LV10431B - 2,4- and 2,5-di-substituted pyridine n-oxide, method for producing thereof and use, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof - Google Patents

Description

LV 10431

Beschreibung 2,4-und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung

Verbindungen, die die Enzyme Prolin- und Lysinhydroxylase inhibieren, bewirken eine sehr selektive Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktionen. In deren Verlauf wird Protein-gebundenes Prolin oder Lysin durch die Enzyme Prolin- bzw. Lysinhydroxylase hydroxyliert. Wird diese Reaktion durch Inhibitoren unterbunden, so entsteht ein nicht funktionsfāhiges, unterhydroxyliertes Kollagenmolekul, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellulāren Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann auBerdem nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellular abgelagerten Kollagens.

Inhibitoren der Prolylhydroxylase sind deshalb geeignete Substanzen in der Therapie von Erkrankungen, in denen die Ablagerung von Kollagenen maBgeblich zum Krankheitsbild beitrāgt. Hierzu gehoren u.a. Fibrosen der Lunge, Leber und Haut (Skleroderma) sowie die Atherosklerose.

Es ist bekannt, daB die Inhibierung der Prolinhydroxylase durch bekannte Inhibitoren wie α,α'-Dipyridyl zu einer Hemmung der Clg-Biosynthese von Makrophagen fiihrt (W. Muller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Iromunbiology 155 (1978), 47). Dadurch kommt es zu einem Ausfall des klassischen Weges der Komplementaktivierung. Inhibitoren der Prolinhydroxylase wirken daher auch als Immunsuppressiva, z.B. bei Immunkomplexkrankheiten. 2

Es ist bekannt, daB das Enzym Prolinhydroxylase durch Pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaure effektiv gehemmt wird (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Diese Verbindungen sind in der Zellkultur allerdings nur in sehr hohen Konzentrationen als Hemmstoffe wirksam (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633).

In der DE-A 34 32 094 werden Pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaurediester mit 1-6 C-Atomen im Esteralkylteil als Arzneimittel zur Inhibierung der Prolin-und Lysinhydroxylase beschrieben.

Diese niedrig-alkylierten Diester haben jedoch den Nachteil, daB sie zu schnell im Organismus zu den Sāuren gespalten werden und nicht in geniigend hoher Konzentration an ihren Wirkort in der Zelle gelangen und damit fūr eine eventuelle Verabreichung als Arzneimittel weniger geeignet sind.

Die DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 und DE-A 37 03 963 beschreiben in allgemeiner Form gemischte Ester/Amide, hoher alkylierte Diester und Diamide der Pyridin-2,4-und-2,5-dicarbonsaure, die die Kollagenbiosynthese im Tiermodell wirksam hemmen. So wird in der DE-A 37 03 959 unter anderem die Synthese von N,N'-Bis(2-methoxyethyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaurediamid und N,N'-Bis(3-isopropoxypropyl)-pyridin-2,4-dicarbonsāurediamid beschrieben.

In den deutschen Patentanmeldungen P 38 26 471.4 und P 38 28 140.6 wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis(2-methoxyethyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaurediamid vorgeschlagen.

Die deutsche Patentanmeldung P 39 24 093.2 schlagt neue N,Ν' - Bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaurediamide vor. 3 LV 10431

Die deutsche Patentanmeldung P 40 01 002.3 beschreibt die Vervrendung von Pyridin-2/4- und 2,5-dicarbonsauredi-(nitroxyalkyl) amide zur Herstellung von Prolin- und Lysinhydroxylase hemmenden Arzneimitteln.

Sowohl Pyridin-2,4- und -2,5-dicārbonsāurediamid (Hirakata et al., J. pharm. Soc. Japan 77 (1957) 219 und Haring et al., Helv. 37 (1954) 147, 153) als auch Pyridin-2,4 und -2,5-dicarbonsāuredihydrazid (Itai et al., Bl. nation. hyg. Labor. Tokyo, 74 (1956) 115, 117 und Shinohara et al.,

Chem. High Polymers Japan, 15 (1958) 839) sind bereits als Tuberkuloseraittel bekannt.

In der JP 53/28175 (78/28175) werden N,N'-bis(2-nitro-oxyethyl)pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsāurediamide als Substanzen mit vasodilatorischer Wirkung beschrieben. Ūberraschend wurde nun gefunden, daB 2,4- und 2.5- substituierte Pyridin-N-oxide der unten angegebenen allgemeinen Formel I sowie die physiologisch vertraglichen Salze die Lysin- und Prolinhydroxylase im Tiermodell wirksam inhibieren.

Die Erfindung betrifft dementsprechend 2,4- und

2.5- substituierte Pyridin-N-oxide der allgemeinen Formel I

(I) worin R1 -C(0)-X-R3 bedeutet, wobei X 0 oder -N(R3 )-bedeutet und *7 R Wasserstoff, C^-C12_Alkyl, c2~ci2_A^kenyl, c2~c12"Alkinyl, nichtbenzoanneliertes oder benzoanneliertes c5-Cy-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei diese fūr R3 genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Resten R4, wobei R4 Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Nitroxy, Amino, Carboxyl, ci~c4-Alkoxy, Cļ-C^-Alkoxycarbonyl, C^-C4-Alkyl- oder -dialkylamino, Indolyl oder Phenyl bedeutet, wobei der Indolyl- und Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-, 2- oder 3-fach substituiert ist mit Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl oder Cļ-C^-Alkoxy, wobei bei Mehrfachsubstitition die Reste gleich oder verschieden sind oder R3 sofern X -N(R)3 bedeutet, einen Rest -N(R3)(R6) darstellt, worin R^ und R^ gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff, Cļ-C^-Alkyl, C1-C3-Alkylcarbonyl oder Phenyl bedeuten und R3' die Bedeutung von R3 hat, wobei die Reste R3 und R3 gleich oder verschieden sind oder

R·3 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II ΓΛ

-N A \ / (CH2)n (II) 5 5 10 15 20 25 30 darstellen, worin LV 10431 η 1 bis 3 ist und A 0, S, CH2 oder -N(R7)- bedeutet, wobei R7 Wasserstoff, Phenyl, Cļ-Cg-Alkjrl, C2-C6-Alkenyl oder C2-Cg-Alkinyl bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit Phenyl, welches seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach. substituiert ist mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewāhlt aus: Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl oder -N(R®)2/ wobei O R Wasserstoff oder ^1^3-Alkyl bedeutet oder -C00R8 oder -C0N(R^)2 oder CONHR7, wobei R^ die Bedeutung von R8 hat oder wobei (R8)2 eine C4-C6~Alkylenkette darstellt, worin keine oder eine CI^-Gruppe, welche nicht direkt benachbart zu dem Stickstoffatom steht, ersetzt ist durch 0, S oder N-R8 35 6 oder wobei Cļ-C^-Alkoxycarbonyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet und worin R^ die Bedeutung von R^ hat, wobei die Reste R^· und R^ gleich oder verschieden sind oder R^ nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R3 oder R4 sitzt , i sowie die physiologisch vertrāglichen Salze, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, in denen R·*· und R^ gleich oder verschieden sind und Carboxyl, deren Methyl- oder Ethylester sowie deren Diethylamide bedeutet.

Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die physiologisch vertrāglichen Salze zur Herstellung eines Prolin- und Lysinhydroxylase hemmenden Arzneimittels.

SchlieBlich betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.

Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I zur Anwendung als Fibrosuppressiva und Immunsuppressiva sowie zur Inhibierung der Prolin- und Lysinhydroxylase und zur Beeinflussung des Stoffwechsels von Kollagen und kollagenāhnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von Clq.

Aile genannten Alkylreste mit mehr als 2 C-Atomen konnen sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. 7 LV 10431

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Herstellung der erfindungsgemaBen Verbindungen gelingt am einfachsten dadurch, dafl man Oxidationsmittel wie z.B. Wasserstoffperoxid oder Persāuren wie Peressigsāure,

Perfluoressigsaure, Perbenzoesaure oder

Metachlorperbenzoesaure in Losungsmitteln wie chlorierte Kohlenstoffe, wie z.B. Methylenchlorid# Chloroform, Tri-oder Tetrachlorethylen, Benzol oder Toluol zu den zu oxidierenden Pyridinverbindungen, die ebenfalls in den obengenannten Losungsmitteln gelost sein konnen, gibt und bei Temperatur zwischen -30 und +40°C bevorzugt 0 und +25°C zwischen 30 Minuten und 3 Tagen ruhrt. Die Beendigung der Reaktion laflt sich beispielsweise mittels Dunnschichtchromatographie bestimmen. Vorzugsweise lassen sich die erfindungsgemaflen Verbindungen herstellen, in dem man das Pyridinderivat und das Oxidationsmittel in āquimolaren Mengen oder bis zu einem etwa 5-fachen Ūberschufi an Oxidationsmittel einsetzt.

Gegebenenfalls kann auch ein ŪberschuB an Pērsaurē beseitigt werden, in dem man beispielsweise gasformig Ammoniak in die Reaktionslosung einleitet und den entstehenden Niederschlag durch Filtration von der Reaktionslosung abtrennt.

Gegebenenfalls kann die Aufarbeitung der Produkte beispielsweise durch Extraktion oder durch Chromatographie z.B. iiber Kieselgel erfolgen. Das isolierte Produkt kann umkristallisiert werden.

Eine allgemeine Vorschrift dieser Oxidationsmethode ist auch beispielsweise in "E. Lingsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1S61, Part 2, 93" beschrieben. 8

Die Oxidation mit Wasserstoffperoxid ist beispielsweise in "E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953)" beschrieben.

Die Darstellung der fur die beschriebene Oxidation 5 notwendigen unterschiedlichen Pyridinderivate wird in den schon als Stand der Technik zitierten Patentanmeldungen ausgefūhrt. Zu nennen sind die deutschen Patentanmeldungen P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 sowie den DE-A-37 03 959, 37 03 962 und 37 03 963. 10

Die erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeigen insbesondere Wirksamkeit als Hemmer der Prolin- und Lysinhydroxylase, als Fibrosuppressivum, 15 Immunsuppressivum und Antiatherosklerotikum.

Die antifibrotische Wirkung kann im Modeli der Tetrachlorkohlenstoff-induzierten Leberfibrose bestimmt werden. Dažu werden Ratten mit CCl^ (1 ml/kg) - gelost in 20 Olivenol - zweimal wochentlich behandelt. Die Prufsubstanz wird tāglich, gegebenenfalls sogar zweimal taglich. per os oder intraperitoneal - gelost in einem geeigneten vertraglichen Losungsmittel - verabreicht. Das Ausmafi der Leberfibrose wird histologisch bestimmt und der Anteil 25 Kollagen in der Leber per Hydroxyprolinbestimmung - wie bei Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 f. (1967)) beschrieben - analysiert. Die Aktivitat der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung von Kollagenfragmenten und Prokollagenpeptiden im Serum 30 bestimmt werden. Die erfindungsgemāflen Verbindungen sind in diesem Modeli in Konzentration 1 - 100 mg/kg wirksam.

Die Aktivitat der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung des N-terminalen Propeptids 35 des Kollagens Typ-III oder der N- bzw. C-terminalen

Quervernetzungsdomane des Kollagens-Typ-IV (7s-Kollagen bzw. Typ-IV-Kollagen-NC_^) im Serum bestimmt werden. 9 · LV 10431

Zu diesem Zweck wurden die Hydroxyprolin-,

Prokollagen-III-Peptid-, 7s-Kollagen- und

Typ-IV-Kollagen-NC^-Konzentrationen in der Leber von a) unbehandelten Ratten (Kontrolle) b) Ratten, denen Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurde (CCl^-Kontrolle) c) Ratten, denen zunāchst CC1 und anschlieflend eine 4 erfindungsgemāBe Verbindung verabreicht wurde gemessen (diese Testmethode wird beschrieben von Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, S. 335-476, New York, Academic Press, 1964).

Ein anderes Modeli zur Evaluierung der antibiotischen Wirkung ist das der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose wie bei Kelley et al. (J. Lab. Clin. Med. 96, 954, (1980)) beschrieben. Fiir die Evaluierung der Wirkung der erfindungsgemSBen Verbindungen der Granulationsgewebe kann das Modeli des Wattebauschgranuloms, wie bei Meier et al., Experimentia 6, 469 (1950) beschrieben, herangezogen werden. Im folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen naher erlSutert.

Die Verbindungen der Formel '1 konnen als

Medikamente in Form pharmazeutischer Praparate Verwendung finden, welche sie gegebenenfalls zusammen mit vertrāglichen pharmazeutischen Tragern enthalten. Die Verbindungen konnen als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Praparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem fur die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trager, wie z.B. Wasser, Gummi arabicum, Gelatine, Milchzucker, Starke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.

Sie konnen zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,1 -25 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1-5 mg/kg/Tag oder 10 parenteral in Dosen von 0,01 - 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 - 2,5 mg/kg/Tag, inbesondere 0,5 - 1,0 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fallen auch erhpht werden. In vielen Fallen genugen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.

Die Erfindung umfafit weiterhin die Verwendung der erfindungsgemaBen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Stoffwechselstorungen eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere erfindungsgemafle Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch vertrāgliche Salze enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann gelaufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemaBen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoff) entv/eder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trāgerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Losungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt bis etwa 95 %, vorteilhafterweise zwischen 10 und 75 % betragt.

Geeignete Hilfs- bzw. Tragerstoffe fur die gewunschte Arzneimittelformulierung sind beispielsweise neben Losemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstofftragern auch Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschaumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Losungsvermittler oder Farbstoffe. 11 LV 10431

Die Wirkstoffe konnen oral, parenteral oder rēktai appliziert werden.

Die aktiven Verbindungen werden mit den dafiir geeigneten 5 Zusatzstoffen wie Trāgerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdunnungsmitteln vermischt und durch die ūblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, waBrige alkoholische oder olige Suspensionen oder waflrige oder olige Losungen. 10

Als inerte Tragerstoffe konnen z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glukose oder Stārke, insbesondere Maisstarke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als 15 auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als olige Tragerstoffe oder Losemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Ole in Betracht, wie Sonnenblumenol oder Lebertran. 20 Zur subkutanen oder intravenosen Applikation werden die aktiven Verbindungen gewiinschtenfalls mit den dafiir geeigneten Substanzen wie Losungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Losung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Ldsungsmittel kommen z. B. in Frage 25 physiologische Kochsalzlosung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glyceriny daneben auch Zuckerlosungen wie Glucose- oder Mannitlosungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Losungsmitteln. 30 Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen naher erlautert.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen 35 1 Aquivalent Pyridin-Derivat (Herstellung siehe Beschreibung) werden in Methylenchlorid vorgelegt und bei 12

Raumtemperatur 1 Aguivalent Metachlorperbenzoesāure (MCPBA), gelost in Methylenchlorid, zugetropft. Es wird bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Beendigung der Reaktion wird solange gasformiger Ammoniak unter Eiskūhlung in die Losung 5 geblasen, bis kein Niederschlag mehr entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt wird umkristallisiert oder mittels 10 Dunnschichtchromatographie gereinigt.

Die in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen werden gemaB dieser allgemeinen Vorschrift hergestellt. 15

Beispiel 1

Pyr id in- 2,4- dicarbonsaurē- di- N, N' - (2- methoxyethyl) amid- N- oxid 20 Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsāure-N,N'- (2-methoxyethyl)amid und 0,62 g MCPBA.

Ausbeute: 620 mg (Chrom. : Ethylacetat/Methanol 5/1)

Fp.s 102°C 25 .

Beispiel 2

Pyridin-2,4-dicarbonsāure-di-N,N,- (3-methoxypropyl)amid-N-oxid 30

Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-N,N'-(3-methoxypropyl)-amid und 1,2 g MCPBA.

Ausbeute: 0,58 g (Umkristallisation: Ethanol)

35 Fp.: 90°C 13 LV 10431

Beispiel 3

Pyr idin- 2,4- dicarbonsaure- diamid- N- oxid

Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-diamid und 1,2 g MCPBA.

Ausbeute: 0,8 g (Umkristallisation: Ethanol) Fp.: 260°C

Beispiel 4

Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-N,N* - (2 - dimethoxyethyl) arnid-N-oxid

Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-N,N'- (2-dimethoxyethyl)-amid und 1,1 g MCPBA.

Ausbeute: 0,5 g (Chrom.: Ethylacetat/Methanol 5/1)

Fp.: 86°C

Beispiel 5

Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-N,Ν'-(3- ethoxypropyl)amid-N-oxid

Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-N,Ν'-(3-ethoxypropyl)amid und 1,5 g MCPBA.

Ausbeute: 0,34 g (Chrom.: Ethylacetat/Methanol 5/1)

Fp.: 81°C 14

Beispiel 6

Pyridin-2,5-dicarbonsaure-di-N,N'-(2-methoxyethyl)amid-N-oxid

Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-N,Nf-(2-methoxyethyl)-amid und 1,3 g MCPBA.

Ausbeute: 0,4 g (Umkristallisation: Ethanol)

Fp.s 137°C

Beispiel 7

Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-(2-methoxyethyl)ester- N-oxid

Aus 1 g Pyridin-2,4-dicarbonsaure-di-(2-methoxyethyl)ester und 1,3 g MCPBA.

Ausbeute: 0,2 g (Chrom.: Ethylacetat)

Fp.: 01

Beispiel 8 i

Pyridin-2,5-dicarbonsaure-di-N,N'-ethylamid- N-oxid

Aus 1 g Pyridin-2,5-dicarbonsaure-N,N'-diethylamid und 1,8 g MCPBA.

Ausbeute: 0,4 g (Umkristallisation: Ethanol)

Fp.: 128°C 15 LV 10431

Beispiel 9

Pyridin-2,5-dicarbonsaure-di-N,N1 -(3-methoxypropyl)-amid-N-oxid

Aus 1 g Pyridin-2,5-dicarbonsaure-N,N’-(3-methoxypropyl)-amid und 1,2 g MCPBA.

Ausbeute: 0,3 g (Umkristallisation: Diethylether/Methanol) Fp.: 123°C

Beispiel 10 2,4-Di- [ (morpholin- l-yl)-carbonyl]-pyridin-N- oxid

Aus 1 g 2,4-Di-[(morpholin-l-yl)-carbonyl]-pyridin und 1,2 g MCPBA.

Ausbeute: 0,5 g (Chrom.: Ethylacetat/Methanol 5/1)

Fp.: 01 LV 10431

Patentanspriiche:

1. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide der Formel I R2-

i 0 worin R1 -C(0)-X-R3 bedeutet, wobei X O oder -N(R3 )-bedeutet und R3 Wasserstoff, C1-C12*Alkyl, c2~ci2"A^enyl, C2~Ci2-Alkinyl, nichtbenzoanneliertes oder benzoanneliertes C5~Cy-Cycloalkyl/ Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei diese fiir RJ genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Resten R^, wobei i R^ Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Nitroxy, Amino, Carboxyl, C^-C^-Alkoxy, Cļ-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4~Alkyl- oder -dialkylamino, Indolyl oder Phenyl bedeutet, wobei der Indolyl- und Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-, 2- oder 3-fach substituiert ist mit Halogen, Nitro, Cļ-C^-Alkyl oder C^-C^-Alkoxy, wobei bei Mehrfachsubstitition die Reste gleich oder verschieden sind oder R3 sofern X -N(R)3 bedeutet, einen Rest -N(R5)(R^) darstellt, worin 17 und R^* gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C^-C^-Alkyl, C^-C3-Alkylcarbonyl oder Phenyl bedeuten und R3' die Bedeutung von R3 hat, wobei die Reste R3 und R3 gleich oder verschieden sind oder 3 31

R und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II

(CH2>n darstellen, worin η 1 bis 3 ist und A 0, S, CH2 oder -N(R^)- bedeutet, wobei R^ Wasserstoff, Phenyl, C2-Cg-Alkyl, C2~Cg-Alkenyl oder c2~c6~Alkinyl bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit

Phenyl, welches seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach substituiert ist mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewāhlt aus: Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl oder -N(R®)2/ wobei 18 LV 10431

Q 5 10 15 20 R° Vfasserstoff oder C^-C3-Alkyl bedeutet oder -C00R8 oder -CON(R^)2 oder CONHR^, wobei R9 die Bedeutung von R8 hat oder wobei (R9>2 eine C4-Cg-Alkylenkette darstellt, worin keine oder eine CI^-Gruppe, welche nicht direkt benachbart zu dem Stickstoffatom steht, ersetzt ist durch 0, S oder N-R8 oder wobei R^ Cļ-C4-Alkoxycarbonyl oder C3-C^-Cycloalkyl bedeutet und worin ο η 19 R^ die Bedeutung von R·1· hat, wobei die Reste R-1- und R 25 gleich oder verschieden sind oder R^ nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R2 oder sitzt 30 sowie die physiologisch vertraglichen Salze, wobei die

Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Carboxyl, deren Methyl- oder Ethylester sowie deren Diethylamide bedeutet. 19

2. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide der Formel I

worin R^· -C(0)-X-R3 bedeutet, wobei X 0 oder -N(R3 )-bedeutet und R3 Wasserstoff, Cļ-C£-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei diese fur R genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R4, wobei R4 Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxyl, Cļ-C^-Alkoxy, Cļ-C^-Alkoxycarbonyl, Cļ-C^-Alkyl-oder -dialkylamino, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-fach substituiert ist mit Halogen, Cļ-C2-Alkyl oder C2-C2-Alkoxy, und R3' die Bedeutung von R3 hat, wobei die Reste R3 und R3 gleich oder verschieden sind oder 3 5 »

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II / \

— N A \ / (CH2>n (II) 20 LV 10431 darstellen, worin η 1 bis 3 ist und A O, CH2 oder -N(R7)- bedeutet, wobei R7 Wasserstoff, Phenyl, C^-Cg-Alkvl, bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit R7 Cļ-C4-Alkoxycarbonyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet und worin R2 die Bedeutung von R^· hat, wobei die Reste R^· und R2 gleich oder verschieden sind ·) oder R* nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R2 oder R4 sitzt sowie die physiologisch vertraglichen Salze, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, in denen R^· und R2 gleich oder verschieden sind und Carboxyl, deren Methyl- oder Ethylester sowie deren Diethylamide bedeutet.

3. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide der Formel I

R2- vrorin 0 21 R^· -C(0)-X-R^ bedeutet, wobei X 0 oder -N(R^ )-bedeutet und R'* Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, C6-Cycloalkyl, Phenyl, oder Pyridyl bedeutet, wobei diese fur R genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder zwei gleichen Resten R4, wobei R4 Hydroxy, Ainino, Carboxyl, C^-C^-Alkoxy, C^-C^-Alkoxycarbonyl/ oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-fach substituiert ist mit Methyl oder Methoxy und R^1 die Bedeutung von R^ hat, wobei die Reste R^ und R^ gleich oder verschieden sind oder

o <s I

R und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II ΓΛ

— N A <cti2in (II) darstellen, worin n 2 ist und A 0 oder CH2 bedeutet, und worin R^ die Bedeutung von R1 hat, wobei die Reste R^· und R^ gleich oder verschieden sind 22 LV 10431 oder R2 nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R3 oder sitzt sowie die physiologisch vertraglichen Salze, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenonunen sind, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Carboxyl, deren Methyl- oder Ethylester sowie deren Diethylamide bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemāB Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man a) eine Verbindung der Formel III

R 2

(III)

worin Y Halogen, Hydroxy oder Alkoxy bedeutet mit einer Verbindung der Formel IV H-X-R3 (IV) worin X und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder daB man

b) eine Verbindung der Formel V

O

(V) 5 23

worin Y Halogen, Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI H-X-R3 (VI)

O worin X und die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, 10 da£ man gegebenenfalls in der Seitenkette R3 einen weiteren Substituenten einfuhrt und da£ man anschlieflend die so erhaltene Verbindung in das N-0xid ūberfiihrt und gegebenenfalls anschliefiend die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch vertragliches Salz ūberfiihrt. 15

5. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-Oxide der Formel I 20

(I) worin 25 R^· -C(0)-X-R3 bedeutet, wobei "1 1 X 0 oder -N(R )-bedeutet und 30 R3 Wasserstoff, C^-C^-Alkyl, c2~C12~^kenyl, ^2-C12"Alkinyl, nichtbenzoanneliertes oder benzoanneliertes C5-Cy-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei diese fiir RJ genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Resten R^, wobei 35 24 LV 10431 R4 Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Nitroxy, Amino, Carboxyl, Ci~C4-Alkoxy, C^-C^-AlkoKVcarbonvl, Ci-C4-Alkyl- oder -dialkylamino, Indolyl oder Phenyl bedeutet, wobei der Indolyl- und Phenylrest 5 unsubstituiert ist oder 1-/ 2- oder 3-fach substituiert ist mit Halogen, Nitro, C2~C4-Alkyl oder Cļ-C4-Alkoxy, vrobei bei Mehrf achsubstitition die Reste gleich oder verschieden sind 10 oder R^ sofern X -N(R)^ bedeutet, einen Rest -N(R^)(R^) darstellt, worin 15 R^ und R^ gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff, C^-C4-Alkyl, 0^-03-Alkylcarbonyl oder Phenyl bedeuten und 20 25 R·* die Bedeutung von R^ hat, wobei die Reste R^ und R^ gleich oder verschieden sind oder

o ^ » I und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie v

gebunden sind, einen Rest der Formē1 II

(II) 30 darstellen, worin η 1 bis 3 ist und A 0, S, CH2 oder -N(R^)- bedeutet, wobei 35 25 R7 Wasserstoff, Phenyl, ci_c6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-Cg-Alkinyl bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit

Phenyl, welches seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder īnehrfach substituiert ist mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewāhlt aus: Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy/ Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl oder -N(R8)2/ wobei R8 Wasserstoff oder Cļ-C3-Alkyl bedeutet oder -COOR8 oder -C0N(R®)2 oder CONHR7, wobei i q p o R^ die Bedeutung von R° hat ©der wobei (R )2 eine C^-Cg-Alkylenkette darstellt, worin keine oder eine CH2-Gruppe, welche nicht direkt benachbart zu dem Stickstoffatom steht, ersetzt ist durch O, S oder N-R8 oder wobei R7 Cļ-C^-Alkoxycarbonyl oder C3-Cy-Cycloalkyl bedeutet und worin 26 LV 10431 R2 die Bedeutung von R^· hat, wobei die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sind oder R nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer 5 der Reste R3 oder R^ sitzt sowie die physioligsch vertrāglichen Salze, zur Anwendung als Arzneimittel

10 6. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide der Formel I

15 worin 20 R1 -C(0)-X-R3 bedeutet, wobei X 0 oder -N(R3 )-bedeutet und R3 Wasserstoff, Ci-C&-Alkyl, C2-Cg-Alkenyl, 25 C2-Cg-Alkinyl, C5-C<7-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl q bedeutet, wobei diese fur R genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R^, wobei 30 R^ Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxyl,

Ci-C4-Alkoxy, Cļ-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl-oder -dialkylamino, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-fach 35 substituiert ist mit Halogen, ci-c2~Alkyl oder Cļ-C2~Alkoxy, und 27 R3 die Bedeutung von R3 hat, wobei die Reste R3 und R3 gleich oder verschieden sind oder

R'·’ und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel II —N A (II) \ / <CH2>n darstellen, worin » η 1 bis 3 ist und A O, CH2 oder -N(R^)- bedeutet, wobei R^ Wasserstoff, Phenyl, Cļ-Cg-Alkyl, bedeutet, wobei diese genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 7 R Cļ-C^-Alkoxycarbonyl oder C3-Cy-Cycloalkyl bedeutet und worin R^ die Bedeutung von R^· hat, wobei die Reste R^- und R^ gleich oder verschieden sind oder R·6 nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R3 oder R^ sitzt sowie die physioligsch vertraglichen Salze, zur Inhibierung der Prolin- und Lysinhydroxylase. 5 28 LV 10431

7. 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide der Formel I

worin 10 R* -C(0)-X-R^ bedeutet, wobei "3 * X 0 oder -N(RJ )-bedeutet und 15 R^ Vfasserstoff, C^-C^-Alkvl, Cg-Cycloalkyl, Phenyl, oder

Pyridyl bedeutet, wobei diese ftir R^ genannten Reste unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einem oder zwei gleichen Resten R^, wobei 20 R^ Hydroxy, Amino, Carboxyl, Cļ-Ciļ-Alkoxy/ Cļ-C^-Alkoxycarbonyl/ oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest unsubstituiert ist oder 1-fach substituiert ist mit Methyl, Methoxy

I 25 und <s «a 3 ļ i R die Bedeutung von R hat, wobei die Reste RJ und RJ gleich oder verschieden sind oder 30 R und RJ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel īī

darstellen, worin (II) 35 29 η 2 ist und A O, CH2 oder bedeutet, wobei 5 und worin ο ·ι 19 R·*· die Bedeutung von R·1· hat, wobei die Reste R·1· und R·* gleich oder verschieden sind 10 oder R^ nur in 4-Position vorliegt, und in 5-Position einer der Reste R^ oder R^ sitzt sowie die physioligsch vertrāglichen Salze, zur Anwendung als Fibrosuppressiva und Iitununsuppressiva. 15 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemāfl Anspruch 5 und einen pharmazeutisch vertrāglichen Trāger. 20 9. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemāfl Anspruch 5 zur Beeinflussung des Stoffwechsels von Collagen und collagenāhnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von Clg. 10. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemāfl Anspruch 25 5 zur Behandlung von Storung'en des Stoffvrechsels von

Collagen und collagenāhnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von Clg. 11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen 30 Zusammensetzung gemāfl Anspruch 8y dadurch gekennzeichnet, dafl man eine Verbindung der Formel I gemāfl Anspruch 1 und einen pharmazeutisch vertrāglichen Trāger in eine geeignete Darreichungsform uberfuhrt. LV 10431

Zusammenfassung 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung

Es werden 2,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide vorgestelīt, die als Fibrosuppressiva und Immunsuppressiva wirksam sind. Ebenso. sind die genannten Verbindungen zur Behandlung von Stdrungen des Stoffwechsels von Collagen und collagenahnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von C1g geeignet.

Claims (11)

1. LV 10431 Patentformulas punkti 1.
2. 2,4- un 2,5-divaizvietoti piridlna-N-oksīdi ar formulu (I) R 2

   (I) kura: R1 ir -C(0)-X-R3, kur X ir -0- vai -NR3’;
3. 3 R ir ūdeņradis, C^^-alkilgrupa, C2_ļ2~alkenilgrupa, C2_ļ2-alkinilgrupa, neobligāti benzannelēta C57-cikloal- 3 kilgrupa, arilgrupa vai heteroarilgrupa, pie kam R ir neobligāti aizvietots ar vienu vai vairākiem vienādiem vai 4 dažādiem R , kur 4 R ir halogēns, hidroksilgrupa, ciāngrupa, nitrogrupa, nitroksi-grupa, aminogrupa, karboksilgrupa, Cļ_4-alkoksigrupa, Cļ_4-alkoksikarbonilgrupa, Cj_4-alkil- vai dialkilamino-grupa; indolilgrupa vai fenilgrupa, kas neobligāti aizvietotas ar 1 - 3 halogēniem, nitrogrupām, ^-alkilgrupām, Cj_4-alkoksigrupām, pie kam šie aizvietotāji var būt vienādi vai dažādi, vai, ja X ir NR3’, tad: R3 ir -NR^R^, kur R^ un R^ ir vienādi vai dažādi un apzīmē ūdeņradi, C^_4-alkilgrupu, C^^-alkilkarbonilgrupu vai fenil-grupu; 3’ 3 3 3’ R ir ar tādu pašu nozīmi, kā R , pie kam R un R var būt gan vienādi, gan dažādi, un abi kopā ar slāpekļa atomu, pie kura tie saistīti, var veidot grupu ar formulu (II] N A (CH2>n kurā: n ir 1 - 3; 7 A ir -0-, -S-, -CH2~, -NR -, kur: 7 R ir ūdeņradis, fenilgrupa, C^_g-alkilgrupa, C2_g-alkenil- 7 grupa, C„ -alkinilgrupa, pie kam minētās R grupas o ir neobligāti aizvietotas ar fenilgrupu, kura, savu- LV 10431 kārt, neobligāti aizvietota ar vienu vai vairākiem vienādiem vai dažādiem aizvietotājiem no grupas: halogēns, nitrogrupa, ciāngrupa, karboksilgrupa, hidroksilgrupa, metilgrupa, etilgrupa, metoksigrupa, * 8 8 etoksigrupa, trifluormetilgrupa vai · kur ^ *r 8 ūdeņradis vai C^-alkilgrupa, vai -COOR , vai ari 9 7 9 -CONRg > vai arI “CONHR , kur R ir tāda paša nozīme, 8 9 kā R , bet R ir C. ,-alkilēngrupa, kurā viena no tām c.
4. 4*0 -CHg- grupām, kas nav saistītas ar slāpekļa atomu, ir 8 7 neobligāti nomainīta ar -0-, -S-, vai -NR bet R ir Cļ_^-alkoksikarbonilgrupa vai C^^-cikloalkilgrupa, 2 112 R ir tādas pašas nozīmes, kā R , pie kam R un R var būt vie- 2 nādi vai dažādi, vai arī R atrodas tikai stāvoklī 4, bet 34 stāvoklī 5 atrodas viens no aizvietotajiem R vai R , kā arī to fizioloģiski piemērotās sālis, 1 2 izņemot tos savienojumus ar formulu (I), kuros aizvietotāji R un R ir vienādi vai dažādi, un, apzīmē karboksilgrupu, tās metiles-teri vai etilesteri, kā arī tās dietilamīdu. 2. 2,4- un 2,5-divaizvietoti piridm-N-oksīdi ar formulu (I)

   (I) kurā:

   nilgrupa, Cg_^-cikloalkilgrupa, arilgrupa vai heteroaril- * 3 grupa, pie kam R ir neobligāti aizvietots ar vienu vai 4 vairākiem vienādiem vai dažādiem R , kur 4 R ir halogēns, hidroksilgrupa, ciangrupa, aminogrupa, karboks- ilgrupa, Cj^-alkoksigrupa, Cļ_4-alkoksikarbonilgrupa, C^_4-alkil- vai dialkilaminogrupa, vai fenilgrupa, kas neobligāti aizvietota ar ar vienu halogēnu, C^^-alkilgrupu vai Cj^-alkoksigrupu, 3' 3 3 3’ R ir ar tādu pašu nozīmi, ka R , pie kam R un R var būt gan vienādi, gan dažādi, un abi kopā ar slāpekļa atomu, pie kura tie saistīti, var veidot grupu ar formulu (II)

   (CH2)n (II) kurā: n ir 1 - 3; A ir -0-, -CH2-, -NR7-, kur: 7 R ir ūdeņradis vai fenilgrupa, C^g-alkilgrupa, pie kam 7 minētas grupas R ir neobligāti aizvietotas, vai arī 7 LV 10431 R ir Cļ4-alkoksikarbonilgrupa vai C3_7-cikloalkilgrupa, 2 i i 2 R ir tādas pašas nozīmes, ka R , pie kam R un R var būt vie- · 2 nādi vai dažadi, vai arī R atrodas tikai stāvoklī 4, bet • 3 4 stāvoklī 5 atrodas viens no aizvietotājiem R vai R , kā arī to fizioloģiski piemērotās sālis 1 2 izņemot tos savienojumus ar formulu (I), kuros aizvietotāji R un R ir vienādi vai dažādi, un apzīmē karboksilgrupu, tās metiles-teri vai etilesteri, kā arī tās dletilamīdu. 3. 2,4- un 2,5-divaizvietoti piridīn-N-oksīdi ar formulu (I)

   kurā: R1 ir -C(0)-X-R3, kur X ir -0- vai -NR3’, 3 R ir ūdeņradis, Cļ_5-alkilgrupa, Cg-cikloalkilgrupa, fenilgrupa 3 vai piridilgrupa, pie kam R ir neobligāti aizvietots ar 4 vienu vai vairākiem vienādiem R , kur 4 R ir hidroksilgrupa, aminogrupa, karboksilgrupa, C^^-alkoksi-grupa, Cļ_4-alkoksikarbonilgrupa, vai fenilgrupa, kas neobligāti aizvietota ar ar vienu metilgrupu vai metoksigru-pu, un 3 * 3 τη» R ir ar tādu pašu nozīmi, kā R , pie kam R un R var būt gan vienādi, gan dažādi, un abi kopā ar slāpekļa atomu, pie kura tie saistīti, var veidot grupu ar formulu (II) ΓΛ I A <CT2Vn kurā: n ir 2, A ir -0- vai 2 i 12 R ir tadas pašas nozīmes, ka R , pie kam R un R var būt vie- 2 nādi vai dažādi, vai arī R atrodas tikai stāvokli 4, bet 3 4 stāvoklī 5 atrodas viens no aizvietotājiem R vai R , kā arī to fizioloģiski piemērotās sālis, 1 2 izņemot tos savienojumus ar formulu (I), kuros aizvietotāji R un R ir vienādi vai dažādi, un apzīmē karboksilgrupu, tās metiles-teri vai etilesteri, kā arī tās dietilamīdu. 4. savienojumu ar formulu (I) pēc punkta 1 iegūšanai kas atšķiras ar to, ka: a) savienojumu ar formulu (III)

   (III) LV 10431 kurā: Y ir halogēns, oksigrupa vai alkoksigrupa, apstrādā ar savienojumu (IV) (IV) H-X-R1 2 3 3 kurā X un R nozīmes ir punktā 1 jau minētas; vai arī b) savienojumu ar formulu (V) 0

   (V) kurā: Y ir halogēns, oksigrupa vai alkoksigrupa, apstrādā ar savienojumu (VI) H-X-R3 (VI) 3 kur X un R nozīmes ir punktā 1 jau minētās nozīmes, 3 pie kam, vajadzības gadījumā, sanu virknē R ievada attiecīgos aiz- 1 2 vietotājus, un, noslēgumā, tādā veidā iegūto savienojumu, pārvērš par 3 N-oksIdu, un, visbeidzot, nepieciešamības gadījumā, tā iegūto savienojumu, pārvērš fizioloģiski piemērotā sālī.
5. 5. 2,4- un 2,5-divalzvietotu piridīna-N-oksīdu ar formulu (I)·

   kurā: R1 ir -C(0)-X-R3, kur X ir -0- vai -NR3 ; 3 R ir ūdeņradis, C^^-alkilgrupa, C^^-alkenilgrupa, C2_22~a^s^n^^8ruPa> neobligāti benzannelēta C,-_y-cikloal- 3 kilgrupa, arilgrupa vai heteroarilgrupa, pie kam R ir neobligāti aizvietots ar vienu vai vairākiem vienādiem vai 4 dažādiem R , kur 4 R ir halogēns, hidroksilgrupa, ciangrupa, nitrogrupa, nitroksi-grupa, aminogrupa, karboksilgrupa, Cj_^-alkoksigrupa, Cj_^-alkoksikarbonilgrupa, C^^-alkil- vai dialkilamino-grupa; indolilgrupa vai fenilgrupa, kas neobligāti aizvietotas ar 1 - 3 halogēniem, nitrogrupām, Cj_^-alkilgrupām, Cj^-alkoksigrupām, pie kam šie aizvietotāji var būt vienādi vai dažādi, vai, ja X ir NR3’, tad: R3 ir -NR3R^, kur R3 un R^ ir vienādi vai dažādi un apzīmē ūdeņradi, Cj^-alkilgrupu, Cļ 3-alkilkarbonilgrupu vai fenil-grupu; LV 10431 3’ 3 3 3* R ir ar tādu pašu nozīmi, ka R , pie kam R un R var būt gan vienādi, gan dažādi, un abi kopā ar slāpekļa atomu, pie kura tie saistīti, var veidot grupu ar formulu (II) — N

   s / <CH2)n (II) kurā: n ir 1 - 3; A ir -0-, -S-, -CH2-, -NR7-, kur: 7 R ir ūdeņradis, fenilgrupa, C, ,-alkilgrupa, C„ ,-alkenil- l-o Z~o 7 grupa, C2_g-alkinilgrupa, pie kam minētās R grupas ir neobligāti aizvietotas ar fenilgrupu, kura, savukārt, neobligāti aizvietota ar vienu vai vairākiem vienādiem vai dažādiem aizvietotājiem no grupas: halogēns, nltrogrupa, ciāngrupa, karboksilgrupa, hidroksilgrupa, metilgrupa, etilgrupa, metoksigrupa, 8 g etoksigrupa, trifluormetilgrupa vai -NR2 , kur R ir 8 ūdeņradis vai C^^-alkilgrupa, vai -COOR , vai arī 9 7 9 -CONR2 , vai arī -CONHR , kur R ir tāda paša nozīme, 8 9 kā R , bet R2 ir C^^-alkilēngrupa, kurā viena no tām -CH2~ grupām, kas nav saistītas ar slāpekļa atomu, ir 8 7 neobligāti nomainīta ar -0-, -S-, vai -NR -, bet R ir Cj_^-alkoksikarbonilgrupa vai C2_y-cikloalkilgrupa, 2 1 ι 2 R ir tadas pašas nozīmes, ka R , pie kam R un R var but vie- 2 nadi vai dažādi, vai arī R atrodas tikai stāvoklī 4, bet 3 4 stāvoklī 5 atrodas viens no aizvietotājiem R vai R , kā arī to fizioloģiski piemēroto sāļu piel ietojums par ārstniecības līdzekļiem.
6. 6. 2,4- un 2,5-divaizvietoto piridīn-N-oksīdu ar formulu (I)

   (I) kurā : R1 ir -C(0)-X-R3, kur X ir -0- vai -NR3 , 3 R ir ūdeņradis, C^ ^-alkilgrupa, C^^-alkenilgrupa, C2_6~alki- nilgrupa, Cg_^-cikloalkilgrupa, arilgrupa vai heteroaril-3 grupa, pie kam R ir neobligāti aizvietots ar vienu vai 4 ' vairākiem vienādiem vai dažādiem R , kur 4 R ir halogēns, hidroksilgrupa, ciāngrupa, aminogrupa, karboks-ilgrupa, C^^-alkoksigrupa, C^_^-alkoksikarbonilgrupa, C^_^-alkil- vai dialkilaminogrupa, vai fenilgrupa, kas neobligāti aizvietota ar ar vienu halogēnu,.. Cļ2-alkilgrupu vai Cļ_2-alkoksigrupu, 3’ 3 3 3’ R ir ar tādu pašu nozīmi, kā R , pie kam R un R var būt gan vienādi, gan dažādi, un abi kopā ar slāpekļa atomu, pie kura tie saistīti, var veidot grupu ar formulu (II) LV 10431 ΓΛ — N A \ X (CH2)n kurā: n ir 1 - 3; A ir -0-, -CH2-, -NR7-, kur:
7. 7 R ir ūdeņradis vai fenilgrupa, Cj^-alkilgrupa, pie kam 7 minētās grupas R ir neobligāti aizvietotas, vai arī 7 R ir C^^-alkoksikarbonilgrupa vai C^^-cikloalkilgrupa, 2 112 R ir tādas pašas nozīmes, kā R , pie kam R un R var būt vie- 2 nādi vai dažādi, vai arī R atrodas tikai stāvoklī 4, bet 3 4 stāvoklī 5 atrodas viens no aizvietotājiem R vai R , kā arī to fizioloģiski piemēroto,sāļu pielietojums prolīna un lizīna hidroksilāzes inhibēšanai .* - 7. 2,4- un 2,5-divaizvietotu piridīn-N-oksīdu ar formulu (I)

   (I) kurā: R1 ir -C(0)-X-R1, kur X ir -0- vai -NR1 , 3 R ir ūdeņradis, C, -alkilgrupa, C -cikloalkilgrupa, fenilgrupa ’ 1 “O D 3 vai piridilgrupa, pie kam R ir neobligāti aizvietots ar • _ 4 vienu vai vairākiem vienādiem R , kur 4 R ir hidroksilgrupa, aminogrupa, karboksilgrupa, Cļ4-alkoksi-grupa, Cļ 4-alkoksikarbonilgrupa, vai fenilgrupa, kas neobligāti aizvietota ar ar vienu metilgrupu vai metoksigru-pu, un 3’ 3 3 3’ R ir ar tādu pašu nozīmi, kā R , pie kam R un R var būt gan vienādi, gan dažādi, un abi kopā ar slāpekļa atomu, pie kura tie saistīti, var veidot grupu ar formulu (II)

   (II) kurā: ' n ir 2, A ir -0- vai 2 112 R ir tadas pašas nozīmes, kā R , pie kam R un R var būt vie- 2 nadi vai dažadi, vai arī R atrodas tikai stāvoklī 4, bet 1 4 stāvoklī 5 atrodas viens no aizvietotājiem R vai R , kā arī to fizioloģiski piemēroto sāļu pielietojums par fibrosupresīviem vai imūnodepresīviem līdzekļiem. LV 10431
8. 8. Farmaceitiskā_komgozīcija, kas satur savienojumu ar formulu" (I) pēc punkta 5 un farmaceitiski piemērotu nesēju.
9. Savienojumu ar formulu (I) pec punkta 5 pielietojums kola- gena un kolagēnam līdzīgu vielu, vielumaiņas, piemēram, Cl^ biosintē-zes, ietekmēšanai.
10. 10. Savienojumu ar formulu (I) pēc punkta 5 pielietojums kola-gēna un kolagēnam līdzīgu vielu, vielumaiņas, piemēram, Cl^ biosin-tēzes, traucējumu ārstēšanai.
11. 11. ?!ļ2§!!}i®Dā farmaceitiskās kompozīcijas pēc punkta 8 iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka savienojumu ar formulu (I) pēc punkta 1 un farmaceitiski piemērotu nesēju pārvērš piemērotā zāļu formā.