NO178026B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4- og 2,5-substituerte pyridin-N-oksider - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4- og 2,5-substituerte pyridin-N-oksider Download PDFInfo
- Publication number
- NO178026B NO178026B NO912541A NO912541A NO178026B NO 178026 B NO178026 B NO 178026B NO 912541 A NO912541 A NO 912541A NO 912541 A NO912541 A NO 912541A NO 178026 B NO178026 B NO 178026B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridine
- dicarboxylic acid
- compounds
- oxides
- residues
- Prior art date
Links
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 abstract description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 11
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 11
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 11
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 description 7
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N lutidinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(O)=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- -1 2-nitrooxyethyl Chemical group 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JUCNGMPTCXPMNB-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-bis(2-methoxyethyl)pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound COCCNC(=O)C1=CC=NC(C(=O)NCCOC)=C1 JUCNGMPTCXPMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- KPGYCHGKPOBTMU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-carboxypyridin-2-yl)-N,N-bis[(3-chlorophenyl)methyl]-1-oxomethanamine oxide Chemical compound ClC=1C=C(C[N+](C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)(CC2=CC(=CC=C2)Cl)[O-])C=CC=1 KPGYCHGKPOBTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXPABKKUYYLMU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-carboxypyridin-2-yl)-N,N-bis[(4-methylphenyl)methyl]-1-oxomethanamine oxide Chemical compound CC1=CC=C(C[N+](C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)(CC2=CC=C(C=C2)C)[O-])C=C1 XCXPABKKUYYLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTSBOITXSNIIY-UHFFFAOYSA-N 2-(dicyclohexylcarbamoyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCCC1)N(C(=O)C1=NC=CC(=C1)C(=O)O)C1CCCCC1 MLTSBOITXSNIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFHSNXBGWJQSC-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[(3-chlorophenyl)methyl]carbamoyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(CN(C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)CC2=CC(=CC=C2)Cl)C=CC=1 MWFHSNXBGWJQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZOCUVXIRHQHKT-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[(4-methylphenyl)methyl]carbamoyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(CN(C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 SZOCUVXIRHQHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABKKZPBEHVFPTE-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-bis(3-propan-2-yloxypropyl)pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound CC(C)OCCCNC(=O)C1=CC=NC(C(=O)NCCCOC(C)C)=C1 ABKKZPBEHVFPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001468 Triticum dicoccon Nutrition 0.000 description 1
- 240000000359 Triticum dicoccon Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940076134 benzene Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- LKCIAVLUFJWOEW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxy-2-oxoethyl) pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)COC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCC(=O)OC)=C1 LKCIAVLUFJWOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZGWEXNHUKFUQX-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C(C(=O)OCCOC)=C1 IZGWEXNHUKFUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBAQYHYPUJFLV-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCCOC)=C1 FCBAQYHYPUJFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNJDDKUEZYYPC-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorobutyl) 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C(=O)OCCCCCl)C=C1C(=O)OCCCCCl GLNJDDKUEZYYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYMHUDWWFCGBK-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorobutyl) pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound ClCCCCOC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCCCCCl)=C1 QAYMHUDWWFCGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- ZXQBPFGRTGVKAA-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C(=O)OC2CCCCC2)C=C1C(=O)OC1CCCCC1 ZXQBPFGRTGVKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAWZOOJDXCHDO-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=NC(C(=O)OC2CCCCC2)=CC=1C(=O)OC1CCCCC1 PRAWZOOJDXCHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXOXZVOZIURRD-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(C(N)=O)=C1 OOXOXZVOZIURRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Det blir beskrevet 2,4- og 2,5-substltuerte pyridin-N-oksider, som er virksomme som fibrosuppressiva og immunsuppressi.va.der. betyr -C(0)-X-R, der. X betyr 0 eller -N(R')-, og. Rbetyr bl.a. hydrogen, C-C-alkyl, C-C-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, og der restene kan være substituert eller usubstltuert,. R' har samme betydningen som R, og kan være like eller forskjellige.De nevnte forbindelsene er egnet til behandling av forstyrrelser i stoffskiftet av kollagen og kollagen-lignende stoffer, hhv. biosyntese av Clq.
Description
Forbindelsene som hemmer enzymet prolin- og lysinhydroksylase bevirker en meget selektiv hemming av kollagenbiosyntesen gjennom påvirkning av kollagenspesifikke hydroksyleringsreak-sjoner. I dette forløpet blir proteinbundede prolin eller lysin hydroksylert av enzymet prolin- hhv. lysinhydroksylase. Blir denne reaksjonen forhindret ved hemming, så oppstår et ikke-funksjonsdyktig, underhydroksylert kollagen-molekyl, som bare kan bli avgitt fra cellene i mindre mengder til det ekstracellulære rom. Det underhydroksylerte kollagen kan dessuten ikke bli bygget inn i kollagenmatriks og blir meget lett proteolytisk brutt ned. Som følge av denne effekten avtar den samlede mengden av ekstracellulær opplagret kollagen.
Eemmere til prolylhydroksylase er dessuten egnede substanser i terapi av sykdommer, fordi opplagring av kollagen innvirker på sykdomsbilde. Til disse hører bl.a. fibroser i lunge, lever og hud (Skleroderma), så vel som atherosklerose.
Det er kjent at hemming av prolinhydroksylase ved kjente hemmere som a,a'-dipyridyl fører til en hemming av Clq-biosyntese i makrofager (W. Muller et al., FEBS Lett. 90
(1978), 218; Immunbiology 155 (1978), 47). Det foreligger et tilfelle av klassisk komplementaktivering. Hemming av prolinhydroksylase påvirker derfor også immunsuppressiva, f.eks. ved immunkomplekssykdommer.
Det er kjent at enzymet prolinhydroksylase effektivt blir hemmet med pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyre (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984 ) 239-245). Disse forbindelsene er fremfor alt i cellekultur virksomme bare i meget høye konsentrasjoner som hemmestoffer (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633).
I DE-A 34 32 094 blir pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyre-diester med 1-6 C-atomer i esteralkyldelen beskrevet som legemiddel til hemming av prolin- og lysinhydroksylase. Disse lav-alkylerte diestrene har imidlertid den ulempe at de raskt blir spaltet i organismen til syrene og opprettholder ikke tilstrekkelig høy konsentrasjon på deres virkeområde i cellene og egner seg dermed mindre til en eventuell admini-strering som legemiddel.
DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 og DE-A 37 03 963 beskriver i generelle former blandinger ester/amider, høyere alkylerte diestere og diamider til pyridin-2,4- og —2,5-dikarboksylsyre, som hemmer virksom kollagenbiosyntesen i dyremodellen. Likeledes er det i DE-A 37 03 959 bl.a. beskrevet syntesen av N,N'-bis(2-metoksyetyl)-pyridin-2,4-dikarboksylsyrediamid og N,N ' -bis ( 3-isopropoksypropyl)-pyridin-2,4-dikarboksylsyredi-amid .
I tysk patentsøknad P 38 26 471.4 og P 38 28 140.6 blir det foreslått en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av N,N'-bis(2-metoksyetyl)-pyridin-2,4-dikarboksylsyrediamid.
Tysk patentsøknad P 39 24 093.2 foreslår nye N,N'-bis-(alkoksyalkyl)-pyridin-2,4-dikarboksylsyrediamid.
Tysk patentsøknad P 40 01 002.3 beskriver anvendelse av pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyredi-(nitrooksyalkyl)amid for fremstilling av prolin- og lysinhydroksylasehemmende legemidler.
Både pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyrediamid (Hirakata et al., J. pharm. Soc. Japan 77 (1957) 219 og Håring et al., Heiv. 37 (1954 ) 147, 153) og også pyridin-2,4 og -2,5-dikarboksylsyredihydrazid (Itai et al., Bl. nation, hyg. Labor. Tokyo, 74 (1956 ) 115, 117 og Shinohara et al., Chem. High Polymers Japan, 15 (1958) 839) er allerede kjent som tuberkulosemiddel.
I JP 53/28175 (78/28175) blir N,N'-bis(2-nitrooksyetyl)-pyridin-2,4- og —2,5-dikarboksylsyrediamid beskrevet som substanser med vasodilatorisk virkning.
Det er overraskende funnet at 2,4- og 2,5-substituerte pyridin-N-oksider med den angitte generelle formel I så vel som deres fysiologisk godtagbare salter, hemmer lysin- og prolinhydroksylase i dyremodell.
Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4- og 2,5-substituerte pyridin-N-oksider med formel (I)
der
R<1> betyr -C(0)-X-R<3>,
X betyr 0 eller -N(R<3>')-, og
R<3> betyr hydrogen, C1-<C>12_alkyl» Cs-Cy-cykloalkyl, der R<3> i de nevnte restene er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige rester R<4>, der
R<4> betyr halogen, hydroksy, C^-C^alkoksy, Ci~C4-alkoksykar-bonyl, eller fenyl, der fenylresten er usubstituert eller substituert med halogen, eller C^-C4~alkyl,
og
R<3>' er hydrogen,
R<3> og R<3>' sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en morfolinring,
R<2> har samme betydning som R<1>, der restene R<1> og R<2> er like eller forskjellige,
eller R<2> bare foreligger i 4-posisjon, og i 5-posisjon sitter en av restene R<3> eller R<4>,
kjennetegnet ved at man omsetter
en forbindelse med formel (III)
der Y betyr halogen, hydroksy eller alkoksy med en forbindelse med formel (IV)
der X og R<3> har betydning som angitt over,
og at man deretter overfører de således oppnådde forbindelsene til N-oksider og eventuelt overfører deretter de således oppnådde forbindelsene til et fysiologisk godtagbart salt.
Alle nevnte alkylrestene med mer enn 2 C-atomer kan både være rettkjedet og forgrenede.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen lykkes på enkleste måte ved at man blander oksidasjonsmidlet som f.eks. hydrogenperoksid eller persyrer som pereddiksyre, perfluor-eddiksyre, perbenzosyre eller metaklorperbenzosyre i oppløsningsmidler som klorerte hydrokarboner, som f.eks. metylenklorid, kloroform, tri- eller tetrakloretylen, benzol eller toluol til de oksiderende pyridinforbindelsene, som eventuelt kan være løst i de ovenfor nevnte oppløsnings-midlene, og omrørt ved temperaturer mellom —30 og +40° C fortrinnsvis 0 og +25 °C mellom 30 minutter og 3 dager. Avslutningen av reaksjonen lar seg f.eks. bestemme ved hjelp av tynnsjiktkromatografi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar seg fortrinnsvis fremstille ved at man anvender pyridin-derivatet og oksidasjonsmidlet i ekvimolare mengder eller inntil ca. 5-gangers overskudd av oksidasjonsmiddel.
Eventuelt kan også et overskudd av persyre blir anvendt, ved at man f.eks. leder inn gassformig ammoniakk i reaksjons-oppløsningen og atskiller det oppstående bunnfallet ved filtrering fra reaksjonsoppløsningen.
Eventuelt kan opparbeidingen av produktene f.eks. foregå ved ekstrahering eller ved kromatografi, f.eks. over kiselgel. Det isolerte produktet kan bli omkrystallisert.
En generell beskrivelse av disse oksidasjonsmetodene er også f.eks. beskrevet i "E. Lingsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1961, Part 2, 93" .
Oksidasjonen med hydrogenperoksid er f.eks. beskrevet i "E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953)".
Fremstillingen av de nødvendige forskjellige pyridinderivat-ene til den ovenfor beskrevne oksidasjonen blir utført som de allerede siterte patentsøknadene som beskriver kjent teknikk. Man kan nevne de tyske patentsøknadene P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3, så vel som DE-A-37 03 959, 37 03 962 og 37 03 963.
Forbindelsene med formel I som er fremstilt ifølge oppfinnelsen besitter verdifulle farmakologiske egenskaper og viser særlig virksomhet som hemmer av prolin- og lysin-hydroksylase, som fibrosuppressivum, immunsuppressivum og antiatherosklerotikum.
Den antifibrotiske virkningen kan bli bestemt i modellen med karbontetraklorid-indusert leverfibrose. Her blir rotter behandlet med CCI4 (1 ml/kg) — oppløst i olivenolje — to ganger ukentlig. Prøvesubstansen blir administrert daglig, eventuelt også to ganger daglig pr. os eller intraperitonealt — oppløst i et egnet godtagbart oppløsningsmiddel. Omfanget av leverfibrosen blir bestemt histologisk og andelen kollagen i lever pr. hydroksyprolinbestemmelse blir analysert — som beskrevet av Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 f.
(1967)). Aktiviteten til fibrogenese kan bli bestemt ved radioimmunologisk bestemmelse av kollagenfragmenter og prokollagenpeptider i serum. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er virksom i modellen i konsentrasjoner fra 1-100 mg/kg.
Aktiviteten til fibrogenese kan bli bestemt ved N-terminal propeptid-kollagen-type-III eller N- hhv. C-terminal tverrbindingsdomenet til kollagen-type-IV (7s-kollagen hhv. type-IV-kollagen-NC^) i serum.
Til dette formål blir hydroksyprolin-, prokollagen-III-peptid-, 7s-kollagen- og type-IV-kollagen-NC^-konsentrasjonen bestemt i lever til
a) ubehandlede rotter (kontroller),
b) rotter, som har blitt administrert med karbontetraklorid (CC14-kontroller), c) rotter som først har blitt administrert med CCI4 og deretter en forbindelse ifølge oppfinnelsen,
(denne testmetoden er beskrevet av von Rouiller, C, experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, vol. 2, s. 335-476, New York, Academic Press, 1964 ).
En annen modell for evaluering av antibiotisk virkning er den bleomycin-induserte lungefibrosen som er beskrevet av Kelley et al. (J. Lab. Clin. Med. 96, 954, (1980)). For evalueringen av virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan nevnes granuleringsstoffet ved modellen med bomullsdottgranuler, som er beskrevet av Meier et al., Experimentia 6, 469 (1950). I det følgende blir oppfinnelsen nærmere forklart ved hjelp av eksempler.
Forbindelsene med formel I kan finne anvendelse som medi-kamenter i form av farmasøytiske preparater, som er inneholdt eventuelt sammen med godtagbare farmasøytiske bærere. Forbindelsene kan finne anvendelse som helningsmidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder disse forbindelsene i blanding med en til enteral, perkutan eller parenteral applikasjon med egnede farmasøytiske, organiske eller uorganiske bærere, som f.eks. vann, gummi arabicum, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyetylenglykoler, vaseliner osv.
Legemidlene blir fremstilt på i og for seg kjent måte, som er vanlig for en person innenfor fagområdet. Som legemiddel blir de farmakologisk virksomme forbindelsene ifølge oppfinnelsen (= virkestoff) enten anvendt som de er eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede farmasøytiske hjelpe- eller bærestoffer i form av tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger, der virkestoff-innholdet utgjør inntil ca. 95$, fortrinnsvis mellom 10 og 755^.
Egnede hjelpe- hhv- bærestoffer til de ønskede legemiddel-formuleringene er f.eks. ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tablett-hjelpestoffer og andre virkestoffbærere, også antioksidanter, dispergerings-midler, emulgatorer, avskummere, smakskorrigere, konser-veringsmidler, løsningsformidlere eller fargestoffer. Virkestoffene kan bli anvendt oralt, parenteralt eller rektalt.
De aktive forbindelsene blir blandet med de egnede til-setningsstoffene som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og brakt med vanlige metoder i egnede administreringsformer, som tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner eller vandige eller oljeaktige oppløsninger.
Som inerte bærerstoffer kan f.eks. det bli anvendt gummi arabicum, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, særlig maisstivelse. Dermed kan tilberedningen foregå både som tørr— og også som fuktgranulat. Som oljeaktig bærerstoffer eller oppløsnings-middel er det f.eks. aktuelt med plante- eller animalske oljer, som solsikkeolje eller levertran.
I det etterfølgende blir oppfinnelsen nærmere forklart ved hjelp av eksempler.
Generell forskrift for fremstilling av forbindelsene.
1 ekvivalent pyridin-derivat (fremstilling se beskrivelsen) blir blandet i metylenklorid og dråpevis tilsatt ved romtemperatur 1 ekvivalent metaklorperbenzosyre (MCPBA), oppløst i metylenklorid. Det blir omrørt ved romtemperatur. Etter avslutning av reaksjonen blir det blåst så lenge med gassformige ammoniakk under isavkjøling i oppløsningen, til det ikke lengder oppstår noe bunnfall. Bunnfallet blir filtrert av, filtratet tørket med magnesiumsulfat og inndampet.
Råproduktet blir omkrystallisert og renset ved hjelp av tynnsj iktkromatograf i.
De i de følgende eksemplene nevnte forbindelsene blir fremstilt ifølge denne generelle forskriften.
Eksempel 1
Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- di- N. N'-( 2- metoksyetyl ) amid- N-oksid
Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-N,N'-(2-metoksyetyl)amid og 0,62 g MCPBA.
Utbytte: 620 mg (krom.: etylacetat/metanol 5/1)
Frysepkt.: 102°C
Eksempel 2
Pyridin- 2 . 4- dikarboksylsyre- di- N. N'-( 3- metoksypropyl ) amid- N-oksid
Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-N,N'-(3-metoksypropyl)-amid og 1,2 g MCPBA.
Utbytte: 0,58 g (omkrystallisering: etanol)
Frysepkt.: 90°C
Eksempel 3
Pyridin- 2, 4- dikarboksylsyre- diamin- N- oksid
Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-diamid og 1,2 g MCPBA.
Utbytte: o,8 g (omkrystallisering: etanol)
Frysepkt.: 260° C
Eksempel 4
Pyridin- 2 . 4- dikarboksylsyre- di- N, N'-( 2- dimetoksyetyl) amid- N-oksid
Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-N,N'-(2-dimetoksyetyl)-amid og 1,1 g MCPBA.
Utbytte: 0,5 g (krom.: etylacetat/metanol 5/1)
Frysepkt.: 86"C
Eksempel 5
Pyridin- 2. 4 - dl kar bok syl syr e- d I- N . N' - ( 3- etoksvpropvl ) amid- N-oksid
Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-N,N'-(3-etoksypropyl)-amid og 1,5 g MCPBA.
Utbytte: 0,34 g (krom.: etylacetat/metanol 5/1)
Frysepkt.: 81°C
Eksempel 6
Pyridin- 2, 5- dikarb ok sy lsyre- di- N. N' - ( 2- metoksyetyl ) amid- N-oksid
Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-N,N'-(2-metoksyetyl)-amid og 1,3 g MCPBA.
Utbytte: 0,4 g (omkrystallisering: etanol)
Frysepkt.: 137"C
Eksempel 7
Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- di-( 2- metoksyetyl) ester- N- oksid Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-(2-metoksyetyl)ester og 1,3 g MCPBA.
Utbytte: 0,2 g (krom.: etylacetat)
Frysepkt.: Olje
Eksempel 8
Pyridin- 2, 5- dikarboksylsyre- di- N. N'- etylamid- N- oksid
Fra 1 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre-N,N'-dietylamid og 1,8 g
MCPBA.
Utbytte: 0,4 g (omkrystallisering: etanol)
Frysepkt.: 128°C
Eksempel 9
Pyridin- 2 , S- dikarboksylsyre- di- N.^- O- metoksypropyl ) amid- N-oksid
Fra 1 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre-N,N'-(3-metoksypropyl)-amid og 1,2 g MCPBA.
Utbytte: 0,3 g (omkrystallisering: dietyleter/metanol) Frysepkt.: 123°C
Eksempel 10
2 . 4- di- f( morfolin- l- yl)- karbonyl1- pyridin- N- oksid Fra 1 g 2,4-di-[(morfolin-l-yl )-karbonyl]-pyridin og 1,2 g
MCPBA.
Utbytte: 0,5 g (krom.: etylacetat/metanol 5/1)
Frysepkt.: Olje
Eksempel 11
Pyridin- 2 . 4- dikarboksylsyre- di- N, N'-( 4- hydroksybutyl) amid- N-oksid
Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-N,N'-(4-hydroksybutyl)-amid og 0,8 g MCPBA.
Utbytte: 0,82 g (etanol)
Frysepkt.: 88° C
Eksempel 12
Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- dl- cykloheksylamid- N- oksid
Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-cykloheksylamid og 0
MCPBA.
Utbytte: 0,59 g (etanol)
Frysepkt.: 153° C
Eksempel 13
Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- di-( 3- klorbenzyl)- amid- N- oksid Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-(3-klorbenzyl)-amid og 0,65 g MCPBA.
Utbytte: 0,76 g (toluen)
Frysepkt.: 112°C
Eksempel 14
Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- di-( 4- metylbenzyl)- amid- N- oksid Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-(4-metylbenzyl)-amid og 1,2 g MCPBA.
Utbytte: 0,72 g (toluen)
Frysepkt.: 153°C
Eksempel 15
Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- di-( 4- klorbutyl)- ester- N- oksid Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-(4-klorbutyl)-ester og 0,75 g MCPBA.
Utbytte: 0,83 g (etanol)
Frysepkt.: 98° C
Eksempel 16
Pyridin- 2, 4- dikarboksylsyre- di- cykloheksylester- N- oksid
Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-cykloheksylester og 0,75 g MCPBA.
Utbytte: 0,87 g
Olje, MS = 348 (M+H) molmasse 347
Eksempel 17
Pyridin- 2 . 4- dikarboksylsyre- di-( metoksykarbonylmetyl )- ester-N- oksid
Fra 1 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-(metoksykarbonylmetyl )-ester og 1,1 g MCPBA.
Utbytte: 0,81 g
Olje, MS = 328 (M+H) molmasse 327
Eksempel 18
Farmakologisk virkning
For å vise den effektive hemmingen av prolin-hydroksylase og lysin-hydroksylase ved forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, blir konsentrasjonen av bilirubin, gallesyre og gamma GT målt i serum fra
a) ubehandlede rotter (kontroller),
b) rotter behandlet med CC14,
c) rotter, som først er blitt tilsatt CCI4 og deretter en
forbindelse ifølge oppfinnelsen. (Metoden er beskrevet av
Rouiller, C, Experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C, Rouiller, Vol. 2, s. 335-476, New York, Academic Press 1964).
Resultatene er sammenfattet i tabell 1.
Resultatene er middelverdier ± standardavvik,
<*>p <0,05 mot CCl4-behandling,
verdier i klamme betyr den prosentuelle forbedring i forhold til en utelukkende CC^-behandling.
a: total daglig oral dose.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4- og 2,5-substituerte pyridin-N-oksider med formel (I) derR<1> betyr -C(0)-X-R<3>, X betyr 0 eller -N(R<3>')-, og R<3> betyr hydrogen, C-L-C-^-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, der R<3> i de nevnte restene er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige rester R<4>, der R<4> betyr halogen, hydroksy, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksykar-bonyl, eller fenyl, der fenylresten er usubstituert eller substituert med halogen, eller C1-C4-alkyl, ogR<3>' er hydrogen, R<3> og R<3>' sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en morfolinring, R<2> har samme betydning som R<1>, der restene R<1> og R<2> er like eller forskjellige, eller R<2> bare foreligger i 4-posisjon, og i 5-posisjon sitter en av restene R<3> eller R4 ,karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel (III) der Y betyr halogen, hydroksy eller alkoksy med en forbindelse med formel (IV) der X og R<3> har betydning som angitt over, og at man deretter overfører de således oppnådde forbindelsene til N-oksider og eventuelt overfører deretter de således oppnådde forbindelsene til et fysiologisk godtagbart salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4020570A DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO912541D0 NO912541D0 (no) | 1991-06-27 |
| NO912541L NO912541L (no) | 1991-12-30 |
| NO178026B true NO178026B (no) | 1995-10-02 |
| NO178026C NO178026C (no) | 1996-01-10 |
Family
ID=6409247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO912541A NO178026C (no) | 1990-06-28 | 1991-06-27 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4- og 2,5-substituerte pyridin-N-oksider |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0463592B1 (no) |
| JP (1) | JPH0832687B2 (no) |
| KR (1) | KR920000724A (no) |
| CN (1) | CN1038585C (no) |
| AT (1) | ATE110059T1 (no) |
| AU (1) | AU636990B2 (no) |
| BR (1) | BR9102699A (no) |
| CA (1) | CA2045868A1 (no) |
| CZ (1) | CZ283782B6 (no) |
| DE (2) | DE4020570A1 (no) |
| DK (1) | DK0463592T3 (no) |
| EG (1) | EG19851A (no) |
| ES (1) | ES2061118T3 (no) |
| FI (1) | FI101070B (no) |
| HR (1) | HRP940701B1 (no) |
| HU (1) | HU214627B (no) |
| IE (1) | IE65300B1 (no) |
| IL (1) | IL98629A (no) |
| LT (1) | LT3918B (no) |
| MA (1) | MA22191A1 (no) |
| MX (1) | MX26415A (no) |
| MY (1) | MY107573A (no) |
| NO (1) | NO178026C (no) |
| NZ (1) | NZ238701A (no) |
| PT (1) | PT98108B (no) |
| YU (1) | YU113391A (no) |
| ZA (1) | ZA914958B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| EP0548883A1 (de) * | 1991-12-24 | 1993-06-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| TW222585B (no) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
| US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
| DE19624704A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalkansäureamide |
| FR2766187B1 (fr) | 1997-07-17 | 2000-06-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
| US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
| DE19756212A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
| EP1031564A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
| DOP2002000332A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
| DOP2002000333A (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz |
| DE60236851D1 (en) | 2001-02-14 | 2010-08-12 | Warner Lambert Co | Pyrimidinmatrixmetalloproteinaseinhibitoren |
| US6924276B2 (en) | 2001-09-10 | 2005-08-02 | Warner-Lambert Company | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| WO2003032999A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Warner-Lambert Company Llc | Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6933298B2 (en) | 2001-12-08 | 2005-08-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases |
| DE10160357A1 (de) * | 2001-12-08 | 2003-06-18 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5623987B2 (no) * | 1972-02-04 | 1981-06-03 | ||
| JPS6052702B2 (ja) | 1976-08-27 | 1985-11-20 | 中外製薬株式会社 | ピリジン誘導体およびその製造方法 |
| JPS57109792A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-08 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and salt thereof |
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| JP2512924B2 (ja) * | 1987-01-21 | 1996-07-03 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
| DE3703962A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| JP2600786B2 (ja) * | 1988-04-12 | 1997-04-16 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| ZA91291B (en) | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
-
1990
- 1990-06-28 DE DE4020570A patent/DE4020570A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-22 EP EP91110343A patent/EP0463592B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-22 AT AT91110343T patent/ATE110059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-22 DK DK91110343.0T patent/DK0463592T3/da active
- 1991-06-22 DE DE59102547T patent/DE59102547D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-22 ES ES91110343T patent/ES2061118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 FI FI913118A patent/FI101070B/fi active IP Right Grant
- 1991-06-26 NZ NZ238701A patent/NZ238701A/en unknown
- 1991-06-26 EG EG39291A patent/EG19851A/xx active
- 1991-06-26 CZ CS911959A patent/CZ283782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 IL IL9862991A patent/IL98629A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 MY MYPI91001142A patent/MY107573A/en unknown
- 1991-06-27 MX MX2641591A patent/MX26415A/es unknown
- 1991-06-27 HU HU912158A patent/HU214627B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 NO NO912541A patent/NO178026C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 BR BR919102699A patent/BR9102699A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-27 ZA ZA914958A patent/ZA914958B/xx unknown
- 1991-06-27 PT PT98108A patent/PT98108B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 JP JP3156562A patent/JPH0832687B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 CA CA002045868A patent/CA2045868A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-27 AU AU79356/91A patent/AU636990B2/en not_active Ceased
- 1991-06-27 YU YU113391A patent/YU113391A/sh unknown
- 1991-06-27 CN CN91104308A patent/CN1038585C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 MA MA22469A patent/MA22191A1/fr unknown
- 1991-06-27 IE IE225391A patent/IE65300B1/en unknown
- 1991-06-28 KR KR1019910010858A patent/KR920000724A/ko not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-11-12 LT LTIP1464A patent/LT3918B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-19 HR HRP-1133/91A patent/HRP940701B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO178026B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4- og 2,5-substituerte pyridin-N-oksider | |
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| US5037839A (en) | Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds | |
| US5130317A (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| NO179867B (no) | Sulfonamido- og sulfonamidokarbonyl-pyridin-2-karboksylsyreamider og anvendelse av forbindelsene som legemidler | |
| JP2007505122A (ja) | ニューロン性一酸化窒素シンターゼの複素環式芳香族選択的阻害剤 | |
| JPH05213883A (ja) | ２−ヒドロキシメチルピリジン類、対応するピリジンｎ−オキシドおよびそれらの誘導体 | |
| IE67446B1 (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives processes for their preparation the use thereof and medicaments based on these compounds | |
| CA2085954A1 (en) | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use | |
| HUT59103A (en) | 4- or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for their- and for medical preparations'production that contain the compound | |
| HU218274B (en) | N,n'-bis hydroxyalkyl and alkoxyalkyl-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them | |
| NO159489B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyridazin-derivater. | |
| US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| HUT59101A (en) | 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them | |
| NO178859B (no) | Pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrediamider og anvendelse av de samme, samt legemidler på basis av disse forbindelsene | |
| NO180446B (no) | 2,4- og 2,5-bis-tetrazolylpyridiner og deres anvendelse som legemiddel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2001 |