CZ282524B6 - Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek - Google Patents
Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282524B6 CZ282524B6 CS851135A CS113585A CZ282524B6 CZ 282524 B6 CZ282524 B6 CZ 282524B6 CS 851135 A CS851135 A CS 851135A CS 113585 A CS113585 A CS 113585A CZ 282524 B6 CZ282524 B6 CZ 282524B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- alkyl group
- compound
- same meaning
- Prior art date
Links
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title abstract 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 claims 1
- -1 hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 abstract 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000693530 Staphylococcus aureus Staphylokinase Proteins 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical class CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCBr OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CVTGMRBTTHIUIC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)sulfanylpentanoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(SCCCCC(Cl)=O)C=C1 CVTGMRBTTHIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYDKCVZNMNZCM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 NKYDKCVZNMNZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical group ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. znamená vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, R.sub.2.n. znamená C.sub.1.n.-C.sub.5.n. alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylovou skupinou, pyridylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, pětičlenný heterocyklus, kondenzovaný s benzenovým jádrem, vzorce (a), ve kterém R.sub.5.n. znamená atom halogenu, a n znamená celé číslo 1 až 10, s podmínkou, že je-li n=1, má R.sub.2.n. uvedený význam s vyjímkou alkylové nebo nesubstituované fenylové skupiny, a solí těchto sloučenin. Do rozsahu vynálezu náleží rovněž postup přípravy těchto sloučenin a protizánětový a protirevmatický prostředek.
ŕ
Description
Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny methylendifosfonové, způsobu přípravy těchto sloučenin a protizánětového a protirevmatického farmaceutického prostředku, obsahujícího tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, byly některé sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I již popsány, ale v žádném dokumentu nebyly popsány jejich terapeutické vlastnosti.
Například v patentu Spojených států amerických č. 4 071 584 se uvádí (ale nenárokují v patentových nárocích) sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, R2 znamená zbytek obecného vzorce:
OZ
Q ve kterém:
Z znamená methylovou skupinu a Q znamená atom bromu nebo nitroskupinu, nebo
Z znamená atom vodíku a Q znamená atom bromu, nitroskupinu nebo atom chloru, a nje 0.
V tomto patentu Spojených států amerických je rovněž popsána kyselina dále uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku a R2 znamená výše uvedený zbytek, ve kterém Z znamená atom vodíku a Q znamená atom chloru. Tyto produkty jsou transformačními produkty fosforových derivátů, přičemž jsou zde chráněny jako inhibitory koroze, aditiva pro oleje nebo jako samozhášecí přísady.
V časopise Synthesis, únor 1980, str. 127-129, se kromě jiného popisuje sloučenina dále uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená ethylovou skupinu, R2 znamená fenylovou skupinu a n je rovno 0, přičemž ovšem zde není nikde autory uváděna jakákoliv terapeutická vlastnost této sloučeniny.
V japonské zveřejněné patentové přihlášce č. 80 98193 [Chemical Abstracts 93, 23648z (1980)] jsou jako herbicidně účinné látky uvedeny sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku, R2 znamená pyridylovou skupinu a nje rovno 0.
V časopise Fur Praktische Chemie, 1970 (3), str. 475-482, se popisuje sloučenina dále uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku, R2 znamená methylovou skupinu a n je rovno 0. Tento článek popisuje pouze chemizmus této sloučeniny.
-1 I
Podstata vynálezu
Podstatou předmětného vynálezu jsou deriváty kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I:
O OHO
II I II/ORi >P----C----P /(I), r2ox I (CH2)n
I s
I r2 ve kterém:
Ri znamená vodík nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, pětičlenný heterocyklus, kondenzovaný s benzenovým jádrem vzorce:
ve kterém:
R5 znamená atom halogenu, výhodně chloru, a n znamená celé číslo 1 až 10, s podmínkou, že je-li n = 1, má R2 uvedený význam s výjimkou alkylové nebo nesubstituované fenylové skupiny, ajejich soli s minerálními nebo organickými bázemi, je-li R] atom vodíku.
Podstata postupu přípravy derivátů kyseliny methylendifosfonové výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se chlorid kyseliny obecného vzorce II:
R2S-(CH2)n-COCl (Π), ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, nechá reagovat při teplotě 20 °C až 50 °C s trialkylfosfítem obecného vzorce ΠΙ:
P(OR'!)3 (ΠΙ), ve kterém:
R’i představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a získaná sloučenina obecného vzorce IV:
-2CZ 282524 B6 (IV),
ve kterém mají R2 a R'i stejný význam jako bylo uvedeno shora, se nechá při teplotě 20 °C až 50 °C reagovat v přítomnosti sekundárního aminu s dialkylfosfitem obecného vzorce V:
(V), (IA),
OHPíOROz ve kterém má R'i stejný výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA:
O OHO
II III
X P----CP '
RhO^ | ^OR't (CH2)n
I s
I r2 ve kterém:
R'i znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která se popřípadě zmýdelní, popřípadě se získaná kyselina převede na sůl.
Podstata alternativního postupu přípravy derivátů kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se halogenovaný chlorid kyseliny obecného vzorce VI:
Hal-(CH2)n-COCl (VI), ve kterém Hal znamená atom halogenu, nechá reagovat při teplotě 20 °C až 50 °C s trialkylfosfítem obecného vzorce III:
PíOROs (ΙΠ), ve kterém R'i představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a vzniklá sloučenina vzorce VII:
(VII), ve kterém mají Hal a R'i stejný význam jako bylo uvedeno shora, se při teplotě 20 °C až 50 °C podrobí v přítomnosti sekundárního aminu působení dialkylfosfitu obecného vzorce V:
OHP(OR’i)2 (V),
-3 I (IB), ve kterém má R'i výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IB:
O OHO
R-.O || | ||OR\
X p----c----P'
RiO^ |^OR (CH2)n
I
Hal ve kterém Hal a R'i mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, na kterou se v rozpouštědle a v přítomnosti l,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-enu působí thiolem obecného vzorce VIII:
R2SH (vm), ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA:
O OHO
II I II/° \p----č----P'
R^O·^ | \0R’j (CH2)n
I
S
I
Rz ve kterém:
(IA),
R'i znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, která se popřípadě zmýdelní, popřípadě se získaná kyselina převede na sůl.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že v kombinaci s farmaceuticky přijatelným vehikulem obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I:
O OHO
R.O || | ||OR,
Xp---C---P/ |^OR, (CH2)n
I
S
I
R2 ve kterém:
(I),
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
-4CZ 282524 B6
R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, pyridylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, pětičlenný heterocyklus, kondenzovaný s benzenovým jádrem vzorce:
ve kterém:
R5 znamená atom halogenu, výhodně chloru, a n znamená celé číslo 1 až 10, nebo její soli s minerální nebo organickou bází, je-li Riatom vodíku.
Pokud se týče výše uvedených postupů přípravy, potom se ve výhodném provedení použije při reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V jako sekundárního aminu dibutylaminu, přičemž rovněž je výhodné, jestliže se tato reakce provádí bez izolování sloučeniny obecného vzorce IV z reakční směsi.
Podle výše uvedeného alternativního postupu se chlorid kyseliny obecného vzorce II nahradí chloridem halogenované kyseliny obecného vzorce VII, přičemž tento postup vede ve dvou stupních ke sloučenině obecného vzorce IB.
Tento produkt obecného vzorce IB se uvede do reakce s thiolem výše uvedeného obecného vzorce VIII v rozpouštědle, kterým je například acetonitril, a v přítomnosti l,5-diaza-5bicyklo[5,4,0]undecenu při nízké teplotě, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu, se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku, zmýdelněním. Při tomto postupu se postupuje tak, že se ester zahřívá ve zředěné kyselině chlorovodíkové při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu několika hodin až 24 hodin podle konkrétních použitých reakčních složek. Po oddělení, které se provede oddestilováním, může být takto získaná kyselina převedena známým způsobem v některou ze svých solí. Pracuje se v rozpouštědle za tepla přičemž sůl vykrystalizuje ochlazením.
Zmýdelnění esteru může být rovněž provedeno působením trimethylsilylbromidu v rozpouštědle, jakým je například tetrachlormethan, při málo zvýšené teplotě, nejčastěji při teplotě místnosti.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
T etraethy l-[5-(4-fluorfenylthio)-1 -hydroxy-1,1 -pentylidenj-difosfonát (SR 41906)
-5CZ 282524 B6
K 12,1 g 5-(4-fluorfenylthio)valerylchloridu se v atmosféře dusíku přidá při teplotě 30 °C a za míchání 8,8 g triethylfosfitu. Směs se míchá při teplotě 35 °C po dobu 3 hodin, načež se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se k ní přidá během 10 minut směs 0,45 ml dibutylaminu a 6,5 ml diethylfosfitu. Směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 1 hodiny, načež se k ní přidá 20 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 100 ml ethyletheru. Po rozmíchání se oddělí etherová vrstva a vodná fáze se reextrahuje 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu s ethanolem v objemovém poměru 95 : 5 jako elučního činidla.
Tím se získá vyráběný produkt v podobě bezbarvého oleje v množství 8,7 g.
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf = 0,40 (za použití směsi ethylacetátu s ethanolem v objemovém poměru 95 : 5 jako elučního činidla)
Stejným způsobem se za použití různých chloridů kyselin a/nebo fosfítů připraví sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v následující tabulce I.
Tabulka I
O OHO
RO II I II.oř.
X p----r----P'
R10/ |\OR.
(CH2)n
I
S r2
| kódové označení sloučeniny | Ri | r2 | n | charakteristika (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu) |
| SR 41 962 | -ch3 | -(CH2)4-CH3 | 3 | bezbarvý olej Rf=0,40 (směs ethylacetátu s ethanolem 80:20 obj.) |
| SR 41 963 | -c2h5 | -o | 2 | bezbarvý olej Rf=0,30 (směs ethylacetátu s ethanolem 95:5 obj.) |
| SR 42 292 | -c2h5 | CH3 1 — C---CHj ch3 | 1 | bezbarvý olej Rf=0,30 (směs ethylacetátu s ethanolem 95:5 obj.) |
| SR 41 940 | -C2H5 | yy, | 4 | bezbarvý olej Rf=0,50 (směs ethylacetátu s ethanolem 90:10 obj.) |
| SR 41876 | -c2h5 | 3 | olej Rf=0,34 (směs ethylacetátu s ethanolem 95:5 obj.) |
-6CZ 282524 B6
Tabulka I - pokračování
| kódové označení sloučeniny | Ri | r2 | n | charakteristika (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu) |
| SR 42 295 | -C2H5 | w | 4 | bezbarvý olej Rf=0,25 (směs ethylacetátu s ethanolem 95:5 obj.) |
| SR 42 014 | -C2H5 | -(CH2)2-CH3 | 5 | bezbarvý olej Rf=0,30 (směs ethylacetátu s ethanolem 95:5 obj.) |
| SR 42 089 | -C2H5 | -ch3 | 10 | bezbarvý olej Rf=0,25 (směs ethylacetátu s ethanolem 95:5 obj.) |
Příklad 2
Tetraethyl-[5-(2-pyridylthio)-l-hydroxy-l,l-pentyliden]-difosfonát (SR 42 090)
a) Za použití 5-bromvalerylchloridu jakožto chloridu kyseliny se postupem podle příkladu 1 připraví tetraethyl-(5-brom-l-hydroxypentyliden)difosfonát. Tento produkt se izoluje v podobě oleje.
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf = 0,4 (směs ethylacetátu s ethanolem 80:20 obj.)
b) K roztoku 4,4 g produktu, získaného podle odstavce a) v 5 ml acetonitrilu, ochlazeného na teplotu 0 °C, se během 15 minut přidá směs 2,2 g 2-merkaptopyridinu s 2 g 1,5-diazabicyklo[5,4-0]undec-5-enu v 6 ml acetonitrilu. Reakční směs se pak míchá hodinu při teplotě 0 °C, načež se chromatografuje na sloupci 150 g silikagelu. Po promytí methylenchloridem se sloupec eluuje směsí methylenchloridu s ethanolem v objemovém poměru 95:5.
Získá se vyráběný produkt v podobě nažloutlého oleje.
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf= 0,15 (směs ethylacetátu s ethanolem 95:5 obj.)
Nahražením 5-bromvalerylchloridu, uvedeného v odstavci a), 6-bromhexanoylchloridem se obdobným postupem připraví diethyl-(6-brom-l-hydroxy-l,l-hexyliden) difosfonát.
Tento produkt se zpracuje postupem, uvedeným v odstavci b), působením 5-chlor-2merkaptobenzothiazolu na tetraethyl-6-[(5-chlor-2-benzothiazolyl)thio]-1 -hydroxy-l,l-hexylidendifosfonát (SR 42 294) v podobě bezbarvého produktu, o teplotě tání 72 °C (po překrystalování z isopropyletheru).
Příklad 3
Bis-terc.butylaminová sůl kyseliny 4-(4-chlorfenylthio)-l-hydroxy-l,l-butylidendifosfonové (SR 41 903)
Směs 5 g tetraethyl-[4-(4-chlorfenylthio)-l-hydroxy-l,l-butyliden]difosfonátu s 50 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 12 hodin. Reakční směs se pak odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 100 ml destilované vody a roztok se dvakrát promyje 100 ml etheru. Vodná fáze se odpaří do sucha. Bezbarvý tuhý zbytek se rozpustí ve 30 ml isopropanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 3,6 ml terc.butylaminu. Vyloučená sraženina se odstředí a promyje isopropanolem, acetonem a pak etherem. Po vysušení za sníženého tlaku se získá bezbarvý tuhý produkt (4 g) o teplotě tání 202 až 205 °C (za rozkladu).
Obdobným postupem se z tetraethylesteru, připraveného v příkladu 2, získá kyselina 5-(2pyridylthio)-l,l-pentylidendifosfonová, izolovaná v podobě volné kyseliny (SR 42 099).
Teplota tání této kyseliny je v rozmezí 194 až 197 °C (po překrystalování z isopropylalkoholu).
Příklad 4
Bis-terc.butylaminová sůl kyseliny 5-(4-fluorfenylthio)-l-hydroxypentylidendifosfonové (SR 41 909)
K. roztoku esteru SR 41 906 (z příkladu 1), ochlazenému na teplotu 10 °C, v 15 ml tetrachlormethanu se za míchání přidá 5 ml trimethylbromsilanu a směs se ponechá při teplotě 25 °C po dobu 40 hodin. Pak se k reakční směsi přidá 40 ml vody a směs se hodinu míchá. Vodná fáze se dekantuje a dvakrát promyje 30 ml methylenchloridu. Vodná fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 30 ml vody a roztok se znovu odpaří do sucha za sníženého tlaku.
Sirupovitý zbytek se přemění v bis-terc.butylaminovou sůl postupem, uvedeným v příkladu 3. Získá se bezbarvý tuhý produkt o teplotě tání v rozmezí 211 až 215 °C.
Obdobným postupem se z jednotlivých dříve připravených esterů vyrobí kyseliny, uvedené v následující tabulce Π.
Tabulka II
OH
I •C-----
I (CH2)n
I
S
I r2
II P /OH ^OH
-8CZ 282524 B6
| kódové označení sloučeniny | n | r2 | forma izolovaného produktu, vlastnosti |
| SR 42 142 | 10 | bis-terc.butylaminová sůl teplota tání 242 až 246 °C | |
| SR 42 097 | 10 | -ch3 | bis-terc.butylaminová sůl teplota tání 195 až 200 °C (za rozkladu) |
| SR 42 304 | 5 | volná kyselina, krystalující s 1 molekulou vody, teplota tání 205 až 208 °C | |
| SR 42 015 | 5 | -ch2ch2ch3 | sůl s 2,5 molekulami terc.butylaminu, teplota tání 202 až 205 °C (za rozkladu) |
| SR 42 296 | 4 | w | volná kyselina, teplota tání 165 až 168 °C |
| SR 42 016 | 4 | dvojsodná sůl, teplota tání vyšší než 300 °C | |
| SR 42 293 | 1 | ch3 1 — c---ch3 ch3 | terc.butylaminová sůl (1,75 mol), teplota tání 220 až 225 °C (za rozkladu) |
| SR 41 961 | 3 | -(CH2)4-CH3 | terc.butylaminová sůl (1,5 mol), teplota tání 175 až 178 °C |
| SR 42 017 | 2 | -Ό | volná kyselina, teplota tání 145 až 148 °C |
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se s výhodou používají jakožto protizánětová a protirevmatická léčiva; jejich farmakologické vlastnosti jsou prokázány dále uvedenými testy.
Testy in vitro
Tento test je založen na skutečnosti, že chondrocyty, kultivované na živném médiu, vylučují neutrální proteinázy po stimulaci faktorem, syntetizovaným peritoneálními makrofágy s monojademými krevními buňkami.
Existence tohoto typu stimulace při revmatických onemocněních byla jednoznačně prokázána v četných publikacích.
Princip tohoto testu spočívá v tom, že se studuje vylučování neutrálních proteináz stimulovanými chondrocyty, a to jednak v přítomnosti účinných látek podle vynálezu, jednak v jejich nepřítomnosti. Přitom se používá níže popsané metodiky.
-9[
I
Příprava chondrocytů
Chondrocyty se izolují z chrupavky, tvořící nosní přepážku telete, nebo z kloubní chrupavky zajíce enzymatickou digescí. Přenesou se do živného prostředí DMEM s 10 % telecího séra při hustotě buněk 5 x 1015 na jednu Petriho misku o průměru 10 cm. Živné prostředí se obnovuje každých 48 hodin.
Po týdenní kultivaci se buňky subkultivují působením trypsinu EDTA. Pak se převedou do živného prostředí s 10 % foetálního telecího séra při hustotě buněk 2 x 105 na jednu zkumavku o průměru 16 mm. Konfluence se provede po 3 dnech kultivace.
Příprava živného prostředí s peritoneálními makrofágy
Králičí peritoneální makrofágy se získají metodou, popsanou Deshmukh-Phadkem a kol. v časopise Biochemical Biophysical Research Communication, 85, str. 490 až 496 (1978).
Monojademé buňky lidské krve se připraví a kultivují postupem, popsaným Dayerem a kol. v časopise The Joumal of Immunology, 124, str. 1712 až 1720 (1980).
Po kultivaci se živné prostředí, obsahující faktor, stimulující chondrocyty, izoluje, zfíltruje přes filtr typu Millipore 0,22 μ a zmrazí při teplotě -20 °C.
Stimulace chondrocytů
Při konfluenci se živné prostředí chondrocytů zamění za živné prostředí DMEM s 1 % foetálního telecího séra, obsahující 20 % živného prostředí s obsahem faktoru, stimulujícího chondrocyty.
Testované produkty se do živného prostředí přidají současně s aktivačním prostředím v dávce, která vylučuje cytotoxicitu produktu a jeho nerozpustnost. Po třech dnech kultivace se v živném prostředí stanoví obsah neutrálních proteináz.
Stanovení neutrálních proteináz
K tomuto stanovení se použije metodiky, popsané Vaesem a kol. v časopise Biochemical Joumal, 172, str. 261 (1978).
Výsledky, získané s použitím sloučeniny SR 42 099 podle vynálezu, jsou vyjádřeny jako procentová inhibice vylučování neutrálních proteináz chondrocyty v přítomnosti testovaných sloučenin, vztažená na neinhibované vylučování neutrálních proteináz chondrocyty. U uvedené sloučeniny činí inhibice 50 ± 5 %.
Testy in vivo
Injekce druhu Mycobacterium vyvolá u myši polyartritidu, připomínající v některých ohledech revmatoidní artritidu u lidí.
-10I
Metodika
Suspenze druhu Mycobacterium tuberculosis (0,4 mg v 0,05 ml parafínového oleje) se intradermálně injikuje do ocásků myších samečků typu Sprague-Dawley o průměrné hmotnosti 150 g.
Po 15 dnech se vyberou zvířata, která vykazují nej výraznější symptomy artritidy. Tito samečci se rozdělí do skupin po pěti a každé skupině se po šest dnů v týdnu subkutánně injikuje vždy jedna testovaná sloučenina v dávce 10 mg.kg'1.den1; jedna skupina tvoří kontrolní skupinu a injikuje se jí pouze rozpouštědlo testovaných sloučenin.
Po třech týdnech takovéto aplikace se pokusná zvířata usmrtí a oddělí se jim pravá zadní tlapka v úrovni zánartního holenního kloubu, načež se zváží.
Pro každou skupinu myších jedinců se stanoví průměrná hmotnost tlapky a standardní chyba.
Účinnost jednotlivých testovaných sloučenin je vyjádřena jako procentová inhibice změny hmotnosti tlapky následkem artritidy. Tyto výsledky jsou vztaženy na hmotnost artritické tlapky zvířete, kterému nebyly aplikovány inhibující testované sloučeniny, a jsou uvedeny v následující tabulce III.
Tabulka ΠΙ
| kódové označení sloučeniny | inhibice změny hmotnosti myší tlapky (%) |
| SR41 961 | 53 |
| SR 41 903 | 55 |
| SR 41 909 | 53 |
| SR 42 015 | 47 |
| SR 42 017 | 49 |
| SR 41 903 | 55 |
| SR 42 016 | 48 |
| SR 42 099 | 44 |
| SR 42 097 | 50 |
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou, jak bylo pokusy zjištěno, málo toxické.
Mohou být použity v humánní terapii k léčení onemocnění zánětlivého původu a zejména k léčení artritických onemocnění. Obzvláště mohou být sloučeniny podle vynálezu použity k léčení revmatoidní polyartritidy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány v aplikačních formách, vhodných perorální, endorektální a parenterální aplikaci.
Jsou to zejména želatinové tobolky a tablety, které obsahují jednotkovou dávku 10 až 100 mg účinné látky. Denní dávkování těchto produktů může u dospělých činit 100 mg až 5 g na fen. přičemž tato denní dávka může být rozdělena na několik menších dávek.
- 11 CZ 282524 B6
Jakožto příklad možné galenické formy lze uvést želatinovou tobolku, obsahující
| CM 41 421 | 200 mg |
| Aerosil | 1 mg |
| Stearát hořečnatý | 3 mg |
| Škrob STARX 1500 | 96 mg |
| 300 mg |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Deriváty kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I:
O OHO
R.O || | ||OR, xp---C---Pr
RiO^ I^OR, (CH2)n
I s
I r2 ve kterém :
(I),
R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, pětičlenný heterocyklus, kondenzovaný s benzenovým jádrem vzorce:
ve kterém:
R5 znamená atom halogenu, výhodně chloru, a n mámená celé číslo 1 až 10, s podmínkou, že je-li n = 1, má R2 uvedený význam s výjimkou alkylové nebo nesubstituované fenylové skupiny, ajejich soli s minerálními nebo organickými bázemi, je-li R, atom vodíku.
2. Způsob přípravy derivátů kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I podle nároku I, vyznačující se tím, že se chlorid kyseliny obecného vzorce II:
-12CZ 282524 B6
R2S-(CH2)n-COCl (Π), ve kterém má R2 stejný význam jako v nároku 1, nechá reagovat při teplotě 20 °C až 50 °C s trialkylfosfitem obecného vzorce ΙΠ:
P(OR-,)3 (ΙΠ), ve kterém :
10 R\ představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a získaná sloučenina obecného vzorce IV:
(IV), ve kterém mají R2 a R\ stejný význam jako bylo uvedeno shora, se nechá při teplotě 20 °C až 50 °C reagovat v přítomnosti sekundárního aminu s dialkylfosfitem obecného vzorce V:
20 OHP(OR'!)2 (V),
ve kterém :
R'i znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
30 která se popřípadě zmýdelní, popřípadě se získaná kyselina převede na sůl.
3. Způsob přípravy derivátů kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se halogenovaný chlorid kyseliny obecného vzorce VI:
Hal-(CH2)n-COCl (VI), ve kterém Hal znamená atom halogenu, nechá reagovat při teplotě 20 °C až 50 °C s trialkylfosfitem obecného vzorce III:
PÍORO, (ΙΠ),
- 13 CZ 282524 B6 ve kterém R'i představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a vzniklá sloučenina vzorce VII:
(VH), ve kterém mají Hal a R'i stejný význam jako bylo uvedeno shora, se při teplotě 20 qC až 50 °C podrobí v přítomnosti sekundárního aminu působení dialkylfosfítu obecného vzorce V:
OHP(OR'i)2 (V), ve kterém má R'i výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΓΒ:
R'O\
II
P
OH
I ----C---I (CH2)n
I
Hal (IB), ve kterém Hal a R'i mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, na kterou se v rozpouštědle a v přítomnosti l,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-enu působí thiolem
20 obecného vzorce VIII:
R2SH(vm), ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1,
25 za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA:
O OHO
II III \p----cP ' | ^OR'!
(CH2)n
I
S
I r2 ve kterém:
R'] znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R2 má stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1,
35 která se popřípadě zmýdelní, popřípadě se získaná kyselina převede na sůl.
- 14CZ 282524 B6
4. Protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že v kombinaci s farmaceuticky přijatelným vehikulem obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I:
O OHO
II I II /OR.(I),
R,O/ |\ (CH2)n
I
S
I r2 ve kterém:
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, pyridylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, pětičlenný heterocyklus, kondenzovaný s benzenovým jádrem vzorce:
ve kterém:
R5 znamená atom halogenu, výhodně chloru, a n znamená celé číslo 1 až 10, nebo její soli s minerální nebo organickou bází, je-li R| atom vodíku.
Konec dokumentu
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS851135A CZ282524B6 (cs) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS851135A CZ282524B6 (cs) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ113585A3 CZ113585A3 (en) | 1997-03-12 |
| CZ282524B6 true CZ282524B6 (cs) | 1997-08-13 |
Family
ID=5344947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS851135A CZ282524B6 (cs) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ282524B6 (cs) |
-
1983
- 1983-07-29 CZ CS851135A patent/CZ282524B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ113585A3 (en) | 1997-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4746654A (en) | Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation | |
| CS266345B2 (en) | Process for preparing new derivatives of diphosphonic acid | |
| WO1996001267A1 (en) | Phosphonic acid compounds, their production and use | |
| DD144772A5 (de) | Verfahren zur herstellung von thiazol-verbindungen | |
| KR20020093824A (ko) | 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 | |
| CZ458390A3 (en) | Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| CH640862A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren. | |
| US4824848A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, their production and use | |
| DE69026964T2 (de) | Gem-diphosphonsäuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| SU1419520A3 (ru) | Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты и ее щелочных солей | |
| CZ280564B6 (cs) | Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem | |
| CS242894B2 (en) | Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core | |
| CZ356196A3 (en) | Pyridylbisphosphonates usable as pharmaceutical agent | |
| CZ282524B6 (cs) | Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek | |
| NO824331L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-fenylimidazo(2,1-b)benzothiazolforbindelser | |
| CS217997B2 (en) | Method of making the new derivatives of the pyrimidine | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| EP0705839B1 (de) | Imidobisphosphorsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben | |
| DK155742B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige hydrazoner af 3-formylrifamycin sv | |
| FR2593181A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ283006B6 (cs) | 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva | |
| CS211335B1 (cs) | 2-(4-Fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, jeho soli a způsoby jeho přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20030729 |