HU214627B - Eljárás 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxid-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxid-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214627B
HU214627B HU912158A HU215891A HU214627B HU 214627 B HU214627 B HU 214627B HU 912158 A HU912158 A HU 912158A HU 215891 A HU215891 A HU 215891A HU 214627 B HU214627 B HU 214627B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkoxy
pyridine
optionally substituted
formula
preparation
Prior art date
Application number
HU912158A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912158D0 (en
HUT59104A (en
Inventor
Ekkehard Baader
Martin Bickel
Volkmar Günzler-Pukall
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU912158D0 publication Critical patent/HU912158D0/hu
Publication of HUT59104A publication Critical patent/HUT59104A/hu
Publication of HU214627B publication Critical patent/HU214627B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány értelmében az új (I) általánős képletű 2,4- és 2,5-szűbsztitűált piridin-N-őxid-származékőkat – a képletben Rl és R2 jelentése azőnősan –C(0)–X általánős képletű csőpőrt, amelyben X jelentése 5–7 szénatőmős ciklőalkil-aminő-csőpőrt, adőtt esetbenhidrőxilcsőpőrttal, egy vagy két 1–4 szénatőmős alkőxicsőpőrttal,halőgén-fenil-csőpőrttal, (1–4 szénatőmős) alkil-fenil- +> -csőpőrttal szűbsztitűált 1–7 szénatőmős alkil- -aminő-csőpőrt, 4-mőrfőlinő-csőpőrt, 5–7 szénatőmősciklőalkőxicsőpőrt, vagy adőtt esetben halőgénatőmmal, 1–4 szénatőmősalkőxi- csőpőrttal, (1–4 szénatőmős) alkőxi-karbőnil-csőpőrttal szűbsztitűált1–7 szénatőmős alkőxicsőpőrt, kivéve Rl és R2 metőxi-karbőnil-, etőxi-karbőnil- és etil-aminő-karbőnil-csőpőrt jelentését – úgy állítják elő, hőgy egy, az (I) általánős képletű vegyületnekmegfelelő piridinszármazékőt őxidálószerrel N-őxiddá alakítanak. A találmány szerint előállítőtt vegyületek prőlin- és lizin-hidrőxiláz-gátló, fibrózist gátló, imműnszűpresszív és aterőszklerózisellenes hatásúak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás az új 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxid-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A prolin- és lizin-hidroxiláz enzimeket gátló vegyületek igen szelektív gátló hatást fejtenek ki a kollagén bioszintézisére, mivel a kollagénre nézve specifikus (kollagén-specifikus) hidroxilező reakciókat befolyásolják. Ezek során a fehérjéhez kötött prolin vagy lizin a prolin-, illetve lizin-hidroxiláz enzim hatására hidroxileződik. Ha e reakciót gátló anyagok megakadályozzák, akkor egy funkcióképtelen, nem kielégítő mértékben hidrolilezett kollagénmolekula keletkezik, amelyet a sejtek az extracelluláris (sejten kívüli) térségbe csak csekély mennyiségben képesek kibocsátani. Továbbá, a nem kielégítően hidroxilezett kollagén nem épülhet be a kollagénmatrixba és proteolizis útján igen könnyen lebomlik. E hatások következményeként az extracelluláris térben halmozódó kollagén összes mennyisége csökken.
Ennek alapján a prolin-hidroxiláz gátlói olyan kóros állapotok terápiás kezelésére alkalmazhatók, ahol a kórkép kialakításában a kollagének felhalmozódása (lerakódása) lényeges szerepet játszik. Ilyen betegségek például: a tüdőfibrózis, a máj- és bőrfibrózis (szkleroderma), valamint az ateroszklerozis.
Ismert, hogy a prolin-hidroxiláz enzim ismert gátló anyagokkal - így α,α’-dipiridillel - történő gátlása a makrofágok Clq-bioszintézisének gátlásához vezet [W. Müller és munkatársai: FEBS Lett. 90, 218 (1978); Immunbiology 755,47 (1978)]. így a komplement aktiválásnak klasszikus útja nem járható. A prolin-hidroxiláz gátlói tehát - például immunkomplex-betegségek kezelése során - immunszupressziv hatást fejtenek ki.
Ismert továbbá, hogy a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav hatásosan gátolják a prolin-hidroxilázt [K. Majamas és munkatársai: Eur. J. Biochem. 138, 239 (1984)]. E vegyületek azonban sejttenyészetben csak igen magas koncentrációkban fejtenek ki gátló hatást [Tschank G. és munkatársai: Biochem. J. 238, 625 (1987)].
A 3432094 számú német közrebocsátási iratban leírják a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav 1-6 szénatomos alkilcsoportokkal alkotott diésztereinek gyógyszerként való alkalmazását prolin- és lizin-hidroxiláz-gátló hatásuk alapján.
A fenti, rövid szénláncú alkilcsoportokat tartalmazó diészterek hátránya abban áll, hogy a szervezetben túlságosan gyorsan épülnek le a megfelelő savakká, a sejtekben a hatás helyére (hatóhelyre) nem jutnak el eléggé magas koncentrációban, s ennek következtében a gyógyszerhatáshoz szükséges feldúsulásra kevéssé alkalmasak.
A 3 703959, 3703962 és 3703963 számú német közrebocsátási iratok általános formában ismertetik a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav olyan vegyes észteramidjait, hosszabb alkilcsoportokat tartalmazó diésztereit és diamidjait, amelyek állatmodelleken hatékonyan gátolják a kollagén-bioszintézist. így például a 3 703959 számú német közrebocsátási iratban többek között közlik az N,N’-di(2-metoxi-etil)-piridin-2,4-di-karbonsav-diamid és az N,N’-di(3-izopropoxi-propil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid szintézisét.
A 3 826 471.4 és 3 828 140.6 alapszámú német szabadalmi bejelentésekben javított eljárást javasolnak az N,N’-di(2-metoxi-etil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid előállítására.
A 3924093.2 alapszámú német szabadalmi bejelentésben új N,N’-di(alkoxi-alkil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidokat írnak le.
A 4001002.3 alapszámú német szabadalmi bejelentésben ismertetik piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-di(nitroxi-alkil)-amidok alkalmazását prolin- és lizin-hidroxiláz-gátló gyógyszerhatóanyagok előállítására.
A piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diamid [(Hirakata és munkatársai: J. Pharm. Soc. Japan 77, 219 (1957); valamint Háring és munkatársai: Helv. 37, 147 és 153 (1954)], továbbá a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavdihidrazid [Itai és munkatársai: Bl. nation, hyg. Labor. Tokyo, 74 115 és 117 (1956); valamint Shinohara és munkatársai: Chem. High Polymers Japan 75, 839 (1958)] ismert, tuberkulózis ellen hatásos anyagok.
Az 53,28175 (78/28175) számú publikált japán szabadalmi bejelentésben értágító hatású N,N’-di(2-nitro-oxi-etil) -piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diamid-származékokat ismertetnek.
A Journal of Physical Organic Chemistry 3, 489-492 (1990) publikációban olyan I általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyekben R1 és R2 jelentése etilészter csoport. A HU 183595 számú szabadalmi leírásban olyan I általános képletű N-oxidokat ismertetnek, amelyekben R1 és R2 jelentése amino-karbonilcsoport. Ezeket az ismert vegyületeket oltalmi körünkből kizártuk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az alábbi I általános képletű 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxidok a lizin- és prolin-hidroxilázt állatmodellen (állatkísérletben) hatásosan gátolják.
Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az I általános képletű 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxidszármazékok - a képletben
R1 és R2 jelentése azonosan -C(0)-X általános képletű csoport, amelyben
X jelentése 5-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, adott esetben hidroxilcsoporttal, egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénfenil-csoporttal, (1—4 szénatomos) alkil-fenilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkil-amino-csoport, 4-morfolino-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkoxicsoport, kivéve R1 és R2 metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- és etil-amino-karbonil-csoport jelentését előállítására, oly módon, hogy egy, az I általános képletű vegyületnek megfelelő piridinszármazékot oxidálószerrel N-oxiddá alakítunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás gyógyászati készítmények előállítására, oly módon,
HU 214 627 Β hogy egy, a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé formálunk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények fibrózist gátló (fibroszupresszív) és immunszupresszív hatással, a prolin- és lizin-hidroxiláz enzimeket gátló hatással, továbbá kollagén és kollagénszerű anyagok anyagcseréjét, illetve a Clq bioszintézisét befolyásoló hatással rendelkeznek.
A fentebb említett - több mint két szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Az I általános képletű vegyületek legegyszerűbben úgy állíthatók elő, hogy az oxidálandó piridinvegyületekhez - amelyek az alábbiakban megnevezett oldószerekben oldott állapotban lehetnek - valamilyen oxidálószert, például hidrogén-peroxidot, vagy valamilyen persavat, így peroxi-ecetsavat, peroxi-fluor-ecetsavat, peroxi-benzoesavat vagy m-klór-peroxi-benzoesavat adunk valamilyen oldószer jelenlétében. E célra alkalmas oldószerek például: klórozott szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, tri- vagy tetraklór-etilén; szénhidrogének, így benzol vagy toluol. Az oxidációt -30 °C és 40 °C között, előnyösen 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten 30 perctől 3 napig tartó időn át végezzük. A reakció befejeződését például vékonyréteg-kromatográfia (VRK) útján állapíthatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek előnyösen állíthatók elő úgy, hogy a piridin-származékot és az oxidálószert ekvimoláris mennyiségben, vagy az oxidálószert mintegy ötszörös feleslegben alkalmazzuk.
A persav feleslege adott esetben például úgy kerülhető el, hogy gázalakú ammóniát vezetünk a gázelegybe, és a keletkezett csapadékot a reakcióelegyből kiszűrjük.
A kapott reakcióelegyet adott esetben például extrakcióval vagy szilikagélen végzett kromatográfiával dolgozhatjuk fel. Az elkülönített terméket átkristályosíthatjuk.
A fentebb említett oxidációs módszer általános leírása például a következő helyen található: E. Lingsberg: “Pyridine and its Derivatives”, Interscience Publishers, New York, 1961,2. rész, 93. old.
A hidrogén-peroxidos oxidációt például E. Ochiai eljárásával végezhetjük [J. Org. Chem. 18, 534 (1953)].
Az oxidáció során kiinduló anyagokként alkalmazott különböző piridin-származékokat a technika jelenlegi állását jelző, fentebb idézett szabadalmi bejelentések ismertetik; említésre méltók a 3 826 471.4, 3 828 140.6, 3 924 093.2 és 4 001 002.3 alapszámú német szabadalmi bejelentések, valamint a 3 703 959, 3 703 962 és 3 703 963 számú német közrebocsátási iratok.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek: különösen kitűnnek prolin- és lizinhidroxiláz-gátló, fibrózist gátló, immunszupresszív és ateroszklerózis elleni hatásaikkal.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fibrózist gátló hatása a szén-tetrakloriddal előidézett májfibrózis modelljén igazolható. E vizsgálat során patkányokat hetenként kétszer 1 ml/testsúly kg, olívaolajban oldott szén-tetrakloriddal kezeltünk. A vizsgálandó anyagot naponta, adott esetben naponta kétszer orálisan vagy intraperitoneálisan, megfelelő, fiziológiai szempontból elfogadható oldószerben oldva adagoltuk. Szövettani úton meghatároztuk a májfibrózis mértékét, valamint a hidroxi-prolin meghatározása útján elemezzük a máj kollagéntartalmát [Kivirikko és munkatársai: Anal. Biochem. 19,249 (1967)). A rostképződés (fibrogenézis) aktivitása a szérumban jelenlévő kollagén fragmentumok és prokollagén peptidek radioimmunológiai meghatározása útján állapítható meg. E modellen a találmány szerinti vegyületek 1-100 mg/kg koncentrációtartományban hatásosak.
A rostképződés (fibrogenézis) aktivitása a III. típusú kollagén N-terminális propeptidje N-terminálisának, vagy a IV. típusú kollagén (7s-kollagén, illetve IV. típusú NC] kollagén) térhálósodási tartománya N-, illetve C-terminálisának radioimmunológiai meghatározása útján (a szérumban) állapítható meg. Erre a célra megmértük a hidroxi-prolin, prokollagén-III-peptid, 7s-kollagén és IV-típusú NC]-kollagén koncentrációját
a) kezeletlen patkányok májában (kontroll),
b) olyan patkányok májában, amelyeknek széntetrakloridot adagoltunk (szén-tetraklorid-kontroll),
c) olyan patkányok májában, amelyeknek előbb széntetrakloridot, majd ezt követően egy találmány szerinti vegyületet adagoltunk.
[E vizsgálati módszert C. Rouiller közölte:
“Experimental Toxic Injury of the Liver” a következő helyen: C. Rouiller: The Liver, 2. kötet, 335-476. old., New York, Academic Press, (1964)]
A fibrózis elleni (antifibrotikus) hatás kiértékelésének egy másik modellje a bleomicinnel kiváltott tüdőfibrózis [Kelley és munkatársai: J. Láb. Clin. Med. 96, 954 (1980)]. A találmány szerinti vegyületeknek saijszövetre kifejtett hatása a vattagranulóma-modellen értékelhető ki [Meier és munkatársai: Experientia 6, 469(1950)]
Az I általános képletű vegyületeket terápiás alkalmazás céljára gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. E készítmények a találmány szerinti hatóanyagot adott esetben gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyagokkal összekeverve tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerként például olyan készítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek e vegyületeket enterális, perkután (bőrön át történő) vagy parenterális alkalmazás céljára megfelelő, a gyógyszerészi gyakorlatban alkalmazott szerves vagy szervetlen vivőanyagokkal összekeverve tartalmazzák. Ilyen vivőanyagok például: a víz, arabmézga, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok és a vazelin. A találmány szerinti vegyületek orálisan naponta 0,1-25 mg/kg, előnyösen 1-5 mg/kg mennyiségben, parenterálisan naponta 0,01-5 mg/kg, előnyösen 0,01-2,5 mg/kg, különösen előnyösen 0,5-1,0 mg/kg mennyiségben adagolhatok.
HU 214 627 Β
Súlyos esetekben ezek az adagok növelhetők. Számos esetben kisebb adagok is elegendők lehetnek. A fenti adatok 75 kg testtömegű felnőtt egyénre vonatkoznak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerek a fentebb megnevezett anyagcserezavarok kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
E gyógyszereket ismert, a szakember számára kézenfekvő eljárásokkal állíthatjuk elő. Gyógyszerként a találmány szerinti, farmakológiai szempontból hatásos vegyületeket (azaz a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat) önmagukban vagy előnyösen megfelelő, gyógyászati szempontból alkalmas segéd- és/vagy vivőanyagokkal kombinálva tabletta, drazsé, kapszula, végbélkúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat alakjában alkalmazzuk; e gyógyszerformák hatóanyagtartalma 95%ig teijedhet, előnyösen 10 és 75% között van.
A kívánt gyógyszerforma kialakítása során segéd, illetve vivőanyagként például az alábbiak alkalmazhatók: oldószerek, gélképző anyagok, végbélkúp-alapanyagok, tablettázó segédanyagok és egyéb vivőanyagok; valamint antioxidánsok, diszpergáló-, emulgeáló-, habzásgátló szerek, ízjavító- és tartósítószerek, oldásközvetítők és színezékek.
A hatóanyagok orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatok.
Az aktív vegyületeket az e célra alkalmas adalékanyagokkal - így vivőanyagokkal, stabilizálószerekkel és közömbös hígítószerekkel - összekeverjük, és a szokásos módszerek alkalmazásával alakítjuk a megfelelő gyógyszerformává, például tabletta-, drazsé-, kapszulaformává, vizes-alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá, vagy vizes vagy olajos oldattá.
Közömbös vivőanyagokként alkalmazhatók például: az arabmézga, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz és a keményítő, különösen a kukoricakeményítő. A gyógyszerforma kialakítását ez esetben akár száraz, akár nedves granulálással végezhetjük. Olajos vivőanyagokként vagy oldószerekként például növényi vagy állati eredetű olajok például napraforgóolaj, vagy csukamájolaj - vehetők számításba.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára a hatóanyagokat kívánt esetben az e célra alkalmas anyagokkal - például oldásközvetítő anyagokkal, emulgeálószerekkel vagy további segédanyagokkal - oldatba visszük, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként e célra például fiziológiás konyhasóoldatot vagy alkoholokat - például etanolt, propánok, glicerint - valamint cukoroldatokat, például glükóz- vagy mannitoldatot, vagy a fentebb megnevezett különböző oldószerek keverékeit használhatjuk.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
Általános előírás a vegyületek előállítására ekvivalens piridinszármazékot (előállítását lásd a leíró részben) diklór-metánban elkeverünk, és szobahőmérsékleten diklór-metánban oldott 1 ekvivalens mklór-peroxi-benzoesavat (a továbbiakban rövidítve: MKPBS) adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük. A reakció lezajlása után az oldatba jéghűtés közben addig vezetünk gázalakú ammóniát, amíg a csapadékképződés meg nem szűnik. Ekkor a csapadékot szűrjük, a szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket átkristályosítjuk vagy vékonyréteg-kromatográfiával (VRK) tisztítjuk.
Az alábbi példákban megnevezett vegyületeket a fenti általános előírás szerint állítottuk elő.
1. példa
N,N’-di(2 metoxi-etil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid-N-oxid g N,N’-di(2-metoxi-etil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidból és 0,62 MKPBS-ből kiindulva a hozam 620 mg (kromatográfiával, eluálószer etil-acetát és metanol 5:1 arányú elegye), olvadáspont: 102 °C.
2. példa
N,N’-di(3-metoxi-propil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid-N-oxid g N,N’-di(3-metoxi-propil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidból és 1,2 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,38 g, olvadáspont: 90 °C (etanolból való átkristályosítás után).
3. példa
N,N’-di(2-dimetoxi-etil)-piridin-2,4-dikarbonsav-di-, adiamid-N-oxid g N,N’-di(2-dimetoxi-etil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidból és 1,1 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,5 g, olvadáspont: 86 °C (kromatográfiával, eluálószer etil-acetát és metanol 5:1 arányú elegye).
4. példa
N,N’-di(3-etoxi-propil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid-N-oxid g N,N’-di(3-etoxi-propil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidból és 1,5 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,32 g, olvadáspont: 81 °C (kromatográfiával, eluálószer etil-acetát és metanol 5:1 arányú elegye).
5. példa
N,N’-di(2-metoxi-etil)-piridin-2,5-dikarbonsav-diam id-N-oxid g N,N’-di(2-metoxi-etil)-piridin-2,5-dikarbonsavdiamidból és 1,3 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,4 g, olvadáspont: 137 °C (etanolból átkristályosítva).
6. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-di(2-metoxi-etil)-észter-N-oxid g piridin-2,4-dikarbonsav-di(2-metoxi-etil)-észterből és 1,3 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,2 g, olaj szerű anyag (kromatográfiával, eluálószer etil-acetát).
7. példa
N,N‘-dietil-piridin-2,5-dikarbonsav-diamid-N-oxid
HU 214 627 Β g N,N’-dietil-piridin-2,5-dikarbonsav-diamidból és 1,8 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,4 g, olvadáspont: 128 °C (etanolból átkristályosítva).
8. példa
N,N'-di(3-metoxi-propil) -piridin-2,5-dikarbonsav-diamid-N-oxid g N,N’-di(3-metoxi-propil)-piridin-2,5-dikarbonsav-diamidból és 1,2 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,3 g, olvadáspont: 123 °C (dietil-éter és metanol keverékéből átkristályosítva).
9. példa
2,4-di[(Morfolin-4-il)-karbonil]-piridin-N-oxid g 2,4-di[(morfolin-4-il)-karbonil]-piridinböl és 1,2 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,5 g, olajszerű anyag (kromatográfiával, eluálószer etil-acetát és metanol 5:1 arányú elegye).
10. példa
N,N’-di(4-hidroxi-butil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid-N-oxid
N,N’-di(4-hidroxi-butil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidból és 0,8 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,82 g, olvadáspont: 88 °C (etanolból átkristályosítva).
77. példa
N,N'-diciklohexil-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid-N-oxid g N,N’-diciklohexil-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidból és 0,75 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,59 g, olvadáspont: 153 °C (etanolból átkristályosítva).
12. példa
N,N‘-di(3-klór-benzil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid-N-oxid g N,N’-di(3-klór-benzil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidból és 0,65 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,76 g, olvadáspont: 112 °C (toluolból átkristályosítva).
73. példa
N,N ’-di(4-metil-benzil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid-N-oxid
N,N’-di(4-metil-benzil)-piridin-2,4-dikarbonsav-di5 amidből és 1,2 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,72 g, olvadáspont: 153 °C (toluolból átkristályosítva).
14. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-di(4-klör-butil)-észter-N-oxid g piridin-2,4-dikarbonsav-di(4-klór-butil)-észter bői és 0,75 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,83 g, olvadáspont: 98 °C (etanolból átkristályosítva).
75. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-diciklohexil-észter-N-oxid g piridin-2,4-dikarbonsav-diciklohexil-észterből és 0,75 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,87 g, olajszerű termék, tömegszínkép: 348 (M+H), molekulatömege 347.
16. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-di(metoxi-karboni!-metil)-észter-N-oxid g piridin-2,4-dikarbonsav-di(metoxi-karbonil-metil)-észterből és 1,1 g MKPBS-ből kiindulva a hozam 0,81 g, olajszerű anyag, tömegszínkép: 328 (M+H), molekulatömege 327.
7. példa
A farmakolögiai hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek erős prolinhidroxiláz-gátló és lizin-hidroxiláz-gátló hatásának kimutatása céljából megmértük a bilirubin, epesavak és gamma-GT koncentrációit
a) kezeletlen patkányok (kontrollok) szérumában,
b) szén-tetrakloriddal kezelt patkányok szérumában, és
c) olyan patkányok szérumában, amelyeket előbb szén-tetrakloriddal, majd ezt követően egy találmány szerinti vegyülettel kezeltünk.
(A módszer leírása megtalálható C. Rouller fentebb idézett művének 2. kötetében. 335-476. old.).
Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
7. Táblázat
Prolin-hidroxiláz-gátlók hatása a patkányokon szén-tetrakloriddal kiváltott májfibrózisra
Kezelés Adag mg/kb N Bilirubin gm Epesavak Gamma-GT U/L
Kontroll - 5 1,76+0,27 26+6,8 2+0
Szén-tetra-klorid - 22 4,98+1,06 81+8,7 5,3+1,4
1. példa szerinti vegyület 20 12 6,30+5,4 (0) 97+76 (0) 4,3+3,1 (27)
2. példa szerinti vegyület 20 11 2,90+0,94* 71+42 3,3+2,2*
(65) (18) (59)
Megjegyzések a táblázathoz:
Az eredmények a középérték ± standard szórás értékei * p < 0,05 a szén-tetrakloridos kezelésre vonatkozóan 60
A zárójelben látható értékek a kizárólag széntetrakloriddal végzett kezeléssel összehasonlítva elért, százalékban kifejezett javulást jelentik.
a a napi összes orális adag.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 2,4- és 2,5szubsztituált piridin-N-oxid-származékok - a képletben R1 és R2 jelentése azonosan -C(0)-X általános képletű csoport, amelyben
    X jelentése 5-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, adott esetben hidroxilcsoporttal, egy vagy két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénfenil-csoporttal, (1-4 szénatomos) alkil-fenilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkil-amino-csoport, 4-morfolino-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkoxicsoport, kivéve R1 és R2 metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- és etil-amino-karbonil-csoport j elentését előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az (I) általános képletű vegyületnek megfelelő piridinszármazékot oxidálószerrel N-oxiddá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése azonosan -C(0)-X általános képletű csoport, amelyben
    X jelentése 5-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, adott esetben hidroxilcsoporttal, egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogén-fenil-csoporttal, (1-2 szénatomos) alkil-fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 4-morfolino-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, kivéve R1 és R2 metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- és etil-amino-karbonil-csoport jelentését, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése azonosan -C(0)-X általános képletű csoport, amelyben
    X jelentése 6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, adott esetben hidroxilcsoporttal, egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, metil-fenil-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkil-amino-csoport, 4-morfolino-csoport, 6 szénatomos cikloalkoxicsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkoxicsoport, kivéve R1 és R2 metoxi-karbonil-, etoxi-karbonilés etil-amino-karbonil-csoport j elentését, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé formálunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás prolin- és lizinhidroxiláz enzimeket gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás fibrózist gátló és immunszupresszív hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.
HU912158A 1990-06-28 1991-06-27 Eljárás 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxid-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU214627B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4020570A DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1990-06-28 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912158D0 HU912158D0 (en) 1991-12-30
HUT59104A HUT59104A (en) 1992-04-28
HU214627B true HU214627B (hu) 1998-04-28

Family

ID=6409247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912158A HU214627B (hu) 1990-06-28 1991-06-27 Eljárás 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxid-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0463592B1 (hu)
JP (1) JPH0832687B2 (hu)
KR (1) KR920000724A (hu)
CN (1) CN1038585C (hu)
AT (1) ATE110059T1 (hu)
AU (1) AU636990B2 (hu)
BR (1) BR9102699A (hu)
CA (1) CA2045868A1 (hu)
CZ (1) CZ283782B6 (hu)
DE (2) DE4020570A1 (hu)
DK (1) DK0463592T3 (hu)
EG (1) EG19851A (hu)
ES (1) ES2061118T3 (hu)
FI (1) FI101070B (hu)
HR (1) HRP940701B1 (hu)
HU (1) HU214627B (hu)
IE (1) IE65300B1 (hu)
IL (1) IL98629A (hu)
LT (1) LT3918B (hu)
MA (1) MA22191A1 (hu)
MX (1) MX26415A (hu)
MY (1) MY107573A (hu)
NO (1) NO178026C (hu)
NZ (1) NZ238701A (hu)
PT (1) PT98108B (hu)
YU (1) YU113391A (hu)
ZA (1) ZA914958B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
EP0548883A1 (de) * 1991-12-24 1993-06-30 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW222585B (hu) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
FR2766187B1 (fr) * 1997-07-17 2000-06-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
MXPA03004920A (es) 2001-02-14 2003-09-05 Warner Lambert Co Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz.
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
JP4164028B2 (ja) 2001-10-12 2008-10-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アルキンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US6933298B2 (en) 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
DE10160357A1 (de) * 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5623987B2 (hu) * 1972-02-04 1981-06-03
JPS6052702B2 (ja) 1976-08-27 1985-11-20 中外製薬株式会社 ピリジン誘導体およびその製造方法
JPS57109792A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Banyu Pharmaceut Co Ltd Penicillin derivative and salt thereof
DE3432094A1 (de) 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
JP2512924B2 (ja) * 1987-01-21 1996-07-03 萬有製薬株式会社 育毛剤
DE3703963A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703959A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703962A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
JP2600786B2 (ja) * 1988-04-12 1997-04-16 萬有製薬株式会社 育毛剤
DE3826471A1 (de) 1988-08-04 1990-02-22 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden
DE3924093A1 (de) 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
ZA91291B (en) 1990-01-16 1991-09-25 Hoechst Ag Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT98108A (pt) 1993-06-30
CZ283782B6 (cs) 1998-06-17
EG19851A (en) 1996-10-31
HRP940701A2 (en) 1997-02-28
MY107573A (en) 1996-04-30
KR920000724A (ko) 1992-01-29
BR9102699A (pt) 1992-02-04
NO178026B (no) 1995-10-02
DK0463592T3 (da) 1994-12-19
NO912541L (no) 1991-12-30
CA2045868A1 (en) 1991-12-29
FI913118A (fi) 1991-12-29
ATE110059T1 (de) 1994-09-15
IE65300B1 (en) 1995-10-18
EP0463592B1 (de) 1994-08-17
FI913118A0 (fi) 1991-06-26
EP0463592A1 (de) 1992-01-02
CN1038585C (zh) 1998-06-03
NO912541D0 (no) 1991-06-27
CS195991A3 (en) 1992-02-19
NO178026C (no) 1996-01-10
HU912158D0 (en) 1991-12-30
DE4020570A1 (de) 1992-01-02
IL98629A (en) 1996-05-14
JPH04230264A (ja) 1992-08-19
CN1057649A (zh) 1992-01-08
ES2061118T3 (es) 1994-12-01
DE59102547D1 (de) 1994-09-22
MA22191A1 (fr) 1991-12-31
LTIP1464A (en) 1995-05-25
ZA914958B (en) 1992-03-25
HUT59104A (en) 1992-04-28
IE912253A1 (en) 1992-01-01
AU636990B2 (en) 1993-05-13
PT98108B (pt) 1998-12-31
HRP940701B1 (en) 1999-08-31
FI101070B (fi) 1998-04-15
NZ238701A (en) 1994-06-27
JPH0832687B2 (ja) 1996-03-29
YU113391A (sh) 1995-10-03
IL98629A0 (en) 1992-07-15
LT3918B (en) 1996-04-25
MX26415A (es) 1993-05-01
AU7935691A (en) 1992-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214627B (hu) Eljárás 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxid-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU207853B (en) Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides
EP0389370A1 (fr) Nouveaux stéroides 19-Nor 3-céto comportant une chaîne en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé,leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2720396A1 (fr) Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP3188715B2 (ja) 一酸化窒素シンターゼの阻害物質としてのヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−ヘテロアゼピン誘導体
IE68410B1 (en) Anti-inflammatory 4-aminophenol derivatives
DE60307875T2 (de) Imidazopyrin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusamensetzungen
FI85486C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 3-piperazin-4-yl-rifamycin-s- och -sv-derivat.
JP5220601B2 (ja) コリスマイシンおよびその誘導体の、酸化ストレス抑制剤としての使用
FR2644456A1 (fr) Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS61218571A (ja) 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤
IE913435A1 (en) 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals
CH651554A5 (de) Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen.
AU637848B2 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof
CS256395B2 (en) Method of n-substituted aziridine-2-carboxylic acid&#39;s derivatives preparation
CS199258B2 (en) Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup
DE4001002A1 (de) Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung
HU188170B (en) Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives
HUT59101A (en) 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them
EP0504799B1 (de) Gemischte Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäurediamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung derselben sowie Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
KR790001367B1 (ko) 리파마이신 s 및 sv 유도체의 제조방법
NZ241505A (en) 2,4- and 2,5- bistetrazolylpyridine derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
FR2493314A1 (fr) Derives de 5-(o-aminoacyl)-3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b, f) azepine, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee