FI103117B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4- ja 2,5-bis-tetratsolyy lipyridiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4- ja 2,5-bis-tetratsolyy lipyridiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI103117B FI103117B FI920460A FI920460A FI103117B FI 103117 B FI103117 B FI 103117B FI 920460 A FI920460 A FI 920460A FI 920460 A FI920460 A FI 920460A FI 103117 B FI103117 B FI 103117B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bis
- pyridine
- tetrazol
- nmr
- mhz
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
103117
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4- ja 2,5-bis-tetratsolyylipyridiinien valmistamiseksi
Yhdisteet, jotka ehkäisevät proliini- ja lysiini-5 hydroksylaasientsyymejä, ovat erittäin selektiivisiä kol- lageenibiosynteesin ehkäisijöitä johtuen niiden vaikutuksesta kollageenispesifiseen hydroksylointireaktioon. Sen kuluessa proteiinisidottu proliini tai lysiini hydroksy-loituu proliini- tai lysiinihydroksylaasientsyymin vaiku-10 tuksesta. Jos inhibiittorit ehkäisevät tämän reaktion, syntyy toimintakyvytön, alihydroksyloitu kollageenimole-kyyli, joka voi vain vähäisessä määrin poistua soluista solujen ulkopuoliseen tilaan. Alihydroksyloitua kollageenia ei myöskään saada liittymään kollageenimatriisiin ja 15 se hajoaa helposti proteolyyttisesti. Näiden vaikutusten seurauksena solujen ulkopuolelle kertyneen kollageenin määrä kokonaisuudessaan vähenee.
On tunnettua, että proliinihydroksylaasin ehkäisy tunnetuilla inhibiittoreilla kuten o,a'-dipyridyylillä saa 20 aikaan makrofagien Clq-biosynteesin ehkäisyn [W. Muller et ai., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978), 47]. Tämän kautta komplementtiaktivointiin perustuva klassinen tie jää pois. Proliinihydroksylaasin inhibiittorit vaikuttavat siten myös immuunivastetta heikentävinä ainei-.. 25 na esim. immuunikompleksisairauksissa.
On tunnettua, että pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarbok-syylihappo ehkäisee tehokkaasti proliinihydroksylaasient-syymiä [K. Majamaa et ai., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 - 245]. Nämä yhdisteet vaikuttavat soluviljelmissä eh-30 käisevästi kuitenkin vain erittäin korkeina konsentraati- „ .· oina [Tschank, G. et ai., Biochem. J. 248 (1987) 625 - 633] .
DE-A-julkaisussa 3 432 094 on kuvattu sellaisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoesterien käyttö 35 proliini- ja lysiinihydroksylaasin inhibiittoreina, joiden esterin alkyyliosa sisältää 1-6 C-atomia.
2 103117 Näiden alempialkyloitujen diesterien epäkohtana on kuitenkin se, että ne elimistössä pilkkoutuvat liian nopeasti hapoiksi eivätkä siten joudu riittävän suurina kon-sentraatioina vaikutuskohtaansa solussa, ja tästä syystä 5 ne ovat vähemmän sopivia mahdolliseen lääkekäyttöön.
DE-A-julkaisut 3 703 959, 3 703 962 ja 3 703 963 kuvaavat yleisesti pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyyliha-pon esteri-amidiseoksia, korkeampialkyloituja diestereitä ja diamideja, jotka eläinmallissa tehokkaasti ehkäisevät 10 kollageenibiosynteesin. Niinpä DE-A-julkaisussa 3 703 959 on muun muassa kuvattu N,N'-bis(2-metoksietyyli)pyridiini- 2.4- dikarboksyylihappodiamidin ja N,N'-bis(3-isopropoksi-propyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidin synteesi .
15 DE-patenttihakemuksissa nro P 3 826 471.4 ja P 3 828 140.6 on ehdotettu parannettua menetelmää N,N'-bis(2-metoksietyyli)pyridi ini-2,4-dikarboksyylihappodiami-din valmistamiseksi.
DE-patenttihakemuksessa P 3 924 093.2 on ehdotettu 20 uusien N,N'-bis(alkoksialkyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyy- lihappodiamidien valmistusta.
DE-patenttihakemus P 4 001 002.3 kuvaa pyridiini- 2.4- ja -2,5-dikarboksyylihappodi(nitroalkyyli)amidien käyttöä proliini- ja lysiinihydroksylaasia ehkäisevien .. 25 lääkkeiden valmistukseen.
Pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappodiamidi [Hirakata et ai., J. Pharm. Soc. Japan 77 (1957) 219 ja Häring et ai., Helv. 37 (1954) 147, 153] sekä pyridiini- 2.4- ja -2,5-dikarboksyylihappodihydratsidi [Itai et ai., 30 Bl. nation, hyg. Labor. Tokyo, 74 (1956) 115, 117 ja Shi- nohara et ai., Chem. High Polymers, Japan, 15 (1958) 839] • · ovat ennestään tunnettuja tuberkuloosilääkkeinä.
JP-julkaisussa 53/28 175 (78/28 175) on kuvattu N,N'-bis(2-nitro-oksietyyli)pyridiini-2,4- ja -2,5-dikar-35 boksyylihappodiamidit verisuonia laajentavina aineina.
3 103117 DE-patenttihakemuksessa P 4 020 570.3 on kuvattu 2,4- ja 2,5-substituoitujen pyridiini-N-oksidien käyttö proliini- ja lysiinihydroksylaasia ehkäisevien lääkkeiden valmistukseen.
5 Nyt on yllättäen havaittu, että seuraavassa esite tyn yleisen kaavan I mukaiset 2,4- ja 2,5-bis-tetratsolyy-lipyridiinit ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat eläinmallissa vaikuttavia lysiini- ja proliinihydrok-sylaasin inhibiittoreita.
10 Keksintö koskee siten menetelmää terapeuttisesti
käyttökelpoisten 2,4- ja 2,5-bis-tetratsolyylipyridii-nien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I
hu jossa A on
N- N . N = N
1| vj- tai I —
N-KK N--N X
20 , ,
H H
joissa R on H, fenyyli, C^g-alkyyli, fenasyyli, ftaali-imido-N-metyyli tai 2,5-dioksopyrrolidoni-l-metyyli, jolloin C^g- .. 25 alkyyli voi olla substituoitu C1_3-alkoksikarbonyylillä, C^-alkyyliamidokarbonyylillä, bis (C^j-alkyyli)amidokarbo-nyylillä, morfolinolla tai bentsyylioksilla, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
Erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan I mukai- 30 set yhdisteet, joissa A:n substituutiomallit (2,4 tai 2,5) ovat identtiset.
• «
' ‘ Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I
mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on II
5 4 103117
NC
O-» 11 saatetaan reagoimaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa NaN3:n ja NH4Cl:n kanssa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla on kaava I on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ja ne ovat 10 erityisesti tehokkaita proliini- ja lysiinihydroksylaasin ehkäisijöitä, fibrosuppressiivisena ja immunosuppressiivi-sena aineena.
Fibrogenaasin aktiivisuus voidaan määrittää radio-immunologi ses ti määrittämällä seerumissa kollageenin tyyp- 15 pi-III:n N-terminaalinen propeptidi tai kollageenin tyyp- pi-IV:n (7s-kollageeni tai vastaavasti tyyppi-IV-kollagee-ni-NCJ N- tai C-terminaalinen verkkoutusalue.
Tämän suorittamiseksi mitattiin hydroksiproliini-, prokollageeni-III-peptidi-, 7s-kollageeni- ja tyyppi-IV- 2 0 kollageeni-NCi-konsentraatio rottien maksassa seuraavissa ryhmissä: a) käsittelemättömät rotat (kontrolli) b) rotat, jotka olivat saaneet hiilitetrakloridia (CCl4-kontrolli) 25 c) rotat, jotka olivat saaneet ensin CCl4:a ja sen jälkeen keksinnön mukaista yhdistettä (tämän koemenetelmän on kuvannut Roullier, C., experimental toxic injury of the liver, teoksessa The Liver, C. Roullier, vol. 2, sivut 335 - 476, New York, Academic Press, 1964).
3 0 Farmakologinen vertailukoe
Prolyyli-4-hydroksylaasiaktiivisuutta mittaava koe
• I
Prolyyli-4-hydroksylaasi puhdistettiin kananpojan sikiöistä standardimenetelmien mukaisesti (Tuderman L., Kuutti E.R. ja Kivirikko K., Eur. J. Biochem. 52 (1975) s.
35 9 - 16; Kedersha N.L. ja Berg R.A., Collagen Reiät. Res. 1 t 5 103117 (1981) s. 345 - 353). Entsyymiä inkuboitiin 40 minuuttia 37 °C:ssa 50 μ1:η tilavuudessa, joka sisälsi 0,04 M Tris-HClria (pH 7,5), 0,05 mM FeS04:a, 100000 dpm (0,1 mM) 2-okso-[5-14C]glutaraattia, 20 μg synteettistä peptidiä (Pro-5 Pro-Gly)10, ImM askorbaattia, 20 katalaasia, 0,5 mM di- tiotreitolia ja 100 μg naudan seerumialbumiinia. Inkuboin-tijakson jälkeen lisättiin 25 μΐ liuosta, joka sisälsi 20 mM sekä leimaamatonta sukkinaattia ja 2-oksoglutaraattia (toimi kantaja-aineena), ja 2-oksoglutaraatti saostettiin 10 25 μ1:1ΐ3 0,16 M:sta 2,4-dinitrofenyylihydratsiinia 30- %:isessa HC104:ssa standardimenetelmän mukaan (Kaule G. ja Gunzler V., Analyt. Biochem. 184 (1990) s. 291 - 297).
Radioaktiivisuus supematantissa koostuu sukkinaatista, jota saadaan 2-oksoglutaraatista prolyyli-4-hydroksylaa-15 silla ja joka korreloi entsyymiaktiivisuutta.
2,4-bis-(5-tetratsolyyli)pyridiiniä ja 2,5-bis-(5-tetratsolyyli)pyridiiniä käytettiin inhibiittoreina yllä kuvatussa koejärjestelmässä. KA-arvot määritettiin Line-weaver-Burk -kineettisissä kokeissa standardimenetelmän 20 mukaan (Kaule G. ja Giinzler V., Analyt. Biochem. 184 (1990) s. 291 - 297). Saatuja Ki-arvoja verrattiin vertailuaineiden 2,4- ja 2,5-pyridiinidikarboksyylihappojen KA-arvoihin (Majamaa K., Hanauske-Abel H.M., Gunzler V ja Kivirikko K., Eur. J. Biochem. 138 (1984) s. 239 -245).
. 25
Yhdiste isomeerin K, - arvo (uM) 2,4-isomeeri 2,5-isomeeri dikarboksyylihapot 2,1 0,8 bis-tetratsolyyliyhdisteet 0,3 0,18 30 , ·. Tämän keksinnön mukainen 2,4-bis-(5-tetratsolyy- li)pyridiini ja 2,5-bis-(5-tetratsolyyli)pyridiini osoittautui kumpikin tehokkaammaksi prolyyli-4-hydroksylaasiak-tiivisuuden inhibiittoriksi kuin vastaavat dikarboksyyli-3 5 hapot.
t 6 103117
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä yhdessä sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyt-5 tää lääkkeinä esim. farmaseuttisina valmisteina, jotka si sältävät näitä yhdisteitä seoksena ruoansulatuskanavan sisäisesti, ihonalaisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti annostettavaan käyttöön sopivien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten kantaja-aineiden kanssa, 10 joista esimerkkejä ovat vesi, arabikumi, gelatiini, mai tosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, polyalkyleeniglykoli, vaseliini jne.
Niitä voidaan antaa lääkkeeksi suun kautta annoksina 0,01 - 25,0 mg/kg/päivä, edullisesti 0,01 - 5,0 mg/kg/ 15 päivä, tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annoksina 0,001 - 5 mg/kg/päivä, edullisesti 0,001 - 2,5 mg/kg/päivä, varsinkin 0,005 - 1,0 mg/kg/päivä. Annos voi vaikeissa tapauksissa olla myös suurempi. Monissa tapauksissa riittäviä ovat myös pienemmät annokset. Nämä luvut koskevat 20 aikuista ihmistä, jonka paino on noin 75 kg.
Lääkkeitä valmistetaan sinänsä tunnetuin, alalla tavallisesti käytetyin menetelmin. Lääkkeinä käytetään keksinnön mukaisia farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä (= tehoaine) joko sellaisenaan tai edullisemmin yhdistel- .. 25 minä sopivien farmaseuttisten apu- tai kantaja-aineiden « · kanssa tablettien, drageiden, kapselien, suppositorien, emulsioiden, suspensioiden tai liuosten muodossa, joissa valmisteissa tehoaineen määrä on aina 95 %:iin asti, edullisesti 10 - 75 %.
30 Haluttuihin lääkevalmisteisiin sopivia apu- ja kan taja-aineita ovat esimerkiksi liuottimien, geelinmuodosta- • 1 jien, suppositoriperusmassojen, tabletointiapuaineiden ja muiden tehoaineen kantaja-aineiden ohella myös antioksi-dantit, dispergointiaineet, emulgointiaineet, vaahdonmuo- * 7 103117 dostusta estävät aineet, makua parantavat aineet, säily-tysaineet, liuotusvälittäjäaineet ja väriaineet.
Tehoaineita voidaan antaa suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta tai peräsuolen kautta.
5 Aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa sopivien lisäaineiden kanssa, kuten kantaja-aineiden, stabilointiaineiden tai inerttien laimennusaineiden kanssa ja muodostaa tavanomaisin menetelmin sopiviksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, drageiksi, kapseleiksi, vesi-alkoho-10 lisuspensioiksi tai öljysuspensioiksi tai vesi- tai alko- holiliuoksiksi.
Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esim. arabikumia, magnesiaa, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, varsin-15 kin maissitärkkelystä. Valmistuksessa voidaan tällöin käyttää joko kuiva- tai kostearakeistusta. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi kasvi- tai eläinöljyt, kuten auringonkukkasijy tai kalanmaksaöljy.
20 Ihonalaiseen tai suonensisäiseen käyttöön aktiivi set yhdisteet saatetaan liuoksen, suspension tai emulsion muotoon, jolloin haluttaessa käytetään sopivia apuaineita, kuten liuotusvälittäjiä, emulgointiaineita jne. Liuottimina tulevat kysymykseen esim. fysiologinen keittosuola-25 liuos, alkoholit, esim. etanoli, propanoli, glyseroli, li säksi myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai mannitoli-liuokset, tai myös mainittujen erilaisten liuottimien seokset.
Seuraavassa keksintöä valaistaan lähemmin esimerk-30 kien avulla.
2.4- bis (tetratsol-5-wli) pyridiini (1) 2.5- diasyaanipyridiinin (100 g) , NaN3:n (122,8 g) ja NH4Cl:n (12,8 g) seosta 910 ml:ssa vedetöntä DMF:a kuumennettiin 36 tuntia 80 - 100 °C:ssa. Muodostuneeseen beigen- 35 väriseen kidevelliin lisättiin 500 ml vettä ja sitten « 8 103117 seokseen lisättiin samalla sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen väkevää kloorivetyhappoa pH-arvoon 1. Muodostunut kidevelli suodatettiin, jäännös liuotettiin sekoittaen noin 1 litraan 2 M NaOH-liuosta ja liuos suodatettiin.
5 Liuos tehtiin jälleen happameksi pH-arvoon 1 väkevällä kloorivetyhapolla, suodatettiin ja sakka kuivattiin vakuu-missa 50 °C:ssa. Saatiin 165,0 g (99 %) yhdistettä 1 bei-genvärisinä kiteinä, sp. 265 - 267 °C (haj.).
^-NMR (60 MHz, DMSO-d6) 10 δ = 8,1 (dd, J = 6 Hz, J' =2 Hz, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,0 (d, J = 5 Hz, 1H),7-10 (bs, 2H), ppm.
C7H6Ng, laskettu 216, saatu 216 (M++H*) .
2.5-bis (tetratsol-5-wli) pyridiini (2) 230 mg 2,5-disyaanipyridiiniä, 283 mg NaN3:ä ja 15 36 mg NH4Cl:a suspendoitiin 3 mlraan vedetöntä DMF:a ja suspensiota sekoitettiin 36 tuntia 80 - 100 °C:ssa. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä, suodatettiin Amberlite IR-120 -hartsilla (H*-muoto) ja pestiin sitten vedellä. Suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 348 mg (91 %) 20 yhdistettä 2 värittöminä kiteinä, sp. >200 °C.
XH-NMR (60 MHz, DMSO-d6) δ = 5,5 - 8,0 (bs), 8,6 (m, 2H), 9,5 (s, 1H) ppm.
C7H6N9f laskettu 216, saatu 216 (M++H*) .
2.4- bis (metwlitetratsol-5-wli) pyridiini-isomeerit ... 25 (3a. b) 2.4- bis(tetratsol-S-yyli)pyridiinin (1,2 g) suspensioon 15 ml:ssa asetonia lisättiin ruiskulla huoneenlämpö-tilassa 0,69 ml (11,2 mmol) metyylijodidia. Sitten lisättiin 2 M NaOH-liuosta (noin 6 ml), kunnes saatiin kirkas 30 liuos ja liuosta kuumennettiin sekoittaen palautusjäähdy- tyslämpötilassa. 2 tunnin kuluttua lisättiin tipoittain , vielä 0,69 ml metyylijodidia. Kaikkiaan 5 tunnin reaktio-ajan jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 10 ml väkevää ammoniakkiliuosta. Seos uutettiin useita 35 kertoja CH2Cl2:lla, orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdu- 9 103117 tettiin vakuumissa. Saatiin 2,21 g öljyä, joka puhdistettiin silikageelipylväässä (220 g) eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 0,74 g yhdistettä 3a värittöminä kiteinä, sp. 198 - 198,5 °C (etyyliasetaatti/sykloheksaani), 5 ^-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 4,5 (S, 3H) , 4,6 (s, 3H) , 8,2 (dd, J = 5 Hz, J' = 2 Hz, 1H), 8,9 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,1 (s, 1H) ppm.
C9H10N9, laskettu 244, saatu 244 (M*+H+) , ja 0,29 g yhdistettä 3b värittöminä kiteinä, sp. 214 -10 215 °C (etyyliasetaatti/sykloheksaani), 1H-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 4,5 (s, 6H), 8,2 (dd, J = 5 Hz, J' =2 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 4 Hz, 1H) päällä: 9,0 (s, 1H) ppm.
C9H10N9, laskettu 244, saatu 244 (M++H+) .
15 2,5-bis (2-metwlitetratsol-5-wli) pvridiini (4) 2.4- bis(tetratsol-5-yyli)pyridiinin (1,5 g) ja tri -etyyliamiinin (1,4 ml) liuokseen 7 mlrssa vedetöntä DMF:a lisättiin ruiskulla 0,85 ml metyylijodidia ja seosta kuumennettiin sekoittaen palautusjäähdytyslämpötilassa 8 tun- 20 tia. Seoksen jäähdyttyä siihen lisättiin 10 ml väkevää ammoniakkiliuosta. Seos uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla, orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännöksenä saatu öljy puhdistettiin silikageelipylväässä (200 g) käyttäen eluointiin heptaani/etyy-— 25 liasetaattiseosta (1:1). Saatiin värittömiä neulasia, sp.
225 - 226 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6> 60 MHz) δ = 4,5 (s, 3H) , 4,55 (s, 3H) , 8,6 (m, 2H) , 9,5 (s, 1H) ppm.
30 C9H10N9, laskettu 244, saatu 244 (M++H+) .
2.4- bis (fenaswlitetratsol-5-wli) pvridiini-isomeerit (5a. b) 2.4- bis(tetratsol-5-yyli)pyridiinin (1,5 g) suspensioon 7 ml:ssa vedetöntä DMF:a tiputettiin ruiskulla 35 1,4 ml NEt3:a. Saatuun kirkkaaseen liuokseen lisättiin se- • * 10 103117 koittaen huoneenlämpötilassa kerta-annoksena 2,78 g fena-syylibromidia. Joidenkin minuuttien kuluttua liuos muuttui sameaksi. 2 tunnin kuluttua lisättiin etanolia, seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöksenä 5 saatu keltainen öljy kromatografoitiin silikageelipylvääs- sä (200 g) käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heptaani-seosta 2:1. Saatiin 541 mg yhdistettä 5a värittöminä hienoina neulasina, sp. 164 - 165 °C (etyyliasetaatti), ^-NMR (60 MHz, CDC13) 10 δ = 6,2 (s, 1H), 6,5 (s, 2H), 7,7 (m, 6H), 8,0 - 8,3 (sh, 5H), 8,6 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,2 (s, 1H) ppm.
C23Hi8N902, laskettu 452, saatu 452 (M*+H*) , ja 611 mg yhdistettä 5b värittömänä kidejauheena, sp.
188 - 189 °C (haj.).
15 XH-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 6,3 (s, 6H) , 7,5 (m, 6H) , 7,9 - 8,3 (sh, 3H) , 8,8 - 9,2 (m, 2H) ppm.
C23H18N902, laskettu 452, saatu 452 (M*+H*) .
2.4- bis Γ2- (N-2-metoksietwliasetamido) tetratsol-5- 2 0 wlil pyridiini (6)
Kloorimuurahaishappo-2-metoksietyyliamidi 2-metoksietyyliamiinin (30,09 g), 20-%:isen NaOH-vesiliuoksen (100 g) ja 1,2-dikloorietaanin (150 ml) seokseen tiputettiin jäähdyttäen -10 - -15 °C:ssa voimakkaasti 25 sekoittaen 39,7 ml klooriasetyylikloridia, 1 tunnin kulut- tua faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kaksi kertaa CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin peräkkäin 2 M HCl-liuoksella, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja vedellä ja orgaaniset faasit kuivattiin. Liuotin haihdutet-30 tiin, jolloin saatiin 60,3 g väritöntä öljyä, jota käy tettiin jatkoreaktioihin ilman enempää puhdistamista.
2.4- bis(tetratsol-5-yyli)pyridiinin (1,5 g), tri- etyyliamiinin (1,4 ml) ja kloorietikkahappo-2-metoksietyy- > liamidin (2,12 g) liuokseen 7 ml:ssa DMF:a lisättiin las- 35 taimenkärjellinen kaliumjodidia ja seosta kuumennettiin
• I
11 103117 80 °C:ssa 48 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin pienempään tilavuuteen, jolloin siitä kiteytyi 1,46 g yhdistettä 6 värittöminä kiteinä, sp. 192 - 194 °C.
5 Ή-NMR (60 MHz, DMSO-ds) δ = 3,3 (sh, 14 H), 5,6 (bs, 4H), 8,1 - 9,1 (sh, 5H) ppm. C17H24N1104, laskettu 446, saatu 446 (M++H+) .
2.5-bis Γ2-(N-2-metoksietwliasetamido)tetratsol-5-vvlilpyridiini (7) 10 valmistettiin analogisesti 2,4-bis[2-(N-2-metoksietyyli- asetamido) tetratsol-5-yyli] pyridiinin valmistuksen kanssa. Saatiin väritöntä kidejauhetta, sp. 250 °C (haj.).
XH-NMR (DMSO-d6, 60 MHz) δ = 3,1 - 3,5 (sh, 14H), 5,65 (s, 4H), 8,3 - 9,0 (sh, 4H), 15 9,45 (m, 1H), ppm.
C17H24Nu04, laskettu 446, saatu 446 (M*+H*) .
2.4- bis Γ2- (ftaali-imido-N-metwli) tetratsol-5-w-lilpyridiini (8) 2.4- bis(tetratsol-5-yyli)pyridiinin (1 g) , trietyy- 20 liamiinin (1 ml) ja kloorimetyyliftaali-imidin (1,63 g) liuosta vedettömässä DMF:ssa (4,6 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia, sitten seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä (200 g) käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heptaaniseosta 1:1. Saa-·· 25 tiin 100 mg yhdistettä 8 värittöminä kiteinä, sp. 224 - 226 °C (haj .) .
1H-NMR (60 MHz, CDClj) δ = 5,6 (s, 4H), 7,0 (s, 4H), 7,7 - 8,2 (sh, 8H), 8,3 (dd, J = 5 Hz, J' = 2 Hz), 9,0 (d, J = 6 Hz, 1H) , 9,1 (s, 1H) 3 0 ppm.
C25HiSNn04, laskettu 534, saatu 534 (M++H*) .
2.4- bis Γ2-(2,5-dioksopvrrolidoni-1-metyyli)tetrat- , sol-5-wlil pyridiini (9) 2.4- bis(tetratsol-5-yyli)pyridiinin (0,94 g), tri- 35 etyyliamiinin (1,7 ml) ja N-kloorimetyylisukkinimidin 12 103117 (1,3 g) liuosta 10 mlrssa vedetöntä DMF:a sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Sitten seos jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin, orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatiin 5 2,05 g öljyä, joka puhdistettiin silikageelipylväässä (40 g) käyttäen eluointiin etyyliasetaattia. Saatiin 0,72 g yhdistettä 9 värittöminä kiteinä, sp. 190 - 192 °C.
1H-NMR (60 MHz, DMSO-d6) δ = 2,6 (s, 4H) , 2,7 (s, 4H) , 6,3 (s, 2H) , 6,6 (s, 2H) , 10 8,2 (dd, J = 5 Hz, J1 = 2 Hz, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 9,1 (d, J = 6 Hz, 1H) ppm.
ci7Hi6Nu°4' laskettu 438, saatu 438 (M++H+) .
2.4- bis Γ2- (N.N-dimetwlikarbamowli) tetratsol-5-vvlilpvridiini (10) 15 2,4-bis (tetratsol-5-yyli)pyridiinin (0,5 g), tri- etyyliamiinin (1,6 ml) ja dimetyylikarbamoyylikloridin (0,43 ml) liuosta 5 ml:ssa vedetöntä DMF:a sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, ylimääräinen dimetyylikar-bamoyylikloridi hävitettiin lisäämällä metanolia ja seos 20 haihdutettiin sitten vakuumissa. Saatiin 1,86 g öljyä, joka puhdistettiin silikageelipylväässä (40 g) eluoimalla CH2Cl2/metanoliseoksilla, gradientti 20:1 - 9:1. Saatiin 0,38 g yhdistettä 10 värittöminä kiteinä, sp. 150 °C (haj.) .
25 ^-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 3,2 (s, 6H) , 3,3 (s, 6H) , 8,3 (dd, J = 5 Hz, J' = 2 Hz, 1H), 9,0 - 9,2 (sh, 2H) ppm.
C13H16Nn02, laskettu 358, saatu 358 (M++H*) .
2.4- bisr2- (4-metwli-1.3-dioksol-2-on-5-wli)metw- 30 lii tetratsol-5-wlil pvridiini (11) 2.4- bis(tetratsol-5-yyli)pyridiinin (1,0 g), tri- etyyliamiinin (1,8 ml) ja 5-bromimetyyli-l,3-dioksoli-4-metyyli-2-onin (1,83 g) liuosta 10ml:ssa vedetöntä DMF-.a ^ sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tuntia, sitten liuos 35 haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikagee- 13 103117 lipylväässä (160 g) käyttäen eluointiin n-heptaani/etyy-liasetaattiseoksia, gradientti 1:1 - 1:3. Saatiin 0,24 g yhdistettä 11 värittöminä kiteinä, sp. 150 - 152 °C (pen-taani/CH2Cl2) .
5 1H-NMR (60 MHz, CDCl3) ö = 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 5,7 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 8,3 (d, J - 5 Hz, 1H), 8,9 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,2 (s, 1H) ppm.
C17H13N906, laskettu 440, saatu 440 (M*+H*) .
10 2.4-bis (etoksikarbonwlimetwlitetratsol-5-wli) pv- ridiinl-isomeerit (12a, b)
Bis(tetratsol-5-yyli)pyridiinin (1,5 g), trietyyli-amiinin (2,7 ml) ja jodietikkahappoetyyliesterin (1,65 ml) liuosta 10 ml:ssa DMF:a sekoitettiin 3 tuntia 60 °C:ssa.
15 Ohutkerroskromatografiällä suoritetun tarkistuksen jälkeen lisättiin vielä 0,5 ml jodietikkahappoetyyliesteriä. Reaktion annettiin jatkua 3 tuntia 60 °C:ssa, seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puh-20 distettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä (200 g) käyttäen eluointiin etyyliasetaattia. Saatiin 1,11 g yhdistettä 12a värittöminä kiteinä, sp. 85 - 87 °C, ^-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 1,2 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,4 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,2 (q, 25 J = 8 Hz, 2H) , 4,3 (q, J « 8 Hz, 2H) , 5,5 (s, 2H) , 5,75 (s, 2H) , 8,2 (dd, J « 6 Hz, J' = 2 Hz, 1H) , 8,7 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,2 (s, 1H) ppm.
CiSHi8N904/ laskettu 388, saatu 388 (M++H+) , ja 0,87 g yhdistettä 12b värittöminä kiteinä, sp. 143 -30 144 °C, ^i-NMR (60 MHz, CDCl3) δ = 1,3 (t, J = 8 Hz, 3H) , 1,35 (t, J = 8 Hz, 3H) , 4,25 (q, J » 8 Hz, 2H), 4,3 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,5 (s, 4H), 8,2 (dd, J - 6 Hz, J' = 2 Hz, 1H), 9,0 (sh, 2H) ppm.
35 C15H1BN904, laskettu 388, saatu 388 (M++H+) .
• 14 103117 2.4- bis Γ2- (2-morfolinoetwli) tetratsol-5-wlil pvri- diini (13) 2.4- bis(tetratsol-5-yyli)pyridiinin (0,5 g) , tri-etyyliamiinin (1,2 ml) ja N-(2-klooriasetyyli)morfoniini- 5 hydrokloridin (0,8 g) liuosta 5 ml:ssa vedetöntä DMF:a sekoitettiin 5 päivää huoneenlämpötilassa, sitten liuos laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Saatu jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelipylväässä (100 g) käyttäen eluoin-10 tiin CH2Cl2/metanoliseosta 40:1. Saatiin 214 mg yhdistettä 13 värittömänä, paksuna öljynä.
1H-NMR (60 MHz, CDC13) δ « 2,1 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,2 (t, J - 5 Hz, 4H), 2,9 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3,1 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3,5 (t, J = 5 Hz, 15 4H) , 3,7 (t, J = 5 Hz, 4H) , 4,9 (t, J = 6 Hz, 2H) , 5,2 (J = 5 Hz, 2H), 8,2 (dd, J = 6 Hz, J' = 2 Hz, 1H), 8,9 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,1 (s, 1H) ppm.
CigHjgNj^Oj, laskettu 442, saatu 442 (M*+H+) .
2.4- bis (2-bentswlioksimetwlitetratsol-5-wli) pv- 20 ridiini (14) 2.4- bis(tetratsol-5-yyli)pyridiinin (1,5 g) ja tri -etyyliamiinin (1,4 ml) liuokseen 7 ml:ssa vedetöntä DMF:a tiputettiin ruiskulla 2,8 ml bentsyylikloorimetyylieetteriä ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa.
· 25 Sitten lisättiin etanolia, suodatettiin ja suodos haihdu tettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä (200 g) käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heptaa-niseosta 1:1. Saatiin 0,56 g yhdistettä 14 värittömänä, paksuna öljynä. Erittäin puhdas tuote saatiin kromatogra-30 foimalla vielä RP18-silkageelillä käyttäen eluointiin ve- si/asetonitriiliseosta 1:3.
^-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 4,8 (s, 4H), 6,1 (2s, 4H), 7,4 (2s, 12H), 8,2 (dd, J = 6 Hz, J' = 2 Hz, 1H), 9,0 (sh, 2H) ppm.
35 C23H22N902, laskettu 456, saatu 456 (M++H+) .
15 103117 2,5-bis (bentswlioksimetwlitetratsol-5-wli) pvri-diini-isomeerit (15a-d)
Analogisesti edellä esitetyn valmistusmenetelmän kanssa saatettiin 2,5-bis(tetratsol-5-yyli)pyridiini 5 (1,5 g) reagoimaan bentsyylikloorimetyylieetterin (2,8 ml) kanssa. Kromatografoimalla raakatuote silikageelillä käyttäen eluointiin heptaani/etyyliasetaattiseosta 1:1 saatiin kaikki isomeeriset substituutiotuotteet. Eluoitaessa saatiin seuraavassa järjestyksessä: 10 15a värittöminä neulasina, sp. 103 - 104 °C (heptaani/etyy- liasetaatti), Ή-NMR (CDC13, 60 MHz) δ = 4,75 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,5 (s, 2H), 7,35 (s, 5H) , 7,40 (s, 5H) , 8,7 (sh, 2H) , 9,6 (bs, 1H) 15 ppm.
C23H22N902, laskettu 456, saatu 456 (M++H*) , 15b värittömänä kidejauheena, sp. 137,5 - 138,5 °C (heptaa-ni/etyyliasetaatti), 1H-NMR (CDClj, 60 MHz) 20 δ = 4,75 (S, 4H), 6,05 ja 6,10 (s, je 2H), 7,5 (s, 10H), 8,6 (m, 2H), 9,65 (bs, 1H) ppm.
C23H22N902, laskettu 456, saatu 456 (M++H+) , 15c värittöminä hienoina neulasina, sp. 132-133°C (etyy-liasetaatti/heptaani), 25 1H-NMR (CDC13, 60 MHz) δ = 4,7 (s, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 5,9 (s, 2H) , 6,5 (s, 2H) , 7,3 (s, 5H) , 7,4 (s, 5H) , 8,6 (d, J = Hz, 2H) , 9,4 (s, 1H) ppm.
C23H22N902, laskettu 456, saatu 456 (M*+H*) ,
30 15d värittöminä pehmeinä neulasina, sp. 120,5 - 121 °C
(heptaani/etyyliasetaatti), 'H-NMR (CDClj, 60 MHz) δ = 4,7 (s, 4H), 5,9 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,4 (s, 10H), 8,55 (s, 2H), 9,5 (bs, 1H) ppm.
35 C23H22N902, laskettu 456, saatu 456 (M++H+) .
•
Claims (4)
103117
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I 5 Ä {I) kN/1--- jossa A on 10 N- N . N -N 11. tai I — N-N -N '
1 I
15. H ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaa-20 va on II NC 11 25 saatetaan reagoimaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa NaN, :n ja NH4Cl:n kanssa. i» Λ ’ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A:n substituutiomallit (2,4 tai 2,5) ovat identtiset. »« - f s* 103117
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4103372 | 1991-02-05 | ||
| DE4103372 | 1991-02-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI920460A0 FI920460A0 (fi) | 1992-02-03 |
| FI920460A FI920460A (fi) | 1992-08-06 |
| FI103117B true FI103117B (fi) | 1999-04-30 |
| FI103117B1 FI103117B1 (fi) | 1999-04-30 |
Family
ID=6424383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI920460A FI103117B1 (fi) | 1991-02-05 | 1992-02-03 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4- ja 2,5-bis-tetratsolyylipyridiinien valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5482953A (fi) |
| EP (1) | EP0498334B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0559041A (fi) |
| KR (1) | KR100214797B1 (fi) |
| AT (1) | ATE193288T1 (fi) |
| AU (1) | AU650511B2 (fi) |
| CA (1) | CA2060622A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ283006B6 (fi) |
| DE (1) | DE59209838D1 (fi) |
| DK (1) | DK0498334T3 (fi) |
| ES (1) | ES2146581T3 (fi) |
| FI (1) | FI103117B1 (fi) |
| GR (1) | GR3033536T3 (fi) |
| HR (1) | HRP940840B1 (fi) |
| HU (1) | HUT61295A (fi) |
| IE (1) | IE920368A1 (fi) |
| IL (1) | IL100860A (fi) |
| MX (1) | MX9200492A (fi) |
| NO (1) | NO180446C (fi) |
| NZ (1) | NZ241505A (fi) |
| PT (1) | PT498334E (fi) |
| YU (1) | YU9492A (fi) |
| ZA (1) | ZA92788B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305460B6 (cs) * | 2013-05-06 | 2015-10-07 | Contipro Biotech S.R.O. | Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| US5238948A (en) * | 1987-02-10 | 1993-08-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| EP0353668B1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
| JPH02178263A (ja) * | 1988-12-27 | 1990-07-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| FR2655801B1 (fr) * | 1989-12-08 | 1992-03-13 | Charbonnages De France | Procede et dispositif de transmission de signaux video en milieu confine. |
| ZA91291B (en) * | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
| DE4020570A1 (de) * | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1992
- 1992-01-30 YU YU9492A patent/YU9492A/sh unknown
- 1992-02-01 KR KR1019920001589A patent/KR100214797B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 DK DK92101709T patent/DK0498334T3/da active
- 1992-02-03 IL IL10086092A patent/IL100860A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 FI FI920460A patent/FI103117B1/fi active
- 1992-02-03 DE DE59209838T patent/DE59209838D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 AT AT92101709T patent/ATE193288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 PT PT92101709T patent/PT498334E/pt unknown
- 1992-02-03 NZ NZ241505A patent/NZ241505A/en unknown
- 1992-02-03 ES ES92101709T patent/ES2146581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-03 EP EP92101709A patent/EP0498334B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-04 NO NO920462A patent/NO180446C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-04 CZ CS92309A patent/CZ283006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-04 ZA ZA92788A patent/ZA92788B/xx unknown
- 1992-02-04 CA CA002060622A patent/CA2060622A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-04 AU AU10724/92A patent/AU650511B2/en not_active Ceased
- 1992-02-04 MX MX9200492A patent/MX9200492A/es unknown
- 1992-02-04 IE IE036892A patent/IE920368A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-02-04 HU HU9200336A patent/HUT61295A/hu unknown
- 1992-02-04 JP JP4018627A patent/JPH0559041A/ja active Pending
-
1994
- 1994-01-21 US US08/183,786 patent/US5482953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-26 HR HR940840A patent/HRP940840B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,326 patent/US5614537A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-31 GR GR20000401228T patent/GR3033536T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| FI102895B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfonyyliamino)- ja 5 -(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi | |
| US5037839A (en) | Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds | |
| US5130317A (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| CZ287768B6 (en) | Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| JPH0832687B2 (ja) | ２，４−および２，５−置換ピリジン−ｎ−オキシド | |
| KR960011371B1 (ko) | 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제 | |
| US4968670A (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives, a process for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| FI103117B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4- ja 2,5-bis-tetratsolyy lipyridiinien valmistamiseksi | |
| US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| US5238948A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds | |
| IE904233A1 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the¹preparation thereof, and the use thereof | |
| JPH08175995A (ja) | 糖化蛋白変成物質生成阻害剤 | |
| IE903091A1 (en) | Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use | |
| IE920843A1 (en) | Mixed pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxamides, a process for¹preparing them, the use thereof and pharmaceuticals based on¹these compounds |