HUT61295A - Process for producing 2,4- and 2.5-bis-tetrazolylpyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing 2,4- and 2.5-bis-tetrazolylpyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61295A HUT61295A HU9200336A HU9200336A HUT61295A HU T61295 A HUT61295 A HU T61295A HU 9200336 A HU9200336 A HU 9200336A HU 9200336 A HU9200336 A HU 9200336A HU T61295 A HUT61295 A HU T61295A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- bis
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 2,4- és 2,5-tetrazolpiridin-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A prolin- és lizinhidroxiláz enzimeket gátló vegyületek a kollagénre fajlagos hidroxilező reakcióra befolyást gyakorolva igen szelektíven gátolják a kollagén bioszintézisét. A hidroxilező reakció során proteinben kötött prolin vagy lizin a prolin- illetve lizin-hidroxiláz enzim közreműködésével hidroxileződik. Ha ezt a reakciót inhibitorral gátoljuk, működésképtelen, csak részben hidroxilezett kollagénmolekula keletkezik, amelyet a sejtek csak kis mértékben tudnak a sejtközötti térbe leadni. Emellett a csak részben hidroxilezett kollagén nem épül be a kollagén-mátrixba, és emiatt könnyen szenved proteolitikus lebontást. E hatások következménye, hogy a sejteken kívül lerakodott kollagén mennyisége csökken.
Ismert, hogy a prolinhidroxiláz ismert inhibitorok, így α,a·-dipiridil segítségével végzett gátlása a makrofágok Clq-bioszintézisét is gátolja (W. Müller és mktsai, FEBS Lett. 90 /1978/, 218; Immunobiology 155 /1978/, 47). Ez azzal jár, hogy a komplemet-aktiválás klasszikus útja nem működik. A prolinhidroxiláz inhibitorai tehát immunszupresszív hatásúak is, például immunkomplex betegség esetén.
Ismert, hogy a prolin-hidroxiláz enzimet piridin-2,4- és piridin-2,5-dikarbonsav effektíve gátolja (K. Majamaa és mktsai, Eur. J. Biochem. 138 /1984/ 239-245).
.··.. ·. r·· .·· .·· « »·· ··· «·· ..
.:.. ...’ ·..· ·..·
Ezek a vegyületek azonban, ahogy sejtkulturákkal folytatott vizsgálatok mutatták, csak nagy koncentrációban hatnak gátlólag (Tschank, G. és mktsai, Biochem. J. 248 /1987/, 625633) .
A 34 32 094 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat az észteralkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavdiésztereket ismertet, amelyek a prolin- és lizin-hidroxilázt gátolják.
Ezeknek a rövid szénláncú alkilcsoporttal észterezett diésztereknek az a hátránya, hogy a szervezetben hamar savvá bomlanak, így nem elég nagy koncentrációban érik el a hatás kifejtésének helyét, azaz a sejt belsejét, ezért gyógyszerként nem nagyon alkalmasak.
A 37 03 959, 37 03 962 és 37 03 963 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratokban általános formában a piridin-2,4és -2,5-dikarbonsav vegyes észter/amidjait, hosszabb szénláncú csoporttal észterezett diésztereket, valamint diamidjait; e vegyületek állatkísérletekben a kollagén bioszintézisét hatékonyan gátolták. A 37 03 959 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban egyebek között az Ν,Ν'-bisz(2-metoxietil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid és Ν,Ν'-bisz(3-izopropoxipropil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid előállítását ismertetik.
A P 38 26 471.4 és P 38 28 140.6 sz. német szabadalmi bejelentésekben javított eljárást javasolnak Ν,Ν'bisz (2-metoxietil) -piridin-2,4-dikarbonsav-diamid előállí tására.
*· « ··«· *« <*· • · · 4 i « · • ··· ··· ··* Μ
A P 39 24 093.2 sz. német szabadalmi bejelentés új N,N'-bisz(alkoxialkil)-piridin-2,4-dikarbonsavamidokra vonatkozik.
A P 40 01 002.3 sz. német szabadalmi bejelentés tárgyak piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-di(nitroxialkil)amidok alkalmazása prolin- és lizin-hodroxiláz-gátló gyógyszerkészítmények előállítására.
Mind a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diamid (Hirakata és mktsai, J. Pharm. Soc. Japan 77 /1957/ és Hárig és mktsai, Helv 37 /1954/ 147, 153), mind a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-dihidrazid (Itai és mktsai, Bl. nation. hyg. Labor. Tokyo, 74 /1956/ 115, 117; Shinohara és mktsai, Chem. High Polymers, Japan, 15 /1958/ 839) mint tuberkolózis elleni hatóanyag már ismert.
A JP 53/28175 (78/28175) sz. japán szabadalmi bejelentés értágító hatású N,N'-bisz(2-nitrooxietil)piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diamidokat ismertet.
A P 40 20 570.3 sz. német szabadalmi bejelentés 2,4és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxidok alkalmazását írja le prolin- és lizin-hidroxiláz-gátló gyógyszerkészítmények előállítására.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 2,4- és 2,5-bisz-tetrazolil-piridin-származékok, valamint fiziológiailag elfogadható sóik állatkísérletekben a lizin- és prolin-hidroxilázt gátolják.
Az (I) általános képletben
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport és jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal, karboxil-(C1-C4)-alkilészterrel, arilkarbonil-, főleg feni lkarbonilcsoporttal, (C1-C4)-alkilamidokarbonilcsoporttal (amelynek alkilrésze (Ci~C6)-alkoxi-, előnyesen (C1-C4)-alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva), amidokarbonilcsoporttal (amelynek nitrogénatomja egyszeresen vagy előnyösen kétszeresen alkilcsoporttal, főleg 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituált), adott esetben halogénatommal (klór- vagy brómatommal) szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoporttal, előnyösen fenil- vagy naftilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált;
aril-(C2-C6)-alkilcsoport, amelyben az alkilrész egy, két vagy három CH2-csoportja heteroatómmal, előnyösen N-, O- vagy S-atommal helyettesített lehet és az arilcsoport előnyösen fenilcsoport;
cikloalkil- vagy cikloalkenil-(Cg-Cg)-alkilcsoport, előnyösen 5- vagy 6-tagú cikloalkil- illetve cikloalkenilcsoport, adott esetben hozzákondenzált arilgyürüvel, főleg benzolgyíirüvel és a cikloalkil-, illetve cikloalkenilcsoport 1, 2 vagy 3 CH2-csoportja heteroatómmal, így N-, 0- vagy S-atommal, előnyösen O— és/vagy N-atommal és/vagy C=O és hasonló csoporttal helyettesítve lehet és a ciklocsoport ·*<♦<· · • ··· ··· ··« ·« ···· ··* ···* *·»· *·.* adott esetben alkilcsoporttal, főleg (C1-C4)-alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.
Különösen előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, aril-(C1-C3)-alkilcsoportok, ahol az alkilcsoport egy CH2-csoportja helyén heteroatom, főleg N- vagy O-atom van; cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, amelyben ha két 0¾ csoport helyett egy-egy C=0 csoport van, egy harmadik CH2csoport helyén N-atom van, vagy amennyiben két CH2-csoport helyén 0-atom van, egy harmadik CH2~csoport helyett C=0 vagy N-atom van. A csoportok előnyösen tengelyszimmetrikusak, azaz a mindenkori harmadik csoport köti a másik kettőt.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a két A-szubsztituens azonos, és ezek közül azokat részesítjük előnyben, ahol a két A helye (2,4 vagy 2,5) azonos.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet nátrium-aziddal és ammőnium-klóriddal alkalmas szerves oldószerben reagáltatunk.
Amennyiben R helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, a fenti reakciót követően szubsztituciós reakciót hajtunk végre, amelynek során az R szubsztituenst bevisszük. A 2,4- illetve 2,5-bisz(tetrazol-5-il)piridint alkalmas oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten alkalmas bázis, például trietilamin vagy nátrium-hidroxid feleslegével reagáltatjuk, majd alkilező• · ·
- 7 zert (önmagában vagy dimetil-formamidban oldva) adagolunk.
A reakcióelegyet keverjük vagy visszafolyató hütő alatt forraljuk, mig a vékonyréteg kromatogram (kovasavgél, etilacetát) már csak kevés vagy egyáltalán nem mutat ki kiindulási anyagot. Az alkilezőszer feleslegét tömény ammóniaoldattal lebonthatjuk. A feldolgozás az alábbiak szerint történik:
a) az elegyet bepároljuk és a terméket kromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztítjuk; vagy
b) az elegyet víz és alkalmas oldószer, előnyösen etilacetát vagy diklór-etán közözz megosztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a terméket kromatográfiás módszerrel vagy átkristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, különösen gátolják a prolin- és lizin-hidroxilázt és fibroszupresszív, valamint immunszupresszív hatást fejtenek ki.
A fibrogenáz aktivitása a III. típusú kollagén N-terminális propeptidjének, vagy a IV. típusú kollagén (7s-kollagén illetve IV. típusú kollagén-NCj) N- vagy C-terminális keresztbe hálósodásának (szerumbeli) meghatározása utján mérhető. E célból megmérjük
a) kezeletlen patkányok (kontrol),
b) széntetrakloriddal kezelt patkányok (CC14~kontrol),
c) először széntetrakloriddal, majd a találmány szerinti vegyülettel kezelt patkányok
- 8 májában mértük a hidroxiprolin, prokollagén-III-peptid, 7akollagén és IV. típusú kollagén-NC^ koncentrációját (ez a vizsgálati módszer lásd: Roullier, C., experimental toxic injury of the liver; The Liver C. Roullier, 2. köt. 335-476. oldal, New York, Academic Press, 1964).
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A készítmények a hatóanyagot a szokásos hordozóanyagokkal tartalmazzák, és enterális, perkután vagy parenterális alkalmazásnak megfelelő formában vannak jelen. A hordozóanyag lehet például szerves vagy szervetlen, így víz, gumi arabikum, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi eredetű olaj, polialkilén-glikol, vazelin stb.
Orális alkalmazás esetén a napi dózis 0,01-25,0 mg/kg.nap, előnyösen 0,01-5,0 mg/kg.nap, parenterális alkalmazás esetén 0,001-5 mg/kg.nap, előnyösen 0,001-2,5 mg/kg.nap, különösen előnyösen 0,005-1,0 mg/kg.nap. Súlyos esetekben a dózis a megadottnál nagyobb is lehet, de sok esetén kisebb dózissal is ki lehet jönni. A fenti adatok kb. 75 kg testtömegü felnőttre vonatkoznak.
A találmány az új vegyületek felhasználására is vonatkozik, a fent említett anyagcserezavarok kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához.
A találmány végül az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.
A gyógyszerkészítményeket önmagában isdmert módon állítjuk elő például oly módon, hogy a hatóanyagot alkalmas farmakológiai segéd- és hordozóanyagokkal összekeverjük és tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat alakjában kiszereljük. A hatóanyag-tartalom legfeljebb mintegy 95 t%, előnyösen 10-75 t%.
Alkalmas segéd-, illetve hordozóanyagok például oldószerek, gélkötőanyagok, kúp alapmassza, tabletta segédanyag mellett antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátlók, íz- és aromaanyagok, tartósítószerek, az oldódást elősegítő anyagok vagy színezékek.
A hatóanyagokat orálisan, parenterálisan vagy rektálisan alkalmazhatjuk.
Az aktív vegyületeket az alkalmas adalékokkal (hordozó, stabilizátor vagy közömbös hígítószer) összekeverjük és alkalmas készítmény, így tabletta, drazsé, kapszula, vizes-alkoholos vagy olajos szuszpenzió vagy vizes vagy olajos oldat formájában kiszereljük.
Közömbös hordozóanyagok lehetnek példéul: gumi arabikum, magnézia, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, főleg kukoricakeményítő. Az előállítás száraz vagy nedves granulálással történhet. Olajos hordozóanyag vagy oldószer lehetnek például növényi és állati eredetű olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj .
Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljából az aktív vegyületeket kívánt esetben az alkalmazásnak megfelelő anyagokkal, így az oldósást elősegítő anyagokká, emuige• · « · · · • ······ · • · · · • ·· · ·4 »··
- ίο álószerrel vagy egyéb segédanyaggal feloldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Oldószerként az alábbiak jöhetnek számításba: fiziológiás konyhasóoldat, alkoholok, például etanol, propanol, glicerin, emellett cukoroldatok, például glükóz- vagy mannitoldat, vagy a felsorolt oldószerei elegye.
Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük.
2.4- bisz(tetrazol-5-il)-piridin (1)
100 g 2,5-dicianopirin, 122,8 g ΝβΝβ és 12,8 g NH4CI
910 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 36 órán át 80-100 ’C-on tartjuk. A kapott drappszinü kristálypéphez 500 ml vizet adunk, majd keverés és jeges hűtés közben tömény sósavval pH 1-ig savanyítjuk. A pépet leszívatjuk, a maradékot kb. 1 liter 2N NaOH-oldatban keverés közben feloldjuk és az oldatot szűrjük. Újból pH 1-re savanyítva kicsapjuk a terméket, leszivatjuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 165,0 g (99 %) (1) sz. vegyületet kapunk drappszinü kristályok alakjában, amelyek 265-267 °C-on bomlás közben olvadnak.
ÍH-NMR (60 MHz, DMSO-d6):
S = 8,1 (dd, J = 6HZ, J'=2HZ, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,0 (d, J = 5Hz, 1H) 7-10 (széles s, 2H) ppm.
ΟγΗβΝθ számított: 216 talált: 216 (M+H+)
2.5- bisz(tetrazol-5-il)-piridin (2)
230 mg 2,5-diciano-piridin, 283 mg NaN3 és 36 mg NH4CI 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpen• « · ·
- 11 zióját 80-100 °C-on 36 órán át keverjük. Lehűlés után az elegyet vízzel hígítjuk, Amberlite IR-120 (H+-forms) ioncserélő gyantán keresztül szűrjük és vízzel a gyantát öblítjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. 348 mg (91 %) (2) sz.
vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.
Op.> 200 °C
ÍH-NMR (60 MHz, DMSO-d6):
δ = 5.,5 - 8,0 (széles s), 8,6 (m, 2H), 9,5 (s, 1H) ppm C7H6N9 számított: 216 talált: 216 (M+H+)
Izomer 2,4-bisz(metiltetrazol-5-il)-piridinek (3a,b)
1,2 g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin 15 ml acetonnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,69 ml (11,2 mmol) metil-jodidot adagolunk fecskendővel. Utána addig 2N NaOH-oldatot adagolunk, mig az oldat ki nem tisztul (kb. 6 ml), utána az oldatot visszafolyató hütő alatt 2 órán át forraljuk. Utána még egyszer 0,69 ml metil-jodidot csepegtetünk hozzá. Összesen 5 óra reakcióidő után az elegyet lehűtjük és 10 ml tömény ammónia-oldatot adunk hozzá. Az elegyet diklór-metánnal többszörösen extraháljuk, a szerves fázisokat szárítjük és vákuumban bepároljuk. 2,21 g olajat kapunk, amelyet 200 g kovasavgéllel töltött oszlopon etilacetáttal kromatografálunk. 0,74 g 3a sz. vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 198-198,5 °C (etilacetát/ciklohexán).
Í-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 4,5 (s, 3H), 4,6 (s, 3H), 8,2 (dd, J = 5 Hz, J'= 2 Hz,
1H) , 8,9 d (J = 5 HZ, 1H),9,1 (s, 1H) ppm
- 12 c9h10n9 számított 244 talált 244 (M+H+) , valamint 0,29 g 3b sz. vegyület, színtelen kristályok, op.: 214-215 °C (etil-acetát/ciklohexán) X-NMR (60 MHz, CDC13) = 4,5 (S, 6H), 8,2 (dd, J = 5 Hz, J'= 2 Ηζ,ΙΗ), 8,95 (d,J= 5 Hz, 1H), 9,0 (S, 1H) ppm c9h10n9 számított 244 talált 244 (M+H+).
2,5-bisz(2-metiltetrazol-5-il)-piridin (4)
1,5 g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin és 1,4 ml tri-etilamin 7 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához fecskendővel 0,85 ml metil-jodidot adagolunk, és az elegyet visszafolyató hütő alatt 8 órán át keverjük. Lehűlés utén 10 ml tömény ammónia-oldatot adunk az elegyhez, majd azt etil-acetáttal többszörösen extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon heptán és etilacetát 1:1 arányú elegyével tisztítjuk. Színtelen tükristályokat kapunk. Op.: 225-226 °C XH-NMR (60 MHz, DMSO-d6):
δ = 4,5 (s, 3H), 4,55 (s, 3H), 8,6 (m, 2H), 9,5 (s, 1H) ppm. C9H10N9 számított 244 talált 244 (M+H+).
Izomer 2,4-bisz(fenilacetil-tetrazol)-piridinek (5a,b)
1,5 g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin 7 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához fecskendezővei 1,4 ml trietilamint csepegtetünk. A keletkezett tiszta oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 2,78 g fenacilbromidot adunk egy adagban. Néhány perc elteltével az oldat
zavarossá válik. Két óra múlva az elegyet etanollal hígítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradt sárga olajat 200 g-os kovasavgél oszlopon etil-acetát és heptán 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 541 mg 5a sz. vegyületet kapunk finom tükristályok alakjában. Op.: 164-165 °C (etil-acetát).
X-NMR (60 MHZ, CDC13) δ = 6,2 (s, 1H), 6,5 (s, 2H), 7,7 (m,,6H),8,0-8,3 (sh, 5H) ,
8,6 (d, J = 6Hz, 1H), 9,2 (s, 1H) ppm C23H18N9°2 számított 452 talált 452 (M+H+).
611 mg 5b sz. vegyület, színtelen kristálypor, op.: 188-189 °C (bomlás) f-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 6,3 (S, 6H), 7,5 (m, 6H),7,9-8,3 (sh, 3H) , 8,8-9,2 (m, 2H) ppm C23H18N9°2 számított 452 talált 452 (M+H+).
214-bisz[2-(Ν-2-metoxietil-acetamid)-tetrazol-5-il]-piridin (6)
Klórhangyasav-2-metoxietil-amid
30,09 g 2-metoxietilamin, 100 g 20 t%-os NaOH-oldat és 150 ml 1,2-diklór-etán elegyéhez erős keverés és hűtés közben (-10...-15 °C) 39,7 g klóracetilkloridot csepegtetünk. Egy óra elteltével a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist kétszer diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat először 2N sósav-oldattal, utána telített NaHCO3-oldattal, végül vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 60,3 g színtelen olaj marad • · · · · · · • ··«··· ··· · · • · ··«·· ···· ♦· ··· ·· ··
- 14 vissza, amelyet további tisztítás nélkül reagáltatunk.
1,5 g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin, 1,4 ml trietilamin és 2,12 g klórecetsav-2-metoxietilamid 7 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához spatulyahegynyi kálium-jodidot adunk és az elegyet 48 órán át 80 °C-on tartjuk. Utána az elegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szürlet bepárlása során 1,46 g 6 sz. vegyület kristályosodik ki. Színtelen kristályok, op.; 192194 °C.
l-H-NMR (60 MHz, DMS0-d6) :
S — 3,3 (sh, 14H), 5,6 (széles s, 4H), 8,1-9,1 (sh, 5H) ppm C17H24N11°4 számított 446 talált 446 (M+H+).
2,5—bisz[2—(Ν-2-metoxietil-acetamid)-tetrazol-5-il]-piridin (7)
A 2,4-bisz[2-(Ν-2-metoxietil-acetamid)-tetrazol-5-il]-piridinhez hasonlóan állítjuk elő. Színtelen kristálypor, op.: 250 °C (bomlás) ÍH-NMR (60 MHz, DMSO-d6):
<5 = 3,1-3,5 (sh,14H), 5,65 (s, 4H) , 8,3-9,0 (sh, 4H) , 9,45 (m, 1H) ppm c17h24n11°4 számított 446 talált 446 (M+H+).
2,4-bisz[2-(ftálimido-N-metil)-tetrazol-5-il]-piridin (8) g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin, 1 ml trietilamin és 1,63 g klórmetilftálimid 4,6 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot 200 g-os kovasavgél oszlopon etil-acetát és heptán 1:1 arányú elegyével ·♦·· tisztítjuk. 100 mg 8 sz. vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában, op.: 224-226 °C (bomlás) i-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 5,6 (s, 4H), 7,0 (s, 4H), 7,7-8,2 (sh, 8H), 8,3 (dd,
J = 5 HZ, J'= 2HZ), 9,0 (d, J = 6 Hz, 1H) 9,1 (s, 1H) ppm.
C26H16N11°4 számított 534 talált 534 (M+H+).
2,4-bisz[2-(2,5-dioxopirrolidon-l-metil)-tetrazol-5-il]piridin (9)
0,94 g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin, 1,7 ml trietilamin és 1,3 g N-klórmetil-szukcinimid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsék leten 24 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet etilacetát és víz között elosztjuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk.2.05 g olaj marad vissza, amelyet 40 g-os kovasavgél oszlopon etil-acetáttal tisztítjuk. 0,72 g 9 sz. vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.
Op.: 190-192 °C.
iH-NMR (60 MHz, DMSO-d6):
δ = 2,6 (s, 4H), 2,7 (s, 4H), 6,3 (s, 2H), 6,6 (s, 2H),
8,2 (dd, J = 5Hz, J'=2Hz, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,1 (d, J = 6Hz, 1H) ppm C17H16N11°4 számított 438 talált 438 (M+H+).
2,4-bisz[2-(N,N-dimetilkarbamoil)-tetrazol-5-il]-piridin (10)
0,5 g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin, 1,6 ml trietilamin és 0,43 ml dimetil-karbamoil-klorid 5 ml víz·♦ · ♦♦·· ·· ·· • · ♦ · * · ♦ * ·♦···· · · · ·· • · · · » · · ···· ·· ··· · ♦ · · mentes dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsék leten 24 órán át keverjük, a dimetil-karbamoil-klorid feleslegét metanollal megbontjuk és az elegyet vákuumban bepároljuk. 1,86 g olajat kapunk, amelyet 40 g-os kovasavgél oszlopon diklór-metán/metanol-gradienssel (20:1...9:1) tisztítjuk. 0,38 g 10 sz. vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 150 °C (bomlás).
i-NMR (60 MHZ, CDC13) δ = 3,2 (s, 6H), 3,3 (s, 6H), 8,3 (dd, J = 5 Hz, J' = 2Hz), 9,0-9,2 (sh, 2H) ppm.
C13H16N11°2 számított 358 talált 358 (M+H+).
2,4-bisz[2-(4-metil-l,3-dioxol-l-on-5-il)-metil]-tetrazol-5-il]-piridin (11)
1,0 g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin, 1,8 ml trietilamin és 1,83 g 5-brómmetil-l,3-dioxol-4-metil-2-on 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmér sékleten 5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 160 g-os kovasavgél oszlopon n-heptán/etil-acetát gradienssel (1:1...1:3) tisztítjuk. 0,24 g 11 sz. vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 150-152 ’C (pentán/diklór-metán) i-NHR (60 MHz, CDCI3)
5: 2,2 (S, 3H), (d, J = 5Hz,
2,3 (S, 3H), 5,7 (S, 2H), 6,15 (s, 2H), 8,3
1H), 8,9 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,2 (s, 1H) ppm c17h13n9°6 számított 440 talált 440 (M+H+).
Izomer 2,4-bisz(etoxi-karbonil-metil-tetrazol-5-il)piridinek (12a, b) ♦· • ·♦···· • * · · ··* ··»·«· • · · · · ·· ··· ♦··«
1,5 g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin,
2,7 ml trietilamin és
1,65 ml jódecetsav-etilészter 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát 60 °C-on 3 órán át keverjük.
A reakciót vékonyréteg kromatográfiásan ellenőrizzük, majd további
0,5 ml jódecetsav-etilésztert adagolunk. Az elegyet további órán át 60 °C-on tartjuk, utána szobahőmérsékletre hütjük, éterrel hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 g-os kovasavgél oszlopon etilacetáttal tisztítjuk. 1,11 g 12a sz. vegyületet kapunk szintelen kristályok alakjában, amelyek 85-87 ’C-on olvadnak.
i-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 1,2 (t, J = 8HZ, 3H), 1,4 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,2 (q, J
Hz, 2H) , 4,3 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,5 (s,
2H), 5,75 (s,
2H), 8,2 (dd, J = 6 Hz, J'= 2ΗΖ, 1H), 8,7 (d, J = 5 Hz,
1H), 9,2 (s, 1H) ppm.
C15H18N9°4 számított 388 talált 388 (M+H+).
0,87 g 12 b sz. vegyület színtelen kristályok alakjában.
Op.: 143-144 °C i-NMR (60 MHz, CDCI3) δ = 1,3 (t, J = 8HZ, 3H), 1,35 (t, J = 8 Hz, 3H),
4,25(q, J
HZ, 2H), 4,3 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,5 (s,
4H)
8,2 (dd, J = 6 Hz, J'= 2Hz, 1H), 9,0 (sh,
2H) ppm c15H18N9°4 számított 388 talált 388 (M+H+).
2,4-bisz[2-(2-morfolino-etil)-tetrazol-5-il]-piridin (13)
0,5 g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin, 1,2 ml trietilamin és 0,8 g N-(2-klór-acetil)-morfolin-hidroklorid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 5 napon
- 18 keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel hígítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g-os kovasavgél oszlopon diklór-metán és metanol 40:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 2,14 g 13 sz. vegyületet kapunk színtelen, viszkózus olaj alakjában.
Í-NMR (60 MHZ, CDC13)
| δ = 2,1 | (t, J=5Hz, | 4H), 2,2 (t, | J = 5 HZ, 4H), 2,9 (t, J = |
| 6 HZ | , 2H), 3,1 | (t, J = 6 Hz, | 2H), 3,5 (t, J=5Hz, 4H), |
| 3,7 | (t, J)5HZ, | 4H), 4,6 (t, | J=6Hz, 2H), 5,2 (J=5Hz, 2H) |
| 8,2 | (dd, J = 6 | Hz, J'= 2HZ, | ÍH), 8,9 (d,J=6Hz,lH) 9,1 |
| (S, | ÍH) ppm | ||
| c19h28n1 | számított 442 | talált 442 (M+H+). |
2,4-bisz(2-benziloximetil-tetrazol-5-il)-piridin (14)
1,5 g 2,4-bisz(tetrazol-5-il)-piridin és 1,4 ml tri- etilamin 7 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített ol datához fecskendezővei 2,8 ml benzil-klórmetil-étert adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd etanollal hígítjuk. Az elegyet szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 g-os kovasavgél oszlopon etil-acetát és heptán 1:1 arányú elegyével tisztítjuk. 0,56 g 14 sz. vegyületet kapunk színtelen, viszkózus olaj alakjában. RP18-kovasavgélen víz és acetonitril 1:3 arányú elegyével kromatografálva igen tiszta terméket kapunk.
Í-NMR (60 MHz, CDC13) δ = 4,8 (s, 4H), 6,1 (2s, 4H), 7,4 (2s, 12H), 8,2 (dd, J= 6Hz, J'=2Hz, 1H), 9,0 (sh, 2H) ppm C23H22N9°2 számított 456 talált 456 (M+H+).
·♦
- 19 Izomer 215-bisz(benziloximetil-tetrazol-5-il)-piridinek =15 a...d)
Az előző előírás szerint 1,5 g 2,5-bisz(tetrazol-5-il)-piridint és 2,8 ml benzil-klórmetil-étert reagáltatunk. A nyers terméket 200 g kovasavgélen heptán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Az eluálás sorrendjében az alábbi termékeket kapjuk:
15a színtelen tűk, op.: 103-104 ’C X-NMR (60 MHz, CDC13)
S = 4,75 (s,
2H), 4,8 (s, 2H),
6,1 (s, 2H),
6,5 (S, 2H),
7,35 (s
5H), 8,7 (sh, 2H), 9,6 (széles s, 1H) ppm C23H22N9°2 számított 456 talált 456 (M+H+).
15b színtelen kristálypor, op.: 137,5-138,5 ’C (heptán/etilacetát)
1-NMR (60 MHz, CDC13)
(m, 2H), 9,65 (széles s, 1H) ppm.
C23H22N9°2 számított 456 talált 456 (M+H+).
15c színtelen, finom tükristályok, op.: 132-133 ’C (etilacetát /heptán) 1-NMR (60 MHz, CDCI3)
| S = 4,7 | (S, | 2H) , | 4.8 | (s, 2H) | 5,9 (S, | 2H), 6,5 (s,2 H) |
| 7,3 | (s, | 5 H), | 7,4 | (s, 5H) | 8,6 (d, | J = Hz, 2H), 9,4 |
| (s, | 1H) | ppm | ||||
| C23H22N9°2 | számított 456 | talált | 456 (M+H+). |
15d színtelen, puha tükristályok, op.: 120,5-121 ’C 1-NMR (60 MHz, CDCI3) • · · · 9 » · • ··· ··· ··· ·· • · · · · · · ···· ·· ·♦· ·· ··
- 20 δ = 4,7 (S, 4Η), 5,9 (S,2 Η),6,1 (s, 2Η) 7,4 (s, 10H), 8,55 (2, 2H), 9,5 (széles s, 1H) ppm.
c23h22n9°2 számított 456 talált 456 (M+H+).
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható sóik előállítására -az (I) általános képletbenA jelentése (a) vagy (b) képletű csoport ésR jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport vagy (C6-Cio)-arilcsoport vagy Ar(C2-Cg)-alkilcsoport, ahol adott esetben egy vagy több CH2-csoport helyén heteroatom, így N-, O- vagy S-atom lehet, cikloalkilén- vagy cikloalkenilénfCg-Cg)-alkilcsoport, ahol a gyűrű 1-3 CH2-csoportja heteroatommal, így O-, S- vagy N-atommal vagy C=O csoporttal vagy hasonlóval lehet kiváltva, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal alkalmas szerves oldószerben reagáltatunk, majd kívánt esetben a kívánt szubsztituenseket utólagos szubsztituciós reakció során bevezetjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyR jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely karboxilcsoporttal vagy karboxi-(C1-C4)-alkilészterrel, arilkarbonil-, (C1-C4)-alkilamidokarbonilkarbonilcsoporttal vagy előnyösen amidokarbonilcsoporttal szubsztituált.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyR jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely fenilkarbonil-, (C1-C4)-alkilamidokarbonil(amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált), amidokarbonilcsoporttal (ez utóbbiban a nitrogénatom egyszeresen, de előnyösen kétszeresen alkilcsoporttal, főleg (C1-C3)-alkilcsoporttal szubsztituált) helyettesítve lehet.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyR jelentése (C6-Cio)-aril-, különösen fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben halogénatommal (Cl vagy Br) szubsztituált.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyR jelentése Ar-(C2~C6)-alkilcsoport, amelyben az alkilcsoport egy vagy két CH2~csoportja N-, 0- és/vagy S-atommal van kiváltva és Ar jelentése fenilcsoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyR jelentése cikloalkil- vagy cikloalkenil(CQ-Cg)-alkilcsoport, különösen előnyösen 5- vagy 6-gyürütagú cikloalkil(CQ-C3)-alkilcsoport, és a gyűrű alkilcsoporttal, előnyösen (C1-C4)-alkilcsoporttal szubsztituált.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R helyén cikloalkil- vagy cikloalkenil(CQ-Cg)-alkilcsoportot tartalmazó vegyületek aszimmetrikusak.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a két R-csoport azonos.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a két A-szubsztituens helyettesítő mintája (2,4vagy 2,5-) azonos.
- 10. Az 1-9. igénypont szerinti vegyületek a prolinés lizin-hidroxiláz enzim gátlására.
- 11. Az 1-10. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása fibroszupresszív vagy immunoszupresszív hatóanyagként.
- 12. Gyógyászati készítmény a kollagén és kollagénszerű anyagok, illetve Clg bioszintézise gátlásának kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek valamelyikét vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza.
- 13. Eljárás a kollagén és kollagénszerü anyagok, illetve Clg bioszintézisének befolyásolására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek valamelyikét vagy fiziológiailag elfogadható sóját a szokásos vivő és egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4103372 | 1991-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200336D0 HU9200336D0 (en) | 1992-04-28 |
| HUT61295A true HUT61295A (en) | 1992-12-28 |
Family
ID=6424383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200336A HUT61295A (en) | 1991-02-05 | 1992-02-04 | Process for producing 2,4- and 2.5-bis-tetrazolylpyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5482953A (hu) |
| EP (1) | EP0498334B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0559041A (hu) |
| KR (1) | KR100214797B1 (hu) |
| AT (1) | ATE193288T1 (hu) |
| AU (1) | AU650511B2 (hu) |
| CA (1) | CA2060622A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ283006B6 (hu) |
| DE (1) | DE59209838D1 (hu) |
| DK (1) | DK0498334T3 (hu) |
| ES (1) | ES2146581T3 (hu) |
| FI (1) | FI103117B1 (hu) |
| GR (1) | GR3033536T3 (hu) |
| HR (1) | HRP940840B1 (hu) |
| HU (1) | HUT61295A (hu) |
| IE (1) | IE920368A1 (hu) |
| IL (1) | IL100860A (hu) |
| MX (1) | MX9200492A (hu) |
| NO (1) | NO180446C (hu) |
| NZ (1) | NZ241505A (hu) |
| PT (1) | PT498334E (hu) |
| YU (1) | YU9492A (hu) |
| ZA (1) | ZA92788B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305460B6 (cs) * | 2013-05-06 | 2015-10-07 | Contipro Biotech S.R.O. | Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| US5238948A (en) * | 1987-02-10 | 1993-08-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| EP0353668B1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
| JPH02178263A (ja) * | 1988-12-27 | 1990-07-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| FR2655801B1 (fr) * | 1989-12-08 | 1992-03-13 | Charbonnages De France | Procede et dispositif de transmission de signaux video en milieu confine. |
| ZA91291B (en) * | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
| DE4020570A1 (de) * | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1992
- 1992-01-30 YU YU9492A patent/YU9492A/sh unknown
- 1992-02-01 KR KR1019920001589A patent/KR100214797B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 DK DK92101709T patent/DK0498334T3/da active
- 1992-02-03 IL IL10086092A patent/IL100860A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 FI FI920460A patent/FI103117B1/fi active
- 1992-02-03 DE DE59209838T patent/DE59209838D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 AT AT92101709T patent/ATE193288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 PT PT92101709T patent/PT498334E/pt unknown
- 1992-02-03 NZ NZ241505A patent/NZ241505A/en unknown
- 1992-02-03 ES ES92101709T patent/ES2146581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-03 EP EP92101709A patent/EP0498334B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-04 NO NO920462A patent/NO180446C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-04 CZ CS92309A patent/CZ283006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-04 ZA ZA92788A patent/ZA92788B/xx unknown
- 1992-02-04 CA CA002060622A patent/CA2060622A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-04 AU AU10724/92A patent/AU650511B2/en not_active Ceased
- 1992-02-04 MX MX9200492A patent/MX9200492A/es unknown
- 1992-02-04 IE IE036892A patent/IE920368A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-02-04 HU HU9200336A patent/HUT61295A/hu unknown
- 1992-02-04 JP JP4018627A patent/JPH0559041A/ja active Pending
-
1994
- 1994-01-21 US US08/183,786 patent/US5482953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-26 HR HR940840A patent/HRP940840B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,326 patent/US5614537A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-31 GR GR20000401228T patent/GR3033536T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2203219B1 (en) | Substituted benzamidines as antibacterial agents | |
| EP2200991B1 (en) | Antibacterial agents | |
| US5037839A (en) | Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds | |
| HU207853B (en) | Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides | |
| DE19542189A1 (de) | Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren | |
| HUT72598A (en) | Sulfonamidocarbonylpyridine-2-,carboxesteramides, and their pyridine-n-oxides, process for producing them and their use as medicaments | |
| CZ283782B6 (cs) | 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití | |
| FR2514004A1 (fr) | Antibiotiques de dioximino-cephalosporines | |
| CN113121521A (zh) | 6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用 | |
| HU201015B (en) | Process for producing pyridine derivatives | |
| HUT59103A (en) | 4- or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for their- and for medical preparations'production that contain the compound | |
| HUT61295A (en) | Process for producing 2,4- and 2.5-bis-tetrazolylpyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US3836658A (en) | Tri-substituted imidazoles in the treatment of gout | |
| DE69625910T2 (de) | Penamsulfone als beta-laktamase inhibitoren | |
| US5908842A (en) | Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| US4332813A (en) | Allylsulfoxide enzyme inhibitors | |
| US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| HUT59102A (en) | Method for producing pharmaceutical preparatives inhibiting hydroxilase of proline and that of lysine and producing part of active agents | |
| KR101032006B1 (ko) | 히드록시모르폴리논 유도체 및 이의 의약 용도 | |
| HUT59101A (en) | 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them | |
| JPH04230361A (ja) | ２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒド、その製造方法およびその用途 | |
| DE19612298A1 (de) | Heterocyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren | |
| IL101257A (en) | 2,4- and 2,5-pyridine dicboxamides Method of preparation and use of pharmaceuticals based on these compounds | |
| JP2012201669A (ja) | ミキソピロニン誘導体含有抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |