JPH0559041A - ２，４−および２，５−ビステトラゾリルピリジンおよびその製法 - Google Patents
２，４−および２，５−ビステトラゾリルピリジンおよびその製法Info
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- JPH0559041A JPH0559041A JP4018627A JP1862792A JPH0559041A JP H0559041 A JPH0559041 A JP H0559041A JP 4018627 A JP4018627 A JP 4018627A JP 1862792 A JP1862792 A JP 1862792A JP H0559041 A JPH0559041 A JP H0559041A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式（Ｉ）
〔式中、Ａは
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜
Ｃ１０）アリール、Ａｒ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル〔１個
または２個以上のＣＨ２基は、場合によってはＮ、Ｏま
たはＳのような異種原子により置換されていてもよ
い〕、シクロアルキル−またはシクロアルケニル（Ｃ０
〜Ｃ６）アルキル〔環中の１〜３個のＣＨ２基は、場合
によりＯ、ＳまたはＮのような異種原子またはＣ＝Ｏの
ような基により置換されている〕〕の２，４−および
２，５−ビステトラゾリルピリジンおよびその生理学的
に許容し得る塩。 【効果】上記の化合物は、酵素プロリンヒドロキシラー
ゼおよびリシンヒドロキシラーゼを阻害しそしてコラー
ゲン生合成の選択的阻害を起こす。これらの化合物は線
維抑制剤および免疫抑制剤として使用される。
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜
Ｃ１０）アリール、Ａｒ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル〔１個
または２個以上のＣＨ２基は、場合によってはＮ、Ｏま
たはＳのような異種原子により置換されていてもよ
い〕、シクロアルキル−またはシクロアルケニル（Ｃ０
〜Ｃ６）アルキル〔環中の１〜３個のＣＨ２基は、場合
によりＯ、ＳまたはＮのような異種原子またはＣ＝Ｏの
ような基により置換されている〕〕の２，４−および
２，５−ビステトラゾリルピリジンおよびその生理学的
に許容し得る塩。 【効果】上記の化合物は、酵素プロリンヒドロキシラー
ゼおよびリシンヒドロキシラーゼを阻害しそしてコラー
ゲン生合成の選択的阻害を起こす。これらの化合物は線
維抑制剤および免疫抑制剤として使用される。
Description
【０００１】酵素プロリンヒドロキシラーゼおよびリシ
ンヒドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン−
特異的ヒドロキシル化反応に影響を与えることによりコ
ラーゲン生合成の非常に選択的な阻害を引き起こす。こ
の過程において、蛋白質−結合したプロリンまたはリシ
ンは、それぞれ酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリ
シンヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化される。
この反応が阻害剤により抑制される場合は、得られたコ
ラーゲン分子は、不十分にヒドロキシル化(underhydrox
ylated）され、機能することができずそして細胞により
少量においてのみ細胞外間隙に放出されることができ
る。不十分にヒドロキシル化されたコラーゲンは、さら
に、コラーゲンマトリックス中に混入することができず
そして非常に容易に蛋白分解される。これらの作用の結
果は、細胞外に沈着するコラーゲンの量の全体的な減少
を起こす。
ンヒドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン−
特異的ヒドロキシル化反応に影響を与えることによりコ
ラーゲン生合成の非常に選択的な阻害を引き起こす。こ
の過程において、蛋白質−結合したプロリンまたはリシ
ンは、それぞれ酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリ
シンヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化される。
この反応が阻害剤により抑制される場合は、得られたコ
ラーゲン分子は、不十分にヒドロキシル化(underhydrox
ylated）され、機能することができずそして細胞により
少量においてのみ細胞外間隙に放出されることができ
る。不十分にヒドロキシル化されたコラーゲンは、さら
に、コラーゲンマトリックス中に混入することができず
そして非常に容易に蛋白分解される。これらの作用の結
果は、細胞外に沈着するコラーゲンの量の全体的な減少
を起こす。
【０００２】α,α′−ジピリジルのような既知の阻害
剤によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害は、マクロフ
ァージによるＣｌq生合成の阻害を招くことが知られて
いる〔W. Mueller等、FEBS Lett. 90(1978)、218；Immu
nobiology 155(1978)、47〕。これは、補体活性化の古
典的経路を効力のないものにする。それ故に、プロリン
ヒドロキシラーゼの阻害剤は、また、例えば免疫複合体
病における免疫抑制剤として作用する。
剤によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害は、マクロフ
ァージによるＣｌq生合成の阻害を招くことが知られて
いる〔W. Mueller等、FEBS Lett. 90(1978)、218；Immu
nobiology 155(1978)、47〕。これは、補体活性化の古
典的経路を効力のないものにする。それ故に、プロリン
ヒドロキシラーゼの阻害剤は、また、例えば免疫複合体
病における免疫抑制剤として作用する。
【０００３】酵素プロリンヒドロキシラーゼが、ピリジ
ン−２,４−および−２,５−ジカルボン酸によって有効
に阻害されるということは知られている〔K. Majamaa
等、Eur. J. Biochem. 138(1984)239〜245〕。しかしな
がら、これらの化合物は、非常に高い濃度においてのみ
細胞培養において阻害剤として活性である〔Tschank.
G. 等、Biochem. J. 248(1987)、625〜633〕。
ン−２,４−および−２,５−ジカルボン酸によって有効
に阻害されるということは知られている〔K. Majamaa
等、Eur. J. Biochem. 138(1984)239〜245〕。しかしな
がら、これらの化合物は、非常に高い濃度においてのみ
細胞培養において阻害剤として活性である〔Tschank.
G. 等、Biochem. J. 248(1987)、625〜633〕。
【０００４】ＤＥ−Ａ ３４３２０９４には、プロリン
ヒドロキシラーゼおよびリシンヒドロキシラーゼを阻害
する薬剤として、エステルアルキル部分中に１６個の炭
素原子を有するピリジン−２,４−および−２,５−ジカ
ルボン酸ジエステルが記載されている。
ヒドロキシラーゼおよびリシンヒドロキシラーゼを阻害
する薬剤として、エステルアルキル部分中に１６個の炭
素原子を有するピリジン−２,４−および−２,５−ジカ
ルボン酸ジエステルが記載されている。
【０００５】しかしながら、これらの低級アルキルジエ
ステルは、体中において余りにも急速に開裂して酸とな
りそして十分に高い濃度において細胞中の作用部位に到
達せずそしてその結果、薬剤としての可能な投与に適し
ていないという不利点を有している。
ステルは、体中において余りにも急速に開裂して酸とな
りそして十分に高い濃度において細胞中の作用部位に到
達せずそしてその結果、薬剤としての可能な投与に適し
ていないという不利点を有している。
【０００６】ＤＥ−Ａ ３７０３９５９、ＤＥ−Ａ ３７
０３９６２およびＤＥ−Ａ ３７０３９６３には、動物
モデルにおいてコラーゲン生合成を有効に阻害するピリ
ジン−２,４−および−２,５−ジカルボン酸の混合エス
テルアミド、高級アルキルジエステルおよびジアミド
が、一般的形態で記載されている。すなわち、ＤＥ−Ａ
３７０３９５９には、とりわけ、Ｎ,Ｎ′−ビス（２−
メトキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサミド
およびＮ,Ｎ′−ビス（３−イソプロポキシプロピル）
ピリジン−２,４−ジカルボキサミドの合成が記載され
ている。
０３９６２およびＤＥ−Ａ ３７０３９６３には、動物
モデルにおいてコラーゲン生合成を有効に阻害するピリ
ジン−２,４−および−２,５−ジカルボン酸の混合エス
テルアミド、高級アルキルジエステルおよびジアミド
が、一般的形態で記載されている。すなわち、ＤＥ−Ａ
３７０３９５９には、とりわけ、Ｎ,Ｎ′−ビス（２−
メトキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサミド
およびＮ,Ｎ′−ビス（３−イソプロポキシプロピル）
ピリジン−２,４−ジカルボキサミドの合成が記載され
ている。
【０００７】ドイツ特許出願Ｐ ３８２６４７１.４およ
びＰ ３８２８１４０.６においては、Ｎ,Ｎ′−ビス
（２−メトキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキ
サミドを製造する改良方法が記載されている。
びＰ ３８２８１４０.６においては、Ｎ,Ｎ′−ビス
（２−メトキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキ
サミドを製造する改良方法が記載されている。
【０００８】ドイツ特許出願Ｐ ３９２４０９３.２にお
いては、新規なＮ,Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）
ピリジン−２,４−ジカルボキサミドが記載されてい
る。
いては、新規なＮ,Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）
ピリジン−２,４−ジカルボキサミドが記載されてい
る。
【０００９】ドイツ特許出願Ｐ ４００１００２.３に
は、プロリンヒドロキシラーゼおよびリシンヒドロキシ
ラーゼを阻害する薬剤の製造に対するピリジン−２,４
−および−２,５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアル
キル）アミドの使用が記載されている。
は、プロリンヒドロキシラーゼおよびリシンヒドロキシ
ラーゼを阻害する薬剤の製造に対するピリジン−２,４
−および−２,５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアル
キル）アミドの使用が記載されている。
【００１０】ピリジン−２,４−および−２,５−ジカル
ボキサミド〔Hirakata等、J. Pharm. Soc. Japan 77(19
57)219およびHaering等、Halv. 37(1954)、147、153〕
およびピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボヒド
ラジド〔Itai等、Bl. Nation. Hyg. Labor. Tokyo、74
(1956)、115、117およびShinohara等、Chem. HighPolym
ers、Japan、15(1958)839〕は、何れもすでに結核症に
対する治療剤として開示されている。
ボキサミド〔Hirakata等、J. Pharm. Soc. Japan 77(19
57)219およびHaering等、Halv. 37(1954)、147、153〕
およびピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボヒド
ラジド〔Itai等、Bl. Nation. Hyg. Labor. Tokyo、74
(1956)、115、117およびShinohara等、Chem. HighPolym
ers、Japan、15(1958)839〕は、何れもすでに結核症に
対する治療剤として開示されている。
【００１１】ＪＰ ５３／２８１７５（７８／２８１７
５）には、血管拡張作用を有する物質として、Ｎ,Ｎ′
−ビス（２−ニトロキシエチル）ピリジン−２,４−お
よび−２,５−ジカルボキサミドが記載されている。
５）には、血管拡張作用を有する物質として、Ｎ,Ｎ′
−ビス（２−ニトロキシエチル）ピリジン−２,４−お
よび−２,５−ジカルボキサミドが記載されている。
【００１２】ドイツ特許出願Ｐ ４０２０５７０.３に
は、プロリンヒドロキシラーゼおよびリシンヒドロキシ
ラーゼを阻害する薬剤の製造に対する２,４−および２,
５−置換ピリジンＮ−オキシドの使用が記載されてい
る。
は、プロリンヒドロキシラーゼおよびリシンヒドロキシ
ラーゼを阻害する薬剤の製造に対する２,４−および２,
５−置換ピリジンＮ−オキシドの使用が記載されてい
る。
【００１３】驚くべきことは、以下に示す式Ｉの２,４
−および２,５−ビステトラゾリルピリジンおよびその
生理学的に許容し得る塩が、動物モデルにおいてリシン
ヒドロキシラーゼおよびプロリンヒドロキシラーゼを有
効に阻害するということが見出された。
−および２,５−ビステトラゾリルピリジンおよびその
生理学的に許容し得る塩が、動物モデルにおいてリシン
ヒドロキシラーゼおよびプロリンヒドロキシラーゼを有
効に阻害するということが見出された。
【００１４】具体的な２,４−および２,５−ビステトラ
ゾリルピリジンは式Ｉ
ゾリルピリジンは式Ｉ
【化４】 の化合物である。
【００１５】上記式において、Ａは、
【化５】 であり、Ｒは、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)ア
ルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル〔好ましくは、それぞ
れの場合において、アルキル基は必要に応じカルボキシ
ルまたはカルボキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルエステルによ
り、アリールカルボニル、特にフェニルカルボニルによ
り、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニル（アルキルに
対して(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキ
シによる置換が可能である）により、アミノカルボニル
（窒素は１個、好ましくは２個のアルキル、特に(Ｃ1〜
Ｃ3)アルキルにより置換されていてもよい）により置換
されていてもよい〕、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、特にフェ
ニルまたはナフチル〔必要に応じ、ハロゲン（塩素また
は臭素）、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコ
キシにより置換されていてもよい〕、Ａｒ(Ｃ2〜Ｃ6)ア
ルキル〔アルキル基中の１個または２個以上（最高３
個）のＣＨ2基は、必要に応じ、異種原子特にＮ、Ｏま
たはＳにより置換されていてもよくそしてＡｒは特にフ
ェニルである〕、シクロアルキル−またはシクロアルケ
ニル−(Ｃ0〜Ｃ6)アルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)シクロアル
キルまたは−アルケニル−(Ｃ0〜Ｃ6)アルキル〔必要に
応じアリール環、特にベンゼン環と縮合していてもよ
く、必要に応じ環中の１〜３個のＣＨ2基は異種原子、
例えばＯ、ＳまたはＮ、特にＯおよび（または）Ｎおよ
び（または）Ｃ＝Ｏのような基により置換されていても
よくそして環は必要に応じアルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルキルにより置換されていてもよい〕である。
ルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル〔好ましくは、それぞ
れの場合において、アルキル基は必要に応じカルボキシ
ルまたはカルボキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルエステルによ
り、アリールカルボニル、特にフェニルカルボニルによ
り、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニル（アルキルに
対して(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキ
シによる置換が可能である）により、アミノカルボニル
（窒素は１個、好ましくは２個のアルキル、特に(Ｃ1〜
Ｃ3)アルキルにより置換されていてもよい）により置換
されていてもよい〕、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、特にフェ
ニルまたはナフチル〔必要に応じ、ハロゲン（塩素また
は臭素）、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコ
キシにより置換されていてもよい〕、Ａｒ(Ｃ2〜Ｃ6)ア
ルキル〔アルキル基中の１個または２個以上（最高３
個）のＣＨ2基は、必要に応じ、異種原子特にＮ、Ｏま
たはＳにより置換されていてもよくそしてＡｒは特にフ
ェニルである〕、シクロアルキル−またはシクロアルケ
ニル−(Ｃ0〜Ｃ6)アルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)シクロアル
キルまたは−アルケニル−(Ｃ0〜Ｃ6)アルキル〔必要に
応じアリール環、特にベンゼン環と縮合していてもよ
く、必要に応じ環中の１〜３個のＣＨ2基は異種原子、
例えばＯ、ＳまたはＮ、特にＯおよび（または）Ｎおよ
び（または）Ｃ＝Ｏのような基により置換されていても
よくそして環は必要に応じアルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルキルにより置換されていてもよい〕である。
【００１６】１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、
アルキル基中の１個のＣＨ2基が異種原子、特にＮまた
はＯにより置換されているＡｒ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、２
個のＣＨ2基がそれぞれＣ＝Ｏ基により置換されている
場合は、第３のＣＨ2基がＮにより置換されているかま
たは２個のＣＨ2基がそれぞれ１個のＯにより置換され
ている場合は、第３の基がＣ＝ＯまたはＮにより置換さ
れているシクロアルキルまたはシクロアルケニルが、特
に好ましい。得られた化合物は、特に軸的に対称であ
る、すなわち、それぞれの場合における第３の基は他の
２個の基に結合している。
アルキル基中の１個のＣＨ2基が異種原子、特にＮまた
はＯにより置換されているＡｒ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、２
個のＣＨ2基がそれぞれＣ＝Ｏ基により置換されている
場合は、第３のＣＨ2基がＮにより置換されているかま
たは２個のＣＨ2基がそれぞれ１個のＯにより置換され
ている場合は、第３の基がＣ＝ＯまたはＮにより置換さ
れているシクロアルキルまたはシクロアルケニルが、特
に好ましい。得られた化合物は、特に軸的に対称であ
る、すなわち、それぞれの場合における第３の基は他の
２個の基に結合している。
【００１７】式Ｉの特に好ましい化合物は、基Ｒが両方
の置換分Ａに対して同一である化合物である。これらの
化合物の中で好ましいものとして理解されるべき化合物
は、Ａ（２,４または２,５）に対する置換パターンが同
一である化合物である。
の置換分Ａに対して同一である化合物である。これらの
化合物の中で好ましいものとして理解されるべき化合物
は、Ａ（２,４または２,５）に対する置換パターンが同
一である化合物である。
【００１８】本発明は、また、式II
【化６】 の化合物を適当な溶剤中においてＮａＮ3およびＮＨ4Ｃ
ｌと反応させることからなる式Ｉの化合物の製法に関す
るものである。
ｌと反応させることからなる式Ｉの化合物の製法に関す
るものである。
【００１９】ＲがＨでない式Ｉの化合物を得ようとする
場合は、上記反応後に、Ｒが特定の置換分により置換さ
れる置換反応を行う。このために、適当な溶剤、好まし
くはＤＭＦまたはアセトン中の２,４−または２,５−ビ
ス（５−テトラゾリル）ピリジンの溶液を、室温におい
て、過剰の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたは
ＮａＯＨと混合する。次に、例えばアルキル化剤を、そ
のまままたはＤＭＦに溶解して加えそして反応混合物
を、プレカーサーが、薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、移動相酢酸エチル）により殆ど検出できなくなる
まで、撹拌するかまたは還流下で加熱沸騰させる。必要
に応じて、過剰のアルキル化剤を濃アンモニアの添加に
よって分解する。処理は、(ａ)混合物を蒸発しそして残
留物をフラッシュクロマトグラフィー処理するかまたは
再結晶することにより精製するかまたは、(ｂ)水と適当
な溶剤、好ましくは酢酸エチルまたはＣＨ2Ｃｌ2との間
に分配し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を蒸発
しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理す
るかまたは再結晶することにより精製するかによって実
施する。
場合は、上記反応後に、Ｒが特定の置換分により置換さ
れる置換反応を行う。このために、適当な溶剤、好まし
くはＤＭＦまたはアセトン中の２,４−または２,５−ビ
ス（５−テトラゾリル）ピリジンの溶液を、室温におい
て、過剰の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたは
ＮａＯＨと混合する。次に、例えばアルキル化剤を、そ
のまままたはＤＭＦに溶解して加えそして反応混合物
を、プレカーサーが、薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、移動相酢酸エチル）により殆ど検出できなくなる
まで、撹拌するかまたは還流下で加熱沸騰させる。必要
に応じて、過剰のアルキル化剤を濃アンモニアの添加に
よって分解する。処理は、(ａ)混合物を蒸発しそして残
留物をフラッシュクロマトグラフィー処理するかまたは
再結晶することにより精製するかまたは、(ｂ)水と適当
な溶剤、好ましくは酢酸エチルまたはＣＨ2Ｃｌ2との間
に分配し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を蒸発
しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理す
るかまたは再結晶することにより精製するかによって実
施する。
【００２０】本発明による式Ｉの化合物は、価値ある薬
理学的性質を有し、そして特に、線維抑制剤および免疫
抑制剤のようなプロリンヒドロキシラーゼおよびリシン
ヒドロキシラーゼの阻害剤としての活性を示す。フィブ
ロゲナーゼ活性は、血清中におけるコラーゲン型IIIの
Ｎ−末端プロペプチドまたはコラーゲン型IV（７ｓコラ
ーゲンまたは型IVコラーゲンＮＣ1）のＮ−またはＣ−
末端交叉結合領域の放射免疫学的測定によって測定する
ことができる。
理学的性質を有し、そして特に、線維抑制剤および免疫
抑制剤のようなプロリンヒドロキシラーゼおよびリシン
ヒドロキシラーゼの阻害剤としての活性を示す。フィブ
ロゲナーゼ活性は、血清中におけるコラーゲン型IIIの
Ｎ−末端プロペプチドまたはコラーゲン型IV（７ｓコラ
ーゲンまたは型IVコラーゲンＮＣ1）のＮ−またはＣ−
末端交叉結合領域の放射免疫学的測定によって測定する
ことができる。
【００２１】この目的のために、ヒドロキシプロリン、
プロコラーゲンIIIペプチド、７ｓコラーゲンおよび型I
VコラーゲンＮＣ1濃度を、 (ａ) 未処理のラット（比較対照） (ｂ) テトラクロロメタンを投与したラット（ＣＣｌ4
比較対照） (ｃ) はじめにＣＣｌ4そして次に本発明の化合物を投
与したラットの肝臓において測定した（この試験方法
は、次の文献に記載されている。Roullier, C., experi
mental toxic injury of the liver；in The Liver C.
Roullier, Vol. 2、335〜476頁、New York, Academic P
ress、(1964)。
プロコラーゲンIIIペプチド、７ｓコラーゲンおよび型I
VコラーゲンＮＣ1濃度を、 (ａ) 未処理のラット（比較対照） (ｂ) テトラクロロメタンを投与したラット（ＣＣｌ4
比較対照） (ｃ) はじめにＣＣｌ4そして次に本発明の化合物を投
与したラットの肝臓において測定した（この試験方法
は、次の文献に記載されている。Roullier, C., experi
mental toxic injury of the liver；in The Liver C.
Roullier, Vol. 2、335〜476頁、New York, Academic P
ress、(1964)。
【００２２】式Ｉの化合物は、必要に応じ許容し得る薬
学的ベヒクルと一緒に、式Ｉの化合物を含有する薬学的
組成物の形態で、医薬として使用することができる。こ
れらの化合物は、例えば経腸的、経皮的または非経口的
投与に適した無機または有機の薬学的ベヒクル、例えば
水、アラビヤゴム、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、ワセリンなどと混合されたこれらの化合
物を含有する薬学的組成物の形態で、医薬として使用す
ることができる。
学的ベヒクルと一緒に、式Ｉの化合物を含有する薬学的
組成物の形態で、医薬として使用することができる。こ
れらの化合物は、例えば経腸的、経皮的または非経口的
投与に適した無機または有機の薬学的ベヒクル、例えば
水、アラビヤゴム、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、ワセリンなどと混合されたこれらの化合
物を含有する薬学的組成物の形態で、医薬として使用す
ることができる。
【００２３】これらの化合物は、この目的のために、
０.０１〜２５.０mg／kg／日、好ましくは０.０１〜５.
０mg／kg／日の投与量で経口的にまたは０.００１〜５m
g／kg／日、好ましくは０.００１〜２.５mg／kg／日、
特に０.００５〜１.０mg／kg／日の投与量で非経口的に
投与することができる。投与量は、また重い症例の場合
は増加することができる。しかしながら、多くの場合に
おいては、しばしばより少ない投与量で十分である。こ
れらのデータは、約７５kgの体重の成分に基づくもので
ある。
０.０１〜２５.０mg／kg／日、好ましくは０.０１〜５.
０mg／kg／日の投与量で経口的にまたは０.００１〜５m
g／kg／日、好ましくは０.００１〜２.５mg／kg／日、
特に０.００５〜１.０mg／kg／日の投与量で非経口的に
投与することができる。投与量は、また重い症例の場合
は増加することができる。しかしながら、多くの場合に
おいては、しばしばより少ない投与量で十分である。こ
れらのデータは、約７５kgの体重の成分に基づくもので
ある。
【００２４】本発明は、また、上述した代謝疾患の治療
および予防に使用される薬学的組成物の製造に本発明の
化合物を使用いることを包含する。
および予防に使用される薬学的組成物の製造に本発明の
化合物を使用いることを包含する。
【００２５】さらに、本発明は、本発明の式Ｉの化合物
の１種または２種以上の化合物および（または）その生
理学的に許容し得る塩の１種または２種以上の化合物を
含有する薬学的組成物に関するものである。
の１種または２種以上の化合物および（または）その生
理学的に許容し得る塩の１種または２種以上の化合物を
含有する薬学的組成物に関するものである。
【００２６】薬学的組成物は、当業者に知られている方
法により製造される。薬学的組成物としては、本発明の
薬理学的に活性な化合物（＝活性物質）をそのまま、ま
たは、好ましくは適当な薬学的補助剤または賦形剤と一
緒に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、乳濁液、懸濁
液また溶液の形態で使用される。この場合において、活
性物質の含量は、約９５％まで、有利には１０〜７５％
の間にすることができる。
法により製造される。薬学的組成物としては、本発明の
薬理学的に活性な化合物（＝活性物質）をそのまま、ま
たは、好ましくは適当な薬学的補助剤または賦形剤と一
緒に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、乳濁液、懸濁
液また溶液の形態で使用される。この場合において、活
性物質の含量は、約９５％まで、有利には１０〜７５％
の間にすることができる。
【００２７】薬学的処方物に対する適当な補助剤および
賦形剤の例は、溶剤のほかに、ゲル形成剤、坐剤の基
剤、錠剤の補助剤、他の活性物質のベヒクル、酸化防止
剤、分散剤、乳化剤、抗起泡剤、風味料、防腐剤、可溶
化剤または着色剤である。
賦形剤の例は、溶剤のほかに、ゲル形成剤、坐剤の基
剤、錠剤の補助剤、他の活性物質のベヒクル、酸化防止
剤、分散剤、乳化剤、抗起泡剤、風味料、防腐剤、可溶
化剤または着色剤である。
【００２８】活性物質は、経口的、非経口的または直腸
的に投与することができる。
的に投与することができる。
【００２９】化合物を、この目的に適した添加剤、例え
ば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして普
通の方法によって適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠
剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または
油性懸濁液または水性または油性溶液に変換する。
ば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして普
通の方法によって適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠
剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または
油性懸濁液または水性または油性溶液に変換する。
【００３０】使用することのできる不活性賦形剤の例
は、アラビヤゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱
粉、特にとうもろこし澱粉である。製造は、湿潤および
乾燥顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤ま
たは溶剤の例は、植物油または動物油、例えばヒマワリ
油または魚肝油である。
は、アラビヤゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱
粉、特にとうもろこし澱粉である。製造は、湿潤および
乾燥顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤ま
たは溶剤の例は、植物油または動物油、例えばヒマワリ
油または魚肝油である。
【００３１】皮下または静脈内投与に際しては、活性化
合物を、必要に応じこの目的に適した物質、例えば可溶
化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶液、懸濁液
または乳濁液に変換する。適当な溶剤の例は、生理学的
食塩水、アルコール、例えばエタノール、プロパノー
ル、グリセロールならびに糖溶液、例えばグルコースま
たはマンニトール溶液または上述した種々な溶剤の混合
物である。
合物を、必要に応じこの目的に適した物質、例えば可溶
化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶液、懸濁液
または乳濁液に変換する。適当な溶剤の例は、生理学的
食塩水、アルコール、例えばエタノール、プロパノー
ル、グリセロールならびに糖溶液、例えばグルコースま
たはマンニトール溶液または上述した種々な溶剤の混合
物である。
【００３２】本発明を、以下の実施例によって、より詳
細に説明する。
細に説明する。
【００３３】２,４−ビス（５−テトラゾリル）ピリジ
ン(１) 無水のＤＭＦ ９１０ml中の２,５−ジシアノピリジン１
００ｇ、ＮａＮ3 １２２.８ｇおよびＮＨ4Ｃｌ １２.８
ｇの混合物を、８０〜１００℃で３６時間加熱する。形
成したベージュ色の結晶のペーストを、Ｈ2Ｏ ５００ml
と混合しそしてそれから氷中で撹拌および冷却しなが
ら、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１にする。形成したペース
トを吸引濾過しそして残留物を、撹拌しながら、２Ｎ
ＮａＯＨ溶液約１リットルに溶解し次に濾過する。再び
濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１となし次に吸引濾過しそし
て残留物を５０℃で真空乾燥する。融点２６５〜２６７
℃（分解）のベージュ色の結晶として(１)１６５.０ｇ
（９９％）が得られた。1 H NMR（60 MHz, DMSO-d6) δ=8.1(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 8.8(s, 1H)、 9.0
(d, J=5 Hz, 1H)、7〜10(bs, 2H)ppm。 Ｃ7Ｈ6Ｎ9 計算値：２１６ 実測値：２１６(Ｍ+＋
Ｈ+）。
ン(１) 無水のＤＭＦ ９１０ml中の２,５−ジシアノピリジン１
００ｇ、ＮａＮ3 １２２.８ｇおよびＮＨ4Ｃｌ １２.８
ｇの混合物を、８０〜１００℃で３６時間加熱する。形
成したベージュ色の結晶のペーストを、Ｈ2Ｏ ５００ml
と混合しそしてそれから氷中で撹拌および冷却しなが
ら、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１にする。形成したペース
トを吸引濾過しそして残留物を、撹拌しながら、２Ｎ
ＮａＯＨ溶液約１リットルに溶解し次に濾過する。再び
濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１となし次に吸引濾過しそし
て残留物を５０℃で真空乾燥する。融点２６５〜２６７
℃（分解）のベージュ色の結晶として(１)１６５.０ｇ
（９９％）が得られた。1 H NMR（60 MHz, DMSO-d6) δ=8.1(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 8.8(s, 1H)、 9.0
(d, J=5 Hz, 1H)、7〜10(bs, 2H)ppm。 Ｃ7Ｈ6Ｎ9 計算値：２１６ 実測値：２１６(Ｍ+＋
Ｈ+）。
【００３４】２,５−ビス（５−テトラゾリル）ピリジ
ン(２) ２,５−ジシアノピリジン２３０mg、ＮａＮ3 ２８３mg
およびＮＨ4Ｃｌ ３６mgを、無水のＤＭＦ３mlに懸濁し
そして８０〜１００℃で３６時間撹拌する。冷却後、混
合物をＨ2Ｏでうすめ、アンバーライトＩＲ−１２０
（Ｈ+形態）を通して濾過しそしてＨ2Ｏで洗浄する。濾
液を真空蒸発する。融点＞２００℃の無色の結晶として
(２)３４８mg（９１％）が得られた。1 H NMR（60 MHz, DMSO-d6) δ=5.5〜8.0(bs)、8.6(m, 2H)、9.5(s, 1H)ppm。 Ｃ7Ｈ6Ｎ9 計算値：２１６ 実測値：２１６（Ｍ+＋Ｈ
+）。
ン(２) ２,５−ジシアノピリジン２３０mg、ＮａＮ3 ２８３mg
およびＮＨ4Ｃｌ ３６mgを、無水のＤＭＦ３mlに懸濁し
そして８０〜１００℃で３６時間撹拌する。冷却後、混
合物をＨ2Ｏでうすめ、アンバーライトＩＲ−１２０
（Ｈ+形態）を通して濾過しそしてＨ2Ｏで洗浄する。濾
液を真空蒸発する。融点＞２００℃の無色の結晶として
(２)３４８mg（９１％）が得られた。1 H NMR（60 MHz, DMSO-d6) δ=5.5〜8.0(bs)、8.6(m, 2H)、9.5(s, 1H)ppm。 Ｃ7Ｈ6Ｎ9 計算値：２１６ 実測値：２１６（Ｍ+＋Ｈ
+）。
【００３５】異性体２,４−ビス（メチル−５−テトラ
ゾリル）ピリジン（３ａ,ｂ） 沃化メチル０.６９ml（１１.２ミリモル）を、注射器に
より、室温のアセトン１５ml中の２,４−ビス（５−テ
トラゾリル）ピリジン１.２ｇの懸濁液に加える。次
に、透明な溶液を生成するのに十分な量の２Ｎ ＮａＯ
Ｈ溶液（約６ml）を加えそして溶液を、撹拌しながら、
還流下で加熱沸騰させる。２時間後に、さらに沃化メチ
ル０.６９mlを滴加する。５時間の全反応時間後に、混
合物を冷却しそして濃アンモニア溶液１０mlを加える。
混合物をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出しそして有機相を乾燥し
次に真空蒸発する。油２.２１ｇが得られる。これを、
溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム
（２００ｇ）上で精製する。融点１９８〜１９８.５℃
（酢酸エチル／シクロヘキサン）の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=4.5(s, 3H)、4.6(s, 3H)、8.2(dd, J=5 Hz, J′=2 H
z, 1H)、8.9(d, J=5Hz,1H)、9.1(s, 1H)ppm。 Ｃ9Ｈ1０N9 計算値：２４４ 実測値：２４４（Ｍ+＋
Ｈ+） として(３ａ)０.７４ｇおよび融点２１４〜２１５℃
（酢酸エチル／シクロヘキサン）の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=4.5(s, 6H)、8.2(dd, J=5 Hz, J′=2 Hz, 1H)、8.95
(d, J=4 Hz, 1H)ppm、9.0(s, 1H)ppmにより重複。 Ｃ9Ｈ10Ｎ9 計算値：２４４ 実測値：２４４（Ｍ+＋
Ｈ+） として(３ｂ)０.２９ｇが得られた。
ゾリル）ピリジン（３ａ,ｂ） 沃化メチル０.６９ml（１１.２ミリモル）を、注射器に
より、室温のアセトン１５ml中の２,４−ビス（５−テ
トラゾリル）ピリジン１.２ｇの懸濁液に加える。次
に、透明な溶液を生成するのに十分な量の２Ｎ ＮａＯ
Ｈ溶液（約６ml）を加えそして溶液を、撹拌しながら、
還流下で加熱沸騰させる。２時間後に、さらに沃化メチ
ル０.６９mlを滴加する。５時間の全反応時間後に、混
合物を冷却しそして濃アンモニア溶液１０mlを加える。
混合物をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出しそして有機相を乾燥し
次に真空蒸発する。油２.２１ｇが得られる。これを、
溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム
（２００ｇ）上で精製する。融点１９８〜１９８.５℃
（酢酸エチル／シクロヘキサン）の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=4.5(s, 3H)、4.6(s, 3H)、8.2(dd, J=5 Hz, J′=2 H
z, 1H)、8.9(d, J=5Hz,1H)、9.1(s, 1H)ppm。 Ｃ9Ｈ1０N9 計算値：２４４ 実測値：２４４（Ｍ+＋
Ｈ+） として(３ａ)０.７４ｇおよび融点２１４〜２１５℃
（酢酸エチル／シクロヘキサン）の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=4.5(s, 6H)、8.2(dd, J=5 Hz, J′=2 Hz, 1H)、8.95
(d, J=4 Hz, 1H)ppm、9.0(s, 1H)ppmにより重複。 Ｃ9Ｈ10Ｎ9 計算値：２４４ 実測値：２４４（Ｍ+＋
Ｈ+） として(３ｂ)０.２９ｇが得られた。
【００３６】２,５−ビス（２−メチル−５−テトラゾ
リル）ピリジン(４) ＣＨ3Ｉ ０.８５mlを、注射器により、無水のＤＭＦ ７
ml中の２,５−ビス（５−テトラゾリル）ピリジン１.５
ｇおよびトリエチルアミン１.４mlの溶液に加えそして
混合物を、撹拌しながら、還流下で８時間加熱沸騰させ
る。冷却後、濃アンモニア溶液１０mlを加える。混合物
を酢酸エチルで数回抽出しそして有機相を乾燥し次に真
空蒸発する。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エ
チル（１：１）を使用してシリカゲルカラム（２００
ｇ）上で精製する。融点２２５〜２２６℃の無色の針状
物が得られた。1 H NMR（DMSO-d6，60 MHz) δ=4.5(s, 3H)、4.55(s, 3H)、8.6(m,2H)、9.5(s, 1H)p
pm。 Ｃ9Ｈ10Ｎ9 計算値：２４４ 実測値：２４４（Ｍ+＋
Ｈ+）。
リル）ピリジン(４) ＣＨ3Ｉ ０.８５mlを、注射器により、無水のＤＭＦ ７
ml中の２,５−ビス（５−テトラゾリル）ピリジン１.５
ｇおよびトリエチルアミン１.４mlの溶液に加えそして
混合物を、撹拌しながら、還流下で８時間加熱沸騰させ
る。冷却後、濃アンモニア溶液１０mlを加える。混合物
を酢酸エチルで数回抽出しそして有機相を乾燥し次に真
空蒸発する。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エ
チル（１：１）を使用してシリカゲルカラム（２００
ｇ）上で精製する。融点２２５〜２２６℃の無色の針状
物が得られた。1 H NMR（DMSO-d6，60 MHz) δ=4.5(s, 3H)、4.55(s, 3H)、8.6(m,2H)、9.5(s, 1H)p
pm。 Ｃ9Ｈ10Ｎ9 計算値：２４４ 実測値：２４４（Ｍ+＋
Ｈ+）。
【００３７】異性体２,４−ビス（フェナシル−５−テ
トラゾリル）ピリジン（５ａ,ｂ） ＮＥｔ3 １.４mlを、注射器により、無水のＤＭＦ ７ml
中の２,４−ビス（５−テトラゾリル）ピリジン１.５ｇ
の懸濁液に滴加する。得られた透明な溶液を、臭化フェ
ナシル２.７８ｇを一度で加えながら室温で撹拌する。
数分後に、溶液はくもってくる。２時間後に、エタノー
ルを加え、そして濾過後に、濾液を真空蒸発する。残留
する黄色の油を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン
（２：１）を使用してシリカゲルカラム（２００ｇ）上
でクロマトグラフィー処理する。融点１６４〜１６５℃
（酢酸エチル）の無色の微細な針状物1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=6.2(s, 1H)、6.5(s, 2H)、7.7(m, 6H)、8.0〜8.3(s
h, 5H)、8.6(d, J=6Hz,1H)、9.2(s, 1H)ppm。 Ｃ23Ｈ18Ｎ9Ｏ2 計算値：４５２ 実測値：４５２（Ｍ
+＋Ｈ+） として（５ａ)５４１mgおよび融点１８８〜１８９℃
（分解）の無色の結晶性粉末1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=6.3(s, 6H)、7.5(m, 6H)、7.9〜8.3(sh, 3H)、8.8〜
9.2(m, 2H)ppm。 Ｃ23Ｈ18Ｎ9Ｏ2 計算値：４５２ 実測値：４５２（Ｍ
+＋Ｈ+） として（５ｂ）６１１mgが得られた。
トラゾリル）ピリジン（５ａ,ｂ） ＮＥｔ3 １.４mlを、注射器により、無水のＤＭＦ ７ml
中の２,４−ビス（５−テトラゾリル）ピリジン１.５ｇ
の懸濁液に滴加する。得られた透明な溶液を、臭化フェ
ナシル２.７８ｇを一度で加えながら室温で撹拌する。
数分後に、溶液はくもってくる。２時間後に、エタノー
ルを加え、そして濾過後に、濾液を真空蒸発する。残留
する黄色の油を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン
（２：１）を使用してシリカゲルカラム（２００ｇ）上
でクロマトグラフィー処理する。融点１６４〜１６５℃
（酢酸エチル）の無色の微細な針状物1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=6.2(s, 1H)、6.5(s, 2H)、7.7(m, 6H)、8.0〜8.3(s
h, 5H)、8.6(d, J=6Hz,1H)、9.2(s, 1H)ppm。 Ｃ23Ｈ18Ｎ9Ｏ2 計算値：４５２ 実測値：４５２（Ｍ
+＋Ｈ+） として（５ａ)５４１mgおよび融点１８８〜１８９℃
（分解）の無色の結晶性粉末1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=6.3(s, 6H)、7.5(m, 6H)、7.9〜8.3(sh, 3H)、8.8〜
9.2(m, 2H)ppm。 Ｃ23Ｈ18Ｎ9Ｏ2 計算値：４５２ 実測値：４５２（Ｍ
+＋Ｈ+） として（５ｂ）６１１mgが得られた。
【００３８】２,４−ビス〔２−（Ｎ−２−メトキシエ
チルアセトアミド）−５−テトラゾリル〕ピリジン(６) クロロ酢酸の２−メトキシエチルアミド 塩化クロロアセチル３９.７mlを、−１０〜−１５℃に
冷却した２−メトキシエチルアミン３０.０９ｇ、２０
％濃度のＮａＯＨ水溶液１００ｇおよび１,２−ジクロ
ロエタン１５０mlのはげしく撹拌した混合物に滴加す
る。１時間後に、相を分離しそして水性相をＣＨ2Ｃｌ2
で２回抽出する。合した有機相を、順次に２Ｎ ＨＣ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびＨ2Ｏで洗浄し次に有機
相を乾燥する。溶剤の蒸発後の残留物は、無色の油６
０.３ｇである。この油はさらに精製することなしに、
さらに使用する。
チルアセトアミド）−５−テトラゾリル〕ピリジン(６) クロロ酢酸の２−メトキシエチルアミド 塩化クロロアセチル３９.７mlを、−１０〜−１５℃に
冷却した２−メトキシエチルアミン３０.０９ｇ、２０
％濃度のＮａＯＨ水溶液１００ｇおよび１,２−ジクロ
ロエタン１５０mlのはげしく撹拌した混合物に滴加す
る。１時間後に、相を分離しそして水性相をＣＨ2Ｃｌ2
で２回抽出する。合した有機相を、順次に２Ｎ ＨＣ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびＨ2Ｏで洗浄し次に有機
相を乾燥する。溶剤の蒸発後の残留物は、無色の油６
０.３ｇである。この油はさらに精製することなしに、
さらに使用する。
【００３９】ＤＭＦ ７ml中の２,４−ビス（５−テトラ
ゾリル）ピリジン１.５ｇ、トリエチルアミン１.４mlお
よびクロロ酢酸の２−メトキシエチルアミド２.１２ｇ
の溶液を、ＫＩのヘラ先端量を添加しながら、８０℃で
４８時間加熱する。次に、混合物を、冷却し、酢酸エチ
ルでうすめ次に濾過する。濾液を濃縮して、融点１９２
〜１９４℃の結晶化した無色の結晶として(６)１.４６
ｇを得た。1 H NMR（60 MHz, DMSO-d6) δ=3.3(sh, 14H)、5.6(bs, 4H)、8.1〜9.1(sh, 5H)pp
m。 Ｃ17Ｈ24Ｎ11Ｏ4 計算値：４４６ 実測値：４４６(Ｍ
+＋Ｈ+）。
ゾリル）ピリジン１.５ｇ、トリエチルアミン１.４mlお
よびクロロ酢酸の２−メトキシエチルアミド２.１２ｇ
の溶液を、ＫＩのヘラ先端量を添加しながら、８０℃で
４８時間加熱する。次に、混合物を、冷却し、酢酸エチ
ルでうすめ次に濾過する。濾液を濃縮して、融点１９２
〜１９４℃の結晶化した無色の結晶として(６)１.４６
ｇを得た。1 H NMR（60 MHz, DMSO-d6) δ=3.3(sh, 14H)、5.6(bs, 4H)、8.1〜9.1(sh, 5H)pp
m。 Ｃ17Ｈ24Ｎ11Ｏ4 計算値：４４６ 実測値：４４６(Ｍ
+＋Ｈ+）。
【００４０】２,５−ビス〔２−（Ｎ−２−メトキシエ
チルアセトアミド）−５−テトラゾリル〕ピリジン(７) ２,４−ビス〔２−（Ｎ−２−メトキシエチルアセトア
ミド）−５−テトラゾリル〕ピリジンと同様にして製造
した。無色の結晶性粉末。融点２５０℃（分解）。1 H NMR（DMSO-d6，60 MHz) δ=3.1〜3.5(sh, 14H)、 5.65(s, 4H)、 8.3〜9.0(sh, 4
H)、 9.45(m, 1H)ppm。 Ｃ17Ｈ24Ｎ11Ｏ4 計算値：４４６ 実測値：４４６(Ｍ
+＋Ｈ+）。
チルアセトアミド）−５−テトラゾリル〕ピリジン(７) ２,４−ビス〔２−（Ｎ−２−メトキシエチルアセトア
ミド）−５−テトラゾリル〕ピリジンと同様にして製造
した。無色の結晶性粉末。融点２５０℃（分解）。1 H NMR（DMSO-d6，60 MHz) δ=3.1〜3.5(sh, 14H)、 5.65(s, 4H)、 8.3〜9.0(sh, 4
H)、 9.45(m, 1H)ppm。 Ｃ17Ｈ24Ｎ11Ｏ4 計算値：４４６ 実測値：４４６(Ｍ
+＋Ｈ+）。
【００４１】２,４−ビス〔２−(フタルイミドメチル)
−５−テトラゾリル〕ピリジン(８) 無水のＤＭＦ ４.６ml中の２,４−ビス（５−テトラゾ
リル）ピリジン１ｇ、トリエチルアミン１mlおよびクロ
ロメチルフタルイミド１.６３ｇの溶液を、室温で４８
時間撹拌し、次に蒸発しそして次に残留物を、溶離剤と
して酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を使用して、シリ
カゲルカラム（２００ｇ）上で精製する。融点２２４〜
２２６℃（分解）の無色の結晶として(８)１００mgを得
た。1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=5.6(s, 4H)、 7.0(s, 4H)、 7.7〜8.2(sh, 8H)、 8.3(d
d, J=5 Hz, J′=2 Hz)、9.0(d, J=6 Hz, 1H)、 9.1(s, 1
H)ppm。 Ｃ25Ｈ16Ｎ11Ｏ4 計算値：５３４ 実測値：５３４(Ｍ
+＋Ｈ+）。
−５−テトラゾリル〕ピリジン(８) 無水のＤＭＦ ４.６ml中の２,４−ビス（５−テトラゾ
リル）ピリジン１ｇ、トリエチルアミン１mlおよびクロ
ロメチルフタルイミド１.６３ｇの溶液を、室温で４８
時間撹拌し、次に蒸発しそして次に残留物を、溶離剤と
して酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を使用して、シリ
カゲルカラム（２００ｇ）上で精製する。融点２２４〜
２２６℃（分解）の無色の結晶として(８)１００mgを得
た。1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=5.6(s, 4H)、 7.0(s, 4H)、 7.7〜8.2(sh, 8H)、 8.3(d
d, J=5 Hz, J′=2 Hz)、9.0(d, J=6 Hz, 1H)、 9.1(s, 1
H)ppm。 Ｃ25Ｈ16Ｎ11Ｏ4 計算値：５３４ 実測値：５３４(Ｍ
+＋Ｈ+）。
【００４２】２,４−ビス〔２−（サクシンイミドメチ
ル）−５−テトラゾリル〕ピリジン(９) 無水のＤＭＦ １０ml中の２,４−ビス（５−テトラゾリ
ル）ピリジン０.９４ｇ、トリエチルアミン１.７mlおよ
びＮ−クロロメチルサクシンイミド１.３ｇの溶液を、
室温で２４時間撹拌する。それから、混合物を、酢酸エ
チルとＨ2Ｏとの間に分配しそして有機相を乾燥し次に
蒸発する。残留物は、油２.０５ｇである。この油を、
溶離剤として酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラム
（４０ｇ）上で精製する。融点１９０〜１９２℃の無色
の結晶として(９)０.７２ｇが得られた。1 H NMR（60 MHz, DMSO-d6) δ=2.6(s, 4H)、 2.7(s, 4H)、 6.3(s, 2H)、 6.6(s, 2H)、
8.2(dd, J=5 Hz, J′=2Hz, 1H)、 8.7(s, 1H)、 9.1(d,
J=6 Hz, 1H)ppm。 Ｃ17Ｈ16Ｎ11Ｏ4 計算値：４３８ 実測値：４３８(Ｍ
+＋Ｈ+）。
ル）−５−テトラゾリル〕ピリジン(９) 無水のＤＭＦ １０ml中の２,４−ビス（５−テトラゾリ
ル）ピリジン０.９４ｇ、トリエチルアミン１.７mlおよ
びＮ−クロロメチルサクシンイミド１.３ｇの溶液を、
室温で２４時間撹拌する。それから、混合物を、酢酸エ
チルとＨ2Ｏとの間に分配しそして有機相を乾燥し次に
蒸発する。残留物は、油２.０５ｇである。この油を、
溶離剤として酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラム
（４０ｇ）上で精製する。融点１９０〜１９２℃の無色
の結晶として(９)０.７２ｇが得られた。1 H NMR（60 MHz, DMSO-d6) δ=2.6(s, 4H)、 2.7(s, 4H)、 6.3(s, 2H)、 6.6(s, 2H)、
8.2(dd, J=5 Hz, J′=2Hz, 1H)、 8.7(s, 1H)、 9.1(d,
J=6 Hz, 1H)ppm。 Ｃ17Ｈ16Ｎ11Ｏ4 計算値：４３８ 実測値：４３８(Ｍ
+＋Ｈ+）。
【００４３】２,４−ビス〔２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−５−テトラゾリル〕ピリジン(１０) 無水のＤＭＦ ５ml中の２,４−ビス（５−テトラゾリ
ル）ピリジン０.５ｇ、トリエチルアミン１.６mlおよび
ジメチルカルバモイルクロライド０.４３mlの溶液を、
室温で２４時間撹拌し、過剰のジメチルカルバモイルク
ロライドをメタノールで分解し次に混合物を真空濃縮す
る。油１.８６ｇが得られる。この油を、溶離剤として
２０：１〜９：１の勾配のＣＨ2Ｃｌ2／メタノールを使
用してシリカゲルカラム（４０ｇ）上で精製する。融点
１５０℃（分解）の無色の結晶として(１０)０.３８ｇ
が得られた。1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=3.2(s, 6H)、 3.3(s, 6H)、 8.3(dd, J=5 Hz, J′=2 H
z, 1H)、 9.0〜9.2(sh,2H)ppm。 Ｃ13Ｈ16Ｎ11Ｏ2 計算値：３５８ 実測値：３５８(Ｍ
+＋Ｈ+）。
バモイル）−５−テトラゾリル〕ピリジン(１０) 無水のＤＭＦ ５ml中の２,４−ビス（５−テトラゾリ
ル）ピリジン０.５ｇ、トリエチルアミン１.６mlおよび
ジメチルカルバモイルクロライド０.４３mlの溶液を、
室温で２４時間撹拌し、過剰のジメチルカルバモイルク
ロライドをメタノールで分解し次に混合物を真空濃縮す
る。油１.８６ｇが得られる。この油を、溶離剤として
２０：１〜９：１の勾配のＣＨ2Ｃｌ2／メタノールを使
用してシリカゲルカラム（４０ｇ）上で精製する。融点
１５０℃（分解）の無色の結晶として(１０)０.３８ｇ
が得られた。1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=3.2(s, 6H)、 3.3(s, 6H)、 8.3(dd, J=5 Hz, J′=2 H
z, 1H)、 9.0〜9.2(sh,2H)ppm。 Ｃ13Ｈ16Ｎ11Ｏ2 計算値：３５８ 実測値：３５８(Ｍ
+＋Ｈ+）。
【００４４】２,４−ビス〔２−（４−メチル−１,３−
ジオキソール−２−オン−５−イルメチル）−５−テト
ラゾリル〕ピリジン(１１) 無水のＤＭＦ １０ml中の２,４−ビス（５−テトラゾリ
ル）ピリジン１.０ｇ、トリエチルアミン１.８mlおよび
５−ブロモメチル−４−メチル−１,３−ジオキソール
−２−オン１.８３ｇの溶液を、室温で５時間撹拌しそ
してそれから真空蒸発する。残留物を、溶離剤として
１：１〜１：３の勾配のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使
用して、シリカゲルカラム（１６０ｇ）上で精製する。
融点１５０〜１５２℃（ヘプタン／ＣＨ2Ｃｌ2）の無色
の結晶として(１１)０.２４ｇが得られた。1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=2.2(s, 3H)、 2.3(s, 3H)、 5.7(s, 2H)、 6.15(s, 2
H)、 8.3(d, J=5 Hz, 1H)、8.9(d, J=6 Hz, 1H)、 9.2(s,
1H)ppm。 Ｃ17Ｈ13Ｎ9Ｏ6 計算値：４４０ 実測値：４４０(Ｍ+
＋Ｈ+）。
ジオキソール−２−オン−５−イルメチル）−５−テト
ラゾリル〕ピリジン(１１) 無水のＤＭＦ １０ml中の２,４−ビス（５−テトラゾリ
ル）ピリジン１.０ｇ、トリエチルアミン１.８mlおよび
５−ブロモメチル−４−メチル−１,３−ジオキソール
−２−オン１.８３ｇの溶液を、室温で５時間撹拌しそ
してそれから真空蒸発する。残留物を、溶離剤として
１：１〜１：３の勾配のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使
用して、シリカゲルカラム（１６０ｇ）上で精製する。
融点１５０〜１５２℃（ヘプタン／ＣＨ2Ｃｌ2）の無色
の結晶として(１１)０.２４ｇが得られた。1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=2.2(s, 3H)、 2.3(s, 3H)、 5.7(s, 2H)、 6.15(s, 2
H)、 8.3(d, J=5 Hz, 1H)、8.9(d, J=6 Hz, 1H)、 9.2(s,
1H)ppm。 Ｃ17Ｈ13Ｎ9Ｏ6 計算値：４４０ 実測値：４４０(Ｍ+
＋Ｈ+）。
【００４５】異性体２,４−ビス（エトキシカルボニル
メチル−５−テトラゾリル）ピリジン（１２ａ,ｂ） ＤＭＦ １０ml中のビス（５−テトラゾリル）ピリジン
１.５ｇ、トリエチルアミン２.７mlおよびヨード酢酸エ
チル１.６５mlの溶液を、６０℃で３時間撹拌する。反
応をＴＬＣでチェックした後、さらにヨード酢酸エチル
０.５mlを加える。さらに６０℃で３時間後に、混合物
を室温に冷却し、エーテルでうすめそして濾過し次に濾
液を真空蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル
を使用してシリカゲルカラム（２００ｇ）上でクロマト
グラフィー処理することにより精製する。融点８５〜８
７℃の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=1.2(t, J=8 Hz, 3H)、 1.4(t, J=8 Hz, 3H)、 4.3(q,
J=8 Hz, 2H)、 4.3(q, J=8 Hz, 2H)、 5.5(s, 2H)、 5.75
(s, 2H)、 8.2(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 8.7(d, J=5
Hz, 1H)、 9.2(s, 1H)ppm。 Ｃ15Ｈ18Ｎ9Ｏ4 計算値：３８８ 実測値：３８８(Ｍ+
＋Ｈ+） として（１２ａ）１.１１ｇおよび融点１４３〜１４４
℃の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=1.3(t, J=8 Hz, 3H)、 1.35(t, J=8 Hz, 3H)、 4.25
(q, J=8 Hz, 2H)、 4.3(q,J=8 Hz, 2H)、 5.5(s, 4H)、 8.
2(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 9.0(sh, 2H)ppm。 Ｃ15Ｈ18Ｎ9Ｏ4 計算値：３８８ 実測値：３８８(Ｍ+
＋Ｈ+） として（１２ｂ）０.８７ｇを得た。
メチル−５−テトラゾリル）ピリジン（１２ａ,ｂ） ＤＭＦ １０ml中のビス（５−テトラゾリル）ピリジン
１.５ｇ、トリエチルアミン２.７mlおよびヨード酢酸エ
チル１.６５mlの溶液を、６０℃で３時間撹拌する。反
応をＴＬＣでチェックした後、さらにヨード酢酸エチル
０.５mlを加える。さらに６０℃で３時間後に、混合物
を室温に冷却し、エーテルでうすめそして濾過し次に濾
液を真空蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル
を使用してシリカゲルカラム（２００ｇ）上でクロマト
グラフィー処理することにより精製する。融点８５〜８
７℃の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=1.2(t, J=8 Hz, 3H)、 1.4(t, J=8 Hz, 3H)、 4.3(q,
J=8 Hz, 2H)、 4.3(q, J=8 Hz, 2H)、 5.5(s, 2H)、 5.75
(s, 2H)、 8.2(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 8.7(d, J=5
Hz, 1H)、 9.2(s, 1H)ppm。 Ｃ15Ｈ18Ｎ9Ｏ4 計算値：３８８ 実測値：３８８(Ｍ+
＋Ｈ+） として（１２ａ）１.１１ｇおよび融点１４３〜１４４
℃の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=1.3(t, J=8 Hz, 3H)、 1.35(t, J=8 Hz, 3H)、 4.25
(q, J=8 Hz, 2H)、 4.3(q,J=8 Hz, 2H)、 5.5(s, 4H)、 8.
2(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 9.0(sh, 2H)ppm。 Ｃ15Ｈ18Ｎ9Ｏ4 計算値：３８８ 実測値：３８８(Ｍ+
＋Ｈ+） として（１２ｂ）０.８７ｇを得た。
【００４６】２,４−ビス〔２−（２−モルホリノエチ
ル）−５−テトラゾリル〕ピリジン(１３) 無水のＤＭＦ５ml中の２,４−ビス（５−テトラゾリ
ル）ピリジン０.５ｇ、トリエチルアミン１.２mlおよび
Ｎ−（２−クロロアセチル）モルホリン塩酸塩０.８ｇ
の溶液を、室温で５日撹拌し、それからエーテルでうす
めそして濾過し次に濾液を真空蒸発する。残留物を、溶
離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（４０：１）を使用
してシリカゲルカラム（１００ｇ）上でクロマトグラフ
ィー処理することにより精製する。（１３）２１４ｇが
無色の粘稠な油として得られた。1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=2.1(t, J=5 Hz, 4H)、 2.2(t, J=5 Hz, 4H)、 2.9(t,
J=6 Hz, 2H)、 3.1(t, J=6 Hz, 2H)、 3.5(t, J=5 Hz, 4
H)、 3.7(t, J=5 Hz, 4H)、 4.9(t, J=6 Hz, 2H)、5.2(J=5
Hz, 2H)、 8.2(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 8.9(d, J=
6 Hz, 1H)、 9.1(s, 1H)ppm。 Ｃ19Ｈ28Ｎ11Ｏ2 計算値：４４２ 実測値：４４２(Ｍ
+＋Ｈ+）。
ル）−５−テトラゾリル〕ピリジン(１３) 無水のＤＭＦ５ml中の２,４−ビス（５−テトラゾリ
ル）ピリジン０.５ｇ、トリエチルアミン１.２mlおよび
Ｎ−（２−クロロアセチル）モルホリン塩酸塩０.８ｇ
の溶液を、室温で５日撹拌し、それからエーテルでうす
めそして濾過し次に濾液を真空蒸発する。残留物を、溶
離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（４０：１）を使用
してシリカゲルカラム（１００ｇ）上でクロマトグラフ
ィー処理することにより精製する。（１３）２１４ｇが
無色の粘稠な油として得られた。1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=2.1(t, J=5 Hz, 4H)、 2.2(t, J=5 Hz, 4H)、 2.9(t,
J=6 Hz, 2H)、 3.1(t, J=6 Hz, 2H)、 3.5(t, J=5 Hz, 4
H)、 3.7(t, J=5 Hz, 4H)、 4.9(t, J=6 Hz, 2H)、5.2(J=5
Hz, 2H)、 8.2(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 8.9(d, J=
6 Hz, 1H)、 9.1(s, 1H)ppm。 Ｃ19Ｈ28Ｎ11Ｏ2 計算値：４４２ 実測値：４４２(Ｍ
+＋Ｈ+）。
【００４７】２,４−ビス(２−ベンジルオキシメチル−
５−テトラゾリル)ピリジン(１４) ベンジルクロロメチルエーテル２.８mlを、注射器によ
り、無水のＤＭＦ ７ml中の２,４−ビス（５−テトラゾ
リル）ピリジン１.５ｇおよびトリエチルアミン１.４ml
の溶液に滴加しそして混合物を室温で２時間撹拌する。
次に、エタノールを加え、混合物を濾過しそして濾液を
真空蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘ
プタン（１：１）を使用してシリカゲルカラム上で精製
する。無色の粘稠な油として（１４）０.５６ｇが得ら
れる。次に、溶離剤としてＨ2Ｏ／アセトニトリル
（１：３）を使用してＲＰ18シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理することにより、非常に純粋な生成物が得
られた。1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=4.8(s, 4H)、 6.1(2s, 4H)、 7.4(2s, 12H)、 8.2(dd,
J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、9.0(sh, 2H)ppm。 Ｃ23Ｈ22Ｎ9Ｏ2 計算値：４５６ 実測値：４５６(Ｍ+
＋Ｈ+）。
５−テトラゾリル)ピリジン(１４) ベンジルクロロメチルエーテル２.８mlを、注射器によ
り、無水のＤＭＦ ７ml中の２,４−ビス（５−テトラゾ
リル）ピリジン１.５ｇおよびトリエチルアミン１.４ml
の溶液に滴加しそして混合物を室温で２時間撹拌する。
次に、エタノールを加え、混合物を濾過しそして濾液を
真空蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘ
プタン（１：１）を使用してシリカゲルカラム上で精製
する。無色の粘稠な油として（１４）０.５６ｇが得ら
れる。次に、溶離剤としてＨ2Ｏ／アセトニトリル
（１：３）を使用してＲＰ18シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理することにより、非常に純粋な生成物が得
られた。1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=4.8(s, 4H)、 6.1(2s, 4H)、 7.4(2s, 12H)、 8.2(dd,
J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、9.0(sh, 2H)ppm。 Ｃ23Ｈ22Ｎ9Ｏ2 計算値：４５６ 実測値：４５６(Ｍ+
＋Ｈ+）。
【００４８】異性体２,５−ビス（ベンジルオキシメチ
ル−５−テトラゾリル）ピリジン（１５ａ〜ｄ） 上記操作と同様にして、２,５−ビス（５−テトラゾリ
ル）ピリジンを、ベンジルクロロメチルエーテル２.８m
lと反応させる。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／
酢酸エチル（１：１）を使用してシリカゲル（２００
ｇ）上でクロマトグラフィー処理することにより、すべ
ての異性体置換生成物を得た。次の化合物が溶離の順序
において得られた。
ル−５−テトラゾリル）ピリジン（１５ａ〜ｄ） 上記操作と同様にして、２,５−ビス（５−テトラゾリ
ル）ピリジンを、ベンジルクロロメチルエーテル２.８m
lと反応させる。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／
酢酸エチル（１：１）を使用してシリカゲル（２００
ｇ）上でクロマトグラフィー処理することにより、すべ
ての異性体置換生成物を得た。次の化合物が溶離の順序
において得られた。
【００４９】融点１０３〜１０４℃（ヘプタン／酢酸エ
チル）の無色の針状物質としての（１５ａ）。1 H NMR（CDCl3，60 MHz) δ=4.75(s, 2H)、 4.80(s, 2H)、 6.1(s, 2H)、 6.5(s, 2
H)、 7.35(s, 5H)、 7.40(s, 5H)、 8.7(sh, 2H)、 9.6(bs,
1H)ppm。 Ｃ23Ｈ22Ｎ9Ｏ2 計算値：４５６ 実測値：４５６(Ｍ+
＋Ｈ+）。
チル）の無色の針状物質としての（１５ａ）。1 H NMR（CDCl3，60 MHz) δ=4.75(s, 2H)、 4.80(s, 2H)、 6.1(s, 2H)、 6.5(s, 2
H)、 7.35(s, 5H)、 7.40(s, 5H)、 8.7(sh, 2H)、 9.6(bs,
1H)ppm。 Ｃ23Ｈ22Ｎ9Ｏ2 計算値：４５６ 実測値：４５６(Ｍ+
＋Ｈ+）。
【００５０】融点１３７.５〜１３８.５（ヘプタン／酢
酸エチル）の無色の結晶性粉末としての（１５ｂ）。1 H NMR（CDCl3，60 MHz) δ=4.75(s, 4H)、 6.05および6.10(s, それぞれ2H)、 7.5
(s, 10H)、 8.6(m, 2H)、9.65(bs, 1H)ppm。 Ｃ23Ｈ22Ｎ9Ｏ2 計算値：４５６ 実測値：４５６(Ｍ+
＋Ｈ+）。
酸エチル）の無色の結晶性粉末としての（１５ｂ）。1 H NMR（CDCl3，60 MHz) δ=4.75(s, 4H)、 6.05および6.10(s, それぞれ2H)、 7.5
(s, 10H)、 8.6(m, 2H)、9.65(bs, 1H)ppm。 Ｃ23Ｈ22Ｎ9Ｏ2 計算値：４５６ 実測値：４５６(Ｍ+
＋Ｈ+）。
【００５１】融点１３２〜１３３℃（酢酸エチル／ヘプ
タン）の無色の微細な針状物質としての（１５ｃ）。1 H NMR（CDCl3，60 MHz) δ=4.7(s, 2H)、 4.8(s, 2H)、 5.9(s, 2H)、 6.5(s, 2H)、
7.3(s, 5H)、 7.4(s, 5H)、 8.6(d, J= Hz, 2H)、 9.4
(s, 1H)ppm。 Ｃ23Ｈ22Ｎ9Ｏ2 計算値：４５６ 実測値：４５６(Ｍ+
＋Ｈ+）。
タン）の無色の微細な針状物質としての（１５ｃ）。1 H NMR（CDCl3，60 MHz) δ=4.7(s, 2H)、 4.8(s, 2H)、 5.9(s, 2H)、 6.5(s, 2H)、
7.3(s, 5H)、 7.4(s, 5H)、 8.6(d, J= Hz, 2H)、 9.4
(s, 1H)ppm。 Ｃ23Ｈ22Ｎ9Ｏ2 計算値：４５６ 実測値：４５６(Ｍ+
＋Ｈ+）。
【００５２】融点１２０.５〜１２１℃（ヘプタン／酢
酸エチル）の無色の軟質針状物質としての（１５ｄ）。1 H NMR（CDCl3，60 MHz) δ=4.7(s, 4H)、 5.9(s, 2H)、 6.1(s, 2H)、 7.4(s, 10
H)、 8.55(s, 2H)、 9.5(bs,1H)ppm。 Ｃ23Ｈ22Ｎ9Ｏ2 計算値：４５６ 実測値：４５６(Ｍ+
＋Ｈ+）。
酸エチル）の無色の軟質針状物質としての（１５ｄ）。1 H NMR（CDCl3，60 MHz) δ=4.7(s, 4H)、 5.9(s, 2H)、 6.1(s, 2H)、 7.4(s, 10
H)、 8.55(s, 2H)、 9.5(bs,1H)ppm。 Ｃ23Ｈ22Ｎ9Ｏ2 計算値：４５６ 実測値：４５６(Ｍ+
＋Ｈ+）。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年４月２７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記式に
おいて、 Ａは
おいて、 Ａは
【化２】 であり、そしてＲは、Ｈ、 (Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ
6)アルキニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、 Ａｒ(Ｃ2〜Ｃ6)アルキル〔１個または２個以上のＣＨ2
基は、場合によってはＮ、ＯまたはＳのような異種原子
により置換されていてもよい〕、 シクロアルキル−またはシクロアルケニル(Ｃ0〜Ｃ6)ア
ルキル〔環中の１〜３個のＣＨ2基は、場合によりＯ、
ＳまたはＮのような異種原子またはＣ＝Ｏのような基に
より置換されている〕である。
6)アルキニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、 Ａｒ(Ｃ2〜Ｃ6)アルキル〔１個または２個以上のＣＨ2
基は、場合によってはＮ、ＯまたはＳのような異種原子
により置換されていてもよい〕、 シクロアルキル−またはシクロアルケニル(Ｃ0〜Ｃ6)ア
ルキル〔環中の１〜３個のＣＨ2基は、場合によりＯ、
ＳまたはＮのような異種原子またはＣ＝Ｏのような基に
より置換されている〕である。
【化３】 の化合物を適当な有機溶剤中においてＮａＮ3およびＮ
Ｈ4Ｃｌと反応させそして次に、必要に応じて置換反応
に必要な置換分を導入することからなる請求項１〜９記
載の化合物の製法。
Ｈ4Ｃｌと反応させそして次に、必要に応じて置換反応
に必要な置換分を導入することからなる請求項１〜９記
載の化合物の製法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】上記式において、Ａは、
【化５】 であり、Ｒは、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)ア
ルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル〔好ましくは、それぞ
れの場合において、アルキル基は必要に応じカルボキシ
ルまたはカルボキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルエステルによ
り、アリールカルボニル、特にフェニルカルボニルによ
り、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニル（アルキルに
対して(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキ
シによる置換が可能である）により、アミノカルボニル
（窒素は１個、好ましくは２個のアルキル、特に(Ｃ1〜
Ｃ3)アルキルにより置換されていてもよい）により置換
されていてもよい〕、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、特にフェ
ニルまたはナフチル〔必要に応じ、ハロゲン（塩素また
は臭素）、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコ
キシにより置換されていてもよい〕、Ａｒ(Ｃ2〜Ｃ6)ア
ルキル〔アルキル基中の１個または２個以上（最高３
個）のＣＨ2基は、必要に応じ、異種原子特にＮ、Ｏま
たはＳにより置換されていてもよくそしてＡｒは特にフ
ェニルである〕、シクロアルキル−またはシクロアルケ
ニル−(Ｃ0〜Ｃ6)アルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)シクロアル
キルまたは−アルケニル−(Ｃ0〜Ｃ3 )アルキル〔必要に
応じアリール環、特にベンゼン環と縮合していてもよ
く、必要に応じ環中の１〜３個のＣＨ2基は異種原子、
例えばＯ、ＳまたはＮ、特にＯおよび（または）Ｎおよ
び（または）Ｃ＝Ｏのような基により置換されていても
よくそして環は必要に応じアルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルキルにより置換されていてもよい〕である。
ルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル〔好ましくは、それぞ
れの場合において、アルキル基は必要に応じカルボキシ
ルまたはカルボキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルエステルによ
り、アリールカルボニル、特にフェニルカルボニルによ
り、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニル（アルキルに
対して(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキ
シによる置換が可能である）により、アミノカルボニル
（窒素は１個、好ましくは２個のアルキル、特に(Ｃ1〜
Ｃ3)アルキルにより置換されていてもよい）により置換
されていてもよい〕、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、特にフェ
ニルまたはナフチル〔必要に応じ、ハロゲン（塩素また
は臭素）、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコ
キシにより置換されていてもよい〕、Ａｒ(Ｃ2〜Ｃ6)ア
ルキル〔アルキル基中の１個または２個以上（最高３
個）のＣＨ2基は、必要に応じ、異種原子特にＮ、Ｏま
たはＳにより置換されていてもよくそしてＡｒは特にフ
ェニルである〕、シクロアルキル−またはシクロアルケ
ニル−(Ｃ0〜Ｃ6)アルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)シクロアル
キルまたは−アルケニル−(Ｃ0〜Ｃ3 )アルキル〔必要に
応じアリール環、特にベンゼン環と縮合していてもよ
く、必要に応じ環中の１〜３個のＣＨ2基は異種原子、
例えばＯ、ＳまたはＮ、特にＯおよび（または）Ｎおよ
び（または）Ｃ＝Ｏのような基により置換されていても
よくそして環は必要に応じアルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルキルにより置換されていてもよい〕である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】２,４−ビス（５−テトラゾリル）ピリジ
ン(１) 無水のＤＭＦ ９１０ml中の２,４−ジシアノピリジン１
００ｇ、ＮａＮ3 １２２.８ｇおよびＮＨ4Ｃｌ １２.８
ｇの混合物を、８０〜１００℃で３６時間加熱する。形
成したベージュ色の結晶のペーストを、Ｈ2Ｏ ５００ml
と混合しそしてそれから氷中で撹拌および冷却しなが
ら、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１にする。形成したペース
トを吸引濾過しそして残留物を、撹拌しながら、２Ｎ
ＮａＯＨ溶液約１リットルに溶解し次に濾過する。再び
濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１となし次に吸引濾過しそし
て残留物を５０℃で真空乾燥する。融点２６５〜２６７
℃（分解）のベージュ色の結晶として(１)１６５.０ｇ
（９９％）が得られた。1 H NMR（60 MHz, DMSO-d6) δ=8.1(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 8.8(s, 1H)、 9.0
(d, J=5 Hz, 1H)、7〜10(bs, 2H)ppm。 Ｃ7Ｈ6Ｎ9 計算値：２１６ 実測値：２１６(Ｍ+＋
Ｈ+）。
ン(１) 無水のＤＭＦ ９１０ml中の２,４−ジシアノピリジン１
００ｇ、ＮａＮ3 １２２.８ｇおよびＮＨ4Ｃｌ １２.８
ｇの混合物を、８０〜１００℃で３６時間加熱する。形
成したベージュ色の結晶のペーストを、Ｈ2Ｏ ５００ml
と混合しそしてそれから氷中で撹拌および冷却しなが
ら、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１にする。形成したペース
トを吸引濾過しそして残留物を、撹拌しながら、２Ｎ
ＮａＯＨ溶液約１リットルに溶解し次に濾過する。再び
濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１となし次に吸引濾過しそし
て残留物を５０℃で真空乾燥する。融点２６５〜２６７
℃（分解）のベージュ色の結晶として(１)１６５.０ｇ
（９９％）が得られた。1 H NMR（60 MHz, DMSO-d6) δ=8.1(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 8.8(s, 1H)、 9.0
(d, J=5 Hz, 1H)、7〜10(bs, 2H)ppm。 Ｃ7Ｈ6Ｎ9 計算値：２１６ 実測値：２１６(Ｍ+＋
Ｈ+）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３６】２,４−ビス（２−メチル−５−テトラゾ
リル）ピリジン(４) ＣＨ3Ｉ ０.８５mlを、注射器により、無水のＤＭＦ ７
ml中の２,４−ビス（５−テトラゾリル）ピリジン１.５
ｇおよびトリエチルアミン１.４mlの溶液に加えそして
混合物を、撹拌しながら、還流下で８時間加熱沸騰させ
る。冷却後、濃アンモニア溶液１０mlを加える。混合物
を酢酸エチルで数回抽出しそして有機相を乾燥し次に真
空蒸発する。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エ
チル（１：１）を使用してシリカゲルカラム（２００
ｇ）上で精製する。融点２２５〜２２６℃の無色の針状
物が得られた。1 H NMR（DMSO-d6，60 MHz) δ=4.5(s, 3H)、4.55(s, 3H)、8.6(m,2H)、9.5(s, 1H)p
pm。 Ｃ9Ｈ10Ｎ9 計算値：２４４ 実測値：２４４（Ｍ+＋
Ｈ+）。
リル）ピリジン(４) ＣＨ3Ｉ ０.８５mlを、注射器により、無水のＤＭＦ ７
ml中の２,４−ビス（５−テトラゾリル）ピリジン１.５
ｇおよびトリエチルアミン１.４mlの溶液に加えそして
混合物を、撹拌しながら、還流下で８時間加熱沸騰させ
る。冷却後、濃アンモニア溶液１０mlを加える。混合物
を酢酸エチルで数回抽出しそして有機相を乾燥し次に真
空蒸発する。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エ
チル（１：１）を使用してシリカゲルカラム（２００
ｇ）上で精製する。融点２２５〜２２６℃の無色の針状
物が得られた。1 H NMR（DMSO-d6，60 MHz) δ=4.5(s, 3H)、4.55(s, 3H)、8.6(m,2H)、9.5(s, 1H)p
pm。 Ｃ9Ｈ10Ｎ9 計算値：２４４ 実測値：２４４（Ｍ+＋
Ｈ+）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４５】異性体２,４−ビス（エトキシカルボニル
メチル−５−テトラゾリル）ピリジン（１２ａ,ｂ） ＤＭＦ １０ml中の２，４−ビス（５−テトラゾリル）
ピリジン１.５ｇ、トリエチルアミン２.７mlおよびヨー
ド酢酸エチル１.６５mlの溶液を、６０℃で３時間撹拌
する。反応をＴＬＣでチェックした後、さらにヨード酢
酸エチル０.５mlを加える。さらに６０℃で３時間後
に、混合物を室温に冷却し、エーテルでうすめそして濾
過し次に濾液を真空蒸発する。残留物を、溶離剤として
酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム（２００ｇ）上
でクロマトグラフィー処理することにより精製する。融
点８５〜８７℃の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=1.2(t, J=8 Hz, 3H)、 1.4(t, J=8 Hz, 3H)、 4.3(q,
J=8 Hz, 2H)、 4.3(q, J=8 Hz, 2H)、 5.5(s, 2H)、 5.75
(s, 2H)、 8.2(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 8.7(d, J=5
Hz, 1H)、 9.2(s, 1H)ppm。 Ｃ15Ｈ18Ｎ9Ｏ4 計算値：３８８ 実測値：３８８(Ｍ+
＋Ｈ+） として（１２ａ）１.１１ｇおよび融点１４３〜１４４
℃の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=1.3(t, J=8 Hz, 3H)、 1.35(t, J=8 Hz, 3H)、 4.25
(q, J=8 Hz, 2H)、 4.3(q,J=8 Hz, 2H)、 5.5(s, 4H)、 8.
2(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 9.0(sh, 2H)ppm。 Ｃ15Ｈ18Ｎ9Ｏ4 計算値：３８８ 実測値：３８８(Ｍ+
＋Ｈ+） として（１２ｂ）０.８７ｇを得た。 ─────────────────────────────────────────────────────
メチル−５−テトラゾリル）ピリジン（１２ａ,ｂ） ＤＭＦ １０ml中の２，４−ビス（５−テトラゾリル）
ピリジン１.５ｇ、トリエチルアミン２.７mlおよびヨー
ド酢酸エチル１.６５mlの溶液を、６０℃で３時間撹拌
する。反応をＴＬＣでチェックした後、さらにヨード酢
酸エチル０.５mlを加える。さらに６０℃で３時間後
に、混合物を室温に冷却し、エーテルでうすめそして濾
過し次に濾液を真空蒸発する。残留物を、溶離剤として
酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム（２００ｇ）上
でクロマトグラフィー処理することにより精製する。融
点８５〜８７℃の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=1.2(t, J=8 Hz, 3H)、 1.4(t, J=8 Hz, 3H)、 4.3(q,
J=8 Hz, 2H)、 4.3(q, J=8 Hz, 2H)、 5.5(s, 2H)、 5.75
(s, 2H)、 8.2(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 8.7(d, J=5
Hz, 1H)、 9.2(s, 1H)ppm。 Ｃ15Ｈ18Ｎ9Ｏ4 計算値：３８８ 実測値：３８８(Ｍ+
＋Ｈ+） として（１２ａ）１.１１ｇおよび融点１４３〜１４４
℃の無色の結晶1 H NMR（60 MHz, CDCl3) δ=1.3(t, J=8 Hz, 3H)、 1.35(t, J=8 Hz, 3H)、 4.25
(q, J=8 Hz, 2H)、 4.3(q,J=8 Hz, 2H)、 5.5(s, 4H)、 8.
2(dd, J=6 Hz, J′=2 Hz, 1H)、 9.0(sh, 2H)ppm。 Ｃ15Ｈ18Ｎ9Ｏ4 計算値：３８８ 実測値：３８８(Ｍ+
＋Ｈ+） として（１２ｂ）０.８７ｇを得た。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年４月３０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記式に
おいて、 Ａは
おいて、 Ａは
【化２】 であり、そしてＲは、Ｈ、 (Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ
6)アルキニル〔好ましくは、それぞれの場合において、
アルキル基は必要に応じカルボキシルまたはカルボキシ
(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルエステルにより、アリールカルボニ
ル、特にフェニルカルボニルにより、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ルアミノカルボニル（アルキルに対して(Ｃ1〜Ｃ6)アル
コキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシによる置換が可能で
ある）により、アミノカルボニル（窒素は１個、好まし
くは２個のアルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルにより置
換されていてもよい）により置換されていてもよい〕、 (Ｃ6〜Ｃ10)アリール、特にフェニルまたはナフチル
〔必要に応じ、ハロゲン（塩素または臭素）、(Ｃ1〜Ｃ
6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシにより置換され
ていてもよい〕、 Ａｒ(Ｃ2〜Ｃ6)アルキル〔アルキル基中の１個または２
個以上（最高３個）のＣＨ2基は、必要に応じ、異種原
子特にＮ、ＯまたはＳにより置換されていてもよくそし
てＡｒは特にフェニルである〕、 シクロアルキル−またはシクロアルケニル−(Ｃ0〜Ｃ6)
アルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)シクロアルキルまたは−アル
ケニル−(Ｃ0〜Ｃ3)アルキル〔必要に応じアリール環、
特にベンゼン環と縮合していてもよく、必要に応じ環中
の１〜３個のＣＨ2基は異種原子、例えばＯ、Ｓまたは
Ｎ、特にＯおよび（または）Ｎおよび（または）Ｃ＝Ｏ
のような基により置換されていてもよくそして環は必要
に応じアルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルにより置換さ
れていてもよい〕である。
6)アルキニル〔好ましくは、それぞれの場合において、
アルキル基は必要に応じカルボキシルまたはカルボキシ
(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルエステルにより、アリールカルボニ
ル、特にフェニルカルボニルにより、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ルアミノカルボニル（アルキルに対して(Ｃ1〜Ｃ6)アル
コキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシによる置換が可能で
ある）により、アミノカルボニル（窒素は１個、好まし
くは２個のアルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルにより置
換されていてもよい）により置換されていてもよい〕、 (Ｃ6〜Ｃ10)アリール、特にフェニルまたはナフチル
〔必要に応じ、ハロゲン（塩素または臭素）、(Ｃ1〜Ｃ
6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシにより置換され
ていてもよい〕、 Ａｒ(Ｃ2〜Ｃ6)アルキル〔アルキル基中の１個または２
個以上（最高３個）のＣＨ2基は、必要に応じ、異種原
子特にＮ、ＯまたはＳにより置換されていてもよくそし
てＡｒは特にフェニルである〕、 シクロアルキル−またはシクロアルケニル−(Ｃ0〜Ｃ6)
アルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)シクロアルキルまたは−アル
ケニル−(Ｃ0〜Ｃ3)アルキル〔必要に応じアリール環、
特にベンゼン環と縮合していてもよく、必要に応じ環中
の１〜３個のＣＨ2基は異種原子、例えばＯ、Ｓまたは
Ｎ、特にＯおよび（または）Ｎおよび（または）Ｃ＝Ｏ
のような基により置換されていてもよくそして環は必要
に応じアルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルにより置換さ
れていてもよい〕である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルテイン・ビツケル ドイツ連邦共和国デー−6380バートホムブ ルク．ミテルシユテーターヴエーク３ (72)発明者 フオルクマル・ギユンツラー−プカル ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク． グロース−ゼールハイマーシユトラーセ13
Claims (14)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記式に
おいて、 Ａは 【化２】 であり、そして Ｒは、Ｈ、 (Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ
6)アルキニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、 Ａｒ(Ｃ2〜Ｃ6)アルキル〔１個または２個以上のＣＨ2
基は、場合によってはＮ、ＯまたはＳのような異種原子
により置換されていてもよい〕、 シクロアルキル−またはシクロアルケニル(Ｃ0〜Ｃ6)ア
ルキル〔環中の１〜３個のＣＨ2基は、場合によりＯ、
ＳまたはＮのような異種原子またはＣ＝Ｏのような基に
より置換されている〕である。 - 【請求項２】 ＲがＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ
6)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル〔それぞれの基
は、カルボキシルまたはカルボキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル
エステルにより、アリールカルボニルにより、(Ｃ1〜Ｃ
4)アルキルアミノカルボニルにより、カルボニル、特に
アミノカルボニルにより置換されている〕である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒがフェニルカルボキシルによるか、
(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニル（アルキルの代わ
りに(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されている）によ
るか、アミノカルボニル（窒素は１個、好ましくは２個
のアルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルにより置換されて
いる）により置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ
6)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニルである請求項１ま
たは２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒが(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、特にフェニ
ルまたはナフチル（これらの基は場合によってはハロゲ
ン（塩素または臭素）により置換されていてもよい）で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ＲがＡｒ(Ｃ2〜Ｃ6)アルキル（アルキル
基中の１個または２個のＣＨ2基はＮ、ＯまたはＳから
選択された異種原子により置換されておりそしてＡｒは
フェニルである）である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒがシクロアルキル−またはシクロアル
ケニル(Ｃ0〜Ｃ6)アルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)シクロアル
キル−または−アルケニル(Ｃ0〜Ｃ3)アルキルでありそ
して環がアルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルにより置換
されている請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒがシクロアルキル−またはシクロアル
ケニル(Ｃ0〜Ｃ6)アルキルである場合に、化合物が軸的
に対称である請求項１または６記載の化合物。 - 【請求項８】 基Ｒが両方の置換分に対して同一である
請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。 - 【請求項９】 Ａ（２,４または２,５）の置換パターン
が同一である請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 式II 【化３】 の化合物を適当な有機溶剤中においてＮａＮ3およびＮ
Ｈ4Ｃｌと反応させそして次に、必要に応じて置換反応
により必要な置換分を導入することからなる請求項１〜
９記載の化合物の製法。 - 【請求項１１】 プロリンヒドロキシラーゼおよびリシ
ンヒドロキシラーゼを阻害する請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 線維抑制剤および免疫抑制剤として使
用する請求項１〜１０の何れかの項記載の化合物。 - 【請求項１３】 コラーゲンおよびコラーゲン様物質の
生合成およびＣｌqの生合成の疾患の治療に使用される
請求項１記載の化合物および（または）その生理学的に
許容し得る塩を含有する薬学的組成物。 - 【請求項１４】 薬学的組成物中に、請求項１記載の式
Ｉの化合物および（または）この化合物の生理学的に許
容し得る塩を混入することからなるコラーゲンおよびコ
ラーゲン様物質の生合成およびＣｌqの生合成に影響を
与える薬学的組成物の製法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE41033728 | 1991-02-05 | ||
| DE4103372 | 1991-02-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0559041A true JPH0559041A (ja) | 1993-03-09 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4018627A Pending JPH0559041A (ja) | 1991-02-05 | 1992-02-04 | ２，４−および２，５−ビステトラゾリルピリジンおよびその製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| EP0353668B1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
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| ZA91291B (en) * | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
| DE4020570A1 (de) * | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
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