CZ283006B6 - 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva - Google Patents
2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283006B6 CZ283006B6 CS92309A CS30992A CZ283006B6 CZ 283006 B6 CZ283006 B6 CZ 283006B6 CS 92309 A CS92309 A CS 92309A CS 30992 A CS30992 A CS 30992A CZ 283006 B6 CZ283006 B6 CZ 283006B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- bis
- group
- tetrazolylpyridines
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- BOHMMCZTSDZIBJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(2h-tetrazol-5-yl)pyridine Chemical class C1=CC(C=2NN=NN=2)=NC=C1C1=NN=NN1 BOHMMCZTSDZIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 abstract description 16
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 abstract description 16
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VGLDXXCENJFTCG-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(2h-tetrazol-5-yl)pyridine Chemical class N=1C=CC(C=2NN=NN=2)=CC=1C1=NN=NN1 VGLDXXCENJFTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- -1 2-nitrooxyethyl Chemical group 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N lutidinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(O)=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHMAEURZVQHFDJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis[2-(phenylmethoxymethyl)tetrazol-5-yl]pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCN(N=1)N=NC=1C(C=1)=CC=NC=1C(=N1)N=NN1COCC1=CC=CC=C1 HHMAEURZVQHFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBSMSXVDWMNABD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[5-[2-[2-(2-morpholin-4-ylethyl)tetrazol-5-yl]pyridin-4-yl]tetrazol-2-yl]ethyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1CCN(N=1)N=NC=1C(C=1)=CC=NC=1C(=N1)N=NN1CCN1CCOCC1 CBSMSXVDWMNABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- XIGHFHKFBBROJI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-[2-[acetyl(2-methoxyethyl)amino]tetrazol-5-yl]pyridin-4-yl]tetrazol-2-yl]-n-(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound COCCN(C(C)=O)N1N=NC(C=2C=C(N=CC=2)C2=NN(N=N2)N(CCOC)C(C)=O)=N1 XIGHFHKFBBROJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLTBEQOWAPWYMI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[6-[2-[acetyl(2-methoxyethyl)amino]tetrazol-5-yl]pyridin-3-yl]tetrazol-2-yl]-n-(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound COCCN(C(C)=O)N1N=NC(C=2C=NC(=CC=2)C2=NN(N=N2)N(CCOC)C(C)=O)=N1 QLTBEQOWAPWYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- CYMZTUOXQDPNOK-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis[1-(phenylmethoxymethyl)tetrazol-5-yl]pyridine Chemical class C=1C=CC=CC=1COCN1N=NN=C1C(C=N1)=CC=C1C1=NN=NN1COCC1=CC=CC=C1 CYMZTUOXQDPNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUCNGMPTCXPMNB-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-bis(2-methoxyethyl)pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound COCCNC(=O)C1=CC=NC(C(=O)NCCOC)=C1 JUCNGMPTCXPMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 2
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHPFSCDWSLLRT-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C(C#N)N=C1 YXHPFSCDWSLLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 108010063141 (prolyl-prolyl-glycine)10 Proteins 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUXXMOCJNFCADG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ClCN1C(=O)CCC1=O RUXXMOCJNFCADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLARDBKBZHHGU-UHFFFAOYSA-N 1-(tetrazol-1-yl)tetrazole Chemical group C1=NN=NN1N1N=NN=C1 HZLARDBKBZHHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCWFYKDIPZHIDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(2h-tetrazol-5-yl)pyridine Chemical compound N=1N=NNC=1C1=CC=CN=C1C1=NN=NN1 FCWFYKDIPZHIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXAKAHOYPGWBV-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(1-methyltetrazol-5-yl)pyridine Chemical class CN1N=NN=C1C1=CC=NC(C=2N(N=NN=2)C)=C1 CDXAKAHOYPGWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HANXNQBUWMXIEI-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(2-methyltetrazol-5-yl)pyridine Chemical compound CN1N=NC(C=2C=NC(=CC=2)C2=NN(C)N=N2)=N1 HANXNQBUWMXIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKGLRGGCGUQNEX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCl)C(=O)C2=C1 JKGLRGGCGUQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIBBISUHQPUIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(1-phenacyltetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]tetrazol-1-yl]-1-phenylethanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)CN1N=NN=C1C(C=1)=CC=NC=1C1=NN=NN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 YWIBBISUHQPUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBFXKAGTPFGTB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-morpholin-4-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)N1CCOCC1 YGBFXKAGTPFGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIBMHHCTCUEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethylazanium formate Chemical compound [O-]C=O.COCC[NH3+] IDIBMHHCTCUEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABKKZPBEHVFPTE-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-bis(3-propan-2-yloxypropyl)pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound CC(C)OCCCNC(=O)C1=CC=NC(C(=O)NCCCOC(C)C)=C1 ABKKZPBEHVFPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- OCKJLVJTBVJIGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-[2-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)tetrazol-5-yl]pyridin-4-yl]tetrazol-1-yl]acetate Chemical class CCOC(=O)CN1N=NN=C1C1=CC=NC(C=2N(N=NN=2)CC(=O)OCC)=C1 OCKJLVJTBVJIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- HDHHURXVFYLGJF-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)carbamoyl chloride Chemical compound COCCNC(Cl)=O HDHHURXVFYLGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXOXZVOZIURRD-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NC(C(N)=O)=C1 OOXOXZVOZIURRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPQUWGVUDNOLP-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,5-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(C(=O)NN)N=C1 OTPQUWGVUDNOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIAZUKOBVWTEH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(N)=O)N=C1 LEIAZUKOBVWTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny vzorce I, kde A znamená popřípadě substituovanou tetrazolylovou skupinu. Uvedené sloučeniny inhibují enzymy prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu a působí selektivní inhibici biosyntézy kolagenu. Používají se jako fibrosupresiva a imunosupresiva.ŕ
Description
Předmětem vynálezu jsou 2,4 a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují enzymy prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu, působí velmi selektivní inhibici biosyntézy kolagenu ovlivněním hydroxylační reakce, specifické pro kolagen. Během této reakce se prolin nebo lysin, vázané na protein, hydroxylují enzymy prolinhydroxylázou, popřípadě lysinhydroxylázou. Jestliže této reakci brání inhibitory, tak vznikne nefunkční, nehydroxylovaná molekula kolagenu, která může být předána buňkami jen ve velmi malém množství do extracelulámího prostoru. Nehydroxylovaný kolagen se kromě toho nemůže vestavovat do kolagenní matrice a velmi snadno se proteolyticky odbourává. V důsledku tohoto účinku se snižuje vesměs množství extracelulámě uloženého kolagenu.
Je známé, že inhibice prolinhydroxylázy známými inhibitory, jako α,α'-dipyridylem, vede k inhibici Clq-biosyntézy makrofágů /W. Můller et al., FEBS Lett. 90 /1978/. 218; Immunbiology 155 /1978/, 47/. Tím dochází k vypuštění klasické cesty aktivace komplementů. Inhibitory prolinhydroxylázy působí proto i jako imunosupresiva, například při imunokomplexních onemocněních.
Je známé, že se enzym prolinhydroxyláza účinně inhibuje pyridin-2,4-dikarboxylovou kyselinou a pyridin-2,5-dikarboxylovou kyselinou /K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 /1984/ 239245/. Tyto sloučeniny jsou v buněčné kultuře účinné jako inhibitory ovšem jen ve velmi vysoké koncentraci./Tschank, G. et al., Biochem. J. 248 /1987/ 625-633.
V DE-A 34 32 094 jsou popsány diestery pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a pyridin-2,5dikarboxylové kyseliny se 1 až 6 C atomy v alkylové části esteru, jako léčiva pro inhibici prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy.
Tyto nízkoalkylované diestery mají ale ten nedostatek, že se v organismu příliš rychle štěpí na kyseliny a nedostanou se v dostatečně vysoké koncentraci na své místo působení v buňce a proto jsou méně vhodné pro podávání jako léčiva.
DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 popisují v obecné formě směsné ester/amidy, vyšší alkylované diestery a diamidy pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a pyridin-
2.5- dikarboxylové kyseliny, které účinně inhibují biosyntézu kolagenu ve zvířecím modelu. Tak je v DE-A 37 03 959 mimo jiné popsána syntéza diamidu N,N'-bis/2-methoxyethyl/pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a diamidu N,N'-bis/3-isopropoxypropyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
V německých přihláškách vynálezu P 38 26 471.4 a P 38 28 140.6 se navrhuje způsob výroby diamidu N,N'-bis/2-methoxyethyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
Německá přihláška vynálezu P 39 24 093.2 navrhuje nové diamidy N,N'-bis/alkoxyalkyl/pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
- 1 CZ 283006 B6
Německá přihláška vynálezu P 40 01 002.3 popisuje použití di-/nitroxyalkyl/amidů pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny pro výrobu léčiv, inhibujících prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu.
Jak diamid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a pyridin-2,5-dikarboxyIové kyseliny /Hirakata et al. J. pharm. Soc. Japan 77 /1957/ 219 a Hárig a kol., Helv. 37 ZI954Ú 147, 153/, tak i dihydrazid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové a kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové /Itai a kol., Bl. nation. hyg. Labor., Tokio, 74 /1956/ 115, 117 a Shinohara a kol., Chem. High Polymers Japan, 15 /1958/ 839/jsou již známé jako prostředky proti tuberkulóze.
V JP 53/28175 / 78/28175// se popisují diamidy kyseliny N,N'-bis/2-nitrooxyethyl/pyridin-2,4dikarboxylové a kyseliny N,N'-bis/2-nitrooxyethyl/pyridin-2,5-dikarboxylové jako látky s vasodilatačním účinkem.
Německá přihláška vynálezu P 40 20 570.3 popisuje použití 2,4-substituovaných a 2,5substituovaných pyridin-N-oxidů pro výrobu léčiv, inhibujících prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že 2,4-bis-tetrazolylpyridiny a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli inhibují účinně lysinhydoxylázu a prolinhydroxylázu.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou 2,4-bis-tetrazolylpyridiny a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny obecného vzorce I
A
(I), ve kterém značí
A skupinu
přičemž v těchto vzorcích značí
R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylkarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina může být sama substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a dále amino karbonylovou skupinou, přičemž dusíkový atom může být jednou, výhodně ale dvakrát, substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, fenylalkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylalkylovou
-2CZ 283006 B6 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části a s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové, popřípadě cykloalkenylové části, přičemž 1 až 3 CH2-skupiny cyklu jsou nahrazeny heteroatomy, jako je kyslík, síra nebo dusík, nebo skupinou C=O, a popřípadě je cyklus substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí
R vodíkový atom, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s I až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylkarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo aminokarbonylovou skupinou, nebo ve kterém značí
R alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž alkylová skupina je sama o sobě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo aminokarbonylovou skupinou, přičemž dusík je substituovaný jednou, výhodně ale dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo ve kterém značí
R arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, jako je chlor nebo brom, nebo ve kterém značí
R fenylalkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo ve kterém značí
R cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylaikylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části, a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, a cyklus je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo ve kterém značí
R cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylaikylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části.
Dále jsou také výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jsou zbytky R pro oba substituenty identické nebo ve kterém jsou substituční vzory pro substituenty A (2,4 nebo 2,5) identické.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce II
NC (Π)
-3 CZ 283006 B6 nechá reagovat s NaN3 a NH4CL ve vhodném organickém rozpouštědle.
Jestliže se mají získat sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R neznačí vodíkový atom, pak se k uvedené reakci připojí ještě substituční reakce, při které se vodík nahradí odpovídajícím substituentem. Za tím účelem se k roztoku 2,4-bis-(tetrazol-5-yl)-pyridinu nebo 2,5-bis-(tetrazol-
5-yl)-pyridinu ve vhodném rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu nebo acetonu, přidá při teplotě místnosti vhodná báze, například triethylamin nebo hydroxid sodný. Potom se přidá například alkylační činidlo, popřípadě rozpuštěné v dimethylformamidu, a reakční směs se míchá nebo se zahřívá k varu pod zpětným chladičem tak dlouho, až se pomocí chromatografie na tenké vrstvě /silikagel, eluční činidlo, ethylacetát/již nedá dokázat žádný nebo jen velmi malý edukt. Přebytečné alkylační činidlo se eventuelně rozruší přídavkem koncentrovaného amoniaku. Zpracování se provádí buď a/ odpařením směsi s bleskovým chromatografickým čištěním nebo překrystatováním zbytku, nebo b/ rozdělením mezi vodu a vhodné rozpouštědlo, s výhodou ethylacetát nebo CH2CI2, sušením organických fází Na2SC>4, odpařením roztoku a bleskovým chromatografickým čištěním nebo překrystalováním zbytku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zejména účinnost jako inhibitory prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázv, jako fibrosupresiva a imunosupresiva.
Aktivita fibrigenázy se může zjišťovat radioimunologickým stanovením propeptidu kolagenu typu III s terminálním N nebo příčně zesítěných domén kolagenu typu IV s terminálním N popřípadě C /7s-kolagen popřípadě typu IV kolagenu NCj/ v séru.
K tomuto účelu byly měřeny koncentrace hydroxyprolinu, prokoiagenu-III-peptidu,7-s-kolagenu a kolagenu-NCj typu IV v játrech a/ neošetřených krys /kontrola/, b/ krys, jímž byl podán tetrachlormethan /kontrola CCI4/ c/ krys, jímž byl podán nejdříve CC14 a potom sloučenina podle vynálezu /tato testovací metoda je popsána Roullier C., expreimental toxic injury of the liver; in The Liver C. Roullier, sv. 2, str. 335 - 476, New York, Academie Press, 1964/.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat ve formě farmaceutických preparátů, které je obsahují popřípadě spolu se snesitelnými farmaceutickými nosiči. Sloučeniny se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují tyto sloučeniny ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým nosičem, vhodným pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, jako například vodu, arabskou gumu, želatinu, mléčný cukr, škrob, magneziumstearát, talek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelínu atd.
Pro tento účel se mohou aplikovat perorálně v dávkách 0,01 až 25,0 mg/kg, s výhodou 0.01 až 5,0 mg/kg, nebo parenterálně v dávkách 0,001 až 5 mg/kg/den, s výhodou 0,001 až 2,5 mg/kg/den a nej výhodněji 0,005 až 1,0 mg/kg/den. Dávka se může v těžkých případech i zvýšit. V mnoha případech postačí i menší dávky. Tyto údaje se vztahují na dospělou osobu s hmotností asi 75 kg.
Vynález zahrnuje dále použití sloučenin podle vynálezu při výrobě léčiv, které se používají k léčení a profylaxi výše uvedených poruch látkové výměny.
-4CZ 283006 B6
Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, která obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky snesitelné soli.
Léčiva se vyrábí o sobě známým způsobem, který je pro odborníka běžný. Jako léčiva se farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu /= účinné látky/ používají buď jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými prostředky nebo nosiči ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí až asi 95 %, s výhodou se pohybuje mezi 10 až 75 %.
Vhodné pomocné prostředky, popřípadě nosiče pro požadované formulace léčiv jsou například vedle rozpouštědel, látek zamezujících žloutnutí, základních hmot pro čípky, pomocných tabletovacích směsí a jiných nosičů účinných látek i antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovadla, korigencia chuti, konzervační prostředky, látky napomáhající rozpouštění nebo barviva.
Účinné látky se mohou aplikovat perorálně, parenterálně nebo rektálně.
Účinné sloučeniny se směšují s vhodnými přísadami, jako nosiči, stabilizátory nebo inertními zřeďovadly, a zpracovávají se obvyklými metodami na vhodné formy pro podávání, jako tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné nebo olejové roztoky.
Jako inertní nosiče se mohou používat například arabská guma, magnézie, magneziumkarbonát, kaliumfosfát, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom se příprava může provádět jak jako suchá granulace, tak i jako granulace za vlhka. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přichází v úvahu například rostlinné nebo zvířecí oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny převedou popřípadě se vhodnými látkami, jako látkami, napomáhajícími rozpouštění, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přichází v úvahu například fyziologický roztok kuchyňské soli nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin a vedle toho i cukerné roztoky, jako roztok glukózy nebo manitu, nebo i směs různých uvedených rozpouštědel.
Příklady provedení vynálezu
Dále je vynález blíže vysvětlen pomoci příkladů.
Příklad 1
2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridin /1/
Směs 100 g 2,5-dikyanopyridinu, 122,8 g NaN3 a 12,8 g NH4C byla zahřívána v 910 ml absolutního DMF 36 hodin na 80 až 100 °C. Vytvořená béžová krystalická kaše byla doplněna 500 ml vody a potom za míchání a chlazení ledem se okyselila koncentrovanou kyselinou solnou HC1 až na pH 1. Vytvořená kaše se odsála, zbytek byl rozpuštěn asi v 1 1 2N roztoku NaOH za míchání a zfiltrován. Po opětném okyselení na pH 1 koncentrovanou HC1 se opět odsála a zbytek se usušil ve vakuu při 50 °C. Získalo se 165,0 g /99 %/ 1, béžových krystalů, t.t. 265 až 267 °C /rozkl./.
- 5 CZ 283006 B6 'H-NMR /60 MHz, DMSO-ds/ δ = 8,1 /dd, J = 6Hz, J' = 2Hz, 1H/, 8,8 /s, 1H/, 9,0 /d = 5Hz, 1H/, 7-10 /bs, 2H/ ppm C7H6N9 vypoč. 216, nal. 216 /M’ + H+/
Příklad 2
2.5- bis-/tetrazol-5-yI/-pyridin /2/
230 mg 2,5-dikyanopyridin, 283 mg NaNj, a 36 mg NH4CI byly suspendovány ve 3 ml absolutního DMF a 36 hodin se míchalo při 80 až 100 °C. Po ochlazení se zředilo vodou, zfiltrovalo přes amberlit IR-120 /FT forma/ a dodatečně bylo opláchnuto vodou. Filtrát byl odpařen ve vakuu: 348 mg /91 %/, 2, bezbarvé krystaly, t.t. > 200 °C.
'H- NMR /60 MHz, DMSCW δ = 5,5-8,0 /bs/, 8,6 /m, 2H/, 9,5 /s, 1H/ ppm.
C7H6N9 vypoč. 216, nal. 216 /M+ + H7
Příklad 3
Isomery 2,4-bis-/methyltetrazol-5-yl/-pyridinu /3a,b/
K. suspenzi 1,2 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu v 15 ml acetonu bylo přidáno při teplotě místnosti 0,69 ml /11,2 mmol/ methyljodidu stříkačkou. Potom bylo přidáno tolik 2N roztoku NaOH, až vznikl jasný roztok /asi 6 ml/ a roztok se zahříval za míchání při zpětném toku k varu. Po 2 hodinách se přikapalo ještě 0,69 ml methyljodidu. Po celkové reakční době 5 hodin se ochladilo a přidalo se 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Směs se extrahovala vícekrát CH2CI7, organické fáze se usušily a odpařily ve vakuu. Získalo se 2,21 g oleje, který byl čištěn tím, že se nechal projít sloupcem silikagelu /200 g/ s ethylacetátem jako elučním činidlem.
0,74 g 3a, bezbarvé krystaly, t.t. 198 až 198,5 °C /ethylacetát/cyklohexan/.
'H-NMR /60 MHz, CDCI3/ δ = 4,5 /s, 3H/, 4,6 /s, 3H/, 8,2 /dd, J = 5Hz, J' = 2Hz, 1H/, 8,9 /d, J = 5Hz, 1H/, 9,1 /s, 1H/ ppm. C6H10N9 vypoč. 244, nal. 244 /M= + H7 jakož i 0,29 g 3b, bezbarvé krystaly, t.t. 214 až 215 °C /ethylacetát/cyklohexan/.
'H-NMR/60 MHz,CDC13/ δ = 4,5 /s, 6H/, 8,2 /dd, J = 5Hz, J' = 2Hz, 1H/, 8,95 /d, J = 4Hz, 1H/ překryto s: 9,0 /s, 1H/ ppm. C9H10N9 vypoč. 244, nalez. 244 /M+ + H7.
Příklad 4
2.5- bis-/2-methyltetrazol-5-yl/-pyridin /4/
K roztoku 1,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu a 1,4 ml triethylaminu v 7 ml abs. DMF bylo stříkačkou přidáno 0,85 ml CH3J a směs se zahřívala 8 hodin za míchání pod zpětným tokem k varu. Po ochlazení bylo přidáno 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Směs byla vícekrát extrahována ethylacetátem, organické fáze se usušily a ve vakuu odpařily. Zbylý olej byl čištěn na silikagelu /200 g/ s heptan/ethylacetátem jako eluens. Bezbarvé jehličky, t.t. 225 až 226 °C.
-6CZ 283006 B6 ‘H-NMR /DMSO-d6, 60 MHz/ δ = 4,5 /s, 3H/, 4,55 /s, 3H/, 8,6 /m, 2H/, 9,5 /s, 1H/ ppm.
C9H10N9 vypoč. 244, nal. 244 /M+ + H7.
Příklad 5
Isomery 2,4-bis-/fenacyltetrazol-5-yl/-pyridinu /5a,b/
K suspenzi 1,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu v 7 ml absolutního DMF bylo přikapáno stříkačkou 1,4 ml NEt3. K roztoku, který je nyní čirý, se za míchání při teplotě místnosti přidalo najednou 2,78 g fenacylbromidu. Po několika minutách se roztok zakalil. Po 2 hodinách se přidal ethanol, zfiltrovalo se a filtrát se ve vakuu odpařil. Zbývající žlutý olej byl chromatografován přes silikagelový sloupec /200 g/ s ethylacetátem/heptanem 2 : 1 jako eluens: 541 mg 5a, bezbarvé jemné jehličky, t.t.: 164 až 165 °C /ethylacetát/.
‘H-NMR /60 MHz, CDC13/ δ = 6,2 /s, 1H/, 6,5 /s, 2H/, 7,7 /m, 6H/, 8,0-8,3 /sh, 5H/, 8,6 /d, J = 6Hz, 1H/, 9,2 /s, 1H/ ppm. C23H18N9O2 vypoč. 452, nal. 452 /M+ + H*/,
611 mg 5b, bezbarvý krystalicky prášek, t.t. 188 až 189 °C /rozklad/.
'H-NMR /60 MHz, CDCI3/ δ = 6,3 /s, 6H/, 7,5 /m, 6H/, 7,9-8,3 /sh, 3H/, 8,8-9,2 /m, 2H/ ppm.
C23H18N9O2 vypoč. 452, nalez. 452 /M+ + H7.
Příklad 6
2,4-bis-[2-/N-2-methoxyethylacetamido/-tetrazol-5-yl]pyridin /6/
2-methoxyethylamid kyseliny chloromravenčí
Ke směsi 30,09 g 2-methoxyethylaminu, 100 g 20% vodného roztoku NaOH a 150 ml 1,2dichlorethanu bylo přikapáno za mohutného míchání a chlazení na - 10 až - 15 °C 7 ml chloracetylchloridu. Po 1 hodině byly fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována dvakrát CH2CI2. Spojené organické fáze byly potom promyty po sobě 2N HC1, nasyceným roztokem NaHCO3 a H2O a organické fáze se usušily. Po odpaření rozpouštědla zbylo 60,3 g bezbarvého oleje, který se použije dále bez dalšího čištění.
Roztok 1,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu, 1,4 ml triethylaminu a 2,12 g 2-methoxyethylamidu chloromravenčí kyseliny v 7 ml DMF byl zahříván po přídavku KJ, kterého bylo přidáno na špičku špátle, 48 hodin na 80 °C. Potom se ochladilo, zředilo ethylacetátem a zfiltrovalo. Po zahuštění filtrátu vykrystaluje 1,46 g 6, bezbarvých krystalů, t.t. 192 až 194 °C.
‘H-NMR /60 MHz, DMSO-de/ δ = 3,3 /sh, 14H/, 5,6 /bs, 4H/, 8,1-9,1 /sh, 5H/ ppm,
C17H24N11O4 vypoč. 446, nalez. 446 /M+ + H7.
-7 CZ 283006 B6
Příklad 7
2,5-bis-[2-/N-2-methoxyethylacetamido/-tetrazol-5-yl]pyridin /7/
Analogicky se vyrobil 2,4-bis-[2-/N-2-methoxyethylacetamido/-tetrazol-5-yl-]pyridin. Bezbarvý krystalický prášek, t.t. 250 °C /rozklad/.
‘H-NMR /DMSO-d6, 60 MHz/, δ = 3,1 -3,5 /sh, 14H/, 5,65 /s, 4H/, 8,3-9,0 /sh, 4H/, 9,45 /m, IH/ ppm.
C17H24N11O4 vypoč. 446, nalez. 446 /M+ + H /.
Příklad 8
2.4- bis-[2-/ftalimido-N-methyl/-tetrazol-5-yl]pyridin /8/
Roztok 1 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu, 1 ml triethylaminu a 1,63 g chlormethylftalimidu ve
4,6 ml absolutního DMF se míchalo při teplotě místnosti 48 h, potom se odpařilo a zbytek se čistil přes silikagelový sloupec /200 g/ s ethylacetátem/heptanem 1 : 1 jako eluens/ 100 mg 8, bezbarvé krystaly s t.t. 224 až 226 °C /rozklad/.
'H-NMR /60 MHz, CDC13/ δ = 5,6 /s, 4H/, 7,0 /s, 4H/, 7,7-8,2 /sh, 8H/, 8,3 /dd, J = 5Hz, J' = 6Hz, IH/, 9,1 /s, IH/ ppm. C25H16NHO4 vypoč. 534, nalez. 534 /M+ + H+/.
Příklad 9
2.4- bis-[2-/2,5-dioxopyrrolidon-l-methyl/-tetrazol-5-yl/-pyridin /9/
Roztok 0,94 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu, 1,7 ml triethylaminu a 1,3 g N-chlormethylsukcinimidu v 10 ml absolutního DMF byl míchán 24 hodin při teplotě místnosti. Potom byla směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu, organické fáze se usušily a odpařily. Zbyly 2,05 g oleje, který se čistil přes silikagelový sloupec /40 g/ ethylacetátem jako eluens. Získalo se 0,72 g 9, bezbarvé krystaly, t.t. 190 až 192 °C.
‘H-NMR /60 MHz, DMSO-de/ δ = 2,6 /s, 4H/, 2,7 /s, 4H/, 6,3 /s, 2H/, 6,6 /s, 2H/, 8,2 /dd, J = 5Hz, J' = 2Hz, IH/, 8,7 /s, IH/, 9,1 /d, J = 6Hz, lH/ppm.
C17H16N11O4 vypoč. 438, nalez. 438 /M+ + H/.
Příklad 10
2.4- bis-[2-/N,N-dimethylkarbamoyltetrazol-5-yl/-pyridin /10/
Roztok 0,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/u, 1,6 ml triethylaminu a 0,43 ml dimethylkarbamoylchloridu v 5 ml absolutního DMF se míchal 24 hodin při teplotě místnosti, přebytečný dimethylkarbamoylchlorid se rozrušil methanolem a směs se potom zahustila ve vakuu. Získalo se 1,88 g oleje, který se čistil přes silikagelový sloupec /40 g/ CH2Cl2/methanolem, gradient 20 : 1 až 9 : 1, jako eluens. Získalo se 0,38 g 10, bezbarvé krystaly, t.t. 150 °C /rozklad/.
-8CZ 283006 B6 'H-NMR /60 MHz, CDC13/ δ = 3,2 / s, 6H/, 3,3 /s, 6H/, 8,3 /dd, J = 5Hz, J' = 2Hz, 1H/, 9,0-9,2 /sh, 2H/ ppm. C13H16NiiO2 vypoč. 358, nalez. 358 /M= + H7.
Příklad 11
2,4- bis-[2-/4-methyl-l,3-dioxol-2-on-5-yl/-methyl]-tetrazol-5-yl]-pyridin /11/
Roztok 1,0 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu,l,8 ml triethylaminu a 1,83 g 5-brommethyl-l,3dioxol-4-methyl-2-onu v 10 ml absolutního DMF se míchal po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a potom se odpařil ve vakuu. Zbytek se čistil přes silikagelový sloupec /160 g/ s n-heptanem/ethylacetátem, gradient 1 : 1 až 1 : 3, jako eluens. Získalo se 0,24 g 11, bezbarvé krystaly, t.t. 150 až 152 °C /pentan/CH2Cl2/.
'H-NMR/60 MHz,CDCl3/ δ = 2,2 /s, 3H/, 2,3 /s, 3H/, 5,7 /s, 2H/, 6,15 /s, 2H/, 8,3 /d, J = 5Hz, 1H/, 8,9 /d, J = 6Hz, 1H/, 9,2 /s, 1H/ ppm.
Ci7H13N9O6 vypoč. 440, nalez. 440 /M+ + H7.
Příklad 12
Isomery 2,4-bis-/ethoxykarbonylmethyltetrazol-5-yl/-pyridinu /12a,b/
Roztok 1,5 g bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu, 2,7 ml triethylaminu a 1,65 ml ethylesteru jodoctové kyseliny v 10 ml DMF se míchal 3 hodiny při 60 °C. Po kontrole reakce pomocí chromatografie na tenké vrstvě /DC/ bylo přidáno dalších 0,5 ml ethylesteru jodoctové kyseliny. Po dalších 3 hodinách se ochladil na teplotu místnosti, zředil se etherem, zfiltroval a filtrát se odpařil ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatograficky na silikagelovém sloupci /200 g/ s ethylacetátem jako eluens. Získalo se 1,11 g 12 a, bezbarvé krystaly, t.t. 85 až 87 °C.
‘H-NMR /60 MHz, CDCI3/ δ = 1,2 /t, J = 8Hz, 3H/, 1,4 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,2 /q, J = 8Hz, 2H/, 4,3 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,5 /s, 2H/, 5,75 /s, 2H/, 8,2 /dd, J=6Hz, J' = 2Hz, 1H/, 8,7 /d, J = 5Hz, 1H/, 9,2 /s, 1H/ ppm. C15H18N8O4 vypoč. 388, nalez. 388 /M+ + H7, jakož i 0,87 g 12 b, bezbarvé krystaly, t.t. 143 až 144 °C.
'H-NMR /60 MHz, CDC13/ δ = 1,3 /t, J = 8Hz, 3H/, 1,35 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,25 /q, J = 8Hz, 2H/, 4,3 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,5 /s, 4H/, 8,2 /dd, J = 6Hz, J' = 2Hz, 1H/, 9,0 /sh, 2H/ ppm.
C15H18N9O4 vypoč. 388, nalez. 388 /M+ + H7.
Příklad 13
2,4-bis-[2-/2-morfolinoethyl/-tetrazol-5-yl]-pyridin /13/
Roztok 0,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu,l,2 ml triethylaminu a 0,8 g N-/2-chloracetyl/morfolinhydrochloridu v 5 ml absolutního DMF se míchal 5 dní při teplotě místnosti, potom se zředil etherem, zfiltroval a filtrát se odpařil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatograficky na silikagelovém sloupci /100 g/ s CH2Cl2/methanolem 40 : 1 jako eluens. Získalo se 214 g 13 jako
-9CZ 283006 B6 bezbarvý, viskózní olej.
'H-NMR /60 MHz, CDClj/ = 2,1 /t, J = 5Hz, 4H/, 2,2 /t, J = 5Hz, 4H/, 2,9 /t, J = 6Hz, 2H/, 3,1 /t, J = 6Hz, 2H, 3,5 /t, J = 5Hz, 4H, 3,7 /t, J = 5Hz, 4H/, 4,9 /t, J = 6Hz, 2H/, 5,2 /J = 5Hz, 2H/, 8,2 /dd, J = 6Hz, J’ = 2Hz, 1H/, 8,9 /d, J = 6Hz, 1H/, 9,1 /s, 1H/ ppm.
Ci6H2gN)|O2 vypoč. 442, nalez. 442 /M+ + Ι-Γ7.
Příklad 14
2,4-bis-/2-benzyloxymethyltetrazol-5-yl/-pyridin /14/
K. roztoku 1,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu a 1,4 ml triethylaminu v 7 ml absolutní DMF bylo stříkačkou přikapáno 2,8 ml benzylchlormethyletheru a směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se doplnila ethanolem, zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Zbytek se čistil na silikagelovém sloupci /200 g/ ethylacetátem/heptanem 1 : 1 jako eluens. Získalo se 0,56 g 14, bezbarvý, viskózní olej. Velmi čistý produkt byl získán následující chromatografií na RPusilikagelu s eluens H2O/acetonitrilem.
'H-NMR /60 MHz, CDClj/ δ = 4,8 /s, 4H/, 6,1 /2s, 4H/, 7,4 /2s, 12H/, 8,2 /dd, J = 6Hz, J' = 2Hz, 1H/, 9,0 /sh, 2H/ ppm. C2jH22N9O2 vypoč. 456, nalez. 456 /M+ + H7.
Příklad 15
Isomery 2,5-bis-/benzyloxymethyltetrazol-5-yl/-pyridinu /15a-d/
Analogicky jako uvýše uvedeného předpisu se nechalo zreagovat 1,5 g 2,5-bis-/tetrazol-5-yl/pyridinu se 2,8 ml benzylchlormethyletheru. Chromatografie surového produktu na silikagelu /200 g/ s heptan/ethylacetátem 1 : 1 jako eluátem poskytla všechny isomemí substituované produkty. V pořadí eluce se získal: 15a, bezbarvé jehličky, t.t. 103 až 104 °C /heptan/ethylacetát/.
'H-NMR/CDClj, 60 MHz/ δ = 4,75 /s, 2H/, 4,80 /s, 2H/, 6,1 /s, 2H/, 6,5 /s, 2H/, 7,35 /s, 5H/, 7,40 /s, 5H/, 8,7 /sh, 2H/, 9,6 /bs, 1H/ ppm.
C23H22N9O2 vypoč. 456, nalez. 456 /M+ + H7.
15b, bezbarvý krystalický prášek, t.t. 137,5 až 138,5 °C /heptan/ethylacetát/.
'H-NMR/CDClj, 60 MHz/ δ = 4,75 /s, 4H/, 6,05 a 6,10 /s, je 2H/, 7,5 /s, 10H/, 8,6 /m, 2H/, 9,65 /bs, 1H/ ppm.
C23H22N9O2 vypoč. 456, nalez. 456 /M+ + H7.
15c, bezbarvé, jemné jehličky, t.t. 132 až 133 °C /ethylacetát/heptan/.
'H-NMR/CDClj, 60 MHz/ δ = 4,7 /s, 2H/, 4,8 /s, 2H/, 5,9 /s, 2H/, 6,5 /s, 2H/, 7,3 /s, 5H/, 7,4 /s, 5H/, 8,6 /d, J = Hz, 2H/, 9,4 /s, 1H/ ppm.
CjjHjjNqOj vypoč. 456, nalez. 456 /M+ + H7.
- 10CZ 283006 B6 d, bezbarvé měkké jehličky, t.t. 120,5 až 121 °C /heptan/ethylacetát/.
'H-NMR /CDCh, 60 MHz/ δ = 4,7 /s, 4H/, 5,9 /s, 2H/, 6,1 /s, 2H/, 7,4 /s, 10H/, 8,55 /s, 2H/, 9,5 /bs, 1H/ ppm. C73H22N9O2 vypoč. 456, nalez. 456 /M+ + H+/.
Test na prolyl-4-hydroxylázovou aktivitu.
Prolyl-4-hydroxyláza byla vyčištěna (izolována) z embryí kuřat za použití běžných standardních metod. Tento enzym byl potom inkubován po dobu 40 minut při teplotě 37 °C v objemu 50 pl, obsahujícím 0,04 M Tris/HCl, pH 7,5, 0,05 mM FeSOí, 10 000 dpm (0,1 mM) 2-oxo[514C]glutarátu, 20 pg syntetického peptidu (Pro-Pro-Gly)io, 1 mM askorbátu, 20 pg katalázy, 0,5 mM dithiothreitolu a 100 pg albuminu bovinního séra. Po proběhnutí inkubační doby bylo přidáno 25 pl roztoku, obsahujícího 20 mM jednak neoznačeného sukcinátu, a jednak 2oxoglutarátu (sloužící jako nosičová látka), přičemž 2-oxoglutarát byl vysrážen 25 pl 0,16 M
2,4-dinitrofenylhydrazinu ve 30 % HCIO4, což bylo provedeno běžnou standardní metodou. Radioaktivita v supematantu odpovídala sukcinátu, přičemž byla generována z 2-oxoglutarátu účinkem prolyl-4-hydroxylázy a vztažena na aktivitu enzymu.
Výsledky
V popsaném testovacím systému bylo jako inhibitorů použito 2,4-bis(5-tetrazolyl)pyridinu a 2,5bis(5-tetrazolyl)pyridinu. Hodnoty Kj byly stanoveny Lineweaver-Burkovými kinetickými metodami, přičemž bylo použito standardního postupu. Získané hodnoty byly porovnány s hodnotami Kj, získanými za pomoci porovnávacích látek, tzn. 2,4- a 2,5-pyridindikarboxylových kyselin.
| Druh sloučeniny | Hodnota Kj isomeru (pM) | |
| 2,4-isomer | 2,5-isomer | |
| Dikarboxylové kyseliny | 2,1 | 0,8 |
| Bis-tetrazolylové sloučeniny | 0,3 | 0,18 |
Diskuze
Bylo potvrzeno, že oba izomery nově objevené skupiny prolyl-4-hydroxylázových inhibitorů, tzn. 2,4- a 2,5-bis-(5-tetrazolyl)pyridin představují účinnější inhibitory prolyl-4-hydroxylázové aktivity, než odpovídající dikarboxyláty.
Claims (12)
1. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny obecného vzorce I (I),
-11CZ 283006 B6 ve kterém značí
A skupinu
N—N tl
N—N nebo přičemž v těchto vzorcích značí
R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylkarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina může být sama substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a dále aminokarbonylovou skupinou, přičemž dusíkový atom může být jednou, výhodně ale dvakrát, substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, fenylalkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části a s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové, popřípadě cykloalkenylové části, přičemž 1 až 3 CH2-skupiny cyklu jsou nahrazeny heteroatomy, jako je kyslík, síra nebo dusík, nebo skupinou C=O, a popřípadě je cyklus substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí
R vodíkový atom, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylkarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo aminokarbonylovou skupinou.
3. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém značí
R alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž alkylová skupina je sama o sobě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo aminokarbonylovou skupinou, přičemž dusík je substituovaný jednou, výhodně ale dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
4. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí
R arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, jako je chlor nebo brom.
- 12CZ 283006 B6
5. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí
R fenylalkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části.
6. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí
R cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylalkylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části a cyklus je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
7. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároků 1 nebo 6, obecného vzorce I, ve kterém značí
R cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylalkylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části.
8. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, ve kterém jsou zbytky R pro oba substituenty identické.
9. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 8, obecného vzorce I, ve kterém jsou substituční vzory pro substituenty A (2,4 nebo 2,5) identické.
10. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároků 1 až 9 pro inhibici prolinhydrolázy a lysinhydroxylázy.
11. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároků 1 až 9 pro použití jako fibrosupresiva a imunosupresiva.
12. Farmaceutický prostředek pro ošetření poruch biosyntézy kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky neškodnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4103372 | 1991-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS30992A3 CS30992A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ283006B6 true CZ283006B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=6424383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92309A CZ283006B6 (cs) | 1991-02-05 | 1992-02-04 | 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5482953A (cs) |
| EP (1) | EP0498334B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0559041A (cs) |
| KR (1) | KR100214797B1 (cs) |
| AT (1) | ATE193288T1 (cs) |
| AU (1) | AU650511B2 (cs) |
| CA (1) | CA2060622A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283006B6 (cs) |
| DE (1) | DE59209838D1 (cs) |
| DK (1) | DK0498334T3 (cs) |
| ES (1) | ES2146581T3 (cs) |
| FI (1) | FI103117B1 (cs) |
| GR (1) | GR3033536T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940840B1 (cs) |
| HU (1) | HUT61295A (cs) |
| IE (1) | IE920368A1 (cs) |
| IL (1) | IL100860A (cs) |
| MX (1) | MX9200492A (cs) |
| NO (1) | NO180446C (cs) |
| NZ (1) | NZ241505A (cs) |
| PT (1) | PT498334E (cs) |
| YU (1) | YU9492A (cs) |
| ZA (1) | ZA92788B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305460B6 (cs) * | 2013-05-06 | 2015-10-07 | Contipro Biotech S.R.O. | Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| US5238948A (en) * | 1987-02-10 | 1993-08-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds |
| EP0353668B1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
| JPH02178263A (ja) * | 1988-12-27 | 1990-07-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| FR2655801B1 (fr) * | 1989-12-08 | 1992-03-13 | Charbonnages De France | Procede et dispositif de transmission de signaux video en milieu confine. |
| ZA91291B (en) * | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
| DE4020570A1 (de) * | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1992
- 1992-01-30 YU YU9492A patent/YU9492A/sh unknown
- 1992-02-01 KR KR1019920001589A patent/KR100214797B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 IL IL10086092A patent/IL100860A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 AT AT92101709T patent/ATE193288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 FI FI920460A patent/FI103117B1/fi active
- 1992-02-03 DE DE59209838T patent/DE59209838D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 PT PT92101709T patent/PT498334E/pt unknown
- 1992-02-03 DK DK92101709T patent/DK0498334T3/da active
- 1992-02-03 ES ES92101709T patent/ES2146581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-03 NZ NZ241505A patent/NZ241505A/en unknown
- 1992-02-03 EP EP92101709A patent/EP0498334B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-04 NO NO920462A patent/NO180446C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-04 AU AU10724/92A patent/AU650511B2/en not_active Ceased
- 1992-02-04 JP JP4018627A patent/JPH0559041A/ja active Pending
- 1992-02-04 ZA ZA92788A patent/ZA92788B/xx unknown
- 1992-02-04 CZ CS92309A patent/CZ283006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-04 CA CA002060622A patent/CA2060622A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-04 HU HU9200336A patent/HUT61295A/hu unknown
- 1992-02-04 IE IE036892A patent/IE920368A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-02-04 MX MX9200492A patent/MX9200492A/es unknown
-
1994
- 1994-01-21 US US08/183,786 patent/US5482953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-26 HR HR940840A patent/HRP940840B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,326 patent/US5614537A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-31 GR GR20000401228T patent/GR3033536T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5679688A (en) | Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons | |
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| CA1334972C (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds | |
| CZ287768B6 (en) | Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| CZ283782B6 (cs) | 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití | |
| PL164989B1 (en) | Method of obtaining diamides of pyrimidin-4,6-dicarboxylic acid | |
| KR960011371B1 (ko) | 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제 | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| CZ283006B6 (cs) | 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva | |
| US5066654A (en) | 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants | |
| US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
| US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| US5238948A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US3634413A (en) | 2-alkenyl-thiazoles | |
| JP3121428B2 (ja) | 混合ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミド | |
| IE904233A1 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the¹preparation thereof, and the use thereof | |
| US2951846A (en) | 1-(4-methyl-thiazole-5-carbonyl)-1, 2-dhsopropyl-hydrazine and certain salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020204 |