LV10431B - 2,4- and 2,5-di-substituted pyridine n-oxide, method for producing thereof and use, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof - Google Patents
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Description
LV 10431LV 10431
Beschreibung 2,4-und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren VerwendungBeschreibung 2,4- and 2,5-substituted Pyridine-N-oxide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
Verbindungen, die die Enzyme Prolin- und Lysinhydroxylase inhibieren, bewirken eine sehr selektive Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktionen. In deren Verlauf wird Protein-gebundenes Prolin oder Lysin durch die Enzyme Prolin- bzw. Lysinhydroxylase hydroxyliert. Wird diese Reaktion durch Inhibitoren unterbunden, so entsteht ein nicht funktionsfāhiges, unterhydroxyliertes Kollagenmolekul, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellulāren Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann auBerdem nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellular abgelagerten Kollagens.Verbindungen, die die Enzyme Prolin- and Lysinhydroxylase inhibieren, bewerken eine sehr selective Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der collagenspezifischen Hydroxylierungsreactionen. In deren Verlauf wird Protein-able glands Proline or Lysin durch die Enzyme Prolin-bzw. Lysinhydroxylase hydroxyl. Wird diese Reaction durch Inhibitoren unterbunden, so that the functional functions of the collagen molecule, unterhydroxyl esters of the collagen molecule, are obtained in the presence of the extensor cell of Raum abgegeben. The unhydroxylierte Kollagen can be obtained from the Kollagenmatrix and the proteolytic chain. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellular abgelagerten Collagen.
Inhibitoren der Prolylhydroxylase sind deshalb geeignete Substanzen in der Therapie von Erkrankungen, in denen die Ablagerung von Kollagenen maBgeblich zum Krankheitsbild beitrāgt. Hierzu gehoren u.a. Fibrosen der Lunge, Leber und Haut (Skleroderma) sowie die Atherosklerose.Inhibitors of Prolylhydroxylase Synthesis of Substance in Therapeutics of Erkrankungen, in denenlage of Kollagenen maBgeblich zum Krankheitsbild beitrāgt. Hierzu gehoren u.a. Fibrosen der Lunge, Leber und Haut (Skleroderma) sowie die Atheroscleros.
Es ist bekannt, daB die Inhibierung der Prolinhydroxylase durch bekannte Inhibitoren wie α,α'-Dipyridyl zu einer Hemmung der Clg-Biosynthese von Makrophagen fiihrt (W. Muller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Iromunbiology 155 (1978), 47). Dadurch kommt es zu einem Ausfall des klassischen Weges der Komplementaktivierung. Inhibitoren der Prolinhydroxylase wirken daher auch als Immunsuppressiva, z.B. bei Immunkomplexkrankheiten. 2Especially, the inhibitors of the inhibition of the proline hydroxylase by the inhibitors of α, α'-dipyridyl for the treatment of Clg-Biosynthesis from Macrophage (W. Muller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Iromunbiology 155 (1978)). 1978), 47). Dadurch and I go to Ausfall des klassischen Weges der Komplementaktivierung. Inhibitoren der Prolinhydroxylase wirken daher auch als Immunsuppressiva, z.B. bei Immunocomplex krankheiten. 2
Es ist bekannt, daB das Enzym Prolinhydroxylase durch Pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaure effektiv gehemmt wird (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Diese Verbindungen sind in der Zellkultur allerdings nur in sehr hohen Konzentrationen als Hemmstoffe wirksam (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633).In a first step, the enzymatic Prolinhydroxylase Durch Pyridine-2,4- and -2,5-Dicarbonsaure Effective Gemstem (K. Mayaja et al., Eur. J. Biochem. 138: 239-245 (1984)). Diese Verbindungen sin in der Zellkultur allerdings nur in sehr hohen Konzentrationen als Hemmstoffe wirksam (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238: 625-633 (1987)).
In der DE-A 34 32 094 werden Pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaurediester mit 1-6 C-Atomen im Esteralkylteil als Arzneimittel zur Inhibierung der Prolin-und Lysinhydroxylase beschrieben.In accordance with DE-A 34 32 094, pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid ester having 1-6 C-atoms and ester alkyl esters is added to inhibitors of proline and lysine hydroxylase.
Diese niedrig-alkylierten Diester haben jedoch den Nachteil, daB sie zu schnell im Organismus zu den Sāuren gespalten werden und nicht in geniigend hoher Konzentration an ihren Wirkort in der Zelle gelangen und damit fūr eine eventuelle Verabreichung als Arzneimittel weniger geeignet sind.The diesters of the alkyl ester of the diester have to be used in the preparation of the Organismus zu den sauren gespalten werden und nicht in geniigend hoher Concentration of the wyrkort in der Zelle gelangen and of the vertebrate of the event.
Die DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 und DE-A 37 03 963 beschreiben in allgemeiner Form gemischte Ester/Amide, hoher alkylierte Diester und Diamide der Pyridin-2,4-und-2,5-dicarbonsaure, die die Kollagenbiosynthese im Tiermodell wirksam hemmen. So wird in der DE-A 37 03 959 unter anderem die Synthese von N,N'-Bis(2-methoxyethyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaurediamid und N,N'-Bis(3-isopropoxypropyl)-pyridin-2,4-dicarbonsāurediamid beschrieben.DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 and DE-A 37 03 963 are added in the form of a general ester / amide derivative, a diester and a diamide derivative of pyridine-2,4-und-2,5-dicarbonate. die die Collagenbiosynthese im Tiermodell wirksam hemmen. Thus, in DE-A 37 03 959, one of the following compounds is synthesized: N, N'-Bis (2-methoxyethyl) -pyridine-2,4-dicarbonureaamide and N, N'-Bis (3-isopropoxypropyl) pyridine-2 , 4-dicarboxylic acid amide beschrieben.
In den deutschen Patentanmeldungen P 38 26 471.4 und P 38 28 140.6 wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis(2-methoxyethyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaurediamid vorgeschlagen.In the patent application P 38 26 471.4 and P 38 28 140.6, the following compounds are obtained: N, N'-Bis (2-methoxyethyl) -pyridine-2,4-dicarbonazuramide vorgeschlagen.
Die deutsche Patentanmeldung P 39 24 093.2 schlagt neue N,Ν' - Bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaurediamide vor. 3 LV 10431No. 39 24 093.2 Schlagt neue N, Ν '- Bis (alkoxyalkyl) -pyridine-2,4-dicarbonurea diamide form. 3 LV 10431
Die deutsche Patentanmeldung P 40 01 002.3 beschreibt die Vervrendung von Pyridin-2/4- und 2,5-dicarbonsauredi-(nitroxyalkyl) amide zur Herstellung von Prolin- und Lysinhydroxylase hemmenden Arzneimitteln.A patent application P 40 01 002.3 is added to the pyridine 2- [4- and 2,5-dicarbonsauredi- (nitroxyalkyl) amide salt of the proline- and lysine-hydroxylase product].
Sowohl Pyridin-2,4- und -2,5-dicārbonsāurediamid (Hirakata et al., J. pharm. Soc. Japan 77 (1957) 219 und Haring et al., Helv. 37 (1954) 147, 153) als auch Pyridin-2,4 und -2,5-dicarbonsāuredihydrazid (Itai et al., Bl. nation. hyg. Labor. Tokyo, 74 (1956) 115, 117 und Shinohara et al.,Sowohl Pyridine-2,4- and -2,5-dicarbobanediamide (Hirakata et al., J. Pharm. Soc. Japan 77 (1957) 219 and Haring et al., Helv. 37 (1954) 147, 153) als auch. Pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic anhydrazide (Itai et al., Bl. National Hyg. Labor. Tokyo, 74, 115, 117 (1956)) and Shinohara et al.
Chem. High Polymers Japan, 15 (1958) 839) sind bereits als Tuberkuloseraittel bekannt.Chem. High Polymers Japan, 15 (1958) 839) bereits als Tuberculoseraittel bekannt.
In der JP 53/28175 (78/28175) werden N,N'-bis(2-nitro-oxyethyl)pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsāurediamide als Substanzen mit vasodilatorischer Wirkung beschrieben. Ūberraschend wurde nun gefunden, daB 2,4- und 2.5- substituierte Pyridin-N-oxide der unten angegebenen allgemeinen Formel I sowie die physiologisch vertraglichen Salze die Lysin- und Prolinhydroxylase im Tiermodell wirksam inhibieren.In der JP 53/28175 (78/28175) werden N, N'-bis (2-nitroxyoxyethyl) pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamide is added as a vasodilator by the Wirkung beschrieben. An oral derivative of daB 2,4- and 2.5-substituted Pyridine-N-oxide der unten angegebenen is a Formula I salt physiologically validated Lysine and Proline Hydroxylase and Thiermodel Wirksam inhibitor.
Die Erfindung betrifft dementsprechend 2,4- undDie Erfindung betrifft dementsprechend 2,4- und
2.5- substituierte Pyridin-N-oxide der allgemeinen Formel IThe 2.5-substituted Pyridine-N-oxide derivative of Formula I
(I) worin R1 -C(0)-X-R3 bedeutet, wobei X 0 oder -N(R3 )-bedeutet und *7 R Wasserstoff, C^-C12_Alkyl, c2~ci2_A^kenyl, c2~c12"Alkinyl, nichtbenzoanneliertes oder benzoanneliertes c5-Cy-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei diese fūr R3 genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Resten R4, wobei R4 Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Nitroxy, Amino, Carboxyl, ci~c4-Alkoxy, Cļ-C^-Alkoxycarbonyl, C^-C4-Alkyl- oder -dialkylamino, Indolyl oder Phenyl bedeutet, wobei der Indolyl- und Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-, 2- oder 3-fach substituiert ist mit Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl oder Cļ-C^-Alkoxy, wobei bei Mehrfachsubstitition die Reste gleich oder verschieden sind oder R3 sofern X -N(R)3 bedeutet, einen Rest -N(R3)(R6) darstellt, worin R^ und R^ gleich oder verschieden sind und(I) worin R 1 -C (O) -X-R 3 bedeutet, wobei X 0 or -N (R 3) -bedeutet und * 7 R Wasserstoff, C 1 -C 12 -Alkyl, c 2 -C 12 -Alcenyl, c 2 -C 12 " benzoic acid or benzoic acid c5 -Cy-Cycloalkyl, aryl or heteroaryl moiety, R3 substituents having unsubstituted or substituted substituents or derivatives of R4, hydroxy, C4, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl-oder-dialkylamino, Indolyl or Phenyl bedeutet, indole and phenol unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents. with Halogen, Nitro, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -Alkoxy, Wobei bei Mehrfachsubstitution, which may be substituted with R 3 soferno X -N (R 3) 3-d, but not Rest-N (R 3) (R 6). , worin R ^ und R ^ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cļ-C^-Alkyl, C1-C3-Alkylcarbonyl oder Phenyl bedeuten und R3' die Bedeutung von R3 hat, wobei die Reste R3 und R3 gleich oder verschieden sind oderWasserstoff, C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or Phenyl bedeuten and R 3 ', Wobei die R 3 and R 3 can be substituted or substituted.
R·3 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II ΓΛR · 3 and R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II ΓΛ
-N A \ / (CH2)n (II) 5 5 10 15 20 25 30 darstellen, worin LV 10431 η 1 bis 3 ist und A 0, S, CH2 oder -N(R7)- bedeutet, wobei R7 Wasserstoff, Phenyl, Cļ-Cg-Alkjrl, C2-C6-Alkenyl oder C2-Cg-Alkinyl bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit Phenyl, welches seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach. substituiert ist mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewāhlt aus: Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl oder -N(R®)2/ wobei O R Wasserstoff oder ^1^3-Alkyl bedeutet oder -C00R8 oder -C0N(R^)2 oder CONHR7, wobei R^ die Bedeutung von R8 hat oder wobei (R8)2 eine C4-C6~Alkylenkette darstellt, worin keine oder eine CI^-Gruppe, welche nicht direkt benachbart zu dem Stickstoffatom steht, ersetzt ist durch 0, S oder N-R8 35 6 oder wobei Cļ-C^-Alkoxycarbonyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet und worin R^ die Bedeutung von R^ hat, wobei die Reste R^· und R^ gleich oder verschieden sind oder R^ nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R3 oder R4 sitzt , i sowie die physiologisch vertrāglichen Salze, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, in denen R·*· und R^ gleich oder verschieden sind und Carboxyl, deren Methyl- oder Ethylester sowie deren Diethylamide bedeutet.-NA \ / (CH 2) n (II) 5 5 10 15 20 25 30 darstellen, worin LV 10431 η 1 bis 3 ist und A 0, S, CH 2 or -N (R 7) - bedeutet, wobei R 7 Wasserstoff, Phenyl, C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkenyl bedeutet, a wobei diese gene is unsubstituted or substituted with phenylene, welched or unsubstituted. the substituents are selected from the group consisting of: Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy and Trifluoromethyl oder-N (R @ 3) 2 / W or OR Wasserstoff; -Alkyl bedeutet oder -C00R8 oder -C0N (R ^) 2 oder CONHR7, wobei R ^ die Bedeutung von R8 hat oder wobei (R8) 2 eine C4-C6 ~ alkylenkette darstellt, worin keine oder eine CI ^ -Groupe, welche nicht directly benachbart zu dem Stickstoffatom steh, 0-N-R8 35 6 or W1-C3-C7-Alkoxycarbonyl or C3-C7-Cycloalkyl-bedeutet and worm R-hat, Wobei-die Reste R ^ And wherein the R 4 is in the 4-position form, and the R 3 is in the 4-position form, and the R 3 is in the 5-position, and is physiologically compatible with Formula I, in the denen. R * * and R ^ gleiche or versus carbonyl, Methyl or Ethylester diethylamide bede way.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die physiologisch vertrāglichen Salze zur Herstellung eines Prolin- und Lysinhydroxylase hemmenden Arzneimittels.Weiterhin betrifft die Erwindung von Verbindungen der Allgemeinen Formula I for the physiologic treatment of Salze zur Herstellung in Proline- and Lysinhydroxylase hemmenden Arzneimittels.
SchlieBlich betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.SchlieBlich betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I zur Anwendung als Fibrosuppressiva und Immunsuppressiva sowie zur Inhibierung der Prolin- und Lysinhydroxylase und zur Beeinflussung des Stoffwechsels von Kollagen und kollagenāhnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von Clq.Inhibitors of the formulation of the Formula I for the production of fibrosuppressive and immuno-suppressive inhibitors of the proline and the lysine hydroxylase and of the collagen and collagenase stoffen. der Biosynthese von Clq.
Aile genannten Alkylreste mit mehr als 2 C-Atomen konnen sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. 7 LV 10431Ale genanten Alkylreste mit mehr als 2 C-Atom frog sowohl geradkettig als auch verzweigt wall. 7 LV 10431
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Allgemeinen Formel I.
Die Herstellung der erfindungsgemaBen Verbindungen gelingt am einfachsten dadurch, dafl man Oxidationsmittel wie z.B. Wasserstoffperoxid oder Persāuren wie Peressigsāure,Die Herstellung der erfindungsgemaBen Verbindungen gelingt am einfachsten dadurch, dafl man Oxidationsmittel wie z.B. Wasserstoffperoxid oder Persāuren wie Peressigsäure,
Perfluoressigsaure, Perbenzoesaure oderPerfluoressigsaure, Perbenzoesaure oder
Metachlorperbenzoesaure in Losungsmitteln wie chlorierte Kohlenstoffe, wie z.B. Methylenchlorid# Chloroform, Tri-oder Tetrachlorethylen, Benzol oder Toluol zu den zu oxidierenden Pyridinverbindungen, die ebenfalls in den obengenannten Losungsmitteln gelost sein konnen, gibt und bei Temperatur zwischen -30 und +40°C bevorzugt 0 und +25°C zwischen 30 Minuten und 3 Tagen ruhrt. Die Beendigung der Reaktion laflt sich beispielsweise mittels Dunnschichtchromatographie bestimmen. Vorzugsweise lassen sich die erfindungsgemaflen Verbindungen herstellen, in dem man das Pyridinderivat und das Oxidationsmittel in āquimolaren Mengen oder bis zu einem etwa 5-fachen Ūberschufi an Oxidationsmittel einsetzt.Metachlorperbenzoesaure in Losungsmitteln wie chlorierte Kohlenstoffe, wie z.B. Methylenchloride # Chloroform, tri-tetrachloroethylene, benzene or toluene for the oxidation of pyridine, in the presence of a gelatinous wall, with a temperature of -30 to + 40 ° C and to + 25 ° C. und 3 Tagen dressed. The reaction mixture is then filtered out using a Dunnschichtchromatographie. Vorzugsweise lichen sich die erfindungsgemaflen Verbindungen herstellen, in dem man das Pyridinderivat und das Oxidationsmittel in Acquiroleen Mengen oder bis zu einem etwa 5-fachen Uberschufi an Oxidationsmittel einsetzt.
Gegebenenfalls kann auch ein ŪberschuB an Pērsaurē beseitigt werden, in dem man beispielsweise gasformig Ammoniak in die Reaktionslosung einleitet und den entstehenden Niederschlag durch Filtration von der Reaktionslosung abtrennt.Gegebenenfalls can be used in the UberschuB an Peresurse, after which the ammonia is transformed into an ammonia in the course of the reaction and the filtration of the reaction.
Gegebenenfalls kann die Aufarbeitung der Produkte beispielsweise durch Extraktion oder durch Chromatographie z.B. iiber Kieselgel erfolgen. Das isolierte Produkt kann umkristallisiert werden.Gegebenenfalls can die for product extraction or extraction or chromatography Chromatographie z.B. iiber Kieselgel erfolgen. Das isolierte Produkt jug crystal crystal werden.
Eine allgemeine Vorschrift dieser Oxidationsmethode ist auch beispielsweise in "E. Lingsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1S61, Part 2, 93" beschrieben. 8Eat allgemeine Vorschrift dieser Oxidationsmethode ist auch beispielsweise in " E. Lingsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1S61, Part 2, 93 " beschrieben. 8th
Die Oxidation mit Wasserstoffperoxid ist beispielsweise in "E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953)" beschrieben.Die Oxidation with Wasserstoffperoxid ist beispielsweise in " E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953) " beschrieben.
Die Darstellung der fur die beschriebene Oxidation 5 notwendigen unterschiedlichen Pyridinderivate wird in den schon als Stand der Technik zitierten Patentanmeldungen ausgefūhrt. Zu nennen sind die deutschen Patentanmeldungen P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 sowie den DE-A-37 03 959, 37 03 962 und 37 03 963. 10The oxidation 5 is not stable and the pyridine derivatives are obtained in the form of a patented technical patent. P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 Sowie den DE-A-37 03 959, 37 03 962 and 37 03 963
Die erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeigen insbesondere Wirksamkeit als Hemmer der Prolin- und Lysinhydroxylase, als Fibrosuppressivum, 15 Immunsuppressivum und Antiatherosklerotikum.The formulation of Formula I is used as a pharmacologic agent for the veterinary system and for the treatment of insecticides with Hemmer der Proline and Lysine Hydroxylase, as well as for Fibrosuppressive, Immuno-Suppressive and Antiatherosclerotic.
Die antifibrotische Wirkung kann im Modeli der Tetrachlorkohlenstoff-induzierten Leberfibrose bestimmt werden. Dažu werden Ratten mit CCl^ (1 ml/kg) - gelost in 20 Olivenol - zweimal wochentlich behandelt. Die Prufsubstanz wird tāglich, gegebenenfalls sogar zweimal taglich. per os oder intraperitoneal - gelost in einem geeigneten vertraglichen Losungsmittel - verabreicht. Das Ausmafi der Leberfibrose wird histologisch bestimmt und der Anteil 25 Kollagen in der Leber per Hydroxyprolinbestimmung - wie bei Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 f. (1967)) beschrieben - analysiert. Die Aktivitat der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung von Kollagenfragmenten und Prokollagenpeptiden im Serum 30 bestimmt werden. Die erfindungsgemāflen Verbindungen sind in diesem Modeli in Konzentration 1 - 100 mg/kg wirksam.Antifibrotische Wirkung Kann im Model der Tetrachlorokohlenstoff-induzierten Leberfibrose bestimmt werden. A few wt of Ratten mit CCl ^ (1 ml / kg) - gelost in 20 Olivenol - zweimal wochentlich behandelt. Die Prufsubstanz wird tolglich, gegebenenfalls sogar zweimal taglich. per os oder intraperitoneal - gelost in einem geeigneten vertraglichen Losungsmittel - verabreicht. Das Ausmafi der Leberfibrose wist histologische bestimmt und der Anteil 25 Collagen in der Leber per Hydroxyprolinbestimmung - Wei bei Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249f (1967)) beschrieben - analysiert. The activity of derivatizing the fibrogenase is by radioimmunoassay for the best collagen fragment and for the protocollagen peptides in serum. The model in Konzentration 1 - 100 mg / kg wirksam.
Die Aktivitat der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung des N-terminalen Propeptids 35 des Kollagens Typ-III oder der N- bzw. C-terminalenThe activity of Fibrogenase can be radioactivated by the N-terminal Propeptide 35 des Collagen Typ-III or N-bzw. C-terminalen
Quervernetzungsdomane des Kollagens-Typ-IV (7s-Kollagen bzw. Typ-IV-Kollagen-NC_^) im Serum bestimmt werden. 9 · LV 10431Quervernetzungsdomane des Kollagens-Typ-IV (7s-Kollagen bzw. Typ-IV-Kollagen-NC_ ^) im Serum bestimmt werden. 9 · LV 10431
Zu diesem Zweck wurden die Hydroxyprolin-,Zu diesem Zweck wurden die Hydroxyprolin-,
Prokollagen-III-Peptid-, 7s-Kollagen- undProcollagen-III Peptide, 7s-Kollagen und
Typ-IV-Kollagen-NC^-Konzentrationen in der Leber von a) unbehandelten Ratten (Kontrolle) b) Ratten, denen Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurde (CCl^-Kontrolle) c) Ratten, denen zunāchst CC1 und anschlieflend eine 4 erfindungsgemāBe Verbindung verabreicht wurde gemessen (diese Testmethode wird beschrieben von Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, S. 335-476, New York, Academic Press, 1964).Typ-IV-Kollagen-NC ^ -Concentration in der Leber a) Unbehandelten Ratten (Control) b) Ratten, denen Tetrachlorohohlenstoff verurdreicht wurde (CCl ^ -Controlle) c) Ratten denenstungen verde 4 verfreung gemessen (Diese Testmethode Wird Beschrieben von Rouiller, C., Experimental Toxic Injury to the Liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, S. 335-476, New York, Academic Press, 1964).
Ein anderes Modeli zur Evaluierung der antibiotischen Wirkung ist das der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose wie bei Kelley et al. (J. Lab. Clin. Med. 96, 954, (1980)) beschrieben. Fiir die Evaluierung der Wirkung der erfindungsgemSBen Verbindungen der Granulationsgewebe kann das Modeli des Wattebauschgranuloms, wie bei Meier et al., Experimentia 6, 469 (1950) beschrieben, herangezogen werden. Im folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen naher erlSutert.A model of the present invention is the evaluation of antibiotics by Lungenfibrose induction and Kelley et al. (J. Lab. Clin. Med. 96, 954, (1980)). For the evaluation of the compounds of the invention, the Verbindungen of the Granulationsgewebe Model of the Wattebauschgranuloms, by Meier et al., Experimentia 6, 469 (1950), besides the herbezogen. Im folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen from erlSutert.
Die Verbindungen der Formel '1 konnen alsDie Verbindungen der Formel '1 konnen als
Medikamente in Form pharmazeutischer Praparate Verwendung finden, welche sie gegebenenfalls zusammen mit vertrāglichen pharmazeutischen Tragern enthalten. Die Verbindungen konnen als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Praparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem fur die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trager, wie z.B. Wasser, Gummi arabicum, Gelatine, Milchzucker, Starke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.The medicament in Form pharmazeutischer Praparate Verwendung finden, welche sie gegebenenfalls zusammen mit vertrāglichen pharmazeutischen Tragern enthalten. Die Verbindungen konnen als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Praparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem fur die enterale, percutane or parenterale Applicable pharmazeutischen, organizer or anorganischen Trager, wie z.B. Wasser, Gummi arabicum, Gelatine, Milchzucker, Starke, Magnesium stearat, Talc, Pflanzliche Ole, Polyalkylene glycol, Vaseline usw. enthalten.
Sie konnen zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,1 -25 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1-5 mg/kg/Tag oder 10 parenteral in Dosen von 0,01 - 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 - 2,5 mg/kg/Tag, inbesondere 0,5 - 1,0 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fallen auch erhpht werden. In vielen Fallen genugen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.This conjugate is administered Zweck orally in a dosage of 0.1 to 25 mg / kg / Tag, 1-5 mg / kg / tag or parenteral in a dosage of 0.01 to 5 mg / kg / Tag, 0.01 to 0.05 mg / kg. - 2.5 mg / kg / Tag, inbesondere 0.5 - 1.0 mg / kg / Tag, appliziert werden. Dosierung kann in schweren Fallen auch erhpht werden. In wireen Fallen genugen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.
Die Erfindung umfafit weiterhin die Verwendung der erfindungsgemaBen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Stoffwechselstorungen eingesetzt werden.The treatment of the disease is carried out with the aid of the treatment of the disease, the treatment of the disease and the prophylaxis of the drug in the stoffwechselstorungen eingesetzt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere erfindungsgemafle Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch vertrāgliche Salze enthalten.Here we go to the Gegenstand der Erfindung in the Arzneimittel, to die for the erfindungsgemafle Verbindungen der Formel I and / or for the physiological salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann gelaufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemaBen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoff) entv/eder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trāgerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Losungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt bis etwa 95 %, vorteilhafterweise zwischen 10 und 75 % betragt.Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann gelaufigen Verfahren hergestellt. Als arzneimittel werden die erfindungsgemaBen pharmakologisch wirksamen verbindungen (= Wirkstoff) entv / eder als solzugsweise in combining with pharmazeutische suspension, waggering, in the form of Tabletten, Dragees, Capsules. etwa 95%, vorteilhafterweise zwischen 10 and 75% betragt.
Geeignete Hilfs- bzw. Tragerstoffe fur die gewunschte Arzneimittelformulierung sind beispielsweise neben Losemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstofftragern auch Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschaumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Losungsvermittler oder Farbstoffe. 11 LV 10431Geeignete Hilfs- bzw. Tragerstoffe fur die gewunschte Arzneimittelformulierungben in Losemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und Anderen Wirkstofftragern auch Antioxidant, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschaumer. 11 LV 10431
Die Wirkstoffe konnen oral, parenteral oder rēktai appliziert werden.Die Wirkstoffe konnen oral, parenteral or scab appliziert werden.
Die aktiven Verbindungen werden mit den dafiir geeigneten 5 Zusatzstoffen wie Trāgerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdunnungsmitteln vermischt und durch die ūblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, waBrige alkoholische oder olige Suspensionen oder waflrige oder olige Losungen. 10The active ingredient is used for the treatment of germs, which is a drug, a stabilizer or an inert drug, and a method for the preservation of the alcohol, the tablet, the drug, the strain, the alcohol. 10th
Als inerte Tragerstoffe konnen z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glukose oder Stārke, insbesondere Maisstarke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als 15 auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als olige Tragerstoffe oder Losemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Ole in Betracht, wie Sonnenblumenol oder Lebertran. 20 Zur subkutanen oder intravenosen Applikation werden die aktiven Verbindungen gewiinschtenfalls mit den dafiir geeigneten Substanzen wie Losungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Losung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Ldsungsmittel kommen z. B. in Frage 25 physiologische Kochsalzlosung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glyceriny daneben auch Zuckerlosungen wie Glucose- oder Mannitlosungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Losungsmitteln. 30 Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen naher erlautert.Als inerte Tragerstoffe konnen z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesium carbonate, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Starka, insbesondere Maisstarke, verwendet werden. Dabei jug die Zubereitung sowohl als Trocken- als 15 auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ol Tragerstoffe od or Losemittel kommen beispielsweise pflanzliche or tierische Ole in Betracht, wie Sonnenblumenol or Lebertran. 20 Zur subcutaneous or intravenous application is carried out with the active ingredients of a germinating agent, with the aid of a suspension, an emulsion or a suspension of the emulsion gebracht. Als Ldsungsmittel kommen z. B. in Frage 25 physiologische Kochsalzlosung oder Alcohol, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, and Glucose, Glucose, Mannitol, and Mischung, and Genetic Losersmitteln. 30 Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen 35 1 Aquivalent Pyridin-Derivat (Herstellung siehe Beschreibung) werden in Methylenchlorid vorgelegt und bei 12Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen 35 1 Aquivalent Pyridine Derivative (Herstellung Beschreibung) in Methylene Chloride Formula 12
Raumtemperatur 1 Aguivalent Metachlorperbenzoesāure (MCPBA), gelost in Methylenchlorid, zugetropft. Es wird bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Beendigung der Reaktion wird solange gasformiger Ammoniak unter Eiskūhlung in die Losung 5 geblasen, bis kein Niederschlag mehr entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.Rack temperature 1 Aguivalent Metachlorperbenzoate (MCPBA), gelost in Methylenchlorid, zugetropft. I drink well and the temperature rises well. Nach is used for the reaction of the soluble gas form Ammonia and the mixture is poured into a die 5 glasen, bis kein Niederschlag mehr entsteht. The Niederschlag was filtered off, the filtrate was washed with magnesium sulfate, and then dried.
Das Rohprodukt wird umkristallisiert oder mittels 10 Dunnschichtchromatographie gereinigt.The product was obtained by crystallization or chromatography on a Dunnschichtchromatographie gereinigt.
Die in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen werden gemaB dieser allgemeinen Vorschrift hergestellt. 15Die in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen werden gemaB dieser allgemeine Vorschrift hergestellt. 15th
Beispiel 1Beispiel 1
Pyr id in- 2,4- dicarbonsaurē- di- N, N' - (2- methoxyethyl) amid- N- oxid 20 Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsāure-N,N'- (2-methoxyethyl)amid und 0,62 g MCPBA.Pyridine-2,4-dicarbonsauride-N, N '- (2-methoxyethyl) amide N-oxide 20 g 1 g Pyridine-2,4-dicarboxylic acid N, N' - (2-methoxyethyl) amide and 0.62 g MCPBA.
Ausbeute: 620 mg (Chrom. : Ethylacetat/Methanol 5/1)Yield: 620 mg (Chrom .: Ethylacetat / Methanol 5/1)
Fp.s 102°C 25 .Mp 102 ° C 25.
Beispiel 2Beispiel 2
Pyridin-2,4-dicarbonsāure-di-N,N,- (3-methoxypropyl)amid-N-oxid 30Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di-N, N, - (3-methoxypropyl) amide N-oxide
Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-N,N'-(3-methoxypropyl)-amid und 1,2 g MCPBA.1 g of Pyridine-2,4-dicarbonsaure-N, N '- (3-methoxypropyl) -amide and 1.2 g of MCPBA are obtained.
Ausbeute: 0,58 g (Umkristallisation: Ethanol)Yield: 0.58 g (Crystallization: Ethanol)
35 Fp.: 90°C 13 LV 1043135 Fp .: 90 ° C 13 LV 10431
Beispiel 3Beispiel 3
Pyr idin- 2,4- dicarbonsaure- diamid- N- oxidPyridine-2,4-dicarbonsaurodiamide N-oxide
Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-diamid und 1,2 g MCPBA.1 g Pyridine-2,4-dicarbonazuramide and 1.2 g MCPBA were obtained.
Ausbeute: 0,8 g (Umkristallisation: Ethanol) Fp.: 260°CYield: 0.8 g (crystallization: Ethanol) MP: 260 ° C
Beispiel 4Beispiel 4
Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-N,N* - (2 - dimethoxyethyl) arnid-N-oxidPyridine-2,4-dicarbonsaure-di-N, N * - (2-dimethoxyethyl) amide N-oxide
Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-N,N'- (2-dimethoxyethyl)-amid und 1,1 g MCPBA.1 g of Pyridine-2,4-dicarbonsaure-N, N'- (2-dimethoxyethyl) -amide and 1.1 g of MCPBA are obtained.
Ausbeute: 0,5 g (Chrom.: Ethylacetat/Methanol 5/1)Yield: 0.5 g (Chrom .: Ethylacetat / Methanol 5/1)
Fp.: 86°CMp: 86 ° C
Beispiel 5Beispiel 5
Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-N,Ν'-(3- ethoxypropyl)amid-N-oxidPyridine-2,4-dicarbonsaure-di-N, N '- (3-ethoxypropyl) amide N-oxide
Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-N,Ν'-(3-ethoxypropyl)amid und 1,5 g MCPBA.1 g of Pyridine-2,4-dicarbonsaureido-N, N '- (3-ethoxypropyl) amide and 1.5 g of MCPBA are obtained.
Ausbeute: 0,34 g (Chrom.: Ethylacetat/Methanol 5/1)Yield: 0.34 g (Chrom .: Ethylacetat / Methanol 5/1)
Fp.: 81°C 14Mp: 81 ° C 14
Beispiel 6Beispiel 6
Pyridin-2,5-dicarbonsaure-di-N,N'-(2-methoxyethyl)amid-N-oxidPyridine-2,5-dicarbonsaure-di-N, N '- (2-methoxyethyl) amide N-oxide
Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-N,Nf-(2-methoxyethyl)-amid und 1,3 g MCPBA.1 g of Pyridine-2,4-dicarbonsaureido-N, Nf- (2-methoxyethyl) -amide and 1.3 g of MCPBA are obtained.
Ausbeute: 0,4 g (Umkristallisation: Ethanol)Yield: 0.4 g (crystallization: Ethanol)
Fp.s 137°CMp 137 ° C
Beispiel 7Beispiel 7
Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-(2-methoxyethyl)ester- N-oxidPyridine-2,4-dicarbonsaureidi- (2-methoxyethyl) ester N-oxide
Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-(2-methoxyethyl)ester und 1,3 g MCPBA.1 g of Pyridine-2,4-dicarbonsaureic di- (2-methoxyethyl) ester and 1.3 g of MCPBA are obtained.
Ausbeute: 0,2 g (Chrom.: Ethylacetat)Yield: 0.2 g (Chrom .: Ethylacetat)
Fp.: 01Fp: 01
Beispiel 8 iBeispiel 8 i
Pyridin-2,5-dicarbonsaure-di-N,N'-ethylamid- N-oxidPyridine-2,5-dicarbonsaure-di-N, N'-ethylamide-N-oxide
Aus 1 g Pyridin-2,5-dicarbonsaure-N,N'-diethylamid und 1,8 g MCPBA.1 g of Pyridine-2,5-dicarbonsaure-N, N'-diethylamide and 1.8 g of MCPBA are obtained.
Ausbeute: 0,4 g (Umkristallisation: Ethanol)Yield: 0.4 g (crystallization: Ethanol)
Fp.: 128°C 15 LV 10431Mp .: 128 ° C 15 LV 10431
Beispiel 9Beispiel 9
Pyridin-2,5-dicarbonsaure-di-N,N1 -(3-methoxypropyl)-amid-N-oxidPyridine-2,5-dicarbonsaure-di-N, N1 - (3-methoxypropyl) -amide N-oxide
Aus 1 g Pyridin-2,5-dicarbonsaure-N,N’-(3-methoxypropyl)-amid und 1,2 g MCPBA.1 g of Pyridine-2,5-dicarbonsaure-N, N '- (3-methoxypropyl) -amide and 1.2 g of MCPBA are obtained.
Ausbeute: 0,3 g (Umkristallisation: Diethylether/Methanol) Fp.: 123°CYield: 0.3 g (crystallization: Diethylether / Methanol) Mp: 123 ° C
Beispiel 10 2,4-Di- [ (morpholin- l-yl)-carbonyl]-pyridin-N- oxidBeispiel 10 2,4-Di- [(morpholin-1-yl) carbonyl] pyridine N-oxide
Aus 1 g 2,4-Di-[(morpholin-l-yl)-carbonyl]-pyridin und 1,2 g MCPBA.1 g of 2,4-Di - [(morpholin-1-yl) carbonyl] pyridine and 1.2 g of MCPBA are obtained.
Ausbeute: 0,5 g (Chrom.: Ethylacetat/Methanol 5/1)Yield: 0.5 g (Chrom .: Ethylacetat / Methanol 5/1)
Fp.: 01 LV 10431Fp .: 01 LV 10431
Patentanspriiche:Patent sprint:
1. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide der Formel I R2-1. 2,4- and 2,5-substituted Pyridine-N-oxide der Formula I R2-
i 0 worin R1 -C(0)-X-R3 bedeutet, wobei X O oder -N(R3 )-bedeutet und R3 Wasserstoff, C1-C12*Alkyl, c2~ci2"A^enyl, C2~Ci2-Alkinyl, nichtbenzoanneliertes oder benzoanneliertes C5~Cy-Cycloalkyl/ Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei diese fiir RJ genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Resten R^, wobei i R^ Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Nitroxy, Amino, Carboxyl, C^-C^-Alkoxy, Cļ-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4~Alkyl- oder -dialkylamino, Indolyl oder Phenyl bedeutet, wobei der Indolyl- und Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-, 2- oder 3-fach substituiert ist mit Halogen, Nitro, Cļ-C^-Alkyl oder C^-C^-Alkoxy, wobei bei Mehrfachsubstitition die Reste gleich oder verschieden sind oder R3 sofern X -N(R)3 bedeutet, einen Rest -N(R5)(R^) darstellt, worin 17 und R^* gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C^-C^-Alkyl, C^-C3-Alkylcarbonyl oder Phenyl bedeuten und R3' die Bedeutung von R3 hat, wobei die Reste R3 und R3 gleich oder verschieden sind oder 3 31R 0 is worn R 1 -C (O) -X-R 3 bedeutet, W x O or -N (R 3) -bedeutet and R 3 Wasserstoff, C 1 -C 12 alkyl, C 2 -C 12 alkenyl, C 2 -C 12 alkynyl or benzoannelic acids C5-Cyclo-Cycloalkyl / Aryl or heteroaryl, in the presence of RJ unsubstituted or unsubstituted or unsubstituted or unsubstituted, unsubstituted or unsubstituted, halogen, Hydro, N, Cyano, N, H, N, H, , Carboxyl, C 1 -C 4 -Alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl oder dialkylamino, Indolyl or Phenyl bedeutet, Wobei der Indolyl- and Phenylrest unsubstituted 1-, 2- or 3-fach the substituent is halogen, Nitro, C 1 -C 4 -alkyl or C 4 -C 4 -alkoxy, the wobei bei Mehrfachsubstitution is substituted with R 3 sofen X -N (R) 3 bedeutet, Rest -N (R 5) (R 4) -stable, worin-17 and R 4 -alkyl or solvates, W-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or Phenyl-bedeuten and R 3 'are bed-related R 3, R3 gleich oder verschieden sind oder 3 31
R und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel IIR and RJ zusammen with dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sin, in Rest der Formel II
(CH2>n darstellen, worin η 1 bis 3 ist und A 0, S, CH2 oder -N(R^)- bedeutet, wobei R^ Wasserstoff, Phenyl, C2-Cg-Alkyl, C2~Cg-Alkenyl oder c2~c6~Alkinyl bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit(CH 2 > n stills, worin η 1 bis 3 ist und A 0, S, CH 2 or -N (R 4) - bedeutet, w / w R 4 Wasserstoff, Phenyl, C 2 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -C 8 -alkenyl or c 2 ~ c6 ~ Alkinyl bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit
Phenyl, welches seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach substituiert ist mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewāhlt aus: Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl oder -N(R®)2/ wobei 18 LV 10431Phenyl, which is unsubstituted or substituted in the substituent, is substituted with halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy and Trifluoro. ) 2 / wobei 18 LV 10431
Q 5 10 15 20 R° Vfasserstoff oder C^-C3-Alkyl bedeutet oder -C00R8 oder -CON(R^)2 oder CONHR^, wobei R9 die Bedeutung von R8 hat oder wobei (R9>2 eine C4-Cg-Alkylenkette darstellt, worin keine oder eine CI^-Gruppe, welche nicht direkt benachbart zu dem Stickstoffatom steht, ersetzt ist durch 0, S oder N-R8 oder wobei R^ Cļ-C4-Alkoxycarbonyl oder C3-C^-Cycloalkyl bedeutet und worin ο η 19 R^ die Bedeutung von R·1· hat, wobei die Reste R-1- und R 25 gleich oder verschieden sind oder R^ nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R2 oder sitzt 30 sowie die physiologisch vertraglichen Salze, wobei dieQ 5 10 15 20 R ° V fasserstoff or C 1 -C 3 alkyl alkyl or -CONR 8 or -CON (R 6) 2 or CONHR 2, R 9 or R 8 may be present (R 9 > C 2 -C 8 alkyl). darstellt, worin keine oder eine CI ^ -groupe, welche nicht directly benachbart zu dem Stickstoffatom steht, ersetzt ist durch 0, S, or N-R8 or wobei R ^ C1-C4-alkoxycarbonyl or C3-C4-Cycloalkyl bedeutet und worin η 19 Rated bed of R · 1 · hat, the Reste R-1- and R-25 may be added to the R R or in a 4-position form, and in a 5-position form Reste may or may not sit in the 30 position. die physiologisch vertraglichen Salze, wobei die
Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Carboxyl, deren Methyl- oder Ethylester sowie deren Diethylamide bedeutet. 19Verbindungen dergemeine Formula I ausgenommenind, in which R1 and R2 are compounds or carboxyl, and Methyl or Ethylester for diethylamide bedeutet. 19th
2. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide der Formel I2. 2,4- and 2,5-substituted Pyridine-N-oxide der Formula I
worin R^· -C(0)-X-R3 bedeutet, wobei X 0 oder -N(R3 )-bedeutet und R3 Wasserstoff, Cļ-C£-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei diese fur R genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R4, wobei R4 Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxyl, Cļ-C^-Alkoxy, Cļ-C^-Alkoxycarbonyl, Cļ-C^-Alkyl-oder -dialkylamino, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-fach substituiert ist mit Halogen, Cļ-C2-Alkyl oder C2-C2-Alkoxy, und R3' die Bedeutung von R3 hat, wobei die Reste R3 und R3 gleich oder verschieden sind oder 3 5 »worin R 1 -C (O) -X-R 3 bedeutet, W x O or -N (R 3) -bedeutet and R 3 Wasserstoff, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkyl, C 5 -C7-Cycloalkyl, Aryl or Heteroaryl bedeutet, a substituent on the fur R fatty acid substituent or a substituted substituent on the rest of R 4, W 4 R 4, Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxyl, C 1 -C 4 -Alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -Alkyl-oder-dialkylamino, or Phenyl-bedeutet, substituted or unsubstituted halogen, C 1 -C 2 -alkyl or C 2 -C 2 -alkoxy, and R 3 'Bed Bed R3 hat, wobble die R3 and R3 gleich oder verschieden sind oder 3 5 »
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II / \R and R zusammen with dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II / \
— N A \ / (CH2>n (II) 20 LV 10431 darstellen, worin η 1 bis 3 ist und A O, CH2 oder -N(R7)- bedeutet, wobei R7 Wasserstoff, Phenyl, C^-Cg-Alkvl, bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit R7 Cļ-C4-Alkoxycarbonyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet und worin R2 die Bedeutung von R^· hat, wobei die Reste R^· und R2 gleich oder verschieden sind ·) oder R* nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R2 oder R4 sitzt sowie die physiologisch vertraglichen Salze, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, in denen R^· und R2 gleich oder verschieden sind und Carboxyl, deren Methyl- oder Ethylester sowie deren Diethylamide bedeutet.NA / (CH 2 > n (II) 20 LV 10431 darstellen, worin η 1 bis 3 ist und AO, CH 2 or -N (R 7) - bedeutet, Wobei R 7 Wasserstoff, Phenyl, C 1 -C 8 -alkyl, bedeutet, The substituents of the substituents of the substituents on the R7 are unsubstituted or substituted on the R7 C1-C4-alkoxycarbonyl or of the C3-C7-Cycloalkyl beds and the residues R2 may be substituted, or the residues R7 are present. * in the 4-position form and in the 5-position form R 2 or R 4 form a physiologically acceptable form, in the form of a Formula I ring, in the form of R 1 and R 2 form or carboxyl, deren Methyl- oder Ethylester sowie deren Diethylamide bedeutet.
3. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide der Formel I3. 2,4- and 2,5-substituted Pyridine-N-oxide der Formula I
R2- vrorin 0 21 R^· -C(0)-X-R^ bedeutet, wobei X 0 oder -N(R^ )-bedeutet und R'* Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, C6-Cycloalkyl, Phenyl, oder Pyridyl bedeutet, wobei diese fur R genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder zwei gleichen Resten R4, wobei R4 Hydroxy, Ainino, Carboxyl, C^-C^-Alkoxy, C^-C^-Alkoxycarbonyl/ oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-fach substituiert ist mit Methyl oder Methoxy und R^1 die Bedeutung von R^ hat, wobei die Reste R^ und R^ gleich oder verschieden sind oderR 2 is selected from the group consisting of R 21 -C (O) -XR 4 -Beutetet, W 0 -O or -N (R 4) -bedeutet and R '* Wasserstoff, C 1 -C 8 -alkyl, C 6 -Cycloalkyl, Phenyl, or Pyridyl bedeutet, wobei diese fur R genannten Reste unsubstituted or substituted substituent zerie gleichen Resten R4, wobei R4 Hydroxy, Ainino, Carboxyl, C,-C ^--Alkoxy, C ^-C ^-Alkoxycarbonyl / oder Phenyl bedeutet, the phenyl substituent is unsubstituted or substituted with one or more substituents of methyl or methoxy, and the substituent of the substituent is methyl or methoxy;
o <s Io < s I
R und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II ΓΛR and RJ zusammen mit dem stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II ΓΛ
— N A <cti2in (II) darstellen, worin n 2 ist und A 0 oder CH2 bedeutet, und worin R^ die Bedeutung von R1 hat, wobei die Reste R^· und R^ gleich oder verschieden sind 22 LV 10431 oder R2 nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R3 oder sitzt sowie die physiologisch vertraglichen Salze, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenonunen sind, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Carboxyl, deren Methyl- oder Ethylester sowie deren Diethylamide bedeutet.- NA (cti2in (II) darstellen, worin n 2 ist and A 0 or CH2 bedeutet and worin R ^ die bedding of R1 hat, wobei die Reste R ^ · and R ^ gleich oder verschieden sind 22 LV 10431 or R2 nur) in the 4-position form, and in the 5-position form, the R 3 is or a physiologically acceptable salt, the form of the formula I, the R 1 and the R 2 or the carboxyl, the methyl form or the ethyl ester. sowie deren Diethylamide bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemāB Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man a) eine Verbindung der Formel III4. Verfahren zur Herbellung der Formel I germs Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man a) eine Verbindung der Formel III
R 2R 2
(III)(III)
worin Y Halogen, Hydroxy oder Alkoxy bedeutet mit einer Verbindung der Formel IV H-X-R3 (IV) worin X und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder daB manworin Y Halogen, Hydroxy or Alkoxy Bedeutene with Formula IV H-X-R3 (IV) Worin X and R3 Die in Anspruch 1
b) eine Verbindung der Formel V(b) eine Verbindung der Formel V
OO
(V) 5 23(V) 5 23
worin Y Halogen, Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI H-X-R3 (VI)worin Y Halogen, Hydroxy or Alkoxy Bedeutet with Formula VI H-X-R3 (VI)
O worin X und die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, 10 da£ man gegebenenfalls in der Seitenkette R3 einen weiteren Substituenten einfuhrt und da£ man anschlieflend die so erhaltene Verbindung in das N-0xid ūberfiihrt und gegebenenfalls anschliefiend die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch vertragliches Salz ūberfiihrt. 15O worin X and die in the Anspruch 1 bed bed, in the set, 10 da £ man in the boxes R3 einen weiteren Substitute and in the n in the N-0xid in the last few months. ein physiologisch vertragliches Salz ūberfiihrt. 15th
5. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-Oxide der Formel I 205. 2,4- and 2,5-substituted Pyridine-N-Oxide der Formula I 20
(I) worin 25 R^· -C(0)-X-R3 bedeutet, wobei "1 1 X 0 oder -N(R )-bedeutet und 30 R3 Wasserstoff, C^-C^-Alkyl, c2~C12~^kenyl, ^2-C12"Alkinyl, nichtbenzoanneliertes oder benzoanneliertes C5-Cy-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei diese fiir RJ genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Resten R^, wobei 35 24 LV 10431 R4 Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Nitroxy, Amino, Carboxyl, Ci~C4-Alkoxy, C^-C^-AlkoKVcarbonvl, Ci-C4-Alkyl- oder -dialkylamino, Indolyl oder Phenyl bedeutet, wobei der Indolyl- und Phenylrest 5 unsubstituiert ist oder 1-/ 2- oder 3-fach substituiert ist mit Halogen, Nitro, C2~C4-Alkyl oder Cļ-C4-Alkoxy, vrobei bei Mehrf achsubstitition die Reste gleich oder verschieden sind 10 oder R^ sofern X -N(R)^ bedeutet, einen Rest -N(R^)(R^) darstellt, worin 15 R^ und R^ gleich oder verschieden sind und(I) worin 25 R ^ -C (O) -X-R 3 bedeutet, wobei < 1 > Cyano, 2-C12-alkyl, n-benzoic acid or benzoic acid, C5-Cy-Cycloalkyl, Aryl or heteroaryl bede, wobei diese fiir RJ unsubstituted or unsubstituted, 35 LV 10431 R 4 Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Nitroxy, Amino, Carboxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylC 6 -Carbonyl, C 1 -C 4 -alkyl or dialkylamino, Indolyl or Phenyl bedeutet, Wobei der Indolyl- and Phenylrest 5 unsubstituted or 1- or 2- or 3-substituted substituents with halogen, Nitro, C2-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy, optionally substituted with R 10 sofer X. -N (R) ^ bedeutet, einen Rest -N (R ^) (R ^) darstellt, worin 15 R ^ und R ^ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, C^-C4-Alkyl, 0^-03-Alkylcarbonyl oder Phenyl bedeuten und 20 25 R·* die Bedeutung von R^ hat, wobei die Reste R^ und R^ gleich oder verschieden sind oderWasserstoff, C 1 -C 4 -alkyl, O 1 -C 3 -alkylcarbonyl or phenylene bed and benzyl, R 4 and R 4 may be substituted or substituted.
o ^ » I und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie vo ^ »I und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie v
gebunden sind, einen Rest der Formē1 IIgebunden sind, einen Rest der Formē1 II
(II) 30 darstellen, worin η 1 bis 3 ist und A 0, S, CH2 oder -N(R^)- bedeutet, wobei 35 25 R7 Wasserstoff, Phenyl, ci_c6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-Cg-Alkinyl bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit(II) 30 darstellen, worin η 1 bis 3 ist und A 0, S, CH 2 or -N (R 4) - -butane, wobei 35 25 R 7 Wasserstoff, Phenyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 8 -Alkinyl bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit
Phenyl, welches seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder īnehrfach substituiert ist mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewāhlt aus: Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy/ Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl oder -N(R8)2/ wobei R8 Wasserstoff oder Cļ-C3-Alkyl bedeutet oder -COOR8 oder -C0N(R®)2 oder CONHR7, wobei i q p o R^ die Bedeutung von R° hat ©der wobei (R )2 eine C^-Cg-Alkylenkette darstellt, worin keine oder eine CH2-Gruppe, welche nicht direkt benachbart zu dem Stickstoffatom steht, ersetzt ist durch O, S oder N-R8 oder wobei R7 Cļ-C^-Alkoxycarbonyl oder C3-Cy-Cycloalkyl bedeutet und worin 26 LV 10431 R2 die Bedeutung von R^· hat, wobei die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sind oder R nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer 5 der Reste R3 oder R^ sitzt sowie die physioligsch vertrāglichen Salze, zur Anwendung als ArzneimittelPhenyl, which is unsubstituted or substituted in the substituent, is substituted with halogen, Nitro, Cyano, Carboxy / Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, and Trifluoro. 2 / wobei R8 Wasserstoff or C 1 -C 3 alkyl alkylene or -COOR 8 oder-CON (R®) 2 or CONHR7, wobeiqo R 4 die R 6 hat C 1 -C 8 alkyl alkylene darstellt, worin keine oder eine CH2-group, welch nicht direct benachbart zu dem Stickstoffatom stecht, ersetzt ist durch O, S oder N-R8 oder wobei R7 C1-C3-Alkoxycarbonyl oder C3-Cy-Cycloalkyl bedeutet und worin 26 LV43 R2 is formed from a compound of the formula R 4 and R 6, wherein the R 1 and R 2 are in the 4-position form and the 5-position is R 5 or the R 3 is in the physiochemical salze range. als Arzneimittel
10 6. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide der Formel I6. 2,4- and 2,5-substituted Pyridine-N-oxide der Formula I
15 worin 20 R1 -C(0)-X-R3 bedeutet, wobei X 0 oder -N(R3 )-bedeutet und R3 Wasserstoff, Ci-C&-Alkyl, C2-Cg-Alkenyl, 25 C2-Cg-Alkinyl, C5-C<7-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl q bedeutet, wobei diese fur R genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R^, wobei 30 R^ Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxyl,15 worin 20 R 1 -C (O) -X-R 3 bedeutet, W X O or -N (R 3) -bedeutet and R 3 Wasserstoff, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, 25 C 2 -C 8 -alkyl, C5-C < 7 > Cycloalkyl, Aryl or Heteroaryl, in the form of a substituent which is unsubstituted or substituted or unsubstituted or substituted with R5, halogen, Hydroxy, Cyano.
Ci-C4-Alkoxy, Cļ-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl-oder -dialkylamino, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-fach 35 substituiert ist mit Halogen, ci-c2~Alkyl oder Cļ-C2~Alkoxy, und 27 R3 die Bedeutung von R3 hat, wobei die Reste R3 und R3 gleich oder verschieden sind oderC 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl-oder dialkylamino, or Phenyl bedeutet, one or more substituents of halogen, C 1 -C 2 -alkyl or C 1 -C 2 ~ Alkoxy, and 27 R3 die of R3 hat, wobei Reste R3 and R3 glitter or verschieden sind oder
R'·’ und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II —N A (II) \ / <CH2>n darstellen, worin » η 1 bis 3 ist und A O, CH2 oder -N(R^)- bedeutet, wobei R^ Wasserstoff, Phenyl, Cļ-Cg-Alkyl, bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 7 R Cļ-C^-Alkoxycarbonyl oder C3-Cy-Cycloalkyl bedeutet und worin R^ die Bedeutung von R^· hat, wobei die Reste R^- und R^ gleich oder verschieden sind oder R·6 nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R3 oder R^ sitzt sowie die physioligsch vertraglichen Salze, zur Inhibierung der Prolin- und Lysinhydroxylase. 5 28 LV 10431R '' 'and RJ' s form with a stickstoff atom, an exemplary form of rest, Formula II -NA (II) \ / < CH2 > n darstellen, worin »η 1 bis 3 ist und AO, CH2 or -N. (R 4) - Bedeutet, Wobei R 4 Wasserstoff, Phenyl, C 1 -C 8 -alkyl, Bedeutet, Wobei Diese Gene Substituent R 7 is C 1 -C 3 -C 6 -alkoxycarbonyl or C 3 -C 8 -Cycloalkyl bedeutet und worin R The bed of the present invention is a hat, which is the subject of the present invention R 4 - and R 6 is in the 4-position form and the 5-position is in the form of the R 3 or R 6 situtie die physioligsch vertraglichen. Salze, is an inhibitor of Proline and Lysinhydroxylase. 5 28 LV 10431
7. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide der Formel I7. 2,4- and 2,5-substituted Pyridine-N-oxide der Formula I
worin 10 R* -C(0)-X-R^ bedeutet, wobei "3 * X 0 oder -N(RJ )-bedeutet und 15 R^ Vfasserstoff, C^-C^-Alkvl, Cg-Cycloalkyl, Phenyl, oderworin 10 R * -C (O) -X-R ^ bedeutet, wobei 3 * X 0 oder -N (RJ) -bedeutet und 15 R ^ Vfasserstoff, C 4 -C 4 -alkyl, C 8 -Cycloalkyl, Phenyl, oder
Pyridyl bedeutet, wobei diese ftir R^ genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder zwei gleichen Resten R^, wobei 20 R^ Hydroxy, Amino, Carboxyl, Cļ-Ciļ-Alkoxy/ Cļ-C^-Alkoxycarbonyl/ oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-fach substituiert ist mit Methyl, MethoxyPyridyl bedeutet, wobei diese ftir R ^ genannten Reste unsubstituted or unsubstituted or unsubstituted or unsubstituted in the resten R ^, wobei 20 R ^ -hydroxy, Amino, Carboxyl, C 1 -C 6 -alkoxy / C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl / phenethylphenyl , wobei der Phenylrest unsubstituted or methyl substituted with Methoxy, Methoxy
I 25 und <s «a 3 ļ i R die Bedeutung von R hat, wobei die Reste RJ und RJ gleich oder verschieden sind oder 30 R und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel īīI 25 und < s 3s R die Bedeutung von R hat, wobei die RJ & RJ gleich oder verschieden sin od 30 R und RJ zusammen mit demststoffatom, an dem sie gebunden sin, einen Rest der Formel
darstellen, worin (II) 35 29 η 2 ist und A O, CH2 oder bedeutet, wobei 5 und worin ο ·ι 19 R·*· die Bedeutung von R·1· hat, wobei die Reste R·1· und R·* gleich oder verschieden sind 10 oder R^ nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R^ oder R^ sitzt sowie die physioligsch vertrāglichen Salze, zur Anwendung als Fibrosuppressiva und Iitununsuppressiva. 15 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemāfl Anspruch 5 und einen pharmazeutisch vertrāglichen Trāger. 20 9. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemāfl Anspruch 5 zur Beeinflussung des Stoffwechsels von Collagen und collagenāhnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von Clg. 10. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemāfl Anspruch 25 5 zur Behandlung von Storung'en des Stoffvrechsels vondarstellen, worin (II) 35 29 η 2 ist und AO, CH2 oder bedeutet, wobei 5 und worin ο · ι 19 R · 1 · hat, wobei die Reste R · 1 · und R · * gleich or verschieden 10 or 4-position in the 4-position form, and in the 5-position form in the form of a saline, which is provided by the Fibrosuppressive and Iitununsuppressiva. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Verbindung der Formel I germs Anspruch 5 und einen pharmazeutisch vertrāglichen Trager. 20 9. Verwindung von Verbindungen der Formel I germs Anspruch 5 z Beeinflussung des Stoffwechsels von Collagen und collagenāhnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von Clg. 10. Verbindungen der Verbindungen der Formel I anspruch 25 5 zur Behandlung von Storung'en des Stoffvrechsels von
Collagen und collagenāhnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von Clg. 11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen 30 Zusammensetzung gemāfl Anspruch 8y dadurch gekennzeichnet, dafl man eine Verbindung der Formel I gemāfl Anspruch 1 und einen pharmazeutisch vertrāglichen Trāger in eine geeignete Darreichungsform uberfuhrt. LV 10431Collagen und collagenāhnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von Clg. 11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen 30 Zusammensetzung gemāfl Anspruch 8y dadurch gekennzeichnet, dafl mane Verbindung der Formel I gpräffer 1 and eine pharmazeutisch vertrāglichen Traager in eine geeignub. LV 10431
Zusammenfassung 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung2,4- and 2,5-substituted Pyridine N-oxide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
Es werden 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide vorgestelīt, die als Fibrosuppressiva und Immunsuppressiva wirksam sind. Ebenso. sind die genannten Verbindungen zur Behandlung von Stdrungen des Stoffwechsels von Collagen und collagenahnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von C1g geeignet.I am using 2,4- and 2,5-substituted Pyridine-N-oxide vorgelel, die als Fibrosuppressive und Immunsuppressing wirksam you. Ebenso. sind die genannten Verbindungen zur Behandlung von Stdrungen des Stoffwechsels von Collagen und collagenahnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von C1g geeignet.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4020570A DE4020570A1 (en) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 2,4- AND 2,5-SUBSTITUTED PYRIDINE-N-OXIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| SU4895702 | 1991-06-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LV10431A LV10431A (en) | 1995-02-20 |
| LV10431B true LV10431B (en) | 1996-02-20 |
Family
ID=25894542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LV930284A LV10431B (en) | 1990-06-28 | 1993-05-04 | 2,4- and 2,5-di-substituted pyridine n-oxide, method for producing thereof and use, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LV (1) | LV10431B (en) |
-
1993
- 1993-05-04 LV LV930284A patent/LV10431B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV10431A (en) | 1995-02-20 |
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