CZ283782B6 - 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents
2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283782B6 CZ283782B6 CS911959A CS195991A CZ283782B6 CZ 283782 B6 CZ283782 B6 CZ 283782B6 CS 911959 A CS911959 A CS 911959A CS 195991 A CS195991 A CS 195991A CZ 283782 B6 CZ283782 B6 CZ 283782B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- oxides
- pyridine
- substituted pyridine
- collagen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 13
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 claims description 17
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 claims description 12
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 hydroxy, amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000007691 collagen metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- 230000008558 metabolic pathway by substance Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N lutidinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(O)=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 3
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 2
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- KPGYCHGKPOBTMU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-carboxypyridin-2-yl)-N,N-bis[(3-chlorophenyl)methyl]-1-oxomethanamine oxide Chemical compound ClC=1C=C(C[N+](C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)(CC2=CC(=CC=C2)Cl)[O-])C=CC=1 KPGYCHGKPOBTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXPABKKUYYLMU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-carboxypyridin-2-yl)-N,N-bis[(4-methylphenyl)methyl]-1-oxomethanamine oxide Chemical compound CC1=CC=C(C[N+](C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)(CC2=CC=C(C=C2)C)[O-])C=C1 XCXPABKKUYYLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNUAVYHTAXPOB-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C(C(O)=O)=C1 BFNUAVYHTAXPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTSBOITXSNIIY-UHFFFAOYSA-N 2-(dicyclohexylcarbamoyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCCC1)N(C(=O)C1=NC=CC(=C1)C(=O)O)C1CCCCC1 MLTSBOITXSNIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFHSNXBGWJQSC-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[(3-chlorophenyl)methyl]carbamoyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(CN(C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)CC2=CC(=CC=C2)Cl)C=CC=1 MWFHSNXBGWJQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZOCUVXIRHQHKT-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[(4-methylphenyl)methyl]carbamoyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(CN(C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 SZOCUVXIRHQHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HWWVTUFPPULVGX-UHFFFAOYSA-N N-(4-carboxypyridine-2-carbonyl)-N-cyclohexylcyclohexanamine oxide Chemical compound C1(CCCCC1)[N+](C(=O)C1=NC=CC(=C1)C(=O)O)(C1CCCCC1)[O-] HWWVTUFPPULVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- FZUQJWUFKCWWJD-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxy-2-oxoethyl) 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)COC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C(C(=O)OCC(=O)OC)=C1 FZUQJWUFKCWWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZGWEXNHUKFUQX-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C(C(=O)OCCOC)=C1 IZGWEXNHUKFUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBAQYHYPUJFLV-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCCOC)=C1 FCBAQYHYPUJFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNJDDKUEZYYPC-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorobutyl) 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C(=O)OCCCCCl)C=C1C(=O)OCCCCCl GLNJDDKUEZYYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYMHUDWWFCGBK-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorobutyl) pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound ClCCCCOC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCCCCCl)=C1 QAYMHUDWWFCGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical group N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- ZXQBPFGRTGVKAA-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C(=O)OC2CCCCC2)C=C1C(=O)OC1CCCCC1 ZXQBPFGRTGVKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAWZOOJDXCHDO-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=NC(C(=O)OC2CCCCC2)=CC=1C(=O)OC1CCCCC1 PRAWZOOJDXCHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- OOXOXZVOZIURRD-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(C(N)=O)=C1 OOXOXZVOZIURRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Popisují se nové 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy vzorce I, které jsou účinné jako fibrosupresiva a jako imunosupresiva. Uvedené sloučeniny se rovněž hodí k léčení poruch látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu popřípadě biosyntézy C1.sub.q.n.. Popisují se rovněž způsoby výroby sloučenin vzorce I.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 2,4- a 2,5-substituovaných pyridin-N-oxidů, které účinně inhibují lysinhydroxylázu a prolinhydroxylázu. Dále se vynález týká způsobu výroby těchto nových sloučenin ajejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu, způsobují velmi selektivní inhibici biosyntézy kolagenu ovlivňováním hydroxylačních reakcí, které jsou specifické pro kolagen. V jejím průběhu se prolin nebo lysin vázaný, na protein hydroxyluje enzymy prolinhydroxylázou popřípadě lysinhydroxylázou. Jestliže je tato reakce potlačena inhibitory pak vznikne nefunkční, nedostatečně hydroxylovaná molekula kolagenu, která může být z buněk odevzdávána pouze v nepatrném množství do extracelulámího prostoru. Nedostatečně hydroxylovaný kolagen nemůže být kromě toho vestavěn do kolagenové matrice a velmi snadno se proteolyticky odbourává. V důsledku těchto vlivů se snižuje celkové množství extracelulámě ukládaného kolagenu.
Inhibitory prolinhydroxylázy jsou tudíž vhodnými látkami při terapii onemocnění, u kterých ukládaní kolagenu rozhodujícím způsobem přispívá ke klinickému obrazu nemoci. Sem náleží kromě jiných fíbrózy plic, jater a kůže (skleroderma) jakož i ateroskleróza.
Je známo, že inhibice prolinhydroxylázy pomocí známých inhibitorů, jako je α,α'-bipyridyl, vede k inhibici Clq-biosyntézy makrofágů (srov. W. Můller a další. FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978), 47). Tím dochází k úbytku aktivace komplementu klasickým způsobem. Inhibitory prolinhydroxylázy působí tudíž jako imunosupresiva, například při onemocněních imunokomplexu.
Je známo, že enzym prolinhydroxyláza je účinně inhibován pyridin-2,4- a-2,5-dikarboxylovou kyselinou (srov. K. Majamaa a další. Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Tyto sloučeniny jsou v buněčné kultuře účinné jako inhibitory jen ve velmi vysokých koncentracích (srov. Tschank. G. a další. Biochem. J. 238 (1987) 625-633).
V DE-A 34 32 094 se popisují diestery pyridin-2,4- a-2,5-dikarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části esterového zbytku jako léčiva k inhibici prolin- a lysinhydroxylázy.
Tyto diestery s nižšími alkylovými zbytky mají však tu nevýhodu, že se v organismu příliš rychle štěpí na kyseliny a nedospějí v dostatečně vysoké koncentraci na místo svého účinku v buňce a tím jsou pro případnou aplikaci jako léčiva méně vhodné.
V DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 se popisují v obecné formě smíšené ester/amidy, diestery s vyššími alkylovými zbytky a odpovídající diamidy pyridin-2,4- a-2,5dikarboxylové kyseliny, které při pokusu na zvířatech účinně inhibují biosyntézu kolagenu. Tak se v DE-A 37 03 959 popisuje kromě jiného syntéza N,N'-bis(2-methoxyethyl)diamidu pyridin-
2.4- dikarboxylové kyseliny a N,N'-bis(3-isopropoxypropyl)diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
- 1 CZ 283782 B6
V německých patentových přihláškách P 38 26 471.4 a P 38 28 140.6 se navrhuje zlepšený způsob přípravy N,N'-bis(2-methoxyethyl)diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
V německé patentové přihlášce P 39 24 093.2 se navrhují nové N,N'-bis(alkoxyalkyl)diamidy pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.
V německé patentové přihlášce P 40 01 002.3 se popisuje použití di(nitroxyalkyl)amidů pyridin-
2.4— a-2,5-dikarboxylové kyseliny k výrobě léčiv inhibujících prolin a lysinhydroxylázu.
Jak diamid pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové kyseliny (viz Hirakata a kol., J. Farm. Soc. Japan 77 /1957/ 219 a Haring a kol. Helv. 37 /1954/ 147, 153), tak i dihydrazin pyridin-2,4- a-2,5dikarboxylové kyseliny (Itai a kol., 81. nation, hyg. Labor. Tokyo, 74 /1956/ 115, 117 a Shinohara a kol., Chem. High Polymers Japan, 15 /1958/ 839) jsou již známé jako prostředky proti tuberkulose.
V JP 53/28175 (78/28175) jsou popsány N,N'-bis(2-nitro-oxyethylk)diamidy kyseliny pyridin-
2.4- a -2,5-dikarboxylové jako látky s vasodilatačním účinkem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy dále uvedeného obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli účinně inhibují při modelovém testu na zvířatech lysinhydroxylázu a prolinhydroxylázu.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I
(I), ve kterém
R1 znamená skupinu vzorce -C(O)-X-R3, přičemž
X znamená O nebo -N(R3') a
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž tyto skupiny uvedené ve významu R3 nejsou substituovány nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma stejnými substituenty R4, přičemž
R4 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina není substituována nebo je jedenkrát substituována methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, a
-2 CZ 283782 B6
R3' má stejný význam jako R3, přičemž R3 a R3' mají význam stejný nebo vzájemně rozdílný nebo
R3 a R3' znamenají společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu obecného vzorce Π
kde a znamená číslo 2 a
A znamená O nebo CH2,
R2 má stejný význam jako R1 přičemž zbytky R1 a R2 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 aR2 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají karboxylovou skupinu, její methylester nebo ethylester, jakož i její diethylamidy.
Dále se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I jakož i fyziologicky snášenlivých solí k výrobě léčiva inhibujícího prolin a lysinhydroxylázu.
Konečně se vynález týká sloučenin obecného vzorce I k použití jako léčiva.
Zejména pak se vynález týká sloučenin vzorce I k použití jako fibrosupresiva a imunosupresiva, jakož i k inhibici prolin a lysinhydroxylázy a k ovlivnění metabolismu kolagenu a látek podobných kolagenu popřípadě biosyntézy Clq.
Všechny uvedené alkylové skupiny s více než 2 atomy uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo také rozvětvený.
Dále se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I.
Výroba sloučenin podle vynálezu se daří nejjednodušeji tím, že se oxidační činidlo, jako například peroxid vodíku nebo perkyseliny, jako kyselina peroctová, kyselina perfluoroctová, kyselina perbenzoová nebo kyselina metachlorperbenzoová v rozpouštědlech, jako jsou chlorované uhlovodíky, jako například methylenchlorid, chloroform, tri- nebo tetrachlorethylen, benzen nebo toluen, přidá k derivátům pyridinu, které se mají oxidovat a které jsou rovněž popřípadě rozpuštěny ve shora zmíněných rozpouštědlech, a směs se míchá při teplotě mezi -30 a +40 °C, výhodně při teplotě mezi 0 a +25 °C, po dobu mezi 30 minutami a 3 dny. Ukončení reakce se nechá zjistit například chromatografíí na tenké vrstvě. Výhodně se sloučeniny podle vynálezu dají připravovat tím, že se derivát pyridinu a oxidační činidlo použijí v ekvimolámích množstvích nebo až v asi 5-násobném nadbytku oxidačního činidla.
Popřípadě lze také nadbytek perkyseliny odstranit tím, že se do reakčního roztoku zavede například plynný amoniak a vzniklá sraženina se filtrací oddělí od reakčního roztoku.
-3CZ 283782 B6
Zpracování produktů lze popřípadě provádět například extrakcí nebo chromatografováním, například na silikagelu. Izolovaný produkt lze překrystalovat.
Obecný předpis této oxidační metody je popsán také například v publikaci E. Lingsberga. Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1961, část 2, 93.
Oxidace peroxidem vodíku je popsána například v publikaci E. Ochiai. J. Org. Chem. 18, 534 (1953).
Příprava různých derivátů pyridinu potřebných pro popsanou oxidaci byla již uvedena v patentových přihláškách, které již byly citovány ve stavu techniky, tj. P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 jakož i v DE-A-37 03 959, 37 03 962 a 37 03 963.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a zejména vykazují účinnost jako inhibitory prolin- a lysinhydroxylázy, jako fibrosupresiva, imunosupresiva a jako antiatherosklerotikum.
Antifibrotický účinek lze stanovit na modelu fibrózy jater indukované tetrachlormethanem. Zatím účelem se kiysy ošetří dvakrát týdně tetrachlormethanem (1 ml/kg) rozpuštěným v olivovém oleji. Testovaná látka se aplikuje denně, popřípadě dokonce dvakrát denně perorálně nebo intraperitoneálně, rozpuštěna ve vhodném snášenlivém rozpouštědle. Míra fibrózy jater se stanoví histologicky a analyzuje se podíl kolagenu v játrech určením hydroxyprolinu, jak popsali Kivirikko a další, Anal. Biochem. 19, str. 249 a další (1967). Aktivita fibrogenese se může zjistit radioimunologickým stanovením fragmentů kolagenu a prokolagenpeptidů v séru. Sloučeniny podle vynálezu jsou v tomto modelu účinné v koncentraci 1 až 100 mg/kg.
Aktivita fibrogenese se může určit radioimunologickým stanovením N-terminálního propeptidu kolagenu typu-ΠΙ nebo N- popřípadě C-terminální oblasti příčného zesítění kolagenu typu IV v séru (7s-kolagen popřípadě typ IV kolagenu NCi).
Za tímto účelem se měří koncentrace hydroxyprolinu, prokolagen-III-peptidu, 7s-kolagenu a kolagenu NCi typu IV v játrech
a) neošetřených kiys (kontrola)
b) krys, kterým byl aplikován tetrachlormethan (kontrola CC14)
c) krys, kterým byl nejprve aplikován CC14 a potom sloučenina podle vynálezu (tato metoda byla popsána C. Rouillerem, experimental toxic injury of the liver; v The Liver. C. Ouiller, Vol. 2, str. 335-476, New York, Academie Press, 1964).
Další model k vyhodnocení antibiotického účinku spočívá ve fibróze plic vyvolané Bleomycinem (srov. Kelley a další, J. Lab. Clin. Med. 96., 954 (1980)). Pro vyhodnocení účinku sloučenin podle vynálezu na granulační tkáň může být použito modelu granulomu vyvolaného chomáčkem vaty (srov. Meier a další, Experimentia 6, 469 (1950)).
V další části se vynález blíže objasňuje pomocí příkladů.
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, které je popřípadě obsahují společně se snášenlivými farmaceutickými nosnými látkami. Sloučeniny se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny ve směsi s organickou nebo anorganickou pevnou látkou, která je farmaceuticky vhodná pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, arabská
-4 CZ 283782 B6 guma, želatina, laktóza, škrob, horečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína atd.
Ty se mohou pro tento účel aplikovat perorálně v dávkách 0,1 až 25 mg/kg/den, výhodně 1 až 5 mg/kg/den nebo parenterálně v dávkách od 0,01 do 5 mg/kg/den, výhodně 0,01 až 2,5 mg/kg/den, zejména 0,5 až 1,0 mg/kg/den. Tato dávka se může v závažných případech také zvýšit. V mnoha případech však postační také nižší dávky. Uvedené údaje se vztahují na dospělé pacienty o hmotnosti asi 75 kg.
Vynález dále zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiv, které se používají k léčbě nebo profylaxi shora uvedených poruch látkové výměny.
Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, která obsahují jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu vzorce I nebo/a jejich fyziologicky použitelných solí.
Tato léčiva se připravují o sobě známými, odborníku běžnými postupy. Jako léčiva se používají farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) buď jako takové, nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosnými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, supenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí až asi 95 %, výhodně 10 až 75 %.
Vhodnými pomocnými látkami popřípadě nosnými látkami pro uvedené farmaceutické přípravky jsou například vedle rozpouštědel, gelotvomých látek, základových hmot pro přípravu čípků, pomocných látek pro přípravu tablet a dalších nosičů účinných látek také antioxidační prostředky, dispergátory, emulgátory, prostředky proti pěnění, prostředků k úpravě chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla nebo barviva.
Účinné látky se mohou aplikovat perorálně, parenterálně nebo rektálně.
Účinné sloučeniny se smísí s přísadami, vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a obvyklými metodami se uvedená směs převede na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodně-alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné nebo olejové roztoky.
Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze přípravu provádět jak formou suchého tak i vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro účely subkutánní nebo intravenosní aplikace se účinné sloučeniny převádějí popřípadě spolu s látkami vhodnými pro tyto účely, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, na roztoky, suspenze nebo emulze. Jako pomocná rozpouštědla přicházejí v úvahu například fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, kromě toho také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.
V další části je vynález blíže vysvětlen pomocí příkladů.
-5CZ 283782 B6
Příklady provedení vynálezu
Obecný předpis pro výrobu sloučenin
1 ekvivalent derivátu pyridinu (příprava - viz popisnou část) se předloží v methylenchloridu a při teplotě místnosti se přidá 1 ekvivalent metachlorperbenzoové kyseliny (MCPBA) rozpuštěný v methylenchloridu a to přikapáváním. Směs se míchá při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se za chlazení ledem nechá roztokem probublávat plynný amoniak tak dlouho, až již nevzniká žádná sraženina. Vzniklá sraženina se odfiltruje, filtrát se vysuší síranem hořečnatým a zahustí ío se.
Surový produkt se překrystaluje nebo se čistí chromatografováním na tenké vrstvě.
Sloučeniny uváděné v následujících příkladech se připravují podle tohoto obecného předpisu.
Příklad 1
N-oxid di-N,N'-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,N'-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 0,62 g MCPBA.
Výtěžek: 620 mg (chromatografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1)
Teplota tání: 102 °C.
Příklad 2
N-oxid di-N,N'-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,N'-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 1,2 g MCPBA.
Výtěžek: 0,58 g (překrystalování: z ethanolu) Teplota tání: 90 °C.
Příklad 3
N-oxid diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a 1,2 g MCPBA.
Výtěžek: 0,8 g (překrystalování: z ethanolu)
Teplota tání: 260 °C.
-6CZ 283782 B6
Příklad 4
N-oxid di-N,N'-(2-dimethoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,N'-(2-dimethoxyethyl)amidu pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 1,1 g MCPBA.
Výtěžek: 0,5 g (chromatografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1).
Teplota tání: 86 °C.
Příklad 5
N-oxid di-N,N'-(3-ethoxypropyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-N,N'-(3-ethoxypropyl)amidu pyridin-2,4— dikarboxylové kyseliny a 1,5 g MCPBA.
Výtěžek: 0,34 g (chromatografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1).
Teplota tání: 81 °C.
Příklad 6
N-oxid di-N,N'-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-N,N'-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 1,3 g MCPBA.
Výtěžek: 0,4 g (překrystalování: z ethanolu)
Teplota tání: 137 °C.
Příklad 7
N-oxid di-(2-methoxyethyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-(2-methoxyethyi)esteru pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 1,3 g MCPBA.
Výtěžek: 0,2 g (chromatografie: ethylacetát)
Produkt se získává ve formě oleje.
Příklad 8
N-oxid di-N,N'-ethylamidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g Ν,Ν'-diethylamidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny a 1,8 g MCPBA.
Výtěžek: 0,4 g (překrystalování: z ethanolu)
Teplota tání: 128 °C.
-7CZ 283782 B6
Příklad 9
N-oxid di-N,N'-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,N'-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,5dikarboxylové kyseliny a 1,2 g MCPBA.
Výtěžek: 0,3 g (překrystalování: ze směsi diethyletheru a methanolu)
Teplota tání: 123 °C.
Příklad 10
2,4-di-[(morfolin-l-yl)karbonyl]pyridin-N-oxid
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g 2,4-[(morfolin-l-yl)karbonyl]pyridinu a 1,2 g MCPBA.
Výtěžek: 0,5 g (chromatografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1).
Produkt se získává ve formě oleje.
Příklad 11
N-oxid di-N,N'-(4-hydroxybutyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z di-N,N'-(4-hydroxybutyl)amidu pyridin-2,4— dikarboxylové kyseliny a 0,8 g MCPBA.
Výtěžek: 0,82 g (ethanol)
Teplota tání: 88 °C.
Příklad 12
N-oxid dicyklohexylamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g dicyklohexylamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a MCPBA.
Výtěžek: 0,59 g (ethanol)
Teplota tání: 153 °C.
Příklad 13
N-oxid di-(3-chlorbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-(3-chlorbenzyl)amidu pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a 0,65 g MCPBA.
Výtěžek: 0,76 g (toluen).
Teplota tání: 112 °C.
-8CZ 283782 B6
Příklad 14
N-oxid di-(4-methylbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Z 1 g di-(4-methylbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a 1,2 g MCPBA se připraví sloučenina uvedená v názvu.
Výtěžek: 0,72 g (toluen).
Teplota tání: 153 °C.
Příklad 15
N-oxid di-(4-chlorbutyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-(4-chlorbutyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a 0,75 g MCPBA.
Výtěžek: 0,83 g (ethanol).
Teplota tání: 98 °C.
Příklad 16
N-oxid dicyklohexytesteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g dicyklohexylesteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a 0,75 g MCPBA.
Výtěžek: 0,87 g
Produkt se získá ve formě oleje; MS = 348 (M + H); molekulová hmotnost: 347.
Příklad 17
N-oxid di-(methoxykarbonylmethyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-(methoxykarbonylmethyl)esteru pyridin-2,440 dikarboxylové kyseliny a 1,1 g MCPBA.
Výtěžek: 0,81 g
Produkt se získá ve formě oleje; MS = 328 (Μ + H), molekulová hmotnost: 327.
Příklad 18
Farmakologická účinnost
K prokázání účinné inhibice prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy sloučeninami podle vynálezu se měří koncentrace bilirubinu, bile—kyselin a gamma GT v séru
-9CZ 283782 B6
a) neošetřených krys (kontrola),
b) krys ošetřených podáním tetrachlormethanu,
c) krys, kterým byl nejprve podán tetrachlormethan a potom sloučenina podle vynálezu.
(Metoda je popsána Rouiller-em C., experimental toxic injury of the liver, v The Liver. C. Rouiller, Vol. 2, str. 335-476, New York, Academie Press, 1964).
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Účinnost inhibitorů prolinhydroxylázy na fibrózu jater vyvolanou u krys tetrachlormethanem
| Ošetření | dávkaa) mg/kg | N | bilirubin pm | bile-kyseliny | gamma GT U/L |
| kontrola | 5 | 1,76 ±0,27 | 26 ± 6,8 | 2 ±0 | |
| CCU | — | 22 | 4,98 ± 1,06 | 81 ± 8,7 | 5,3 ± 1,4 |
| příklad 1 | 2 | 12 | 6,30 ± 5,4 | 97 ±76 | 4,3 ±3,1 |
| (0) | (0) | (27) | |||
| příklad 2 | 20 | 11 | 2,90 ± 0,94* | 71 ±42 | 3,3 ± 2,2* |
| (65) | (18) | (59) |
Výsledky jsou uváděny jako střední hodnoty ± standardní odchylka;
. p < 0,5 oproti ošetření CCI4.
Hodnoty v závorkách znamenají procentuální zlepšení vůči výlučnému ošetření tetrachlormethanem.
a: celková denní dávka (perorálně).
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2,4- a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I (I), ve kterémR* znamená skupinu vzorce -C(O)-X~R3, přičemžX znamená O nebo -N(R3') aR3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž tyto skupiny uvedené ve významu R3 nejsou substituovány nebo jsou substituovány jedním nebo dvěma stejnými substituenty R4, přičemžR4 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina není substituována nebo je jedenkrát substituována methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, aR3' má stejný význam jako R3, přičemž R3 a R3' mají význam stejný nebo vzájemně rozdílný neboR3 a R3' znamenají společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu obecného vzorce II (Π), kde a znamená číslo 2 aA znamená O nebo CH2, aR2 má stejný význam jako R1, přičemž zbytky R1 a R2 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné,-11 CZ 283782 B6 jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají karboxylovou skupinu, její methylester nebo ethylester jakož i její diethylamidy.
- 2. Způsob výroby 2,4- a 2,5-substituovaných pyridin-N-oxidů obecného vzorce I podle nároku 1, při kterém se na sloučeninu obecného vzorce III (ΠΙ), ve kterémY znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu aR2 má význam uvedený v nároku 1, působí sloučeninou obecného vzorce IVH-X-R3 (IV), ve kterémX a R3 mají významy uvedené v nároku 1, nebo se na sloučeninu obecného vzorce V (V), ve kterémY znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu aR1 má význam uvedený v nároku 1, působí sloučeninou obecného vzorce VIH-X-R3 (VI),- 12CZ 283782 B6 ve kterémXaR3 mají významy uvedený v nároku 1, načež se popřípadě do postranního řetězce zavede další substituent, vyznačující se tím, že takto získaná sloučenina se oxiduje na N-oxid a popřípadě se takto získaná sloučenina převede na fyziologicky snášenlivou sůl.
- 3. 2,4- a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli pro použití jako léčiva.
- 4. 2,4- a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli k inhibici prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy.
- 5. 2,4— a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli pro použití jako fíbrosupresiva a imunosupresiva.
- 6. Farmaceutický prostředek s inhibičním účinkem na prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 2,4- a 2,5-substituované pyridinN-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli.
- 7. 2,4- a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli pro výrobu léčiv pro ovlivnění látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq.
- 8. 2,4— a 2,5-Substituované pyridin-N-oxidy obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky použitelné soli pro výrobu léčiv pro léčení poruch látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4020570A DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195991A3 CS195991A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ283782B6 true CZ283782B6 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=6409247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911959A CZ283782B6 (cs) | 1990-06-28 | 1991-06-26 | 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0463592B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0832687B2 (cs) |
| KR (1) | KR920000724A (cs) |
| CN (1) | CN1038585C (cs) |
| AT (1) | ATE110059T1 (cs) |
| AU (1) | AU636990B2 (cs) |
| BR (1) | BR9102699A (cs) |
| CA (1) | CA2045868A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283782B6 (cs) |
| DE (2) | DE4020570A1 (cs) |
| DK (1) | DK0463592T3 (cs) |
| EG (1) | EG19851A (cs) |
| ES (1) | ES2061118T3 (cs) |
| FI (1) | FI101070B (cs) |
| HR (1) | HRP940701B1 (cs) |
| HU (1) | HU214627B (cs) |
| IE (1) | IE65300B1 (cs) |
| IL (1) | IL98629A (cs) |
| LT (1) | LT3918B (cs) |
| MA (1) | MA22191A1 (cs) |
| MX (1) | MX26415A (cs) |
| MY (1) | MY107573A (cs) |
| NO (1) | NO178026C (cs) |
| NZ (1) | NZ238701A (cs) |
| PT (1) | PT98108B (cs) |
| YU (1) | YU113391A (cs) |
| ZA (1) | ZA914958B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| EP0548883A1 (de) * | 1991-12-24 | 1993-06-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| TW222585B (cs) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
| DE19624704A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalkansäureamide |
| DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
| FR2766187B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2000-06-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
| DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756212A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
| US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
| EP1031564A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
| DOP2002000332A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
| BR0207209A (pt) | 2001-02-14 | 2004-01-27 | Warner Lambert Co | Inibidores de metaloproteinase de matriz de pirimidina |
| DOP2002000333A (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz |
| US6924276B2 (en) | 2001-09-10 | 2005-08-02 | Warner-Lambert Company | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| BR0213233A (pt) | 2001-10-12 | 2005-01-04 | Warner Lambert Co | Alcinos inibidores de metaloproteinase de matriz |
| US6933298B2 (en) | 2001-12-08 | 2005-08-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases |
| DE10160357A1 (de) * | 2001-12-08 | 2003-06-18 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5623987B2 (cs) * | 1972-02-04 | 1981-06-03 | ||
| JPS6052702B2 (ja) | 1976-08-27 | 1985-11-20 | 中外製薬株式会社 | ピリジン誘導体およびその製造方法 |
| JPS57109792A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-08 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and salt thereof |
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| JP2512924B2 (ja) * | 1987-01-21 | 1996-07-03 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
| DE3703962A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| JP2600786B2 (ja) * | 1988-04-12 | 1997-04-16 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| ZA91291B (en) | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
-
1990
- 1990-06-28 DE DE4020570A patent/DE4020570A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-22 DE DE59102547T patent/DE59102547D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-22 AT AT91110343T patent/ATE110059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-22 EP EP91110343A patent/EP0463592B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-22 DK DK91110343.0T patent/DK0463592T3/da active
- 1991-06-22 ES ES91110343T patent/ES2061118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 IL IL9862991A patent/IL98629A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 MY MYPI91001142A patent/MY107573A/en unknown
- 1991-06-26 NZ NZ238701A patent/NZ238701A/en unknown
- 1991-06-26 FI FI913118A patent/FI101070B/fi active IP Right Grant
- 1991-06-26 CZ CS911959A patent/CZ283782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 EG EG39291A patent/EG19851A/xx active
- 1991-06-27 ZA ZA914958A patent/ZA914958B/xx unknown
- 1991-06-27 JP JP3156562A patent/JPH0832687B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 NO NO912541A patent/NO178026C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 IE IE225391A patent/IE65300B1/en unknown
- 1991-06-27 BR BR919102699A patent/BR9102699A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-27 MA MA22469A patent/MA22191A1/fr unknown
- 1991-06-27 YU YU113391A patent/YU113391A/sh unknown
- 1991-06-27 CA CA002045868A patent/CA2045868A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-27 HU HU912158A patent/HU214627B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 PT PT98108A patent/PT98108B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 AU AU79356/91A patent/AU636990B2/en not_active Ceased
- 1991-06-27 MX MX2641591A patent/MX26415A/es unknown
- 1991-06-27 CN CN91104308A patent/CN1038585C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-28 KR KR1019910010858A patent/KR920000724A/ko not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-11-12 LT LTIP1464A patent/LT3918B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-19 HR HRP-1133/91A patent/HRP940701B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283782B6 (cs) | 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití | |
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| EP0673932B1 (de) | Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| HU210822A9 (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| FR2720396A1 (fr) | Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US20040259866A1 (en) | Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties | |
| EP0479177A2 (de) | 4- Oder 5-substituierte Pyridin-2-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| RU2843184C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе n-оксида пиридина и ее применение для покрытия медицинских стентов | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| US4720501A (en) | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency | |
| JPH02124867A (ja) | 駆虫方法及びそのための組成物 | |
| EP0498334B1 (de) | 2,4- und 2,5-Bis-tetrazolylpyridine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| HUT59101A (en) | 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them | |
| KR100243959B1 (ko) | 혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드, 이의 제조방법 | |
| LV10431B (en) | 2,4- and 2,5-di-substituted pyridine n-oxide, method for producing thereof and use, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010626 |