CN1057649A - 2，4-和2，5-取代吡啶-n-氧化物，其制备方法和应用 - Google Patents

2，4-和2，5-取代吡啶-n-氧化物，其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

所提供的2，4-和2，5-取代吡啶-N-氧化物是 有效的纤维抑制剂和免疫抑制剂。上述这些化合物 也适用于治疗胶原和类胶原物质代谢或胶原生物合 成障碍疾患。

Description

抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的化合物由于影响胶原特异羟化反应，能选择性很强地抑制胶原的生物合成。在该过程中，结合于蛋白中的脯氨酸或赖氨酸被脯氨酸羟化酶或赖氨酸羟化所羟化。假如这个反应受到抑制剂的抑制，则形成无功能的羟化不完全的胶原分子，只有少量的这种胶原由细胞进入细胞间隙。另外，羟化不完全的胶原不能进入胶原基质中，而且很容易因蛋白质分解作用而被降解。由于这些作用，细胞外的胶原量总的说来要减少。
因此，脯氨酸羟化酶抑制剂在治疗由于胶原贮留而产生的一系列症候群的疾病方面是适宜的物质。这些特别包括肺、肝纤维变性和皮肤纤维变性（硬皮病）以及动脉粥样硬化。
众所周知，脯氨酸羟化酶受到已知的抑制剂如α，α′-二吡啶的抑制，导致由巨噬细胞生物合成胶原的抑制作用（W.Muler  etal.，FEBS  Lett.90（1978），218;I  mmunbiology  155（1978），47）。因此，传统的补体活化途径发生了衰竭。所以，脯氨酸羟化酶抑制剂也可作为免疫抑制剂，例如用于免疫综合症方面。
已知吡啶-2，4-和吡啶-2，5-二羧酸有效地抑制脯氨酸羟化酶（K.Majamau等，Eur.J.Biochem138（1984）239-245）。然而，在细胞培养中这些化合物作为抑制剂只有在很高浓度时才有效（Tschank，G.等，Biochem.J.238（1987）625-633）。
DE-A3，432，094叙述了在酯基部分有1-6个碳原子的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯作为抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的药物。
然而，这些低烷基二酯的缺点是，它们在机体内裂解成酸太快，在细胞的作用部位不能产生足够高的浓度，因而不宜作为药物应用。
DE-A3，703，959，DE-A3，703，962和DE-A3，703，963叙述了吡啶-2，4-和吡啶2，5-二羧酸的酯/酰胺一般混合形式，高烷基二酯和二酰胺，这些化合物在动物模型上可有效地抑制胶原的生物合成。因此，DE-A3，703，959特别叙述了N，N-双（2-甲氧乙基）吡啶-2，4-二羧酰胺和N，N′-双（3-异丙氧丙基）吡啶-2，4-二羧酰胺的合成。
在德车专利申请号P3826471.4和P3828140.6中提出了制备N，N′-双（2-甲氧乙基）吡啶-2，4-二羧酰胺的改良方法。
德国专利申请号P3924093.2提出了新的N，N′-双（烷氧烷基）吡啶-2，4-二羧酸胺。
德国专利申请号P4001002.3叙述了N，N′-（硝酰烷基）吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸胺用作抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的药物制剂。吡啶-2，4-和-2，5-二羧酰胺（Hirakata等，J.Pharm.Soc.Japan77（1957）0219和Haring等，Helv.37（1954）147，153）和吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸酰肼（Itai等，Bl.mation  hyg.Labor.Tokyo，74（1956）115，117和Shiwohara等，Chem.High  Polymers  Japan，15（1958）839）都是已知的抗结核药。
JP53/28175（78/28175）叙述了N，N-双（2-硝酰乙基）吡啶-2，4-和-2，5-二羧酰胺作为血管舒张作用的物质。
现在意外的发现，下面式Ⅰ的2，4-和2，5-取代的吡啶-N-氧化物及其药用盐可有效地抑制动物模型的赖氨酸羟化酶和脯氨酸羟化酶。
本发明涉及通式Ⅰ的2，4-和2，5-取代的吡啶-N-氧化物和药用盐，药用盐的式Ⅰ的化合物的R1和R2（相同或相异）不得是羧基、甲酯、乙酯及其酰二乙胺
Figure 91104308X_IMG14
其中
R是-C（O）-X-R3，这里的
X是O或N（R3′）-和
R3是氢，C1-C12-烷基，C2-C12-烯基，C2-C12-炔基，非苯并稠合或苯并稠合的C5-C7-环烷基，芳基或杂芳基，这里提及的R3基团或未被取代或者被一个或多个相同或不同的基团R4所取代，这里R4是卤素，羟基，氰基，硝基，硝酰基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基胺基或C1-C4-二烷胺基，吲哚基或苯基，吲哚基或苯基是未被取代或者是被卤素，硝基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基单一，双-或三取代，在多取代的情况下，取代基是相同的或不同的。
或者
假如X是-N（R3′），R3则是-N（R5）（R6），其中R5和R6（相同或不同）为氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷羰基或苯基
以及
R3′与R3含义相同，R3′和R3是相同或不同的基团或者R3′和R3一起与氮原子相结合形成式Ⅱ的基团
Figure 91104308X_IMG15
其中
n是1-3，
A是O，S，CH2或-N（R7）-，这里
R7是氢，苯基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，在这里所说的基团未被取代或者被苯基取代，对苯基来说，是未被取代或者被一个或多个相同或不同的下列取代基作单取代或多取代：卤素，硝基，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基
或者
-N（R8）2，其中
R8是氢或C1-C3-烷基
或者
-COOR8
或者
-CON（R9）2或CONHR7，其中
R9的含意与R8同，或者这里的（R9）2是一个C4-C6-亚烷基链，在该亚烷基链里或者没有CH2基，或者有一个CH2基团不直接与氮原子相邻，氮原子可被O，S或N-R8取代
或者这里
R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-环烷基，其中
R2的含意与R1同，基团R2和R1是相同或不同的，或R2仅存在4-位，R3或R4中之一是在5-位。
本发明还涉及式Ⅰ的化合物及其药用盐用于生产抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的药物。
最后，本发明还涉及式Ⅰ的化合物作为药物的用途。
本发明特别涉及式Ⅰ的化合物用作纤维抑制剂和免疫抑制剂，也用于抑脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶，用于影响胶原和类胶原物质代谢或影响胶原生物合成。
上述所有的烷基多于两个碳原子时可以是直链或支链。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法。
本发明化合物的最简单制备方法是，在搅拌下，温度在-30和+40℃之间，最好是0°和25℃之间，在溶剂如氯代烃类如二氯甲烷，氯仿，三或四氯乙烯，苯或甲苯中，把氧化剂加到溶在上述溶剂的要氧化的吡啶化合物中，反应时间在30分钟和3天之间，所用氧化剂如过氧化氢或过酸如过乙酸，过氟代乙酸，过苯甲酸或间氯过苯甲酸。可用薄层层析测定反应是否完全。制备本发明的化合物最好用吡啶衍生物和氧化剂等摩尔量或氧化剂过量5倍。
如果合适，也可将氨气导入反应液中，以消除过剩的过酸，滤集反应液中产物的沉淀物。
如果合适，也可用提取或用如硅胶层析来处理产物，分离的产物可重结晶精制。
在“E.Lingsberg：吡啶及其衍生物，Interscience  Publishers，New  York，1961，Part  2，93”一书中也叙述了这种氧化方法的通法。
用过氧化氢氧化法例如在“E.Ochiai：J.Org.Chem.18，534（1953）”中叙述了。
不同吡啶衍生物的制备法所叙述的氧化作用发表在前面列举的专利技术中。可列举的这些专利有德国专利申请号为P3826471.4，3828140.6，3924093.2，4001002.3和DE-A-3，703，959，3，703，962和3，703，963。
本发明式Ⅰ的化合物具有有用的药理性质，特别是作为脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的抑制剂表现的活性，作为纤维化抑制剂，免疫抑制剂和抗动脉粥样硬化的活性。
抗纤维化的作用可用四氯化碳诱发的肝纤维变性模型测定。为此，用溶解在橄榄油的四氯化碳（1ml/kg）每周处理大鼠两次。每天给受试物质，若合适甚至每天给两次，溶解在适宜的可耐受的溶剂中口服给药或腹腔注射。如在Kivirikko等（Awal.Biochem.19，249以及下列等等（1976））中叙述的那样，从组织学上测定肝纤维变性的程度，用测定羟基脯氨酸量分析肝中胶原的比例。用放射免疫法测定血清中的胶原部分和前胶原肽来确定纤维生成的活性。本发明的化合物在浓度1-100mg/kg时对这种模型是有效的。
以放射免疫法测定血清中的Ⅲ型胶原的N-末端前肽或测定Ⅳ型胶原（7S胶原或Ⅳ型胶原-NC1）的N-或C-末端交叉连接区来测定纤维生成活性。
为此，测定了以下动物肝中羟基脯氨酸，前胶原Ⅲ肽，7S-胶原和Ⅳ型胶原-NC1的浓度
a）未处理的大鼠（对照）
b）给四氯化碳的大鼠（CCl4对照）
c）先给四氯化碳，然后给本发明的化合物的大鼠，（C.Rouiller，叙述了该试验法，肝的实验性毒性损伤;于“The  Liver”，（Rouiller编，Vol.2，pp335-476，New  York，科学出版社，1964）。
评价抗纤维化作用的另一模型是在Kelley等J.Lab.Clin.Med.96，954，（1980）中叙述的博莱霉素诱发的肺纤维化模型。如在Meier等Experientia  6，469（1950）中叙述的棉球肉牙肿模型可用于评价本发明的化合物，对肉牙发生组织的作用。
式Ⅰ的化合物以含有该物质制剂的形式入药，如果合适与药用载体一起应用。这些化合物用作药品是以所含的这些化合物与适合于肠内、经皮或非肠道给药的药用有机或无机载体混合的制剂形式应用，例如这些载体为水，阿拉伯胶，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，植物油，聚乙二醇，石油凝胶等。
为此，这些化合物可以其剂量为0.1-25mg/kg/天口服给药，最好1-5mg/kg/天，或非肠道给药，其剂量为0.01-5mg/kg/天，剂量为0.01-2.5mg/kg/天更好，特别是剂量为0.5-1.0mg/kg/天最好。对严重的病例剂量也可以提高。然而，在许多病例中，较低的剂量就够了。这些剂量用于体重约75kg的成年患者。
本发明还包括在生产用于治疗和预防上述代谢障碍疾患的药品中本发明化合物用途。
本发明还涉及含有一种或多种本发明式Ⅰ的化合物和/或其药用盐的药物。
用已知的并且对技术上熟练的人来说是熟悉的方法来制备这种药剂。作为药物，本发明的在药理上有活性的化合物本身可以应用，或者最好与适当药用辅助剂或赋形剂合并使用制成片剂，包衣片，胶囊，栓剂，乳剂，悬浮剂或溶液剂型，活性化合物的含量最高可达95%，10-75%之间更好。
除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、征剂辅助剂和其他活性化合物的载体外，对所需药物处方适合的辅助剂或赋形剂还有如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、抗泡沫剂、调味剂、矫正剂、防腐剂、助溶剂或着色剂。
该类活性化合物可以口服、非肠道或直肠给药。
本发明的活性化合物用常规的方法与适合于上述给药途径的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，制成适合于给药剂型，如片剂、包衣片、硬明胶胶囊、水醇悬浮液或油悬浮液，或者为水溶液或油溶液。
可使用的惰性赋形剂如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可制成干颗粒或湿颗粒。可用的油性赋形剂或油性溶剂为植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
为皮下或静脉注射给药，可将本发明的活性物质作成溶液、悬浮液或乳化液，如果需要可用适合于这种给药途径的物质如助溶剂、乳化剂或其他助剂。适合的溶剂如生理盐水溶液或醇类，如乙醇、丙醇或甘油、此外也可用糖溶液如葡萄糖或甘露糖溶液，或者也可用上述各种溶剂的混合物。
本发明用以下实例更详细的加以说明。
制备本发明化合物的通用方法
先将1当量的吡啶衍生物（制法见本说明）溶于二氯甲烷，然后在室温滴加1当量间-氯过氧苯甲酸（MCPBA）在二氯甲烷中的溶液。混合物在室温搅拌。反应完全后，在冰冷却下通氨至沉淀完全。将沉淀滤出，滤液用硫酸镁干燥并浓缩。
粗产物用重结晶法或薄层层析法纯化。
以下实例中的化合物按本通用法制备。
实例1
N，N′-二-（2-甲氧乙基）吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二（2-甲氧乙基）吡啶-2，4-二羧酰胺和0.62gMCPBA进行反应。
产量：620mg（色谱法：乙酸乙酯/甲醇5∶1）
M.P.：102℃
实例2
N，N′-二-（3-甲氧丙基）吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-（3-甲氧丙基）吡啶-2，4-二羧酰胺和1.2gMCPBA进行反应。
产量：0.58g（重结晶：乙醇）
M.P.：90℃
实例3
吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1g中吡啶-2，4-二羧酰胺和1.29MCPBA反应。产量：0.8g（重结晶：乙醇）
M.P.：260℃
实例4
N，N-二-（2-二甲氧乙基）吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-（2-二甲氧乙基）吡啶-2，4-二羧酰胺和1.1gMCPBA反应。
产量：0.5g（色谱法：乙酸乙酯/甲醇5∶1）
M.P.：86℃
实例5
N，N′-二-（3-乙氧丙基）吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-（3-乙氧丙基）吡啶-2，4-二羧酰胺和1.5gMCPBA反应
产量：0.34g（色谱法：乙酸乙酯/甲醇5∶1）
M.P.：81℃
实例6
N，N′-二-（2-甲氧乙基）吡啶-2，5-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-（2-甲氧乙基）吡啶-2，5-二羧酰胺和1.3gMCPBA反应。
产量：0.4g（重结晶：乙醇）
M.P.：137℃
实例7
吡啶-2，4-二羧酸-二-（2-甲氧乙基）酯N-氧化物
由1g吡啶2，4-二羧酸二（2-甲氧乙基）酯和1.3gMCPBA反应
产量：0.2g（色谱法：乙酸乙酯）
M.P.：油状物
实例8
N，N-二乙基吡啶-2，5-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二乙基吡啶-2，5-二羧酰胺和1.8gMCPBA反应
产量：0.4g（重结晶：乙醇）
M.P.：128℃
实例9
N，N′-二-（3-甲氧丙基）吡啶-2，5-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-（3-甲氧丙基）吡啶-2，5-二羧酰胺和1.2gMCPBA反应
产量：0.3g（重结晶：乙醚/甲醇）
M.P.：123℃
实例10
2，4-二-〔（1-吗啉基）羰基〕吡啶N-氧化物
由1g2，4-二-〔（1-吗啉基）羰基〕吡啶和1.2gMCPBA反应。
产量：0.5g（色谱法：乙酸乙酯/甲醇5/1）
M.P.：油
实例11
N，N′-二-（4-羟丁基）吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-（4-羟丁基）吡啶-2，4-二羧酰胺和0.8gMCPBA反应。
产量：0.82g（乙醇）
M.P.：88℃
实例12
N，N′-二环己基吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二环己基吡啶-2，4-二羧酰胺和0.5gMCPBA反应
产量：0.59g（乙醇）
M.P.：153℃
实例13
N，N′-二-（3-氯苄基）吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-（3-氯苄基）吡啶-2，4-二羧酰胺和0.65gMCPBA反应。
产量：0.76g（甲苯）
M.P.：112℃
实例14
N，N′-二-（4-甲基苄基）吡啶-2，40二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-（4-甲基苄基）吡啶-2，4-二羧酰胺和1.2gMCPBA反应。
产量：0.72g（甲苯）
M.P.：153℃
实例15
吡啶-2，4-二羧酸二-（4-氯丁基）酯N-氧化物
由1g吡啶-2，40-羧酸二-（4-氯丁基）酯和0.75gMCPBA反应。
产量：0.83g（乙醇）
M.P.：98℃
实例16
吡啶-2，4-二羧酸二环己基酯N-氧化物
由1g吡啶-2，4-二羧酸二环己基酯和0.75gMCPBA反应。
产量：0.87g
油状物，MS＝348（M+H）分子量347
实例17
吡啶-2，4-二羧酸二-（甲氧羰基甲）酯N-氧化物
由1g吡啶-2，4-二羧酸二-（甲氧羰基甲基）酯和1.1gMCPBA反应。
产量：0.81g
油状物，MS＝328（M+H），分子量327
实例18
药理活性
为了表明本发明的化合物对脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的有效抑制作用，测定了以下动物（大鼠）血清中胆红素、胆酸和γ-GT的浓度，
a）未处理大鼠（对照），
b）用ccl4处理大鼠，
c）先用ccl4处理，然后给本发明的化合物。
（Rouiller，C.叙述的方法-肝的实验中毒损伤;于The  Liver，C.Rouiller编，Vol.2，335-476页，New  York，科学出版社1964）结果列于表1。
Figure 91104308X_IMG16

Claims (11)

1、式Ⅰ的2，4-或2，5-取代的吡啶-N-氧化物及其药用盐的制备方法，药用盐中式Ⅰ的化合物其R1和R2相同或不同，并且不得是羧基，其甲酯或乙酯及其二乙基酰胺，
Figure 91104308X_IMG1
式Ⅰ中，
R1是-C(O)-X-R3，这里的
X是O或N(R3)-和
R3是氢，C1-C12-烷基，C2-C12-链烯基，C2-C12-炔基，非苯并-稠合或苯并稠合的C5-C7-环烷基，芳基或杂芳基，此处提及的R3基团是未被取代或被或多个相同或不同R4取代，这里
R4是卤素，羟基，氰基，硝基，硝酰基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基胺或二烷基胺基，吲哚基或苯基，这里的吲哚基或苯基是未被取代或者是被卤素，硝基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基单取代，二取代或三取代，在多取代的情况下，取代基是相同的或不同的。
或
假如X是-N(R3′)，则R3则是-N(R5)(R6)，其中R5和R6相同或不同，是氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基或苯基
及
R3′含意与R3同，其中R3和R3相同或不同或者
R3和R3一起与氮原子相结合形成式Ⅱ的基团
Figure 91104308X_IMG2
其中
n是1-3和
A是O，S，CH2或-N(R7)-，这里
R7是氢，苯基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，这里所提的这些基团是未被取代或者被苯基取代，苯基是未被取代或者被下面一组基团中选出的一个或多个相同或不同的取代基进行单取代或多取代：卤素，硝基，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基
或者-N(R8)2
R8是氢或C1-C3-烷基
或者被-COOR8取代
或者被
-CON(R9)2或CONHR7，其中
R9含意与R8同，或者(R9)2是C4-C6-亚烷链，在该亚烷链中或者没有CH2基，或者有一个未直接连于氮原子的CH2基，氮原子被O，S或N-R8取代
或者这里
R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-环烷基，
另外
R2的含意与R1同，这里R1和R2是相同或不同的基团，或者R2的仅仅在4-位，R3或R4中之一是在5-位。
2、式Ⅰ的2，4-或2，5-取代吡啶-N-氧化物及其药用盐的制备方法，式Ⅰ的化合物，其中R1和R2相同或不同且不得是羧基，其甲酯或乙酯和其二乙基酰胺，
Figure 91104308X_IMG3
式Ⅰ中
R1是-C（O）-X-R3，这里的
X是O或N（R3）-和
R3是氢，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，芳基或杂芳基，在这里提及的R基团是未被取代或者被一或两个相同或不同的R4基团所取代，这里
R4是卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C2-烷基胺或C1-C2-二烷基胺基，或苯基，这里的苯基是未被取代或者被卤素，C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基单取代，
和
R3与R3的含义相同，这里的R3和R3是相同或不同的基团或者
R3和R3与氮原子一起连结成式Ⅱ的基团
其中
n是1-3以及
A是O，S，CH2或-N（R7）-，这里
R7是氢，苯基，C1-C6-烷基，这里所说的基团是未被取代或者被苯基取代，苯基是未被取代或者被下列基团中选出的一个或多个相同或不同的取代基作单取代或多承代;卤素，硝基，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基
R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-环烷基，
以及
R2与R1的含义相同，并且R1和R2是相同或不同的基团，或R2仅仅在4-位，R3或R2中之一是在5-位。
3、式Ⅰ的2，4-或2，5-取代吡啶-N-氧化物及其药用盐的制备方法，式Ⅰ的化合物中R1和R2相同或不同，并且不得是羧基，其甲酯，乙酯和其二乙酰胺，
式Ⅰ中
R1是-C（O）-X-R3，这里的
X是O或N（R3′）-和
R3是氢，C1-C5-烷基，C6-环烷基，苯基或吡啶基，这里提及的R3基团是未被取代或者被一个或两个相同的基团R4所取代，这里的
R4是羟基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基或苯基，这里的苯基是未被取代或者被甲基或甲氧基单取代
以及
R3′与R3的含义同，这里的R3和R3是相同或不同的基团或者R3′和R3一起与氮原子结合成式Ⅱ的基团
其中
n是2和
A是O或CH2，
并且其中
R2有R1的含意，这里的R2和R1是相同或不同的基团，或者R2仅仅在4-位，R3或R4中之一是在5-位。
4、权利要求1中所要求的式Ⅰ的化合物的制备方法，其特征是
a）式Ⅲ的
Figure 91104308X_IMG7
化合物（其中Y是卤素、羟基或烷氧基）与式Ⅳ的化合物反应
其中X和R3的含意如权利要求1中所述
或者
b）式Ⅴ的
Figure 91104308X_IMG8
化合物（其中Y是卤素、羟基或烷氧基）与式Ⅵ的化合物反应
其中X和R3的含意如权利要求1中所述，如果需要可在侧链R3上进一步引入取代基，然后把所得化合物转变成N-氧化物，如果需要还可把所得的N-氧化物转变成药用盐。
5、作为药用的式Ⅰ的2，4-或2，5-取代的吡啶-N-氧化物及其药用盐的制备方法
Figure 91104308X_IMG9
其中
R1是-C（O）-X-R3，这里的
X是O或N（R3′）-和
R3是氢，C1-C12-烷基，C2-C12-链烯基，C2-C12-炔基，非苯并稠合或苯并稠合的C-C-环烷基，芳基或杂芳基，这里说的R3的基团是未被取代或者被一个或两个相同或不同的基团R4所取代，这里的
R4是卤素，羟基，氰基，硝基，硝酰基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基胺或二烷基胺基，吲哚基或苯基，这里的吲哚基或苯基是未被取代或者是被卤素，硝基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基进行单取代，双取代或三取代，在多取代的情况下，这些取代基可相同或者不同，
如果X是-N（R3′），则R3是-N（R5）（R6），其中R5和R6相同或不同，是氢，C1-C4-烷基，C1-C3-烷基羰基或苯基
和
R3′有R3的含意，这里的R3′和R3是相同或不同的基团或
R3′和R3与氮原子一起结合成式Ⅱ的基团
Figure 91104308X_IMG10
其中
n是1-3及
A是O，S，CH2或-N（R7）-，这里
R7是氢，苯基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，这里所提的这些基团是未被取代或者被苯基取代，苯基部分未被取代或者被下面一组基团中选出的一个或多个相同或不同的取代基进行单或多取代：卤素，硝基，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基
或者
-N（R8）2，这里的
R8是氢或C1-C3-烷基
或者
-COOR8
或者
-CON（R9）2或CONHR7，这里的
R9有R8的含意，或这里的（R9）2是一个C4-C6-亚烷基链，其中或者没有CH2基，或者有一个未直接连于氮原子的CH2基，氮原子被O、S或N-R8取代
或者这里的
R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-环烷基，
并且其中
R2有R1的含意，R2和R1相同或不同，
或者R2仅仅在4-位，R3或R4中之一是在5-位。
6、式Ⅰ的2，4-或2，5-同取代的吡啶-N-氧化物及其药用盐的制备方法，这些化合物对脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶有抑制作用
Figure 91104308X_IMG11
其中，
R1是-C（O）-X-R3，这里的
X是O或N（R3′）-和
R3是氢，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C5-C7-环烷基，芳基或杂芳基，在这里说的R3代表的基团是未被取代或者被一或二个相同或不同的基团R4取代，这里的
R4是卤素，羟基，氰基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基胺或C1-C4-二烷基胺基，或苯基，这里的苯基是未被取代或者被卤素，C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基单取代，
和
R3′有R3的含意，这里的R3′和R3是相同或不同的或
R3′和R3一起与氮原子连接构成式Ⅱ的基团
Figure 91104308X_IMG12
其中
n是1-3以及
A是O，CH2或-N（R7）-，这里
R7是氢，苯基或C-C-烷基，此处所说的这些基团未被取代或者被苯基取代，苯基本身未被取代或者被由下面一组基团中选出的一个或多个相同或不同的基团进行单取代或多取代：卤素，硝基，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基，
R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-环烷基，
以及其中
R2有R1的含意，并且R2和R1是相同或不同，
或者R2仅处在4-位，R3或R4中之一是在5-位。
7、式Ⅰ的2，4-或2，5-取代的吡啶-N-氧化物及其，药用盐的制备方法，这些化合物用作纤维形成抑制剂和免疫抑制剂其中
R1是-C（O）-X-R3，此处的
X是O或-N（R3′）-以及
R3是氢，C1-C5-烷基、C6-环烷基、苯基
或吡啶基、此处R3代表的基团是未被取代或者被一或两个相同的基团R4取代，
R4是羟基、氨基、羧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷氧羰基或苯基，此处的苯基是未被取代或者被甲基或甲氧基单取代
和
R3′有R3的含意，此外的R3′和R3相同或不同或
R3′和R3一起与氮原子结合构成式Ⅱ的基团
Figure 91104308X_IMG13
其中
n是2以及
A是O或CH2，
以及其中
R2有R1的含意，此处的R7和R1相同或不同，
或者R2仅处在4-位，而R3或R4之一在5-位。
8、含有权利要求5中要求的式Ⅰ的化合物和药用载体的药物组合物。
9、在权利要求5中式Ⅰ的化合物用于影响胶原和类胶原物质代谢或胶原生物合成。
10、在权利要求5中式Ⅰ的化合物用于治疗因胶原和类胶原物质代谢或胶原生物合成引起的障碍。
11、在权利要求8中要求的药物组合物的生产方法，其特征是把权利要求1中式Ⅰ的化合物及药用载体转变成适宜的用药剂型。
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