CZ283782B6 - 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents

2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ283782B6
CZ283782B6 CS911959A CS195991A CZ283782B6 CZ 283782 B6 CZ283782 B6 CZ 283782B6 CS 911959 A CS911959 A CS 911959A CS 195991 A CS195991 A CS 195991A CZ 283782 B6 CZ283782 B6 CZ 283782B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
oxides
pyridine
substituted pyridine
collagen
Prior art date
Application number
CS911959A
Other languages
English (en)
Inventor
Ekkehard Dr. Baader
Martin Dr. Bickel
Volkmar Dr. Günzler-Pukall
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CS195991A3 publication Critical patent/CS195991A3/cs
Publication of CZ283782B6 publication Critical patent/CZ283782B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Popisují se nové 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy vzorce I, které jsou účinné jako fibrosupresiva a jako imunosupresiva. Uvedené sloučeniny se rovněž hodí k léčení poruch látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu popřípadě biosyntézy C1.sub.q.n.. Popisují se rovněž způsoby výroby sloučenin vzorce I.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových 2,4- a 2,5-substituovaných pyridin-N-oxidů, které účinně inhibují lysinhydroxylázu a prolinhydroxylázu. Dále se vynález týká způsobu výroby těchto nových sloučenin ajejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu, způsobují velmi selektivní inhibici biosyntézy kolagenu ovlivňováním hydroxylačních reakcí, které jsou specifické pro kolagen. V jejím průběhu se prolin nebo lysin vázaný, na protein hydroxyluje enzymy prolinhydroxylázou popřípadě lysinhydroxylázou. Jestliže je tato reakce potlačena inhibitory pak vznikne nefunkční, nedostatečně hydroxylovaná molekula kolagenu, která může být z buněk odevzdávána pouze v nepatrném množství do extracelulámího prostoru. Nedostatečně hydroxylovaný kolagen nemůže být kromě toho vestavěn do kolagenové matrice a velmi snadno se proteolyticky odbourává. V důsledku těchto vlivů se snižuje celkové množství extracelulámě ukládaného kolagenu.
Inhibitory prolinhydroxylázy jsou tudíž vhodnými látkami při terapii onemocnění, u kterých ukládaní kolagenu rozhodujícím způsobem přispívá ke klinickému obrazu nemoci. Sem náleží kromě jiných fíbrózy plic, jater a kůže (skleroderma) jakož i ateroskleróza.
Je známo, že inhibice prolinhydroxylázy pomocí známých inhibitorů, jako je α,α'-bipyridyl, vede k inhibici Clq-biosyntézy makrofágů (srov. W. Můller a další. FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978), 47). Tím dochází k úbytku aktivace komplementu klasickým způsobem. Inhibitory prolinhydroxylázy působí tudíž jako imunosupresiva, například při onemocněních imunokomplexu.
Je známo, že enzym prolinhydroxyláza je účinně inhibován pyridin-2,4- a-2,5-dikarboxylovou kyselinou (srov. K. Majamaa a další. Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Tyto sloučeniny jsou v buněčné kultuře účinné jako inhibitory jen ve velmi vysokých koncentracích (srov. Tschank. G. a další. Biochem. J. 238 (1987) 625-633).
V DE-A 34 32 094 se popisují diestery pyridin-2,4- a-2,5-dikarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části esterového zbytku jako léčiva k inhibici prolin- a lysinhydroxylázy.
Tyto diestery s nižšími alkylovými zbytky mají však tu nevýhodu, že se v organismu příliš rychle štěpí na kyseliny a nedospějí v dostatečně vysoké koncentraci na místo svého účinku v buňce a tím jsou pro případnou aplikaci jako léčiva méně vhodné.
V DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 se popisují v obecné formě smíšené ester/amidy, diestery s vyššími alkylovými zbytky a odpovídající diamidy pyridin-2,4- a-2,5dikarboxylové kyseliny, které při pokusu na zvířatech účinně inhibují biosyntézu kolagenu. Tak se v DE-A 37 03 959 popisuje kromě jiného syntéza N,N'-bis(2-methoxyethyl)diamidu pyridin-
2.4- dikarboxylové kyseliny a N,N'-bis(3-isopropoxypropyl)diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
- 1 CZ 283782 B6
V německých patentových přihláškách P 38 26 471.4 a P 38 28 140.6 se navrhuje zlepšený způsob přípravy N,N'-bis(2-methoxyethyl)diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
V německé patentové přihlášce P 39 24 093.2 se navrhují nové N,N'-bis(alkoxyalkyl)diamidy pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
V německé patentové přihlášce P 40 01 002.3 se popisuje použití di(nitroxyalkyl)amidů pyridin-
2.4— a-2,5-dikarboxylové kyseliny k výrobě léčiv inhibujících prolin a lysinhydroxylázu.
Jak diamid pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové kyseliny (viz Hirakata a kol., J. Farm. Soc. Japan 77 /1957/ 219 a Haring a kol. Helv. 37 /1954/ 147, 153), tak i dihydrazin pyridin-2,4- a-2,5dikarboxylové kyseliny (Itai a kol., 81. nation, hyg. Labor. Tokyo, 74 /1956/ 115, 117 a Shinohara a kol., Chem. High Polymers Japan, 15 /1958/ 839) jsou již známé jako prostředky proti tuberkulose.
V JP 53/28175 (78/28175) jsou popsány N,N'-bis(2-nitro-oxyethylk)diamidy kyseliny pyridin-
2.4- a -2,5-dikarboxylové jako látky s vasodilatačním účinkem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy dále uvedeného obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli účinně inhibují při modelovém testu na zvířatech lysinhydroxylázu a prolinhydroxylázu.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I
(I), ve kterém
R1 znamená skupinu vzorce -C(O)-X-R3, přičemž
X znamená O nebo -N(R3') a
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž tyto skupiny uvedené ve významu R3 nejsou substituovány nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma stejnými substituenty R4, přičemž
R4 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina není substituována nebo je jedenkrát substituována methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, a
-2 CZ 283782 B6
R3' má stejný význam jako R3, přičemž R3 a R3' mají význam stejný nebo vzájemně rozdílný nebo
R3 a R3' znamenají společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu obecného vzorce Π
kde a znamená číslo 2 a
A znamená O nebo CH2,
R2 má stejný význam jako R1 přičemž zbytky R1 a R2 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 aR2 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají karboxylovou skupinu, její methylester nebo ethylester, jakož i její diethylamidy.
Dále se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I jakož i fyziologicky snášenlivých solí k výrobě léčiva inhibujícího prolin a lysinhydroxylázu.
Konečně se vynález týká sloučenin obecného vzorce I k použití jako léčiva.
Zejména pak se vynález týká sloučenin vzorce I k použití jako fibrosupresiva a imunosupresiva, jakož i k inhibici prolin a lysinhydroxylázy a k ovlivnění metabolismu kolagenu a látek podobných kolagenu popřípadě biosyntézy Clq.
Všechny uvedené alkylové skupiny s více než 2 atomy uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo také rozvětvený.
Dále se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I.
Výroba sloučenin podle vynálezu se daří nejjednodušeji tím, že se oxidační činidlo, jako například peroxid vodíku nebo perkyseliny, jako kyselina peroctová, kyselina perfluoroctová, kyselina perbenzoová nebo kyselina metachlorperbenzoová v rozpouštědlech, jako jsou chlorované uhlovodíky, jako například methylenchlorid, chloroform, tri- nebo tetrachlorethylen, benzen nebo toluen, přidá k derivátům pyridinu, které se mají oxidovat a které jsou rovněž popřípadě rozpuštěny ve shora zmíněných rozpouštědlech, a směs se míchá při teplotě mezi -30 a +40 °C, výhodně při teplotě mezi 0 a +25 °C, po dobu mezi 30 minutami a 3 dny. Ukončení reakce se nechá zjistit například chromatografíí na tenké vrstvě. Výhodně se sloučeniny podle vynálezu dají připravovat tím, že se derivát pyridinu a oxidační činidlo použijí v ekvimolámích množstvích nebo až v asi 5-násobném nadbytku oxidačního činidla.
Popřípadě lze také nadbytek perkyseliny odstranit tím, že se do reakčního roztoku zavede například plynný amoniak a vzniklá sraženina se filtrací oddělí od reakčního roztoku.
-3CZ 283782 B6
Zpracování produktů lze popřípadě provádět například extrakcí nebo chromatografováním, například na silikagelu. Izolovaný produkt lze překrystalovat.
Obecný předpis této oxidační metody je popsán také například v publikaci E. Lingsberga. Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1961, část 2, 93.
Oxidace peroxidem vodíku je popsána například v publikaci E. Ochiai. J. Org. Chem. 18, 534 (1953).
Příprava různých derivátů pyridinu potřebných pro popsanou oxidaci byla již uvedena v patentových přihláškách, které již byly citovány ve stavu techniky, tj. P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 jakož i v DE-A-37 03 959, 37 03 962 a 37 03 963.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a zejména vykazují účinnost jako inhibitory prolin- a lysinhydroxylázy, jako fibrosupresiva, imunosupresiva a jako antiatherosklerotikum.
Antifibrotický účinek lze stanovit na modelu fibrózy jater indukované tetrachlormethanem. Zatím účelem se kiysy ošetří dvakrát týdně tetrachlormethanem (1 ml/kg) rozpuštěným v olivovém oleji. Testovaná látka se aplikuje denně, popřípadě dokonce dvakrát denně perorálně nebo intraperitoneálně, rozpuštěna ve vhodném snášenlivém rozpouštědle. Míra fibrózy jater se stanoví histologicky a analyzuje se podíl kolagenu v játrech určením hydroxyprolinu, jak popsali Kivirikko a další, Anal. Biochem. 19, str. 249 a další (1967). Aktivita fibrogenese se může zjistit radioimunologickým stanovením fragmentů kolagenu a prokolagenpeptidů v séru. Sloučeniny podle vynálezu jsou v tomto modelu účinné v koncentraci 1 až 100 mg/kg.
Aktivita fibrogenese se může určit radioimunologickým stanovením N-terminálního propeptidu kolagenu typu-ΠΙ nebo N- popřípadě C-terminální oblasti příčného zesítění kolagenu typu IV v séru (7s-kolagen popřípadě typ IV kolagenu NCi).
Za tímto účelem se měří koncentrace hydroxyprolinu, prokolagen-III-peptidu, 7s-kolagenu a kolagenu NCi typu IV v játrech
a) neošetřených kiys (kontrola)
b) krys, kterým byl aplikován tetrachlormethan (kontrola CC14)
c) krys, kterým byl nejprve aplikován CC14 a potom sloučenina podle vynálezu (tato metoda byla popsána C. Rouillerem, experimental toxic injury of the liver; v The Liver. C. Ouiller, Vol. 2, str. 335-476, New York, Academie Press, 1964).
Další model k vyhodnocení antibiotického účinku spočívá ve fibróze plic vyvolané Bleomycinem (srov. Kelley a další, J. Lab. Clin. Med. 96., 954 (1980)). Pro vyhodnocení účinku sloučenin podle vynálezu na granulační tkáň může být použito modelu granulomu vyvolaného chomáčkem vaty (srov. Meier a další, Experimentia 6, 469 (1950)).
V další části se vynález blíže objasňuje pomocí příkladů.
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, které je popřípadě obsahují společně se snášenlivými farmaceutickými nosnými látkami. Sloučeniny se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny ve směsi s organickou nebo anorganickou pevnou látkou, která je farmaceuticky vhodná pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, arabská
-4 CZ 283782 B6 guma, želatina, laktóza, škrob, horečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína atd.
Ty se mohou pro tento účel aplikovat perorálně v dávkách 0,1 až 25 mg/kg/den, výhodně 1 až 5 mg/kg/den nebo parenterálně v dávkách od 0,01 do 5 mg/kg/den, výhodně 0,01 až 2,5 mg/kg/den, zejména 0,5 až 1,0 mg/kg/den. Tato dávka se může v závažných případech také zvýšit. V mnoha případech však postační také nižší dávky. Uvedené údaje se vztahují na dospělé pacienty o hmotnosti asi 75 kg.
Vynález dále zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiv, které se používají k léčbě nebo profylaxi shora uvedených poruch látkové výměny.
Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, která obsahují jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu vzorce I nebo/a jejich fyziologicky použitelných solí.
Tato léčiva se připravují o sobě známými, odborníku běžnými postupy. Jako léčiva se používají farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) buď jako takové, nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosnými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, supenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí až asi 95 %, výhodně 10 až 75 %.
Vhodnými pomocnými látkami popřípadě nosnými látkami pro uvedené farmaceutické přípravky jsou například vedle rozpouštědel, gelotvomých látek, základových hmot pro přípravu čípků, pomocných látek pro přípravu tablet a dalších nosičů účinných látek také antioxidační prostředky, dispergátory, emulgátory, prostředky proti pěnění, prostředků k úpravě chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla nebo barviva.
Účinné látky se mohou aplikovat perorálně, parenterálně nebo rektálně.
Účinné sloučeniny se smísí s přísadami, vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a obvyklými metodami se uvedená směs převede na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodně-alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné nebo olejové roztoky.
Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze přípravu provádět jak formou suchého tak i vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro účely subkutánní nebo intravenosní aplikace se účinné sloučeniny převádějí popřípadě spolu s látkami vhodnými pro tyto účely, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, na roztoky, suspenze nebo emulze. Jako pomocná rozpouštědla přicházejí v úvahu například fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, kromě toho také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.
V další části je vynález blíže vysvětlen pomocí příkladů.
-5CZ 283782 B6
Příklady provedení vynálezu
Obecný předpis pro výrobu sloučenin
1 ekvivalent derivátu pyridinu (příprava - viz popisnou část) se předloží v methylenchloridu a při teplotě místnosti se přidá 1 ekvivalent metachlorperbenzoové kyseliny (MCPBA) rozpuštěný v methylenchloridu a to přikapáváním. Směs se míchá při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se za chlazení ledem nechá roztokem probublávat plynný amoniak tak dlouho, až již nevzniká žádná sraženina. Vzniklá sraženina se odfiltruje, filtrát se vysuší síranem hořečnatým a zahustí ío se.
Surový produkt se překrystaluje nebo se čistí chromatografováním na tenké vrstvě.
Sloučeniny uváděné v následujících příkladech se připravují podle tohoto obecného předpisu.
Příklad 1
N-oxid di-N,N'-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,N'-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 0,62 g MCPBA.
Výtěžek: 620 mg (chromatografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1)
Teplota tání: 102 °C.
Příklad 2
N-oxid di-N,N'-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,N'-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 1,2 g MCPBA.
Výtěžek: 0,58 g (překrystalování: z ethanolu) Teplota tání: 90 °C.
Příklad 3
N-oxid diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a 1,2 g MCPBA.
Výtěžek: 0,8 g (překrystalování: z ethanolu)
Teplota tání: 260 °C.
-6CZ 283782 B6
Příklad 4
N-oxid di-N,N'-(2-dimethoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,N'-(2-dimethoxyethyl)amidu pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 1,1 g MCPBA.
Výtěžek: 0,5 g (chromatografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1).
Teplota tání: 86 °C.
Příklad 5
N-oxid di-N,N'-(3-ethoxypropyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-N,N'-(3-ethoxypropyl)amidu pyridin-2,4— dikarboxylové kyseliny a 1,5 g MCPBA.
Výtěžek: 0,34 g (chromatografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1).
Teplota tání: 81 °C.
Příklad 6
N-oxid di-N,N'-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-N,N'-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 1,3 g MCPBA.
Výtěžek: 0,4 g (překrystalování: z ethanolu)
Teplota tání: 137 °C.
Příklad 7
N-oxid di-(2-methoxyethyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-(2-methoxyethyi)esteru pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 1,3 g MCPBA.
Výtěžek: 0,2 g (chromatografie: ethylacetát)
Produkt se získává ve formě oleje.
Příklad 8
N-oxid di-N,N'-ethylamidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g Ν,Ν'-diethylamidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny a 1,8 g MCPBA.
Výtěžek: 0,4 g (překrystalování: z ethanolu)
Teplota tání: 128 °C.
-7CZ 283782 B6
Příklad 9
N-oxid di-N,N'-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,N'-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,5dikarboxylové kyseliny a 1,2 g MCPBA.
Výtěžek: 0,3 g (překrystalování: ze směsi diethyletheru a methanolu)
Teplota tání: 123 °C.
Příklad 10
2,4-di-[(morfolin-l-yl)karbonyl]pyridin-N-oxid
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g 2,4-[(morfolin-l-yl)karbonyl]pyridinu a 1,2 g MCPBA.
Výtěžek: 0,5 g (chromatografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1).
Produkt se získává ve formě oleje.
Příklad 11
N-oxid di-N,N'-(4-hydroxybutyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z di-N,N'-(4-hydroxybutyl)amidu pyridin-2,4— dikarboxylové kyseliny a 0,8 g MCPBA.
Výtěžek: 0,82 g (ethanol)
Teplota tání: 88 °C.
Příklad 12
N-oxid dicyklohexylamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g dicyklohexylamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a MCPBA.
Výtěžek: 0,59 g (ethanol)
Teplota tání: 153 °C.
Příklad 13
N-oxid di-(3-chlorbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-(3-chlorbenzyl)amidu pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 0,65 g MCPBA.
Výtěžek: 0,76 g (toluen).
Teplota tání: 112 °C.
-8CZ 283782 B6
Příklad 14
N-oxid di-(4-methylbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Z 1 g di-(4-methylbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a 1,2 g MCPBA se připraví sloučenina uvedená v názvu.
Výtěžek: 0,72 g (toluen).
Teplota tání: 153 °C.
Příklad 15
N-oxid di-(4-chlorbutyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-(4-chlorbutyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a 0,75 g MCPBA.
Výtěžek: 0,83 g (ethanol).
Teplota tání: 98 °C.
Příklad 16
N-oxid dicyklohexytesteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g dicyklohexylesteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a 0,75 g MCPBA.
Výtěžek: 0,87 g
Produkt se získá ve formě oleje; MS = 348 (M + H); molekulová hmotnost: 347.
Příklad 17
N-oxid di-(methoxykarbonylmethyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-(methoxykarbonylmethyl)esteru pyridin-2,440 dikarboxylové kyseliny a 1,1 g MCPBA.
Výtěžek: 0,81 g
Produkt se získá ve formě oleje; MS = 328 (Μ + H), molekulová hmotnost: 327.
Příklad 18
Farmakologická účinnost
K prokázání účinné inhibice prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy sloučeninami podle vynálezu se měří koncentrace bilirubinu, bile—kyselin a gamma GT v séru
-9CZ 283782 B6
a) neošetřených krys (kontrola),
b) krys ošetřených podáním tetrachlormethanu,
c) krys, kterým byl nejprve podán tetrachlormethan a potom sloučenina podle vynálezu.
(Metoda je popsána Rouiller-em C., experimental toxic injury of the liver, v The Liver. C. Rouiller, Vol. 2, str. 335-476, New York, Academie Press, 1964).
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Účinnost inhibitorů prolinhydroxylázy na fibrózu jater vyvolanou u krys tetrachlormethanem
Ošetření dávkaa) mg/kg N bilirubin pm bile-kyseliny gamma GT U/L
kontrola 5 1,76 ±0,27 26 ± 6,8 2 ±0
CCU — 22 4,98 ± 1,06 81 ± 8,7 5,3 ± 1,4
příklad 1 2 12 6,30 ± 5,4 97 ±76 4,3 ±3,1
(0) (0) (27)
příklad 2 20 11 2,90 ± 0,94* 71 ±42 3,3 ± 2,2*
(65) (18) (59)
Výsledky jsou uváděny jako střední hodnoty ± standardní odchylka;
. p < 0,5 oproti ošetření CCI4.
Hodnoty v závorkách znamenají procentuální zlepšení vůči výlučnému ošetření tetrachlormethanem.
a: celková denní dávka (perorálně).

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2,4- a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I (I), ve kterém
    R* znamená skupinu vzorce -C(O)-X~R3, přičemž
    X znamená O nebo -N(R3') a
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž tyto skupiny uvedené ve významu R3 nejsou substituovány nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma stejnými substituenty R4, přičemž
    R4 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina není substituována nebo je jedenkrát substituována methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, a
    R3' má stejný význam jako R3, přičemž R3 a R3' mají význam stejný nebo vzájemně rozdílný nebo
    R3 a R3' znamenají společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu obecného vzorce II (Π), kde a znamená číslo 2 a
    A znamená O nebo CH2, a
    R2 má stejný význam jako R1, přičemž zbytky R1 a R2 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné,
    -11 CZ 283782 B6 jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají karboxylovou skupinu, její methylester nebo ethylester jakož i její diethylamidy.
  2. 2. Způsob výroby 2,4- a 2,5-substituovaných pyridin-N-oxidů obecného vzorce I podle nároku 1, při kterém se na sloučeninu obecného vzorce III (ΠΙ), ve kterém
    Y znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a
    R2 má význam uvedený v nároku 1, působí sloučeninou obecného vzorce IV
    H-X-R3 (IV), ve kterém
    X a R3 mají významy uvedené v nároku 1, nebo se na sloučeninu obecného vzorce V (V), ve kterém
    Y znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a
    R1 má význam uvedený v nároku 1, působí sloučeninou obecného vzorce VI
    H-X-R3 (VI),
    - 12CZ 283782 B6 ve kterém
    XaR3 mají významy uvedený v nároku 1, načež se popřípadě do postranního řetězce zavede další substituent, vyznačující se tím, že takto získaná sloučenina se oxiduje na N-oxid a popřípadě se takto získaná sloučenina převede na fyziologicky snášenlivou sůl.
  3. 3. 2,4- a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli pro použití jako léčiva.
  4. 4. 2,4- a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli k inhibici prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy.
  5. 5. 2,4— a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli pro použití jako fíbrosupresiva a imunosupresiva.
  6. 6. Farmaceutický prostředek s inhibičním účinkem na prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 2,4- a 2,5-substituované pyridinN-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli.
  7. 7. 2,4- a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli pro výrobu léčiv pro ovlivnění látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq.
  8. 8. 2,4— a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli pro výrobu léčiv pro léčení poruch látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq.
CS911959A 1990-06-28 1991-06-26 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití CZ283782B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4020570A DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1990-06-28 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS195991A3 CS195991A3 (en) 1992-02-19
CZ283782B6 true CZ283782B6 (cs) 1998-06-17

Family

ID=6409247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911959A CZ283782B6 (cs) 1990-06-28 1991-06-26 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0463592B1 (cs)
JP (1) JPH0832687B2 (cs)
KR (1) KR920000724A (cs)
CN (1) CN1038585C (cs)
AT (1) ATE110059T1 (cs)
AU (1) AU636990B2 (cs)
BR (1) BR9102699A (cs)
CA (1) CA2045868A1 (cs)
CZ (1) CZ283782B6 (cs)
DE (2) DE4020570A1 (cs)
DK (1) DK0463592T3 (cs)
EG (1) EG19851A (cs)
ES (1) ES2061118T3 (cs)
FI (1) FI101070B (cs)
HR (1) HRP940701B1 (cs)
HU (1) HU214627B (cs)
IE (1) IE65300B1 (cs)
IL (1) IL98629A (cs)
LT (1) LT3918B (cs)
MA (1) MA22191A1 (cs)
MX (1) MX26415A (cs)
MY (1) MY107573A (cs)
NO (1) NO178026C (cs)
NZ (1) NZ238701A (cs)
PT (1) PT98108B (cs)
YU (1) YU113391A (cs)
ZA (1) ZA914958B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
CA2085954A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW222585B (cs) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19624704A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
FR2766187B1 (fr) * 1997-07-17 2000-06-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
WO2002064571A1 (en) 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6933298B2 (en) 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
DE10160357A1 (de) * 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5623987B2 (cs) * 1972-02-04 1981-06-03
JPS6052702B2 (ja) 1976-08-27 1985-11-20 中外製薬株式会社 ピリジン誘導体およびその製造方法
JPS57109792A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Banyu Pharmaceut Co Ltd Penicillin derivative and salt thereof
DE3432094A1 (de) 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
JP2512924B2 (ja) * 1987-01-21 1996-07-03 萬有製薬株式会社 育毛剤
DE3703962A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703963A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
JP2600786B2 (ja) * 1988-04-12 1997-04-16 萬有製薬株式会社 育毛剤
DE3826471A1 (de) 1988-08-04 1990-02-22 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden
DE3924093A1 (de) 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
ZA91291B (en) 1990-01-16 1991-09-25 Hoechst Ag Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU7935691A (en) 1992-01-02
CN1057649A (zh) 1992-01-08
BR9102699A (pt) 1992-02-04
EP0463592B1 (de) 1994-08-17
NZ238701A (en) 1994-06-27
YU113391A (sh) 1995-10-03
HU912158D0 (en) 1991-12-30
CS195991A3 (en) 1992-02-19
HU214627B (hu) 1998-04-28
HUT59104A (en) 1992-04-28
AU636990B2 (en) 1993-05-13
PT98108A (pt) 1993-06-30
IL98629A0 (en) 1992-07-15
EP0463592A1 (de) 1992-01-02
MX26415A (es) 1993-05-01
FI101070B (fi) 1998-04-15
PT98108B (pt) 1998-12-31
FI913118A0 (fi) 1991-06-26
NO912541D0 (no) 1991-06-27
IL98629A (en) 1996-05-14
HRP940701A2 (en) 1997-02-28
EG19851A (en) 1996-10-31
KR920000724A (ko) 1992-01-29
NO178026C (no) 1996-01-10
LTIP1464A (en) 1995-05-25
ATE110059T1 (de) 1994-09-15
FI913118A (fi) 1991-12-29
MY107573A (en) 1996-04-30
ZA914958B (en) 1992-03-25
CA2045868A1 (en) 1991-12-29
NO912541L (no) 1991-12-30
MA22191A1 (fr) 1991-12-31
DK0463592T3 (da) 1994-12-19
ES2061118T3 (es) 1994-12-01
IE912253A1 (en) 1992-01-01
JPH0832687B2 (ja) 1996-03-29
DE59102547D1 (de) 1994-09-22
DE4020570A1 (de) 1992-01-02
LT3918B (en) 1996-04-25
CN1038585C (zh) 1998-06-03
JPH04230264A (ja) 1992-08-19
HRP940701B1 (en) 1999-08-31
IE65300B1 (en) 1995-10-18
NO178026B (no) 1995-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283782B6 (cs) 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití
US5260323A (en) 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
EP0278453A2 (de) Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung derselben sowie Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
FR2720396A1 (fr) Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US20040259866A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
EP0479177A2 (de) 4- Oder 5-substituierte Pyridin-2-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
AU637848B2 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US4720501A (en) 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency
JPH02124867A (ja) 駆虫方法及びそのための組成物
US5482953A (en) 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines and the use thereof as pharmaceuticals
HUT59101A (en) 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them
KR100243959B1 (ko) 혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드, 이의 제조방법
LV10431B (en) 2,4- and 2,5-di-substituted pyridine n-oxide, method for producing thereof and use, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010626