CZ283006B6 - 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva - Google Patents
2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283006B6 CZ283006B6 CS92309A CS30992A CZ283006B6 CZ 283006 B6 CZ283006 B6 CZ 283006B6 CS 92309 A CS92309 A CS 92309A CS 30992 A CS30992 A CS 30992A CZ 283006 B6 CZ283006 B6 CZ 283006B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- bis
- group
- tetrazolylpyridines
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny vzorce I, kde A znamená popřípadě substituovanou tetrazolylovou skupinu. Uvedené sloučeniny inhibují enzymy prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu a působí selektivní inhibici biosyntézy kolagenu. Používají se jako fibrosupresiva a imunosupresiva.ŕ
Description
Předmětem vynálezu jsou 2,4 a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují enzymy prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu, působí velmi selektivní inhibici biosyntézy kolagenu ovlivněním hydroxylační reakce, specifické pro kolagen. Během této reakce se prolin nebo lysin, vázané na protein, hydroxylují enzymy prolinhydroxylázou, popřípadě lysinhydroxylázou. Jestliže této reakci brání inhibitory, tak vznikne nefunkční, nehydroxylovaná molekula kolagenu, která může být předána buňkami jen ve velmi malém množství do extracelulámího prostoru. Nehydroxylovaný kolagen se kromě toho nemůže vestavovat do kolagenní matrice a velmi snadno se proteolyticky odbourává. V důsledku tohoto účinku se snižuje vesměs množství extracelulámě uloženého kolagenu.
Je známé, že inhibice prolinhydroxylázy známými inhibitory, jako α,α'-dipyridylem, vede k inhibici Clq-biosyntézy makrofágů /W. Můller et al., FEBS Lett. 90 /1978/. 218; Immunbiology 155 /1978/, 47/. Tím dochází k vypuštění klasické cesty aktivace komplementů. Inhibitory prolinhydroxylázy působí proto i jako imunosupresiva, například při imunokomplexních onemocněních.
Je známé, že se enzym prolinhydroxyláza účinně inhibuje pyridin-2,4-dikarboxylovou kyselinou a pyridin-2,5-dikarboxylovou kyselinou /K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 /1984/ 239245/. Tyto sloučeniny jsou v buněčné kultuře účinné jako inhibitory ovšem jen ve velmi vysoké koncentraci./Tschank, G. et al., Biochem. J. 248 /1987/ 625-633.
V DE-A 34 32 094 jsou popsány diestery pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a pyridin-2,5dikarboxylové kyseliny se 1 až 6 C atomy v alkylové části esteru, jako léčiva pro inhibici prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy.
Tyto nízkoalkylované diestery mají ale ten nedostatek, že se v organismu příliš rychle štěpí na kyseliny a nedostanou se v dostatečně vysoké koncentraci na své místo působení v buňce a proto jsou méně vhodné pro podávání jako léčiva.
DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 popisují v obecné formě směsné ester/amidy, vyšší alkylované diestery a diamidy pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a pyridin-
2.5- dikarboxylové kyseliny, které účinně inhibují biosyntézu kolagenu ve zvířecím modelu. Tak je v DE-A 37 03 959 mimo jiné popsána syntéza diamidu N,N'-bis/2-methoxyethyl/pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a diamidu N,N'-bis/3-isopropoxypropyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
V německých přihláškách vynálezu P 38 26 471.4 a P 38 28 140.6 se navrhuje způsob výroby diamidu N,N'-bis/2-methoxyethyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
Německá přihláška vynálezu P 39 24 093.2 navrhuje nové diamidy N,N'-bis/alkoxyalkyl/pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
- 1 CZ 283006 B6
Německá přihláška vynálezu P 40 01 002.3 popisuje použití di-/nitroxyalkyl/amidů pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny pro výrobu léčiv, inhibujících prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu.
Jak diamid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a pyridin-2,5-dikarboxyIové kyseliny /Hirakata et al. J. pharm. Soc. Japan 77 /1957/ 219 a Hárig a kol., Helv. 37 ZI954Ú 147, 153/, tak i dihydrazid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové a kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové /Itai a kol., Bl. nation. hyg. Labor., Tokio, 74 /1956/ 115, 117 a Shinohara a kol., Chem. High Polymers Japan, 15 /1958/ 839/jsou již známé jako prostředky proti tuberkulóze.
V JP 53/28175 / 78/28175// se popisují diamidy kyseliny N,N'-bis/2-nitrooxyethyl/pyridin-2,4dikarboxylové a kyseliny N,N'-bis/2-nitrooxyethyl/pyridin-2,5-dikarboxylové jako látky s vasodilatačním účinkem.
Německá přihláška vynálezu P 40 20 570.3 popisuje použití 2,4-substituovaných a 2,5substituovaných pyridin-N-oxidů pro výrobu léčiv, inhibujících prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že 2,4-bis-tetrazolylpyridiny a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli inhibují účinně lysinhydoxylázu a prolinhydroxylázu.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou 2,4-bis-tetrazolylpyridiny a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny obecného vzorce I
A
(I), ve kterém značí
A skupinu
přičemž v těchto vzorcích značí
R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylkarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina může být sama substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a dále amino karbonylovou skupinou, přičemž dusíkový atom může být jednou, výhodně ale dvakrát, substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, fenylalkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylalkylovou
-2CZ 283006 B6 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části a s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové, popřípadě cykloalkenylové části, přičemž 1 až 3 CH2-skupiny cyklu jsou nahrazeny heteroatomy, jako je kyslík, síra nebo dusík, nebo skupinou C=O, a popřípadě je cyklus substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí
R vodíkový atom, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s I až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylkarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo aminokarbonylovou skupinou, nebo ve kterém značí
R alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž alkylová skupina je sama o sobě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo aminokarbonylovou skupinou, přičemž dusík je substituovaný jednou, výhodně ale dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo ve kterém značí
R arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, jako je chlor nebo brom, nebo ve kterém značí
R fenylalkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo ve kterém značí
R cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylaikylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části, a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, a cyklus je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo ve kterém značí
R cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylaikylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části.
Dále jsou také výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jsou zbytky R pro oba substituenty identické nebo ve kterém jsou substituční vzory pro substituenty A (2,4 nebo 2,5) identické.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce II
NC (Π)
-3 CZ 283006 B6 nechá reagovat s NaN3 a NH4CL ve vhodném organickém rozpouštědle.
Jestliže se mají získat sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R neznačí vodíkový atom, pak se k uvedené reakci připojí ještě substituční reakce, při které se vodík nahradí odpovídajícím substituentem. Za tím účelem se k roztoku 2,4-bis-(tetrazol-5-yl)-pyridinu nebo 2,5-bis-(tetrazol-
5-yl)-pyridinu ve vhodném rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu nebo acetonu, přidá při teplotě místnosti vhodná báze, například triethylamin nebo hydroxid sodný. Potom se přidá například alkylační činidlo, popřípadě rozpuštěné v dimethylformamidu, a reakční směs se míchá nebo se zahřívá k varu pod zpětným chladičem tak dlouho, až se pomocí chromatografie na tenké vrstvě /silikagel, eluční činidlo, ethylacetát/již nedá dokázat žádný nebo jen velmi malý edukt. Přebytečné alkylační činidlo se eventuelně rozruší přídavkem koncentrovaného amoniaku. Zpracování se provádí buď a/ odpařením směsi s bleskovým chromatografickým čištěním nebo překrystatováním zbytku, nebo b/ rozdělením mezi vodu a vhodné rozpouštědlo, s výhodou ethylacetát nebo CH2CI2, sušením organických fází Na2SC>4, odpařením roztoku a bleskovým chromatografickým čištěním nebo překrystalováním zbytku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zejména účinnost jako inhibitory prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázv, jako fibrosupresiva a imunosupresiva.
Aktivita fibrigenázy se může zjišťovat radioimunologickým stanovením propeptidu kolagenu typu III s terminálním N nebo příčně zesítěných domén kolagenu typu IV s terminálním N popřípadě C /7s-kolagen popřípadě typu IV kolagenu NCj/ v séru.
K tomuto účelu byly měřeny koncentrace hydroxyprolinu, prokoiagenu-III-peptidu,7-s-kolagenu a kolagenu-NCj typu IV v játrech a/ neošetřených krys /kontrola/, b/ krys, jímž byl podán tetrachlormethan /kontrola CCI4/ c/ krys, jímž byl podán nejdříve CC14 a potom sloučenina podle vynálezu /tato testovací metoda je popsána Roullier C., expreimental toxic injury of the liver; in The Liver C. Roullier, sv. 2, str. 335 - 476, New York, Academie Press, 1964/.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat ve formě farmaceutických preparátů, které je obsahují popřípadě spolu se snesitelnými farmaceutickými nosiči. Sloučeniny se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují tyto sloučeniny ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým nosičem, vhodným pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, jako například vodu, arabskou gumu, želatinu, mléčný cukr, škrob, magneziumstearát, talek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelínu atd.
Pro tento účel se mohou aplikovat perorálně v dávkách 0,01 až 25,0 mg/kg, s výhodou 0.01 až 5,0 mg/kg, nebo parenterálně v dávkách 0,001 až 5 mg/kg/den, s výhodou 0,001 až 2,5 mg/kg/den a nej výhodněji 0,005 až 1,0 mg/kg/den. Dávka se může v těžkých případech i zvýšit. V mnoha případech postačí i menší dávky. Tyto údaje se vztahují na dospělou osobu s hmotností asi 75 kg.
Vynález zahrnuje dále použití sloučenin podle vynálezu při výrobě léčiv, které se používají k léčení a profylaxi výše uvedených poruch látkové výměny.
-4CZ 283006 B6
Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, která obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky snesitelné soli.
Léčiva se vyrábí o sobě známým způsobem, který je pro odborníka běžný. Jako léčiva se farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu /= účinné látky/ používají buď jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými prostředky nebo nosiči ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí až asi 95 %, s výhodou se pohybuje mezi 10 až 75 %.
Vhodné pomocné prostředky, popřípadě nosiče pro požadované formulace léčiv jsou například vedle rozpouštědel, látek zamezujících žloutnutí, základních hmot pro čípky, pomocných tabletovacích směsí a jiných nosičů účinných látek i antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovadla, korigencia chuti, konzervační prostředky, látky napomáhající rozpouštění nebo barviva.
Účinné látky se mohou aplikovat perorálně, parenterálně nebo rektálně.
Účinné sloučeniny se směšují s vhodnými přísadami, jako nosiči, stabilizátory nebo inertními zřeďovadly, a zpracovávají se obvyklými metodami na vhodné formy pro podávání, jako tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné nebo olejové roztoky.
Jako inertní nosiče se mohou používat například arabská guma, magnézie, magneziumkarbonát, kaliumfosfát, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom se příprava může provádět jak jako suchá granulace, tak i jako granulace za vlhka. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přichází v úvahu například rostlinné nebo zvířecí oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny převedou popřípadě se vhodnými látkami, jako látkami, napomáhajícími rozpouštění, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přichází v úvahu například fyziologický roztok kuchyňské soli nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin a vedle toho i cukerné roztoky, jako roztok glukózy nebo manitu, nebo i směs různých uvedených rozpouštědel.
Příklady provedení vynálezu
Dále je vynález blíže vysvětlen pomoci příkladů.
Příklad 1
2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridin /1/
Směs 100 g 2,5-dikyanopyridinu, 122,8 g NaN3 a 12,8 g NH4C byla zahřívána v 910 ml absolutního DMF 36 hodin na 80 až 100 °C. Vytvořená béžová krystalická kaše byla doplněna 500 ml vody a potom za míchání a chlazení ledem se okyselila koncentrovanou kyselinou solnou HC1 až na pH 1. Vytvořená kaše se odsála, zbytek byl rozpuštěn asi v 1 1 2N roztoku NaOH za míchání a zfiltrován. Po opětném okyselení na pH 1 koncentrovanou HC1 se opět odsála a zbytek se usušil ve vakuu při 50 °C. Získalo se 165,0 g /99 %/ 1, béžových krystalů, t.t. 265 až 267 °C /rozkl./.
- 5 CZ 283006 B6 'H-NMR /60 MHz, DMSO-ds/ δ = 8,1 /dd, J = 6Hz, J' = 2Hz, 1H/, 8,8 /s, 1H/, 9,0 /d = 5Hz, 1H/, 7-10 /bs, 2H/ ppm C7H6N9 vypoč. 216, nal. 216 /M’ + H+/
Příklad 2
2.5- bis-/tetrazol-5-yI/-pyridin /2/
230 mg 2,5-dikyanopyridin, 283 mg NaNj, a 36 mg NH4CI byly suspendovány ve 3 ml absolutního DMF a 36 hodin se míchalo při 80 až 100 °C. Po ochlazení se zředilo vodou, zfiltrovalo přes amberlit IR-120 /FT forma/ a dodatečně bylo opláchnuto vodou. Filtrát byl odpařen ve vakuu: 348 mg /91 %/, 2, bezbarvé krystaly, t.t. > 200 °C.
'H- NMR /60 MHz, DMSCW δ = 5,5-8,0 /bs/, 8,6 /m, 2H/, 9,5 /s, 1H/ ppm.
C7H6N9 vypoč. 216, nal. 216 /M+ + H7
Příklad 3
Isomery 2,4-bis-/methyltetrazol-5-yl/-pyridinu /3a,b/
K. suspenzi 1,2 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu v 15 ml acetonu bylo přidáno při teplotě místnosti 0,69 ml /11,2 mmol/ methyljodidu stříkačkou. Potom bylo přidáno tolik 2N roztoku NaOH, až vznikl jasný roztok /asi 6 ml/ a roztok se zahříval za míchání při zpětném toku k varu. Po 2 hodinách se přikapalo ještě 0,69 ml methyljodidu. Po celkové reakční době 5 hodin se ochladilo a přidalo se 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Směs se extrahovala vícekrát CH2CI7, organické fáze se usušily a odpařily ve vakuu. Získalo se 2,21 g oleje, který byl čištěn tím, že se nechal projít sloupcem silikagelu /200 g/ s ethylacetátem jako elučním činidlem.
0,74 g 3a, bezbarvé krystaly, t.t. 198 až 198,5 °C /ethylacetát/cyklohexan/.
'H-NMR /60 MHz, CDCI3/ δ = 4,5 /s, 3H/, 4,6 /s, 3H/, 8,2 /dd, J = 5Hz, J' = 2Hz, 1H/, 8,9 /d, J = 5Hz, 1H/, 9,1 /s, 1H/ ppm. C6H10N9 vypoč. 244, nal. 244 /M= + H7 jakož i 0,29 g 3b, bezbarvé krystaly, t.t. 214 až 215 °C /ethylacetát/cyklohexan/.
'H-NMR/60 MHz,CDC13/ δ = 4,5 /s, 6H/, 8,2 /dd, J = 5Hz, J' = 2Hz, 1H/, 8,95 /d, J = 4Hz, 1H/ překryto s: 9,0 /s, 1H/ ppm. C9H10N9 vypoč. 244, nalez. 244 /M+ + H7.
Příklad 4
2.5- bis-/2-methyltetrazol-5-yl/-pyridin /4/
K roztoku 1,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu a 1,4 ml triethylaminu v 7 ml abs. DMF bylo stříkačkou přidáno 0,85 ml CH3J a směs se zahřívala 8 hodin za míchání pod zpětným tokem k varu. Po ochlazení bylo přidáno 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Směs byla vícekrát extrahována ethylacetátem, organické fáze se usušily a ve vakuu odpařily. Zbylý olej byl čištěn na silikagelu /200 g/ s heptan/ethylacetátem jako eluens. Bezbarvé jehličky, t.t. 225 až 226 °C.
-6CZ 283006 B6 ‘H-NMR /DMSO-d6, 60 MHz/ δ = 4,5 /s, 3H/, 4,55 /s, 3H/, 8,6 /m, 2H/, 9,5 /s, 1H/ ppm.
C9H10N9 vypoč. 244, nal. 244 /M+ + H7.
Příklad 5
Isomery 2,4-bis-/fenacyltetrazol-5-yl/-pyridinu /5a,b/
K suspenzi 1,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu v 7 ml absolutního DMF bylo přikapáno stříkačkou 1,4 ml NEt3. K roztoku, který je nyní čirý, se za míchání při teplotě místnosti přidalo najednou 2,78 g fenacylbromidu. Po několika minutách se roztok zakalil. Po 2 hodinách se přidal ethanol, zfiltrovalo se a filtrát se ve vakuu odpařil. Zbývající žlutý olej byl chromatografován přes silikagelový sloupec /200 g/ s ethylacetátem/heptanem 2 : 1 jako eluens: 541 mg 5a, bezbarvé jemné jehličky, t.t.: 164 až 165 °C /ethylacetát/.
‘H-NMR /60 MHz, CDC13/ δ = 6,2 /s, 1H/, 6,5 /s, 2H/, 7,7 /m, 6H/, 8,0-8,3 /sh, 5H/, 8,6 /d, J = 6Hz, 1H/, 9,2 /s, 1H/ ppm. C23H18N9O2 vypoč. 452, nal. 452 /M+ + H*/,
611 mg 5b, bezbarvý krystalicky prášek, t.t. 188 až 189 °C /rozklad/.
'H-NMR /60 MHz, CDCI3/ δ = 6,3 /s, 6H/, 7,5 /m, 6H/, 7,9-8,3 /sh, 3H/, 8,8-9,2 /m, 2H/ ppm.
C23H18N9O2 vypoč. 452, nalez. 452 /M+ + H7.
Příklad 6
2,4-bis-[2-/N-2-methoxyethylacetamido/-tetrazol-5-yl]pyridin /6/
2-methoxyethylamid kyseliny chloromravenčí
Ke směsi 30,09 g 2-methoxyethylaminu, 100 g 20% vodného roztoku NaOH a 150 ml 1,2dichlorethanu bylo přikapáno za mohutného míchání a chlazení na - 10 až - 15 °C 7 ml chloracetylchloridu. Po 1 hodině byly fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována dvakrát CH2CI2. Spojené organické fáze byly potom promyty po sobě 2N HC1, nasyceným roztokem NaHCO3 a H2O a organické fáze se usušily. Po odpaření rozpouštědla zbylo 60,3 g bezbarvého oleje, který se použije dále bez dalšího čištění.
Roztok 1,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu, 1,4 ml triethylaminu a 2,12 g 2-methoxyethylamidu chloromravenčí kyseliny v 7 ml DMF byl zahříván po přídavku KJ, kterého bylo přidáno na špičku špátle, 48 hodin na 80 °C. Potom se ochladilo, zředilo ethylacetátem a zfiltrovalo. Po zahuštění filtrátu vykrystaluje 1,46 g 6, bezbarvých krystalů, t.t. 192 až 194 °C.
‘H-NMR /60 MHz, DMSO-de/ δ = 3,3 /sh, 14H/, 5,6 /bs, 4H/, 8,1-9,1 /sh, 5H/ ppm,
C17H24N11O4 vypoč. 446, nalez. 446 /M+ + H7.
-7 CZ 283006 B6
Příklad 7
2,5-bis-[2-/N-2-methoxyethylacetamido/-tetrazol-5-yl]pyridin /7/
Analogicky se vyrobil 2,4-bis-[2-/N-2-methoxyethylacetamido/-tetrazol-5-yl-]pyridin. Bezbarvý krystalický prášek, t.t. 250 °C /rozklad/.
‘H-NMR /DMSO-d6, 60 MHz/, δ = 3,1 -3,5 /sh, 14H/, 5,65 /s, 4H/, 8,3-9,0 /sh, 4H/, 9,45 /m, IH/ ppm.
C17H24N11O4 vypoč. 446, nalez. 446 /M+ + H /.
Příklad 8
2.4- bis-[2-/ftalimido-N-methyl/-tetrazol-5-yl]pyridin /8/
Roztok 1 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu, 1 ml triethylaminu a 1,63 g chlormethylftalimidu ve
4,6 ml absolutního DMF se míchalo při teplotě místnosti 48 h, potom se odpařilo a zbytek se čistil přes silikagelový sloupec /200 g/ s ethylacetátem/heptanem 1 : 1 jako eluens/ 100 mg 8, bezbarvé krystaly s t.t. 224 až 226 °C /rozklad/.
'H-NMR /60 MHz, CDC13/ δ = 5,6 /s, 4H/, 7,0 /s, 4H/, 7,7-8,2 /sh, 8H/, 8,3 /dd, J = 5Hz, J' = 6Hz, IH/, 9,1 /s, IH/ ppm. C25H16NHO4 vypoč. 534, nalez. 534 /M+ + H+/.
Příklad 9
2.4- bis-[2-/2,5-dioxopyrrolidon-l-methyl/-tetrazol-5-yl/-pyridin /9/
Roztok 0,94 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu, 1,7 ml triethylaminu a 1,3 g N-chlormethylsukcinimidu v 10 ml absolutního DMF byl míchán 24 hodin při teplotě místnosti. Potom byla směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu, organické fáze se usušily a odpařily. Zbyly 2,05 g oleje, který se čistil přes silikagelový sloupec /40 g/ ethylacetátem jako eluens. Získalo se 0,72 g 9, bezbarvé krystaly, t.t. 190 až 192 °C.
‘H-NMR /60 MHz, DMSO-de/ δ = 2,6 /s, 4H/, 2,7 /s, 4H/, 6,3 /s, 2H/, 6,6 /s, 2H/, 8,2 /dd, J = 5Hz, J' = 2Hz, IH/, 8,7 /s, IH/, 9,1 /d, J = 6Hz, lH/ppm.
C17H16N11O4 vypoč. 438, nalez. 438 /M+ + H/.
Příklad 10
2.4- bis-[2-/N,N-dimethylkarbamoyltetrazol-5-yl/-pyridin /10/
Roztok 0,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/u, 1,6 ml triethylaminu a 0,43 ml dimethylkarbamoylchloridu v 5 ml absolutního DMF se míchal 24 hodin při teplotě místnosti, přebytečný dimethylkarbamoylchlorid se rozrušil methanolem a směs se potom zahustila ve vakuu. Získalo se 1,88 g oleje, který se čistil přes silikagelový sloupec /40 g/ CH2Cl2/methanolem, gradient 20 : 1 až 9 : 1, jako eluens. Získalo se 0,38 g 10, bezbarvé krystaly, t.t. 150 °C /rozklad/.
-8CZ 283006 B6 'H-NMR /60 MHz, CDC13/ δ = 3,2 / s, 6H/, 3,3 /s, 6H/, 8,3 /dd, J = 5Hz, J' = 2Hz, 1H/, 9,0-9,2 /sh, 2H/ ppm. C13H16NiiO2 vypoč. 358, nalez. 358 /M= + H7.
Příklad 11
2,4- bis-[2-/4-methyl-l,3-dioxol-2-on-5-yl/-methyl]-tetrazol-5-yl]-pyridin /11/
Roztok 1,0 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu,l,8 ml triethylaminu a 1,83 g 5-brommethyl-l,3dioxol-4-methyl-2-onu v 10 ml absolutního DMF se míchal po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a potom se odpařil ve vakuu. Zbytek se čistil přes silikagelový sloupec /160 g/ s n-heptanem/ethylacetátem, gradient 1 : 1 až 1 : 3, jako eluens. Získalo se 0,24 g 11, bezbarvé krystaly, t.t. 150 až 152 °C /pentan/CH2Cl2/.
'H-NMR/60 MHz,CDCl3/ δ = 2,2 /s, 3H/, 2,3 /s, 3H/, 5,7 /s, 2H/, 6,15 /s, 2H/, 8,3 /d, J = 5Hz, 1H/, 8,9 /d, J = 6Hz, 1H/, 9,2 /s, 1H/ ppm.
Ci7H13N9O6 vypoč. 440, nalez. 440 /M+ + H7.
Příklad 12
Isomery 2,4-bis-/ethoxykarbonylmethyltetrazol-5-yl/-pyridinu /12a,b/
Roztok 1,5 g bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu, 2,7 ml triethylaminu a 1,65 ml ethylesteru jodoctové kyseliny v 10 ml DMF se míchal 3 hodiny při 60 °C. Po kontrole reakce pomocí chromatografie na tenké vrstvě /DC/ bylo přidáno dalších 0,5 ml ethylesteru jodoctové kyseliny. Po dalších 3 hodinách se ochladil na teplotu místnosti, zředil se etherem, zfiltroval a filtrát se odpařil ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatograficky na silikagelovém sloupci /200 g/ s ethylacetátem jako eluens. Získalo se 1,11 g 12 a, bezbarvé krystaly, t.t. 85 až 87 °C.
‘H-NMR /60 MHz, CDCI3/ δ = 1,2 /t, J = 8Hz, 3H/, 1,4 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,2 /q, J = 8Hz, 2H/, 4,3 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,5 /s, 2H/, 5,75 /s, 2H/, 8,2 /dd, J=6Hz, J' = 2Hz, 1H/, 8,7 /d, J = 5Hz, 1H/, 9,2 /s, 1H/ ppm. C15H18N8O4 vypoč. 388, nalez. 388 /M+ + H7, jakož i 0,87 g 12 b, bezbarvé krystaly, t.t. 143 až 144 °C.
'H-NMR /60 MHz, CDC13/ δ = 1,3 /t, J = 8Hz, 3H/, 1,35 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,25 /q, J = 8Hz, 2H/, 4,3 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,5 /s, 4H/, 8,2 /dd, J = 6Hz, J' = 2Hz, 1H/, 9,0 /sh, 2H/ ppm.
C15H18N9O4 vypoč. 388, nalez. 388 /M+ + H7.
Příklad 13
2,4-bis-[2-/2-morfolinoethyl/-tetrazol-5-yl]-pyridin /13/
Roztok 0,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu,l,2 ml triethylaminu a 0,8 g N-/2-chloracetyl/morfolinhydrochloridu v 5 ml absolutního DMF se míchal 5 dní při teplotě místnosti, potom se zředil etherem, zfiltroval a filtrát se odpařil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatograficky na silikagelovém sloupci /100 g/ s CH2Cl2/methanolem 40 : 1 jako eluens. Získalo se 214 g 13 jako
-9CZ 283006 B6 bezbarvý, viskózní olej.
'H-NMR /60 MHz, CDClj/ = 2,1 /t, J = 5Hz, 4H/, 2,2 /t, J = 5Hz, 4H/, 2,9 /t, J = 6Hz, 2H/, 3,1 /t, J = 6Hz, 2H, 3,5 /t, J = 5Hz, 4H, 3,7 /t, J = 5Hz, 4H/, 4,9 /t, J = 6Hz, 2H/, 5,2 /J = 5Hz, 2H/, 8,2 /dd, J = 6Hz, J’ = 2Hz, 1H/, 8,9 /d, J = 6Hz, 1H/, 9,1 /s, 1H/ ppm.
Ci6H2gN)|O2 vypoč. 442, nalez. 442 /M+ + Ι-Γ7.
Příklad 14
2,4-bis-/2-benzyloxymethyltetrazol-5-yl/-pyridin /14/
K. roztoku 1,5 g 2,4-bis-/tetrazol-5-yl/-pyridinu a 1,4 ml triethylaminu v 7 ml absolutní DMF bylo stříkačkou přikapáno 2,8 ml benzylchlormethyletheru a směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se doplnila ethanolem, zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Zbytek se čistil na silikagelovém sloupci /200 g/ ethylacetátem/heptanem 1 : 1 jako eluens. Získalo se 0,56 g 14, bezbarvý, viskózní olej. Velmi čistý produkt byl získán následující chromatografií na RPusilikagelu s eluens H2O/acetonitrilem.
'H-NMR /60 MHz, CDClj/ δ = 4,8 /s, 4H/, 6,1 /2s, 4H/, 7,4 /2s, 12H/, 8,2 /dd, J = 6Hz, J' = 2Hz, 1H/, 9,0 /sh, 2H/ ppm. C2jH22N9O2 vypoč. 456, nalez. 456 /M+ + H7.
Příklad 15
Isomery 2,5-bis-/benzyloxymethyltetrazol-5-yl/-pyridinu /15a-d/
Analogicky jako uvýše uvedeného předpisu se nechalo zreagovat 1,5 g 2,5-bis-/tetrazol-5-yl/pyridinu se 2,8 ml benzylchlormethyletheru. Chromatografie surového produktu na silikagelu /200 g/ s heptan/ethylacetátem 1 : 1 jako eluátem poskytla všechny isomemí substituované produkty. V pořadí eluce se získal: 15a, bezbarvé jehličky, t.t. 103 až 104 °C /heptan/ethylacetát/.
'H-NMR/CDClj, 60 MHz/ δ = 4,75 /s, 2H/, 4,80 /s, 2H/, 6,1 /s, 2H/, 6,5 /s, 2H/, 7,35 /s, 5H/, 7,40 /s, 5H/, 8,7 /sh, 2H/, 9,6 /bs, 1H/ ppm.
C23H22N9O2 vypoč. 456, nalez. 456 /M+ + H7.
15b, bezbarvý krystalický prášek, t.t. 137,5 až 138,5 °C /heptan/ethylacetát/.
'H-NMR/CDClj, 60 MHz/ δ = 4,75 /s, 4H/, 6,05 a 6,10 /s, je 2H/, 7,5 /s, 10H/, 8,6 /m, 2H/, 9,65 /bs, 1H/ ppm.
C23H22N9O2 vypoč. 456, nalez. 456 /M+ + H7.
15c, bezbarvé, jemné jehličky, t.t. 132 až 133 °C /ethylacetát/heptan/.
'H-NMR/CDClj, 60 MHz/ δ = 4,7 /s, 2H/, 4,8 /s, 2H/, 5,9 /s, 2H/, 6,5 /s, 2H/, 7,3 /s, 5H/, 7,4 /s, 5H/, 8,6 /d, J = Hz, 2H/, 9,4 /s, 1H/ ppm.
CjjHjjNqOj vypoč. 456, nalez. 456 /M+ + H7.
- 10CZ 283006 B6 d, bezbarvé měkké jehličky, t.t. 120,5 až 121 °C /heptan/ethylacetát/.
'H-NMR /CDCh, 60 MHz/ δ = 4,7 /s, 4H/, 5,9 /s, 2H/, 6,1 /s, 2H/, 7,4 /s, 10H/, 8,55 /s, 2H/, 9,5 /bs, 1H/ ppm. C73H22N9O2 vypoč. 456, nalez. 456 /M+ + H+/.
Test na prolyl-4-hydroxylázovou aktivitu.
Prolyl-4-hydroxyláza byla vyčištěna (izolována) z embryí kuřat za použití běžných standardních metod. Tento enzym byl potom inkubován po dobu 40 minut při teplotě 37 °C v objemu 50 pl, obsahujícím 0,04 M Tris/HCl, pH 7,5, 0,05 mM FeSOí, 10 000 dpm (0,1 mM) 2-oxo[514C]glutarátu, 20 pg syntetického peptidu (Pro-Pro-Gly)io, 1 mM askorbátu, 20 pg katalázy, 0,5 mM dithiothreitolu a 100 pg albuminu bovinního séra. Po proběhnutí inkubační doby bylo přidáno 25 pl roztoku, obsahujícího 20 mM jednak neoznačeného sukcinátu, a jednak 2oxoglutarátu (sloužící jako nosičová látka), přičemž 2-oxoglutarát byl vysrážen 25 pl 0,16 M
2,4-dinitrofenylhydrazinu ve 30 % HCIO4, což bylo provedeno běžnou standardní metodou. Radioaktivita v supematantu odpovídala sukcinátu, přičemž byla generována z 2-oxoglutarátu účinkem prolyl-4-hydroxylázy a vztažena na aktivitu enzymu.
Výsledky
V popsaném testovacím systému bylo jako inhibitorů použito 2,4-bis(5-tetrazolyl)pyridinu a 2,5bis(5-tetrazolyl)pyridinu. Hodnoty Kj byly stanoveny Lineweaver-Burkovými kinetickými metodami, přičemž bylo použito standardního postupu. Získané hodnoty byly porovnány s hodnotami Kj, získanými za pomoci porovnávacích látek, tzn. 2,4- a 2,5-pyridindikarboxylových kyselin.
| Druh sloučeniny | Hodnota Kj isomeru (pM) | |
| 2,4-isomer | 2,5-isomer | |
| Dikarboxylové kyseliny | 2,1 | 0,8 |
| Bis-tetrazolylové sloučeniny | 0,3 | 0,18 |
Diskuze
Bylo potvrzeno, že oba izomery nově objevené skupiny prolyl-4-hydroxylázových inhibitorů, tzn. 2,4- a 2,5-bis-(5-tetrazolyl)pyridin představují účinnější inhibitory prolyl-4-hydroxylázové aktivity, než odpovídající dikarboxyláty.
Claims (12)
1. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny obecného vzorce I (I),
-11CZ 283006 B6 ve kterém značí
A skupinu
N—N tl
N—N nebo přičemž v těchto vzorcích značí
R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylkarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina může být sama substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a dále aminokarbonylovou skupinou, přičemž dusíkový atom může být jednou, výhodně ale dvakrát, substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, fenylalkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části a s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové, popřípadě cykloalkenylové části, přičemž 1 až 3 CH2-skupiny cyklu jsou nahrazeny heteroatomy, jako je kyslík, síra nebo dusík, nebo skupinou C=O, a popřípadě je cyklus substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí
R vodíkový atom, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylkarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo aminokarbonylovou skupinou.
3. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém značí
R alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž alkylová skupina je sama o sobě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo aminokarbonylovou skupinou, přičemž dusík je substituovaný jednou, výhodně ale dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
4. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí
R arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, jako je chlor nebo brom.
- 12CZ 283006 B6
5. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí
R fenylalkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části.
6. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí
R cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylalkylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části a cyklus je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
7. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároků 1 nebo 6, obecného vzorce I, ve kterém značí
R cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou nebo cykloalkenylalkylovou skupinu se vždy 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části.
8. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, ve kterém jsou zbytky R pro oba substituenty identické.
9. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároku 8, obecného vzorce I, ve kterém jsou substituční vzory pro substituenty A (2,4 nebo 2,5) identické.
10. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároků 1 až 9 pro inhibici prolinhydrolázy a lysinhydroxylázy.
11. 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny podle nároků 1 až 9 pro použití jako fibrosupresiva a imunosupresiva.
12. Farmaceutický prostředek pro ošetření poruch biosyntézy kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky neškodnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4103372 | 1991-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS30992A3 CS30992A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ283006B6 true CZ283006B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=6424383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92309A CZ283006B6 (cs) | 1991-02-05 | 1992-02-04 | 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5482953A (cs) |
| EP (1) | EP0498334B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0559041A (cs) |
| KR (1) | KR100214797B1 (cs) |
| AT (1) | ATE193288T1 (cs) |
| AU (1) | AU650511B2 (cs) |
| CA (1) | CA2060622A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283006B6 (cs) |
| DE (1) | DE59209838D1 (cs) |
| DK (1) | DK0498334T3 (cs) |
| ES (1) | ES2146581T3 (cs) |
| FI (1) | FI103117B1 (cs) |
| GR (1) | GR3033536T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940840B1 (cs) |
| HU (1) | HUT61295A (cs) |
| IE (1) | IE920368A1 (cs) |
| IL (1) | IL100860A (cs) |
| MX (1) | MX9200492A (cs) |
| NO (1) | NO180446C (cs) |
| NZ (1) | NZ241505A (cs) |
| PT (1) | PT498334E (cs) |
| YU (1) | YU9492A (cs) |
| ZA (1) | ZA92788B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305460B6 (cs) * | 2013-05-06 | 2015-10-07 | Contipro Biotech S.R.O. | Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| US5238948A (en) * | 1987-02-10 | 1993-08-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| EP0353668B1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
| JPH02178263A (ja) * | 1988-12-27 | 1990-07-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| FR2655801B1 (fr) * | 1989-12-08 | 1992-03-13 | Charbonnages De France | Procede et dispositif de transmission de signaux video en milieu confine. |
| ZA91291B (en) * | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
| DE4020570A1 (de) * | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1992
- 1992-01-30 YU YU9492A patent/YU9492A/sh unknown
- 1992-02-01 KR KR1019920001589A patent/KR100214797B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 DK DK92101709T patent/DK0498334T3/da active
- 1992-02-03 IL IL10086092A patent/IL100860A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 FI FI920460A patent/FI103117B1/fi active
- 1992-02-03 DE DE59209838T patent/DE59209838D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 AT AT92101709T patent/ATE193288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 PT PT92101709T patent/PT498334E/pt unknown
- 1992-02-03 NZ NZ241505A patent/NZ241505A/en unknown
- 1992-02-03 ES ES92101709T patent/ES2146581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-03 EP EP92101709A patent/EP0498334B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-04 NO NO920462A patent/NO180446C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-04 CZ CS92309A patent/CZ283006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-04 ZA ZA92788A patent/ZA92788B/xx unknown
- 1992-02-04 CA CA002060622A patent/CA2060622A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-04 AU AU10724/92A patent/AU650511B2/en not_active Ceased
- 1992-02-04 MX MX9200492A patent/MX9200492A/es unknown
- 1992-02-04 IE IE036892A patent/IE920368A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-02-04 HU HU9200336A patent/HUT61295A/hu unknown
- 1992-02-04 JP JP4018627A patent/JPH0559041A/ja active Pending
-
1994
- 1994-01-21 US US08/183,786 patent/US5482953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-26 HR HR940840A patent/HRP940840B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,326 patent/US5614537A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-31 GR GR20000401228T patent/GR3033536T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5679688A (en) | Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons | |
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| CA1334972C (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds | |
| CZ287768B6 (en) | Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| PL164989B1 (en) | Method of obtaining diamides of pyrimidin-4,6-dicarboxylic acid | |
| CZ283782B6 (cs) | 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití | |
| KR960011371B1 (ko) | 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제 | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| CZ283006B6 (cs) | 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva | |
| US5066654A (en) | 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants | |
| US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
| US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| US5238948A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US3634413A (en) | 2-alkenyl-thiazoles | |
| JP3121428B2 (ja) | 混合ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミド | |
| IE904233A1 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the¹preparation thereof, and the use thereof | |
| HUT59101A (en) | 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020204 |