654B (de) 1984-08-27
ATA188882A (de) 1984-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
JPS6215546B2 (cs)
DK168523B1 (da) N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem
JPS58206581A (ja) ピロガロ−ルの新規な環置換誘導体
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
NO128869B (cs)
SU1356960A3 (ru) Способ получени производных пиридазина
JPS62230767A (ja) アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
DK155663B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-oe6-(fluorsubstitueret phenoxy)-5-indanylaa-methansulfonamidderivater
PT87503B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de catecolamina
CS254348B2 (en) Method of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-acetic acid&#39;s substituted derivatives production
EP0011447B1 (en) Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof
US2967201A (en) Alkylaminoalkyl ethers of phenols
FI79524B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat.
US4766137A (en) 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof
US4254056A (en) 2-Aminomethyl phenol derivative and process for preparing thereof
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US4521619A (en) Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
CS235321B2 (cs) Způsob výroby nových 1,3-benzodioxol-4-etherů
US4946862A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
SU895291A3 (ru) Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами