KR100214797B1 - 2,4-및 2,5-비스테트라졸릴피리딘과 이의 제조방법 - Google Patents

2,4-및 2,5-비스테트라졸릴피리딘과 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2,4- 및 2,5-비스테트라졸릴피리딘에 관한 것이다. 본 화합물은 효소 프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제를 억제하며 콜라겐 생합성을 선택적으로 억제한다. 본 화합물은 섬유억제제 및 면역억제제로서 사용된다.

Description

2,4- 및 2,5-비스테트라졸릴피리딘과 이의 제조방법
본 발명은 2,4- 및 2,5-비스테트라졸릴피리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
효소 프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제를 억제하는 화합물은 콜라겐-특이적 하이드록실화 반응에 영향을 끼치므로 콜라겐 생합성을 매우 선택적으로 억제한다. 이러한 과정에서, 단백질-결합된 프롤린 또는 리신이 각각 효소 프롤린 하이드록실라제 또는 리신 하이드록실라제에 의해 하이드록실화 된다. 이 반응이 억제제에 의해 억제되는 경우, 생성된 콜라겐 분자는 하이드록실화가 부족하여 작용을 할 수 없게 되고, 세포에 의해 단지 소량만이 세포외 공간으로 방출될 수 있다. 하이드록실화가 부족한 콜라겐은 또한 콜라겐 메트릭스로 삽입될 수 없고 단백질 분해가 매우 용이하게 진행된다. 이러한 효과의 결과로서 세포밖으로 축적되는 콜라겐의 양이 전면적으로 감소 한다.
α.α'-디피리딜과 같은 공지된 억제제에 의한 프롤린 하이드록실라제의 억제로 대식구에 의한 Clq 생합성이 억제된다고 공지 되어 있다[참조 : W. Muller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunobiology 155 (1978), 47]. 이로써 보체 활성화의 전통적 과정이 작용을 하지 않게 된다. 따라서 프롤린 하이드록실라제의 억제제는 또한, 예를 들어 면역 복합 질환에서 면역억제제로서도 작용한다.
효소 프롤린 하이드록실라제는 피리딘-2,4- 및 -2,5- 디카복실산에 의해 효과적으로 억제된다고 공지되어 있다[참조 : K. Majamaa et al., Eur. j. Biochem. 138 (1984) 239-245]. 그러나, 이들 화합물은 단지 매우 고농도에서만 세포 배양물 중에서 억제제로서 활성을 갖는다[참조 : Tschank, G et al., Biochem. J. 248 (1987) 625-633].
DE-A 34 32 094 에는 프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제를 억제하기 위한 약제로서 에스테르알킬 잔기에 16개의 탄소원자를 갖는 프롤린-2,4- 및 -2,5-디카복실산 디에스테르가 기술 되어 있다.
그러나, 이들 저급 알킬 디에스테르는 생체내에서 산으로 매우 빠르게 절단되고 충분한 고농도에서도 세포내의 이의 작용 부위에 도달 하지 못하여 약제로서 투여하기에는 적합하지 못한 단점이 있다.
DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 및 DE-A 37 03 963에는 모델 동물에서 콜라겐 생합성을 효과적으로 억제하는 일반적 형태의 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복실산의 혼합된 에스테르/아미드, 고급 알킬화된 디에스테르 및 디아미드가 기술되어 있다. 따라서, DE-A 37 03 959 에는 특히 N.N'-비스(2-메톡시에틸)피리딘-2,4-디카복스아미드 및 N.N'-비스(3-이소프로폭시프로필)피리딘-2,4-디카복스아미드의 합성이 기술되어 있다.
독일연방공화국 특허원 제P 38 26 471.4호 및 제P 38 28 140.6호 에서는 N,N'-비스(2-메톡시에틸)피리딘-2,4-디카복스아미드의 개선된 제조방법을 제시하고 있다.
독일연방공화국 특허원 제P 39 23 093.2호는 신규한 N,N'-비스(알콕시알킬)피리딘-2,4-디카복스아미드를 제시하고 있다.
독일연방공화국 특허원 제P 40 01 002.3호는 프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제를 억제하는 약제를 제조하기 위한 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복실산의 디(니트록시알킬)아미드의 용도가 기술되어 있다.
피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드[참조 : Hirakata et al., J. Pharm. Soc. Japan 77 (1957) 219 and Haring et al., Helv. 37 (1954) 147, 153], 및 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카보하이드라지드[참조 : Itai et al., Bl. Nation. Hyg. Labor. Tokyo. 74(1956) 115, 117 and Shinohara et al., Chem. High Polymers, Japan. 15 (1958) 839]은 모두 결핵을 위한 약제로서 이미 기술되어 있다.
JP 53/28175(78/28175)에는 혈관확장 효과를 갖는 물질로서 N,N'-비스(2-니트록시에틸)피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드가 기술되어 있다.
독일연방공화국 특허원 제P 40 20 570.3호에는 프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제를 억제하는 약제를 제조하기 위한 2,4- 및 2,5-치환된 피리딘 N-옥사이드의 사용이 기술되어 있다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 하기 일반식(I)의 2,4- 및 2,5-비스 테트라졸릴피리딘 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 동물 모델에서 리신 하이드록실라제 및 프롤린 하이드록실라제를 효과적으로 억제 한다는 것이 밝혀졌다.
특정한 2,4- 및 2,5-비스테트라졸릴피리딘은 하기 일반식(I)의 화합물이다 :
[일반식 I]
상기식에서, A는또는이고, R은 H : (C2-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐[바람직하게는 각각의 경우에서 알킬은 경우에 따라 카복실 또는 카복시(C1-C4)알킬 에스테르; 아릴카보닐, 특히 페닐 카보닐; (C1-C4)알킬아미노 카보닐(여기서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, 특히 (C1-C4)알콕시에 의한 치환이 가능하다); 아미노카보닐(이때 질소는 알킬, 특히 (C1-C3)알킬에 의해 1회, 바람직하게는 2회 치환될 수 있다)에 의해 치환된다] : (C6-C10)아릴, 특히 페닐 또는 나프틸[경우에 따라 할로겐 (염소 또는 브롬), (C1-C6)알킬 또는 (C1-C3)알콕시에 의해 치환된다]; Ar(C2-C6)알킬(알킬 라디칼중의 하나 이상 3개 이하의 CH2그룹은 경우에 따라 헤테로원자, 특히 N, O 또는 S에 의해 대체되고, Ar은 특히 페닐이다); 또는 경우에 따라 아릴 환, 특히 벤젠 환과 융합된, 사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-(C0-C6)알킬, 특히 (C5-C6)사이클로알킬 또는 -알케닐[여기서, 사이클내의 1내지 3개의 CH2그룹은 헤테로 원자(예 : O, S 또는 N, 특히 O 및/또는 N), 및/또는 그룹(예 : C=O)에 의해 대체되며, 사이클은 경우에 따라 알킬, 특히 (C1-C4)알킬에 의해서도 치환될 수 있다]이다.
탄소수 1내지 4의 알킬 라디칼; 알킬 라디칼내의 하나의 CH2그룹이 헤테로원자, 특히 N 또는 O에 의해 대체된 Ar(C1-C4)알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐(이때 2개의 CH2그룹이 각각 C=O 그룹에 의해 대체되는 경우 제3의 CH2그룹은 N에 의해 대체되거나 2개의 CH2그룹이 각각 하나의 0에 의해 대체되는 경우 제3의 그룹을 C=O 또는 N에 의해 대체된다)이 특히 바람직하다. 생성된 화합물은 특히 축방향으로 대칭적, 즉 각각의 경우에서 제3 그룹은 다른 2개의 그룹에 결합된다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 라디칼 R이 2개의 치환체 A 모두에 대해 동일한 화합물이다. A(2,4 또는 2,5)에 대한 치환 양상이 동일한 화합물이 바람직한 화합물로 이해된다.
본 발명은 구조식(II)의 화합물을 적합 유기 용매중에서 NaN3및 NH4Cl과 반응시키는 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다 :
[일반식 II]
R이 H가 아닌 일반식(I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우, 상기 반응에 이어서 R이 특정한 치환체로 대체되는 치환 반응이 뒤따른다. 이를 위해서, 적합한 용매, 바람직하게는 DMF 또는 아세톤중의 2,4- 또는 2,5-비스(5-테트라졸릴)피리딘의 용액을 실온에서 과량의 적합한 염기(예 : 트리에틸아민 또는 NaOH)와 혼합한다. 이어서, 예를 들어 알킬화제를 그 자체로서 가하거나 DMF 중에 용해시켜 가하고, 생성된 혼합물을 박층 크로마토그래피(실리카겔, 이동상 : 에틸 아세테이트)에 의해 거의 또는 전혀 전구체가 검출되지 않을 때까지 교반시키거나 환류하에 비등시킨다. 과량의 알킬화제는, 경우에 따라 진한 암모니아를 가하여 분해시킨다. 후처리는 (a) 혼합물을 증발시키고 잔사는 섬광 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제하거나 (b) 물과 적합한 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 CH2Cl2사이에 분배시키고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키며, 용액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제하여 수행한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 중요한 약리학적 특성을 지니며, 특히 프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제의 억제제, 섬유억제제(fibrosuppressant) 및 면역억제제로서의 활성을 나타낸다.
피브로게나제 활성은 혈청중에서 콜라겐 타입 III의 N-말단 프로 펩타이드 또는 콜라겐 타입 IV의 N- 또는 C-말단 가교결합 영역(7s 콜라겐 또는 타입 IV 콜라겐 NC1)의 방사성 면역학적 측정에 의해 결정된다.
이를 위하여, 하이드록시프롤린, 프로콜라겐 III 펩타이드, 7s 콜라겐 및 타입IV 콜라겐 NC1농도를 (a) 처리되지 않은 래트 (대조군), (b) 테트라클로로메탄이 투여된 래트(CCl4대조군), (c) 먼저 CCl4로 투여된 후 본 발명에 따른 화합물이 투여된 래트의 간에서 측정한다(이 시험 방법은 문헌[참조 : Roullier, C., experimental toxic injury of the liver; in the Liver C. Roullier. Vol. 2, pages 335-476, New York, Academic Press, 1964]에 기술되어 있다).
일반식(I)의 화합물은 경우에 따라, 허용되는 약제학적 비이클과 함께 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 생성물 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 본 화합물은 , 예를 들어 장내 투여, 경피 투여 또는 비경구 투여에 적합한 무기 또는 유기 약제학적 비이클(예 : 물, 아라비아검, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성유, 폴리알킬렌 글리콜, 바셀린 등)과 혼합된 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 생성물 형태의 약제로서 사용될 수 있다.
이를 위하여, 본 발명의 화합물은 0.01-25.0mg/kg/일, 바람직하게는 0.01-5.0mg/kg/일의 경구용량, 또는 0.001-5mg/kg/일, 바람직하게는 0.001-2.5mg/kg/일, 특히 0.005-1.0mg/kg/일의 비경규용량으로 투여될 수 있다. 이러한 용량은 심각한 경우 증가될 수 있다. 그러나, 많은 경우에서 종종 보다 적은 용량으로도 충족된다. 이들 자료는 약 75kg의 체중을 갖는 성인을 기준으로 한 것이다.
본 발명은 또한 상술한 대사 장애의 치료 및 예방용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 하나 이상 및 /또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제에 관한 것이다.
약제는 공지되어 있고 당분야의 전문가에게 익숙한 방법으로 제조된다. 약제로서의 본 발명에 따른 약리학적 활성 화합물(=활성 물질)은 그 자체로서 사용되거나, 바람직하게는 적합한 약제학적 보조제 또는 부형제와 병용하여 정제, 제피정제, 캡슐제, 좌제, 유제, 현탁제 또는 액제의 형태로 사용되며, 이때 활성물질의 함량은 약 97% 이하, 유리하게는 10 내지 75%이다.
필요한 약제 제형을 위한 적합한 보조제 및 부형제의 예는 용매 이외에 겔형성제, 좌제 기재, 정제 보조제, 및 기타 활성 물질 비이클, 또한 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미제, 방부제, 가용화제 또는 착색제가 있다.
활성물질은 경구, 비경구, 또는 직장투여될 수 있다.
활성 화합물은 이러한 목적에 적합한 첨가제, 예를 들어 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상의 방법으로 적합한 용량 형태(예 : 정제, 제피 정제, 경젤라틴 캡슐, 수성 알콜성 또는 유성 현탁제 또는 수성 또는 유성 용제)로 전환된다.
사용될 수 있는 불활성 부형제의 예는 아라비아검, 산화 마그네슘, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수전분이 있다. 제제는 습윤 입제 및 무수 입제일 수 있다. 적합한 유성 부형제 또는 용매의 예는 식물성유 또는 동물성유, 예를 들어 해바라기유 또는 생선간유가 있다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해서, 활성 화합물은 필요한 경우 이러한 목적에 적합한 물질(예 : 가용화제, 유화제 또는 기타 보조제)와 함께 용제, 현탁제, 또는 유제로 전환된다. 적합한 용매의 예에는 생리학적 식염수, 알콜(예 : 에탄올, 프로판올, 글리세롤), 당용액(예 : 글루코즈 또는 만니톨 용액), 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.
[2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘(1)]
무수 DMF 910ml 중의 2,5-디시아노피리딘 100g, NaN3122.8g 및 NH4Cl 12.8g의 혼합물을 36시간동안 80 내지 100℃에서 가열한다. 형성된 베이지색 결정의 페이스트를 H2O 500ml과 혼합한 후 교반 및 빙냉시키면서 진한 HCl로 pH 1로 산성화한다. 형성된 페이스트를 흡인여과시키고, 잔사를 교반시키면서 2N NaOH 용액 약 1ℓ 중에 용해시키고, 여과시킨다. 진한 HCl로 다시 pH 1로 산성화시키고, 재차 흡인여과시킨 후, 잔사를 50℃에서 진공하에 건조시킨다. 표제 화합물 (베이지색 결정, 융점 : 265-267℃(분해)) 165.0g(99%)을 수득한다.
1H NMR(60MHz. DMSO-d6)
δ = 8.1 (dd. J=6Hz, J'=2Hz, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.0 (d, J=5Hz, 1H), 7-10(bs, 2H) ppm.
C7H6N9계산치 : 216 실측치 : 216 (M++ H+)
[2,5-비스(5-테트라졸릴)피리딘(2)]
2,5-디시아노피리딘 230mg, NaN 283mg, 및 NH4Cl 36mg을 무수 DMF 3ml 중에 현탁시키고, 36시간동안 80 내지 100℃에서 교반 시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O로 희석 시키고, Amberlite IR-120(H+형)를 통해 여과시키며, H2O로 세척한다. 여액을 진공하에 증발 시킨다 : 표제화합물 348mg(91%), 무색 결정, 융점200℃
1H NMR(60MHz, DMSO-d6)
δ = 5.5-8.0 (bs), 8.6 (m, 2H), 9.5 (s, 1H) ppm.
C7H6N9계산치 : 216 실측치 : 216 (M++ H+)
[이성체 2,4-비스(메틸-5-테트라졸릴)피리딘(3a,b)]
메틸 요오다이드 0.69ml(11.2mmol)을 실온에서 아세톤 15ml 중의 2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘 1.2g의 현탁액에 주사기로 가한다. 이어서, 충분한 2N NaOH 용액을 가하여 청명한 용액(6ml)을 만들고, 용액을 교반시키면서 환류하에 비등 가열한다. 2시간 후, 추가의 메틸 요오다이드 0.69ml을 적가한다. 5시간의 총 반응 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 진한 암모니아 용액 10ml을 가한다. 혼합물을 CH2Cl2로 수회 추출하고, 유기상을 건조시킨 후, 진공하에 증발시킨다. 오일 2.21g을 수득하고, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼(200g) 상에서 정제한다 : 표제화합물 3a 0.74g, 무색 결정, 융점 : 198-198.5(에틸 아세테이트/사이클로헥산)
1H NMR(60MHz, CDCl3)
δ = 4.5 (s, 3H), 4.6 (s, 3H), 8.2 (dd, J=5Hz, J'=2Hz, 1H), 8.9d(J=5Hz, 1H), 9.1 (s, 1H) ppm.
C9H10N9계산치 : 244 실측치 : 244 (M++ H+).
및 표제화합물 3b 0.29g, 무색 결정, 융점 : 214-215℃(에틸 아세테이트/사이클로헥산).
1H NMR (60MHz, CDCl3)
δ = 4.5 (s, 6H), 8.2 (dd, J=5Hz, J'=2Hz, 1H), 8.95d (J=4Hz, 1H) 중첩 : 9.0 (s, 1H)ppm.
C9H10N9계산치 : 244 실측치 : 244 (M++ H+).
[2,5-비스(2-메틸-5-테트라졸릴)피리딘(4)]
CH3I 0.85ml을 무수 DMF 7ml 중의 2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘 1.5g 및 트리에틸아민 1.4ml의 용액에 주사기로 가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반시키면서 환류하에 비등가열한다. 냉각시킨 후, 진한 암모니아 용액 10ml을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 유기상을 건조시킨 후, 진공하에 증발시킨다. 잔류 오일을 용출제로서 헵탄/에틸 아세테이트 1 : 1을 사용하여 실리카겔 칼럼 (200g)상에서 정제 한다. 무색 침상, 융점 225-226℃.
1H NMR (DMSO-d6, 60MHz)
δ = 4.5 (s, 3H), 4.55 (s,3H), 8.6 (m, 2H), 9.5 (s, 1H) ppm.
C9H10N9계산치 : 244 실측치 : 244 (M++ H+).
[이성체 2,4-비스(펜아실-5-테트라졸릴)피리딘(5a,b)]
NEt31.4ml을 무수 DMF 7ml 중의 2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘 1.5g의 현탁액에 주사기로 적가한다. 펜아실 브로마이드 2.78g을 동시에 모두 가하면서 생성된 청명한 용액을 실온에서 교반 시킨다. 수분후, 용액은 혼탁해진다. 2시간 후, 에탄올을 가하고, 여과 시킨 후, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔류 황색 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트/헵탄 2 : 1을 사용하여 실리카겔 칼럼(200g)상에서 크로마토그래피한다 : 표제 화합물 5a 541mg, 무색 미세 침상, 융점 : 164-165℃(에틸 아세테이트).
1H NMR (60MHz, CDCl3)
δ = 6.2 (s, 1H), 6.5 (s, 2H), 7.7 (m, 6H), 8.0-8.3 (sh, 5H), 8.6 (d, J=6Hz, 1H), 9.2 (s, 1H) ppm.
C23H18N9O2계산치 : 452 실측치 : 452 (M++ H+).
표제 화합물 5b 611mg, 무색 결정 분말, 융점 : 188-189℃(분해)
1H NMR (60MHz, CDCl3)
δ = 6.3 (s, 6H), 7.5 (m, 6H), 7.9-8.3 (sh, 3H), 8.8-9.2 (m, 2H) ppm.
C23H18N9O2계산치 : 452 실측치 : 452 (M++ H+).
[2,4-비스[2-(N-2-메톡시에틸아세트아미도)-5-테트라졸릴]피리딘(6)]
클로로아세트산의 2-메톡시에틸아미드
2-메톡시에틸아민 30.09g, 20% 농도의 NaOH 수용액 100g 및 1,2-디클로로에탄 150ml의 혼합물을 격렬히 교반시키고 -10 내지 -15℃로 냉각시킨 후 클로로아세틸 클로라이드 39.7ml을 적가한다. 1시간 후, 상을 분리시키고, 수상을 CH2Cl2로 2회 추출한 후, 혼합한 유기상을 2N HCl, NaHCO3포화용액 및 H2O로 연속하여 세척하고, 유기상을 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사는 추가의 정제없이 사용되는 무색 오일 60.3g이다.
DMF 7ml 중의 2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘 1.5g, 트리에틸 아민 1.4ml 및 클로로아세트산의 2-메톡시에틸아미드 2.12g의 용액을 스페튤라 팁량의 KI와 함께 48시간동안 80℃에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 여과시킨다. 여액을 농축시켜 6 결정화된 무색 결정(융점 : 192-194℃) 1.46g을 수득한다.
1H NMR (60MHz, DMSO-d6)
δ = 3.3 (sh, 14H), 5.6 (bs,4H), 8.1-9.1 (sh, 5H) ppm.
C17H24N11O4계산치 : 446 실측치 : 446 (M++ H+).
[2,5-비스[2-(N-2-메톡시에틸아세트아미도)-5-테트라졸릴] 피리딘(7)]
2,4-비스[2-(N-2-메톡시에틸아세트아미도)-5-테트라졸릴] 피리딘과 유사하게 제조한다 : 무색 결정 분말, 융점 : 250℃(분해).
1H NMR (DMSO-d6, 60MHz)
δ = 3.1-3.5 (sh, 14H), 5.65 (s, 4H), 8.3-9.0 (sh, 4H), 9.45 (m, 1H) ppm.
C17H24N11O4계산치 : 446 실측치 : 446 (M++ H+).
[2,4-비스[2-(프탈이미도메틸)-5-테트라졸릴]피리딘(8)]
무수 DMF 4.6ml 중의 2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘 1g, 트리 에틸아민 1ml 및 클로로메틸프탈이미드 1.63g의 용액을 48시간 동안 실온에서 교반시키고, 증발시킨 후, 잔사를 용출제로서 에틸아세테이트 /헵탄 1 : 1을 사용하여 실리카겔 칼럼(200g) 상에서 정제한다 : 표제 화합물 100mg, 무색 결정, 융점 : 224-226℃(분해).
1H NMR (60MHz, CDCl3)
δ = 5.6 (s, 4H), 7.0 (s, 4H), 7.7-8.2 (sh, 8H), 8.3 (dd, J=5Hz, J'=2Hz), 9.0 (d, J=6Hz, 1H), 9.1 (s, 1H) ppm.
C25H16N11O4계산치 : 534 실측치 : 534 (M++ H+).
[2,4-비스[2-(숙신이미도메틸)-5-테트라졸릴]피리딘(9)]
무수 DMF 10ml 중의 2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘 0.94g, 트리 에틸아민 1.7ml 및 N-클로로메틸숙신이미드 1.3g의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배 시킨 후, 유기상을 건조시키고, 증발시킨다. 잔사는 오일 2.05g이며, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼(40g)상에서 정제한다. 표제 화합물 0.72g을 수득한다. 무색 결정, 융점 : 190-192℃.
1H NMR (60MHz, DMSO-d6)
δ = 2.6 (s, 4H), 2.7 (s, 4H), 6.3 (s, 2H), 6.6 (s, 2H), 8.2 (dd, J=5Hz, J'=2Hz, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.1 (d, J=6Hz, 1H) ppm.
C17H16N11O4계산치 : 438 실측치 : 438 (M++ H+).
[2,4-비스[2-(N,N-디메틸카바모일)-5-테트라졸릴]피리딘(10)]
무수 DMF 5ml 중의 2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘 0.5g, 트리 에틸아민 1.6ml 및 디메틸카바모일 클로라이드 0.43ml의 용액을 24시간동안 실온에서 교반 시키고, 과량의 디메틸 카바모일 클로라이드를 메탄올로 분해시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 결과한 오일 1.86g을 용출제로서 CH2Cl2/메탄올 구배 20 : 1-9 : 1를 사용하여 실리카겔 칼럼(40g)상에서 정제한다. 표제 화합물 0.38g을 수득한다. 무색 결정, 융점 : 150℃(분해).
1H NMR (60MHz, CDCl3)
δ = 3.2 (s, 6H), 3.3 (s, 6H), 8.3 (dd, J=5Hz, J'=2Hz, 1H), 9.0-9.2 (sh, 2H) ppm.
C13H16N11O2계산치 : 358 실측치 : 358 (M++ H+).
[2,4-비스[2-(4-메틸-1,3-디옥솔-2-온-5-일메틸)-5-테트라졸릴] 피리딘(11)]
무수 DMF 10ml 중의 2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘 1.0g, 트리 에틸아민 1.8ml 및 5-브로모메틸-4-메틸-1,3-디옥솔-2-온 1.83g의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 용출제로서 n-헵탄/에틸 아세테이트 구배 1 : 1-1 : 3을 사용하여 실리카겔 칼럼(160g)상에서 정제한다. 표제 화합물 0.24g을 수득한다. 무색 결정, 융점 : 150-152℃(펜탄/CH2Cl2).
1H NMR (60MHz, CDCl3)
δ = 2.2 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 5.7 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 8.3 (d, J=5Hz, 1H), 8.9 (d, J=6Hz, 1H), 9.2 (s, 1H) ppm.
C17H13N9O6계산치 : 440 실측치 : 440 (M++ H+).
[이성체 2,4-비스(에톡시카보닐메틸-5-테트라졸릴)피리딘(12a,b)]
DMF 10ml 중의 비스(5-테트라졸릴)피리딘 1.5g, 트리에틸아민 2.7ml, 및 에틸 요오도아세테이트 1.65ml의 용액을 3시간동안 60℃에서 교반시킨다. 반응을 TLC로 점검한 후, 에틸 요오도아세테이트 0.5ml을 가한다. 60℃에서 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석시킨 후, 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼(200g)상에서 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 12a 1.11g, 무색 결정, 융점 : 85-87℃.
1H NMR (60MHz, CDCl3)
δ = 1.2 (t, J=8Hz, 3H), 1.4 (t, J=8Hz, 3H), 4.3 (q, J=8Hz, 2H), 4.3 (q, J=8Hz, 2H), 5.5 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 8.2 (dd, J=6Hz, J'=2Hz, 1H), 8.7 (d, J=5Hz, 1H), 9.2 (s, 1H) ppm.
C15H18N9O4계산치 : 388 실측치 : 388 (M++ H+).
및 표제 화합물 12b 0.87g, 무색 결정, 융점 : 143-144℃.
1H NMR (60MHz, CDCl3)
δ = 1.3 (t, J=8Hz, 3H), 1.35 (t, J=8Hz, 3H), 4.25 (q, J=8Hz, 2H), 4.3 (q, J=8Hz, 2H), 5.5 (s, 4H), 8.2 (dd, J=6Hz, J'=2Hz, 1H), 9.0 (sh, 2H) ppm.
C15H18N9O4계산치 : 388 실측치 : 388 (M++ H+).
[2,4-비스[2-(2-모르폴리노에틸)-5-테트라졸릴]피리딘(13)]
무수 DMF 5ml 중의 2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘 0.5g, 트리 에틸아민 1.2ml 및 N-(2-클로로아세틸)-모르폴린 염산염 0.8g의 용액을 5일 동안 실온에서 교반시키고, 에테르로 희석시킨 후, 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼(100g)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 214g을 무색 점성 오일로서 수득한다.
1H NMR (60MHz, CDCl3)
δ = 2.1 (t, J=5Hz, 4H), 2.2 (t, J=5Hz, 4H), 2.9 (t, J=6Hz, 2H), 3.1 (t, J=6Hz, 2H), 3.5 (t, J=5Hz, 4H), 3.7 (t, J=5Hz, 4H), 4.9 (t, J=6Hz, 2H), 5.2 (J=5Hz, 2H), 8.2 (dd, J=6Hz, J'=2Hz, 1H), 8.9 (d, J=6Hz, 1H), 9.1 (s, 1H) ppm.
C19H28N11O2계산치 : 442 실측치 : 442 (M++ H+).
[2,4-비스(2-벤질옥시메틸-5-테트라졸릴)피리딘(14)]
무수 DMF 7ml 중의 2,4-비스(5-테트라졸릴)피리딘 1.5g 및 트리 에틸아민 1.4ml의 용액에 벤질 클로로메틸 에테르 2.8ml을 주사기로 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 에탄올을 가한 후, 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트/헵탄 1 : 1을 사용하여 실리카겔 컬럼(200g)상에서 정제한다. 표제 화합물 0.56g을 무색 점성 오일로서 수득한다. 용출제로서 H2O/아세토니트릴을 사용하여 RP18실리카겔상에서 크로마토그래피하여 매우 순수한 생성물을 수득한다.
1H NMR (60MHz, CDCl3)
δ = 4.8 (s, 4H), 6.1 (2s, 4H), 7.4 (2s, 12H), 8.2 (dd, J=6Hz, J'=2Hz, 1H), 9.0 (sh, 2H) ppm.
C23H22N9O2계산치 : 456 실측치 : 456 (M++ H+).
[이성체 2,5-비스(벤질옥시메틸-5-테트라졸릴)피리딘(15a-d)]
상기 공정과 유사하게, 2,5-비스(5-테트라졸릴)피리딘 1.5g을 벤질 클로로메틸 에테르 2.8ml과 반응시킨다. 조 생성물을 용출제로서 헵탄/에틸 아세테이트 1 : 1을 사용하여 실리카겔(200g)상에서 크로마토그래피하여 모든 이성체 치환 생성물을 수득한다. 용출 순서에 따라 하기 화합물을 수득한다. 표제 화합물 15a, 무색 침상, 융점 : 103-104℃(헵탄/에틸 아세테이트)
1H NMR (CDCl3,60MHz)
δ = 4.75 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.5 (s, 2H), 7.35 (s, 5H), 7.40 (s, 5H), 8.7 (sh, 2H), 9.6 (bs, 1H) ppm.
C23H22N9O2계산치 : 456 실측치 : 456 (M++ H+).
표제 화합물 15b, 무색 결정 분말, 융점 : 137.5-138.5℃(헵탄/에틸 아세테이트).
1H NMR (CDCl3,60MHz)
δ = 4.75 (s, 4H), 6.05 및 6.10 (s, 각각 2H), 7.5 (s, 10H), 8.6 (m, 2H), 9.65 (bs, 1H) ppm.
C23H22N9O2계산치 : 456 실측치 : 456 (M++ H+).
표제 화합물 15c, 무색 미세 침상, 융점 : 132-133℃(아세테이트/에틸 헵탄).
1H NMR (CDCl3,60MHz)
δ = 4.7 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 5.9 (s, 2H), 6.5 (s, 2H), 7.3 (s, 5H), 7.4 (s, 5H), 8.6 (d, J=Hz, 2H), 9.4 (s, 1H) ppm.
C23H22N9O2계산치 : 456 실측치 : 456 (M++ H+).
표제 화합물 15d, 무색 연질 침상, 융점 : 120.5-121℃(헵탄/에틸 아세테이트).
1H NMR (CDCl3,60MHz)
δ = 4.7 (s, 4H), 5.9 (s, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.4 (s, 10H), 8.55 (s, 2H), 9.5 (bs, 1H) ppm.
C23H22N9O2계산치 : 456 실측치 : 456 (M++ H+).

Claims (12)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    [일반식 I]
    상기식에서, A는또는이고, R은 H; (C1-C6)알킬; (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; (C6-C10)아릴; Ar (C2-C6)알킬(여기서, 하나 이상의 CH2그룹은 N, O 또는 Sfmf 포함한 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있다); 또는 사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐(C0-C6)알킬(여기서, 사이클 내의 1 내지 3개의 CH2그룹은 O, S 또는 N을 포함한 헤테로원자 또는 C=O를 포함한 그룹에 의해 대체되고 사이클은 알킬에 의해 치환될 수 있다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 H이거나 (C1-C6)알킬, (C2-C6) 알케닐 또는 (C2-C6)알키닐(이들은 각각 카복실 또는 카복시 (C1-C4) 알킬에스테르, 아릴카보닐, (C1-C4)알킬아미노카보닐, 카보닐, 또는 아미노카보닐에 의해 치환된다)인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 각각 페닐카복실, (C1-C4)알킬아미노카보닐(여기서, 알킬은 C1-C6알콕시에 의해 치환될 수 있다) 또는 아미노카보닐(여기서, 질소는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 또는 2회 치환된다)에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 할로겐(염소 또는 브롬)에 의해 치환 되거나 치환되지 않은 (C6-C10)아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 Ar(C2-C6)알킬(여기에서 알킬 라디칼내의 1개 또는 2개의 CH2그룹은 N,O 또는 S 중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 대체되고, Ar은 페닐이다)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R이 사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐 (C0-C6)알킬[여기서, 사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 치환된다]인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 라디칼 R이 두 치환체 모두에 대해 동일한 화합물.
  8. 제7항에 있어서, A에 대한 치환 양상(2,4 또는 2,5)이 동일한 화합물.
  9. 구조식(II)의 화합물을 유기 용매중에서 NaN3및 NH4Cl과 반응시킴을 포함하여, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    [일반식 II]
  10. 제1항에 있어서, R이 할로겐(염소 또는 브롬)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R이 (C5-C6)사이클로알킬- 또는 -알케닐 (C0-C3)-알킬[여기서, 사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 치환된다]인 화합물.
  12. 제1항, 제6항 또는 제11항에 있어서 R이 사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐(C0-C6)알킬인 경우 축방향으로 대칭적인 화합물.
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