LT3918B - 2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same - Google Patents
2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same Download PDFInfo
- Publication number
- LT3918B LT3918B LTIP1464A LTIP1464A LT3918B LT 3918 B LT3918 B LT 3918B LT IP1464 A LTIP1464 A LT IP1464A LT IP1464 A LTIP1464 A LT IP1464A LT 3918 B LT3918 B LT 3918B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- same
- different
- alkyl
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- -1 nitro, nitro, amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 claims description 14
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 claims description 9
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 claims description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003530 immunodepressant effect Effects 0.000 claims 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 abstract description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 abstract description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N lutidinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(O)=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 3
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPGYCHGKPOBTMU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-carboxypyridin-2-yl)-N,N-bis[(3-chlorophenyl)methyl]-1-oxomethanamine oxide Chemical compound ClC=1C=C(C[N+](C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)(CC2=CC(=CC=C2)Cl)[O-])C=CC=1 KPGYCHGKPOBTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXPABKKUYYLMU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-carboxypyridin-2-yl)-N,N-bis[(4-methylphenyl)methyl]-1-oxomethanamine oxide Chemical compound CC1=CC=C(C[N+](C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)(CC2=CC=C(C=C2)C)[O-])C=C1 XCXPABKKUYYLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTSBOITXSNIIY-UHFFFAOYSA-N 2-(dicyclohexylcarbamoyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCCC1)N(C(=O)C1=NC=CC(=C1)C(=O)O)C1CCCCC1 MLTSBOITXSNIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFHSNXBGWJQSC-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[(3-chlorophenyl)methyl]carbamoyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(CN(C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)CC2=CC(=CC=C2)Cl)C=CC=1 MWFHSNXBGWJQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZOCUVXIRHQHKT-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[(4-methylphenyl)methyl]carbamoyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(CN(C(=O)C2=NC=CC(=C2)C(=O)O)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 SZOCUVXIRHQHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HWWVTUFPPULVGX-UHFFFAOYSA-N N-(4-carboxypyridine-2-carbonyl)-N-cyclohexylcyclohexanamine oxide Chemical compound C1(CCCCC1)[N+](C(=O)C1=NC=CC(=C1)C(=O)O)(C1CCCCC1)[O-] HWWVTUFPPULVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- LKCIAVLUFJWOEW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxy-2-oxoethyl) pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)COC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCC(=O)OC)=C1 LKCIAVLUFJWOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZGWEXNHUKFUQX-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C(C(=O)OCCOC)=C1 IZGWEXNHUKFUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBAQYHYPUJFLV-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCCOC)=C1 FCBAQYHYPUJFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNJDDKUEZYYPC-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorobutyl) 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C(=O)OCCCCCl)C=C1C(=O)OCCCCCl GLNJDDKUEZYYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYMHUDWWFCGBK-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorobutyl) pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound ClCCCCOC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OCCCCCl)=C1 QAYMHUDWWFCGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- ZXQBPFGRTGVKAA-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl 1-oxidopyridin-1-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C(=O)OC2CCCCC2)C=C1C(=O)OC1CCCCC1 ZXQBPFGRTGVKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAWZOOJDXCHDO-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=NC(C(=O)OC2CCCCC2)=CC=1C(=O)OC1CCCCC1 PRAWZOOJDXCHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- OOXOXZVOZIURRD-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(C(N)=O)=C1 OOXOXZVOZIURRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Šis išradimas skirtas 2,4- arba 2,5-pakeistiems piridin-N-oksidams, jų gavimo būdams, o taip pat farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina šie junginiai, ir jų gavimo būdams.
Siūlomi junginiai turi vertingas farmakologines savybes.
Junginiai, kurie stabdo fermentų prolin- ir lizinkarboksilazių veikimą, selektyviai stabdo kolageno sintezę, veikdami hidroksilinimo reakcijas. Vykstant šioms reakcijoms, baltymo surištas prolinas arba lizinas hidroksilinasi, padedant fermentams prolin- arba lizinhidroksilazėms. Tuo atveju, kai reakciją slopina inhibitoriai, susidaro negalinti funkcionuoti nepilnai hidroksilintos kolageno molekulė, kurio nedidelį kiekį gali perduoti ląstelės į neląstelinę aplinką. Be to, nepilnai hidroksilintas kolagenas negali įsikomponuoti į kolageno matricą ir jis yra labai lengvai proteolitiškai suskaldomas. Dėl šių procesų sumažėja bendras kolageno, susikaupusio neląstelinėje aplinkoje, kiekis.
Todėl medžiagos, tinkančios prolinhidroksilazės inhibavimui, yra naudojamos, gydant tokias ligas, kurių atveju liga apsprendžia kolageno susikaupimą. Prie tokių ligų, tarp kitų faktorių, priklauso plaučių, kepenų ir odos fibrozės (sklerodermija), o taip pat ir aterosklerozė.
Yra žinoma, kad prolinhidroksilazės poveikį stabdantys inhibitoriai, kaip, pavyzdžiui, Λ,Λ-dipiridilas, slopina makrofagų Clg-biosintezę (W. Muller et ai., FEBS Lett., 90, 218 (1978); Imir.unobiology, 158, 47(1978)). Taip nukrypstama nuo klasikinės komplementų aktyvavimo proceso eigos. Dėl šios prie žasties prolinhidroksilazės inhibitoriai veikia taip pat, kaip ir imunodepresantai, pavyzdžiui, imuninio komplekso sutrikimų atveju.
Žinoma, kad prolinhidroksilazės veikimą efektyviai slopina piridin-2,4- arba -2,5-dikarboksirūgštys (K. Majamaa et ai. Eur. J. Biochem., 138, 239-245 (1984)). Tarp kitko, šie junginiai ląstelių kultūroje yra efektyvūs inhibitoriai tik esant jų labai didelėms koncentracijoms (Tschank G. et ai., Biochem.
J., 238, 625-633 (1987) ) .
DE patente Nr. A 3432094 aprašomi piridin-2,4- ir -2,5-di karboksirūgšties esteriai, kurių alkilo dalyje yra nuo 1 iki 6 C-atomų, kaip medžiagos, skirtos prolin- ir lizinhidroksilazių poveikio slopinimui.
Tačiau šie mažą C-atomų skaičių turintys esteriai turi tą trūkumą, kad jie organizme labai greitai suskyla iki rūgščių, ir didesnės jų koncentracijos nebepasiekia ląstelės, todėl kaip vaistinės medžiagos tam tikrais atvejais mažai tinka.
DE patentuose Nr. A 3703959, 3703962 ir 3703963 bendrai aprašomi mišrūs amidoesteriai, didelį skaičių C-atomų turintys piridin-2,4- arba -2,5-dikarboksirūgšties diesteriai ir diamidai, kurie efektyviai slopina kolageno biosintezę bandymuose su gyvuliukais. Pvz., DE patente Nr. A 3703959, tarp kitų dalykų, aprašoma piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis-(2-metoksietil)diamido ir piridin-2,4-dikarboksirūgšties Ν,Ν'-bis(3-izopropoksipropil)diamido sintezė.
DE paraiškose patentams Nr. P 382 6471.4 ir P 383 8140.6 siūlomas patobulintas piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(2-metoksietil)diamido gavimo būdas.
DE paraiškoje patentui Nr. P 392 4093.2 siūlomi nauji piridin-2, 4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(a1koksiaIki1)diamidai.
DE paraiškoje patentui Nr. P 4001002.3 aprašomas piridin-2,4- ir -2,5-dikarboksirūgščių (nitroksialkil)amidų panaudojimas vaistinių preparatų, stabdančių prolin- ir lizinhidroksilazės veikimą, gavimui.
Kaip prieštuberkulioziniai vaistai yra žinomi tiek piridin-2,4- arba -2,5-dikarboksirūgšties amidai (Hirakat et ai.,
J. Pharm. Soc. Japan, ΊΊ, 219 (1957) ir Haring et ai., Helv. Chim. Actą, _37, 147-153 (1954)), tiek ir piridin-2,4- ir -2,5-dikarboksirūgšties dihidrazidai (Itai et ai., BL.Nation. Hyg. Labor. Tokyo, 74 (1957) 115-117 ir Shinohara et ai., Chem. High Polymers Japan, 1958, 839).
Japonijos patente Nr. 53/28175 (78/28175) aprašomi piridin-2,4- arba -2,5-dikarboksirūgšties N,N'-bis(2-nitroksietil)diamidai, kaip medžiagos, pasižyminčios kraujagysles plečiančiu veikimu.
Netikėtai buvo rasta, kad 2,4- arba 2,5-pakeisti piridin-N-oksidai (žemiau duota jų bendra formulė I), o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos efektyviai stabdo lizin- ir prolinhidroksilazių veikimą bandymuose su gyvuliukais.
Išradimas apima atitinkamai 2,4- arba 2,5-pakeistus piridin-N-oksidus, kurių bendra formulė I:
O kurioje:
3'
R yra -C(O)-X-R grupė, kurioje X yra O arba -N(R )-gru3 pė, o R yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C2~ci2~al^enllas, alkinilas, gali būti ir benzanelintas C^-C^-cikloalkilas, arilas, arba heteroarilas, kur nurodytos R liekanos neturi pakaitų arba turi vieną arba kelis vienodus arba skirtingus pakaitus 4 4
R , o R yra halogenas, hidroksilo grupė, cianogrupė, nitrogrupė, nitroksigrupė, aminogrupė, karboksilas, C^-C2_alkoksigrupė, C^-C^-aikoksikarbonilas, C^-C^-alkil- arba -dialkilaminogrupė, indolilas arba fenilas, kur indolilo ir fenilo grupėse nėra pakaitų, arba yra vienas, du arba trys pakaitai, tokie kaip halogenas, nitrogrupę, C^-C^-alkilas arba C^-C^alkoksigrupė, kur, esant keliems pakaitams, jie gali būti vienodi arba skirtingi, arba
RJ, tuo atveju, jeigu X yra -N(RJ )-, yra -N(R )(R ) liekana, kurioje R^ ir R^ yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C^-C^-alkilkarbonilas arba fenilas, ir
3' 3 33'
R yra toks, kaip R , kur R ir R yra vienodi arba
3' . .
skirtingi, arba R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro liekaną, kurios formulė II:
-N
A )ch/) (II) , kurioje n yra nuo 1 iki 3 ir A yra O, S, CH? arba -N(R )-, kur R yra vandenilis, fenilas, C^-Cg-alkilas, C2~Cg-alkenilas arba C2-Cg-alkinilas; be to, šiose liekanose nėra pakaitų arba yra vienas arba keli vienodi arba skirtingi pakaitai, pasirinkti iš tokios grupės: halogenas, nitrogrupę, cianogrupė, karboksilas, hidroksilas, metilas, etilas, metoksigrupė, etoksigrupė ir trifluormetilas, arba
8
-N(R )2' kurioje R yra vandenilis arba C^-C^-alkilas, arba g
-COOR , arba
-CON(R9)2 arba CONHR7, kuriose R9 yra toks pats, kaip ir R8, arba (R9)2 yra C4-C6-alkileno grandinėlė, kurioje nei vienoje iš CH2 grupių nėra pakaitų, arba viena CH2 grupė, nesanti g
greta azoto atomo, pakeista O, S arba N-R liekana, arba
R7 yra C^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje
112.
R yra toks pats kaip ir R , be to, R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos, . . . arba R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena is
4
R arba R liekanų;
išradimas taip pat apima ir fiziologiškai tinkamas drus1 . 2 kas, isskyrus I bendros formulės junginius, kuriuose R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra karboksilo grupė, jos metilo arba etilo esteriai, o taip pat ir diamidai.
Be to, išradimas apima ir I bendros formulės junginių, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamų druskų panaudojimą vaistų stabdančių prolin- ir lizinhidroksilazių poveikį, gamyboje.
Taip pat išradimas apima Z formulės junginių panaudojimą vaistams; būtent, išradimas apima I formulės junginių, kaip fibrozodepresantų ir imunodepresantų panaudojimą, o taip pat ir kaip proli- ir lizinhidroksilazių inhibitorių ir medžiagų, veikiančių mainų tarp kolageno ir panašių į kolageną medžiagų, procesą arba Clg biosintezę, panaudojimą.
Visos nurodytos alkilo liekanos, kurių C atomų skaičius didesnis už 2, gali būti tiek tiesios, tiek ir šakotos grandinės .
Be to, išradimas apima junginių, kurių bendra formulė I, gavimo būdą.
Lengviausia išradime siūlomus junginius gauti, pridedant oksidatorius, pavyzdžiui, vandenilio peroksidą arba perrūgštis tokias kaip peracto, perfluoracto, perbenzoinę arba metachlorperbenzoinę rūgštis, esančias tirpikliuose, tokiuose kaip chlo rinti angliavandeniliai, pavyzdžiui, metileno chloridas, chloroformas, tri- arba tetrachloretilenas, benzenas arba toluenas prie oksidinamų piridino junginių, kurie taip pat gali būti iš tirpinti aukščiau minėtuose tirpikliuose, ir, maišant mišinį -30 °C - +40 °C, geriausia 0 °C - +20 °C, temperatūrų intervaluose nuo 30 minučių iki 3 parų. Reakcijos pabaigą galima nustatyti, pavyzdžiui, plonasluoksne chromatografija. Išradime siūlomus junginius geriausia sintezuoti, panaudojant ekvimolinius piridino ir oksidatoriaus kiekius, arba imant maždaug iki 5 kartų oksidatoriaus perteklių.
Perrūgšties perteklių tam tikrais atvejais galima pašalin ti, pavyzdžiui, leidžiant dujinį amoniaką į reakcijos tirpalą ir susidariusias nuosėdas atskirti filtruojant.
Produktą tam tikrais atvejais galima išekstrahuoti arba išskirti chromatografiškai, pavyzdžiui, chromatografuojant per silikagelį. Išskirtą produktą galima perkristalinti.
Bendrieji šio metodo principai aprašyti, pavyzdžiui, E. Lindsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1961, Part 2, p. 93.
Oksidinimo vandenilio peroksidu būdas aprašytas, pavyzdžiui, E. Ochiai, J. Org. Chem., 18, 534 (1953).
Įvairūs piridino dariniai, kurių reikia norint atlikti ap rašytą oksidinimą, gali būti gaunami pagal nurodytas paraiškas patentams, kuriose aprašyti pasiekimai šioje srityje. Reikia paminėti šias DE paraiškas patentams: Nr.: P 3826471.4,
3828140.6, 3924093.2, 4001002.3, o taip pat DE patentus Nr.
A 3703959, 3703962 ir 3703963.
Išradime siūlomi I formulės junginiai pasižymi vertingomis farmakologinėmis savybėmis, o būtent yra efektyvūs prolin- ir lizinhidroksilazių inhibitoriai, bei fibrozodepresantai, imunodepresantai ir priešaterosklerozinės medžiagos.
Antifibrozinis poveikis gali būti nustatytas, panaudojant anglies tetrachlorido indukuotos kepenų fibrozės modelį. Tam tikslui du kartus per savaitę žiurkės veikiamos CCl^il ml/kg), ištirpintu alyvmedžių aliejuje. Tiriamosios medžiagos tirpalas tinkamame organizmui tirpiklyje įvedamas per gerklę arba į pilvą du kartus per dieną. Kepenų fibrozės laipsnis nustatomas histologiškai, o kolageno kiekis kepenyse analizuojamas, nustatant oksiproliną pagal Kivirikko et ai., Anai. Biochem., 19, 249f (1967) metodiką. Fibrogenezės aktyvumą galima kontroliuoti, nustatant kolageno fragmentus ir prokolageninius peptidus serume radioimunologiniu metodu. Išradime siūlomi junginiai, naudojant šį modelį, yra aktyvūs, kai jų koncentracija yra nuo 1 iki 100 mg/kg.
Fibrogenezės aktyvumą galima kontroliuoti, radioimunologiškai nustatant tipo III kolageno N-galinį propeptidą arba tipo IV kolageno N- arba C-galinius, susiūtus į tinklelį, domenus (7S-kolageną arba tipo IV-kolageną-NC^) serume.
Tam tikslui matuojamos oksiprolino, prokolagen-III-peptido, 7S-kolageno ir tipo IV-kolageno-NC^ koncentracijos
a) žiurkių, nepaveiktų anglies tetrachlorido (kontrolė),
b) žiurkių, kurioms buvo įvestas anglies tetrachloridas (CCl^-kontrolė),
c) žiurkių, kurioms iš pradžių buvo įvestas CCl^, o po to išradime siūlomas junginys kepenyse. (Šį kontrolės metodą aprašė Rovililer C., Experimental 'Toxic Injury of the Liver; in The Liver; C. Roviller, Vol. 2. P.
335-476, New York, Academic Press, 1964).
Kitas priešbakterinio poveikio įvertinimo modelis yra plaučių fibrozė, indukuota bleomicino, pagal Kelley et ai., J. Lab. Clin. Med., 96, 954 (1986) aprašytą metodą. Siūlomų išradime junginių poveikiui į granuliacinį audinį nustatyti gali būti panaudotas vatos tampono granulomos modelis pagal Meier et ai., Experiment, 6, 469 (1950) aprašytą metodiką. Toliau išradimas smulkiau išaiškinamas pavyzdžiais.
I formulės junginiai, kaip medikamentai, gali būti naudojami farmacinių preparatų, į kuriuos įeina šie junginiai, formoje, tam tikrais atvejais kartu su farmaciškai tinkamais nešikliais. Šie junginiai gali būti naudojami kaip vaistai, pavyzdžiui, farmacinių preparatų, į kuriuos įeina šie junginiai, mišiniuose su farmaciniais organiniais arba neorganiniais užpildais formoje, tinkančioje įvesti į organizmą, pvz., į skrandį, per odą arba parenteraliniu būdu, kaip, pavyzdžiui, su vandeniu, gumiarabiku, želatina, pieno cukrumi, krakmolu, magnio stearatu, talku, augaliniu aliejumi, polialkilenglikoliais, vazelinu ir t.t.
Šiam tikslui jie gali būti įvedami per burną nuo 0,1 iki 25 mg/kg/parai, geriausia nuo 1 iki 5 mg/kg/parai, dozėmis, arba ne per virškinimo traktą nuo 0,01 iki 5 mg/kg/parai, geriausia nuo 0,01 iki 2,5 mg/kg/parai, dozėmis. Sunkiais ligos atvejais dozės gali būti padidintos. Tačiau daugeliu atvejų pakanka ir mažesnių dozių. Šios dozės skirtos suaugusiam žmogui, kurio svoris yra apie 75 kg.
Be to, išradimas apima siūlomų junginių panaudojimą, gaminant vaistus, skirtus aukščiau minėtų medžiagų apykaitos sutrikimų gydymui ir profilaktikai.
Kitas išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, į kurias įeina vienas arba keletas I formulės junginių ir/arba jų fiziologiškai tinkamų druskų.
Vaistų gaminimui naudojami specialistams gerai žinomi būdai. Kaip vaistai naudojami arba patys farmakologiškai aktyvūs junginiai (veiklioji medžiaga), arba geriau šie junginiai kartu su farmaciškai tinkamomis pagalbinėmis medžiagomis arba užpildais tablečių, dražė, kapsulių, žvakučių, emulsijų, suspensijų arba tirpalų formoje, kurioje veikliosios medžiagos yra iki 95 %, geriausia nuo 10 iki 75 %.
Tinkamos pagalbinės medžiagos arba užpildai norimai vaisto kompozicijai, be tirpiklių, gelį sudarančių medžiagų, žvakučių pagrindo, pagalbinių medžiagų tabletėms ir kitų užpildų kartu su veikliosiomis medžiagomis, yra, pavyzdžiui, antioksidantai, disperguojančios medžiagos, emulgikliai, putas naikinančios medžiagos, skonį suteikiančios medžiagos, konservantai, tirpinimo priedai arba dažai.
Veikliosios medžiagos gali būti įvedamos per burną, apeinant virškinamąjį traktą arba tiesiai į žarnyną.
Veiklioji medžiaga sumaišoma su tam tikslui tinkamais priedais, tokiais kaip užpildai, stabilizatoriai arba inertiniai skiedikliai, ir įprastais metodais pagaminamos reikiamos vaistų formos, tokios kaip tabletės, dražė, kapsulės, suspensijos vandens-alkoholio mišinyje arba aliejuje arba tirpalai vandenyje arba aliejuje.
Kaip inertiniai užpildai, pavyzdžiui, gali būti panaudo10 tas gumiarabikas, magnio oksidas, magnio karbonatas, kalio fosfa tas, pieno cukrus, gliukozė arba krakmolas, būtent, kukurūzų krakmolas. Mišiniai gali būti gaminami tiek sauso, tiek ir drėgno granuliavimo būdu. Aliejaus tipo užpildais arba tirpikliais gali būti naudojami, pavyzdžiui, augaliniai arba gyvuliniai alie jai, tokie kaip saulėgrąžų aliejus arba žuvų taukai.
Veiklioji medžiaga, skirta poodinėms arba intraveninėms injekcijoms, pagal pageidavimą, gali būti sumaišoma su tam tikslui tinkamomis medžiagomis, tokiomis kaip tirpikliai, emulgikliai arba kitomis pagalbinėmis medžiagomis, iš kurių susidaro tirpalas, suspensija arba emulsija. Kaip tirpikliai gali būti, pavyzdžiui, fiziologinis valgomosios druskos tirpalas arba alkoholiai, tokie kaip, pavyzdžiui, etanolis, propanolis, glicerinas, taip pat cukrų, tokių kaip gliukozė arba manitas, tirpalai arba įvairių minėtų tirpiklių mišiniai.
Toliau išradimas smulkiau išaiškinamas duodamais pavyzdžiais .
Bendroji junginių sintezės metodika
Vienas ekvivalentas piridino darinio (jo gavimą žr. aprašyme) ištirpinamas metileno chloride ir kambario temperatūroje sulašinamas vienas ekvivalentas m-chlorperbenzoinės rūgšties (MCPBR), ištirpintos metileno chloride. Maišoma kambario temperatūroje tam tikrą laiką; kai pasibaigia reakcija, į mišinį, šaldant tirpalą ledu, leidžiamas dujinis amoniakas, kol nustoja kristi nuosėdos. Nuosėdos nufiltruojamos, filtratas džiovinamas magnio sulfatu ir nugarinamas tirpiklis.
Nevalytas produktas perkristalinamas arba valomas plonasluoksnės chromatografijos metodu.
Žemiau duodamuose pavyzdžiuose nurodyti junginiai gauti pa gal šią bendrą metodiką.
pavyzdys piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(2-metoksietil)amido N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-(2-metoksietil) amido ir 0,62 g MCPBR (metodika aprašyta aukščiau).
Išeiga: 620 mg (chromatografija: etilacetatas/metanolis
5/i) .
Lyd. temp.: 102 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-metoksipropil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-metoksipropil) amido ir 1,2 g MCPBR.
Išeiga: 0,58 g (perkristalinimas: etanolis)
Lyd. temp.: 90 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties diamido N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties diamido ir 1,2 g
MCPBR.
išeiga: 0,8 g (perkristalinimas: etanolis).
Lyd< temp.: 260 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-{2-dimetoksietil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-(2-dimetoksietil)amido ir 1,1 g MCPBR.
Išeiga: 0,5 g (chromatografija: etilacetatas/metanolis 5/1). Lyd. temp.: 86 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-etoksipropil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-etoksipropil)amido ir 1,5 g MCPBR.
Išeiga: 0,34 g (chromatografija: etilacetatas/metanolis 5/1) Lyd. temp.: 81 °C.
pavyzdys
Piridin-2,5-dikarboksirūgšties di-N,N'-(2-metoksietil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,5-dikarboksirūgšties di-N,N'-(2-metoksietil) amido ir 1,3 g MCPBR.
Išeiga: 0,4 g (perkristalinimas: etanolis).
Lyd. temp.: 137 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(2-metoksietil)esterio N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(2-metoksietil)esterio ir 1,3 g MCPBR.
Išeiga: 0,2 g (chromatografija: etilacetatas).
Lyd. temp.: alyva.
pavyzdys
Piridin-2,5-dikarboksirūgšties di-N,N'-etilamido N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,5-dikarboksirūgšties N,N'-dietilamido ir
1,8 g MCPBR.
Išeiga: 0,4 g (perkristalinimas: etanolis).
Lyd. temp.: 128 °C.
pavyzdys
Piridin-2,5-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-metoksipropil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,5-dikarboksirūgšties N,N'-(3-metoksipropil) amido ir 1,2 g MCPBR.
Išeiga: 0,3 g (perkristalinimas: dietilo eteris/metanolis). Lyd. temp.: 128 °C.
pavyzdys
2,4-di/(morfolin-l-il)karbonil/piridin-N-oksidas
Iš 1 g 2,4-di/(morfolin-l-il)-karbonil/piridino ir 1,2 g
MCPBR.
Išeiga: 0,5 g (chromatografija: etilacetatas/metanolis 5/1) Lyd. temp.: alyva.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(4-hidroksibutil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(4-hidroksibutil)amido ir 0,8 g MCPBR.
Išeiga: 0,82 g perkristalinimas: etanolis)
Lyd. temp.: 88 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties dicikloheksilamido N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties dicikloheksilamido ir 0,75 g MCPBR.
Išeiga: 0,59 g (etanolis).
Lyd. temp.: 153 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(3-chlorbenzil)amido N-oksidas Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(3-chlorbenzil)amido ir 0,65 g MCPBR.
Išeiga: 0,75 g (toluenas).
Lyd· temp.: 112 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(4-metilbenzil)amido N-oksidas Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(4-metilbenzil)amido ir 1,2 g MCPBR.
Išeiga: 0,72 g (toluenas).
Lyd. temp.: 153 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(4-chlorbutil)esterio N-oksidas Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(4-chlorbutil)esterio ir 0,75 g MCPBR.
Išeiga: 0,83 g (etanolis).
Lyd. temp.: 98 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties dicikloheksilesterio N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties dicikloheksilesterio ir 0,75 g MCPBR.
Išeiga: 0,87 g.
Alyva, MS = 348 (M+H), molekulinė masė 347.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(metoksikarbonilmetil)esterio
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(metoksikarbonil15 metil)esterio ir 1,1 g MCPBR.
Išeiga: 0,81 g.
Alyva, MS = 328 (M+H), molekulinė masė 327.
pavyzdys
Farmakologinis poveikis
Norint parodyti, kad išradime siūlomi junginiai efektyviai stabdo prolin- ir lizinhidroksilazių veikimą, buvo matuotos bilirubino, tulžies rūgščių ir gama QT koncentracijos
a) nepaveiktų žiurkių (kontrolė),
b) žiurkių, paveiktų CCl^, ir
c) žiurkių, kurioms iš pradžių buvo įvestas CCl^, o po to išradime siūlomas junginys, serume. (Šis metodas yra aprašytas Roviller, C., Experimental Toxic Injury of the Liver; in The Liver, C. Roviller, vol.2, p. 335-476, New York, Academic Press, 1964).
Rezultatai duoti 1 lentelėje.
lentelė
Prolinhidroksilazės inhibitorių poveikis į CCl^ sukeltą žiurkių kepenų fibrozę
| Apdoro- jimas | — · Doze, mg/kg | N | Bilirubinas | Tulžies rūgštys /<M | Gama—QT V/L |
| kontrolė | - | 5 | 1,76 + 0,27 | 26 ± 6,8 | 2 ±0,5 |
| CC14 | - | 22 | 4,98 + 1,06 | 81 į 8,7 | 5,3 ± 1,4 |
| 1 pav. | 20 | 12 | 6,30 + 5,4 | 97 + 76 | 4,3 + 3,1 |
| (0) | (0) | (27) | |||
| 2 pav. | 20 | 11 | 2,90 + 0,94* | 71 + 42 | 3,3 + 2,2 |
| (65) | (18) | (59) |
Lentelėje duoti rezultatai yra: vidurkis + standartinis nukrypimas; * p <0,05, palyginus su paveiktų CCl^ gyvuliukų atveju. Skaičiai, duoti skliausteliuose, rodo procentinį pagerėjimą, lyginant su CCl^ apdorotais gyvuliukais.
paros dozė, įvedant per gerklę.
sumarinė
Claims (9)
- išradimo apibrėžtis1. 2,4- arba 2,5-Pakeistų piridino N-oksidų, kurių formulė I (I), kurioje:Rx yra -C(O)-X-R grupė, kurioje 3'X yra O arba -N(R ), o 3R yra vandenilis, C^-C-^-alkilas, C2-C^2-alkenilas, C2~C^2-alkinilas, taip pat gali būti benzanelintas C^-C^-cikloalkilas,3 . .arilas, arba heteroarilas; nurodytos R liekanos neturi pakaitų, arba turi vieną arba keletą vienodų arba skirtingų pakaitų R ( kurR yra halogenas, hidroksilo grupe, cianogrupė, nitrogrupė, nitroksigrupė, aminogrupė, karboksilas, C^-C^-alkosigrupė, C^-C^-alkoksikarbonilas, C^-C^-alkil- arba -dialkilaminogrupė, indolilas arba fenilas, kuriame gali būti vienas, du arba trys pakai-: tai, tokie kaip halogenas, nitrogrupė, C-^-C^-alkilas arba -alkoksigrupė, kur, esant keliems pakaitams, jie gali būti vienodi arba skirtingi, arbaR' tuo atveju, jeigu X yra3/-N(R; , yra liekana-N(R5)(R6), kuriojeR8 ir R8 yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, C-^-C^ alkilas, C^-C^-alkilkarbonilas arba fenilas, ir3'R yra toks pats, skirtingi, arba 3 3’R ir R kartu su sudaro liekaną, kurios3 3 3' kaip ir R , o R ir R yra vienodi arba azoto atomu, prie kurio jie prijungti, formulė II:/-\ (II);-N A )cH2 Z)n kurioje n yra nuo 1 iki 3, irA yra O, S, CH2 grupė arba -N(R )-, kur 7R yra vandenilis, fenilas, C^-C^-alkilas, C^-Cg-alkenilas arba C^-Cg-alkinilas, kur minėtose liekanose nėra pakaitų arba yra fenilo pakaitas, kuriame savo ruožtu gali būti vienas arba daugiau pakaitų, tokių kaip halogenas, nitrogrupė, cianogrupė, karboksilas, hidroksilas, metilas, etilas, metoksigrupė, etoksi grupė ir trifluormetilas, arba-N(R8)2, kur θR yra vandenilis arba C^-C^-alkilas, arba-COOR8 arba-CON(R9)2 arba CONHR7, kur9 8 9R yra toks pats kaip ir R , arba (R )2 atveju yra C^-C^-a klieno grandinėlė, kurioje nei vienoje CH2 grupėje nėra pakaitų, arba viena CH2 grupė, nesanti greta azoto atomo, yra pakeista 0, S arba-NR8-liekana , arbaR? yra C-^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje9 112R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos,
- 2 3 arba R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena iš R arba R liekanų, ir jų fiziologiškai tinkamų druskų, išskyrus I formulės jungi1 2 nius, kuriuose R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra karboksilas, jo metilo ir etilo esteris, o taip pat jo dietilamidai, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad atlieka mainų reakciją tarpa) junginio, kurio formulė III:O kurioje Y yra halogenas, hidroksilo grupė arba alkoksigrupė, ir junginio, kurio formulė IV:H—X—R3 (IV),
- 3 - - . .v kurioje X ir R turi aukščiau nurodytas reikšmes, arba atlieka mainų reakciją tarpb) junginio, kurio formulė V:OY (V), kurioje Y yra halogenas, hidroksilo grupė arba alkoksigrupė, ir junginio, kurio formulė VI:H-X-R3 (VI), kurioje X ir R turi aukščiau nurodytas reikšmes, esant reikalui, į šoninę grandinę R įveda kitą pakaitą, ir taip gautus junginius paverčia N-oksidais, ir, jeigu reikia, gautą junginį paverčia jo fiziologiškai tinkama druska.2. 2,4- arba 2,5-pakeistų piridin-N-oksidų, kurių formulė I:R2 (D >k V-*1Ιο kurioje:1 3R yra -C(O)-X-R grupė, kurioje 3'X yra 0 arba N(R ) grupė, oR yra vandenilis, C^-Cg-alkilas, C2~Cg-alkenilas, ^2~C6_-alkinilas, C^-C^-cikloalkilas, arilas arba heteroarilas, kur 3 nurodytose R liekanose nėra pakaitų, arba yra vienas arba du 4 vienodi arba skirtingi pakaitai R , kurR yra halogenas, hidroksilo grupe, cianogrupė, aminogrupė, karboksilas, C^-C^-alkoksigrupė, C^-C^-alkoksikarbonilas , C^-C^-alkil- arba -dialkilaminogrupė arba fenilas, kuriame nėra pakaitų, arba yra vienas pakaitas, toks kaip halogenas,C^-C2~alkilas arba C^-C2~alkoksigrupė, ir3' 3 3 3'R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R yra vienodi arba skirtingi, arbaR ro irIi ekan kartu su ą, kurios azoto atomu, formulė II:prie kurio jie yra prijungti suda (II), kurioje n yra nuo 1 iki 3, irA yra O, CH2 grupė arba N(R ), kurR4 * * 7 yra vandenilis, fenilas, C^-Cg-alkilas, o šios nurodytos liekanos neturi pakaitų, arba yra pakeistos fenilu, kuriame savo ruožtu gali būti vienas arba keletas vienodų arba skirtingų pakaitų, tokių kaip halogenas, nitrogrupė, cianogrupė, karboksilas, hidroksilas, metilas, etilas, metoksigrupė, etoksigrupė ir trif luobine t i las ,R7 yra C^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje2 11.2.R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos, arba2 3R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena iš R arba R liekanų, bei jų fiziologiškai tinkamų druskų, išskyrus I formulės jungi1 2 nius, kuriuose R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra karboksilas, jo metilo arba etilo esteriai, o taip pat jo diamidai, gavimo būdas pagal 1 punktą.3. 2,4- arba 2,5-pakeistų piridin-N-oksidų, kurių formulė I:— R' (I), kurioje1 3 . .R yra -C(O)-X-R grupe, kurioje 3'X yra O arba -N(R )-grupė, oR yra vandenilis, C^-C^-alkilas, Cg-cikloalkilas, feni3 las arba piridilas, kur nurodytos R liekanose nėra pakaitų, arba turi vieną arba du vienodus pakaitus R , o
- 4 ...R yra hidroksilo grupė, aminogrupė, karboksilas, C^-C^-a koksigrupė, C^-C^^-alkoksikarbonilas arba fenilas, kuriame gali būti vienas metilas arba metoksigrupė, ir3' 333'R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R yra vienodi arba skirtingi, arba 3 3'R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijung ti, sudaro liekaną, kurios formulė II:(II), kurioje n yra 2, ir A yra O arba CH2, ir kurioje2 112R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R yra vienodi arba skirtingi;arba2 . ... ,R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena is3 4R arba R liekanų, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamų druskų, išskyrus I for1 2 mulės junginius, kuriuose R ir R yra vienodi arba skirtingi, ir yra karboksilas, jo metilo arba etilo esteriai, o taip pat jo diamidai, gavimo būdas pagal 1 punktą.4. 2,4- arba 2,5-pakeistį piridin-N-oksidai,kurių formulė I:O kurioje1 3R yra -C(O)-X-R grupė, kurioje 3'X yra 0 arba -N(R )-grupė, oR1 yra vandenilis, C1-C32~alkilas, c2-C32-alkenilas, C2~cg2 alkinilas, taip pat gali būti benzanelintas C^-C^-cikloalkilas, ' 3 arilas arba heteroarilas, kur nurodytoje liekanoje R nėra pakaitų, arba yra vienas arba keletas vienodų arba skirtingų pa4 kaitų R , o4 .....R yra halogenas, hidroksilo grupe, cianogrupė, nitrogrupė, nitroksigrupė, aminogrupė, karboksilas, C^-C^-alkoksigrupė, C^-C^-alkoksikarbonilas, C^-C^-alkil- arba -diakilaminogrupė, indolilas arba fenilas, kur indolilo arba fenilo liekanose gali būti vienas, du arba trys pakaitai, tokie kaip halogenas, nitrogrupė, C^-C^-alkilas arba C^-C^-alkoksigrupė, ir, jei yra keli pakaitai, jie gali būti vienodi arba skirtingi.arbaR8 tuo atveju, jeigu X yra -N(R8)-grupė, yra -N(R8)(R8) liekana, kurioje r8 įr r*2 yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C^-C3-alkilkarbonilas arba fenilas ir3' 3 3' 3R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos, arba33' ....R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio gie yra pnjung ti, sudaro liekaną, kurios formulė II:/ S (II),-N A ' )cH?)Λ n kurioje n yra nuo 1 iki 3, oA yra 0, S, CH2 arba -N(R )-grupė, kurioje 7R yra vandenilis, fenilas, C^-Cg-alkilas, C2-Cg-alkenilas arba C_-Cr-alkinilas, o šios nurodytos liekanos neturi paZ D kaitų, arba turi fenilo pakaitą, kuriame gali būti vienas arba keletas pakaitų, vienodų arba skirtingų, tokių kaip halogenas, nitrogrupe, cianogrupė, karboksilas, hidroksilas, metilas, etilas, metoksigrupė, etoksigrupė ir trifluormetilas, arba-N(R8)2, kurR8 yra vandenilis arba C^-C^-alkilas, arba-COOR8 arba-CON(R9)2 arba CONHR7, kur o 8 9R yra toks pats, kaip R , arba (R )2 atveju - yra Cų-Cg-alkileno grandinėlė, kurioje nei viena grupė yra nepakeista, arba viena CH2 grupė, nesanti greta azoto atomo, yra pakeista O, S βarba N-R liekana, arbaR yra C^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje2 11.2.R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos, arba2 3R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena iš R arba R liekanų, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos, pasižyminčios biologiniu aktyvumu.
- 5. 2,4- arba 2,5-pakeisti piridin-N-oksidai, kurių formulė I kurioje1 3R yra -C(O)-X-R grupė, kurioje 3ZX yra 0 arba -N(R ) grupė, o yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C^-Cg-alkenilas, C^-C^-aikinilas, C5~C7-cikloaliklas, arilas arba heteroarilas, kur nurodytos R liekanos neturi pakaitų, arba turi vieną arba kelis 4 vienodus arba skirtingus pakaitus R , o4 .....R yra halogenas, hidroksilas, cianogrupe, aminogrupė, karboksilas, C^-C^-alkoksigrupė, C^^-C^-alkoksikarbonilas, C^-C^-1 -alkil- arba -dialkilaminogrupė arba fenilas, kuriame gali nebūti pakaitų, arba būti vienas halogenas, C1~C2-alkilas arba C±~C2~-alkoksigrupė, ir3' .33.34 * * 7R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R arba skirtingos, arba33' ....R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio jie daro liekaną, kurios formulė II:liekanos yra vienodos yra prijungti, šu- tu), kurioje n yra nuo 1 iki 3, oA yra 0, CH2 arba -N(R?)-grupė, kurioje 7R yra vandenilis, fenilas, C^-Cg-alkilas, kur nurodytose liekanose nėra pakaitų, arba yra fenilo pakaitas, kuriame gali būti vienas arba keletas vienodų arba skirtingų pakaitų, tokių kaip halogenas, nitrogrupę, cianogrupė, karboksilas, hidroksilas, metilas, etilas, metoksigrupė, etoksigrupė ir trifluormetilas,R yra C^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje2 .11.2R yra toks pats, kaip R , o R ir R yra vienodi arba skirtingi,2 3 arba R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena iš R arba R liekanų, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos, inhibuojančios prolin- ir lizinhidroksilazės.
- 6. 2,4- ir 2,5-pakeisti piridin-N-oksidai, kurių formulė I iO kurioje1 3R yra -C(O)-X-R grupė, kurioje 3ZX yra O arba -N(R )- grupe, ir3 ...R yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C^-cikloalkilas, fenilas 3 arba piridilas, kur nurodytoje liekanoje R gali būti vienas 4 arba du vienodi pakaitai R , kurR yra hidroksilo grupė, aminogrupė, karboksilas, C,-C^-al koksigrupė, C^-C^-alkoksikarbonilas arba fenilas, kuriame nėra pakaitų, arba yra vienas metilas arba metoksigrupė ir3 < 3 3 . 3ZR yra toks pats, kaip ir R , o R ir S yra vienodi arba skirtingi, arba33' ...R ir. R kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, su daro liekaną, kurios formulė II:(II), kurioje n yra 2, ir A yra O, Ct^, ir kurioje2 . 1 R yra toks pats, kaip ir R skirtingi, arbaR2 yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena išRx ir Rz yra vienodi arba3 4R arba R liekanų, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos, pasižyminčios fibrozodepresiniu ir imunodepresiniu poveikiais.
- 7. Farmacinė kompozicija, į kurią įeina veiklioji medžiaga ir reikiami priedai, besiskirianti tuo, kad veikliąja medžiaga naudojami I formulės junginiai pagal bet kurį iš 4-6 punktų.
- 8. Vaisto formos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad I formulės junginius pagal bet kurį iš 4-6 punktų ir farmaciškai tinkamus užpildus paverčia vartojimui tinkama vaisto forma.
- 9. Farmacinė kompozicija pagal 7 ounktą, skirta panaudoti vaistų, gydančių medžiagų apykaitos sutrikimus, gamybai.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4020570A DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1464A LTIP1464A (en) | 1995-05-25 |
| LT3918B true LT3918B (en) | 1996-04-25 |
Family
ID=6409247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1464A LT3918B (en) | 1990-06-28 | 1993-11-12 | 2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0463592B1 (lt) |
| JP (1) | JPH0832687B2 (lt) |
| KR (1) | KR920000724A (lt) |
| CN (1) | CN1038585C (lt) |
| AT (1) | ATE110059T1 (lt) |
| AU (1) | AU636990B2 (lt) |
| BR (1) | BR9102699A (lt) |
| CA (1) | CA2045868A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ283782B6 (lt) |
| DE (2) | DE4020570A1 (lt) |
| DK (1) | DK0463592T3 (lt) |
| EG (1) | EG19851A (lt) |
| ES (1) | ES2061118T3 (lt) |
| FI (1) | FI101070B (lt) |
| HR (1) | HRP940701B1 (lt) |
| HU (1) | HU214627B (lt) |
| IE (1) | IE65300B1 (lt) |
| IL (1) | IL98629A (lt) |
| LT (1) | LT3918B (lt) |
| MA (1) | MA22191A1 (lt) |
| MX (1) | MX26415A (lt) |
| MY (1) | MY107573A (lt) |
| NO (1) | NO178026C (lt) |
| NZ (1) | NZ238701A (lt) |
| PT (1) | PT98108B (lt) |
| YU (1) | YU113391A (lt) |
| ZA (1) | ZA914958B (lt) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| CA2085954A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-06-25 | Klaus Weidmann | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| TW222585B (lt) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
| US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
| DE19624704A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalkansäureamide |
| FR2766187B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2000-06-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| DE19756212A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
| US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
| EP1031564A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
| DOP2002000332A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
| DOP2002000333A (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz |
| BR0207209A (pt) | 2001-02-14 | 2004-01-27 | Warner Lambert Co | Inibidores de metaloproteinase de matriz de pirimidina |
| US6924276B2 (en) | 2001-09-10 | 2005-08-02 | Warner-Lambert Company | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| MXPA04002537A (es) | 2001-10-12 | 2004-05-31 | Warner Lambert Co | Alquinos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz. |
| US6933298B2 (en) | 2001-12-08 | 2005-08-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases |
| DE10160357A1 (de) * | 2001-12-08 | 2003-06-18 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5328175A (en) | 1976-08-27 | 1978-03-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Pyridine derivatives and their preparation |
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703962A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4001002A1 (de) | 1990-01-16 | 1991-07-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5623987B2 (lt) * | 1972-02-04 | 1981-06-03 | ||
| JPS57109792A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-08 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and salt thereof |
| JP2512924B2 (ja) * | 1987-01-21 | 1996-07-03 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
| JP2600786B2 (ja) * | 1988-04-12 | 1997-04-16 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
-
1990
- 1990-06-28 DE DE4020570A patent/DE4020570A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-22 ES ES91110343T patent/ES2061118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-22 DK DK91110343.0T patent/DK0463592T3/da active
- 1991-06-22 EP EP91110343A patent/EP0463592B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-22 DE DE59102547T patent/DE59102547D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-22 AT AT91110343T patent/ATE110059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 MY MYPI91001142A patent/MY107573A/en unknown
- 1991-06-26 CZ CS911959A patent/CZ283782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 NZ NZ238701A patent/NZ238701A/en unknown
- 1991-06-26 IL IL9862991A patent/IL98629A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 FI FI913118A patent/FI101070B/fi active IP Right Grant
- 1991-06-26 EG EG39291A patent/EG19851A/xx active
- 1991-06-27 HU HU912158A patent/HU214627B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 YU YU113391A patent/YU113391A/sh unknown
- 1991-06-27 ZA ZA914958A patent/ZA914958B/xx unknown
- 1991-06-27 CN CN91104308A patent/CN1038585C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 MX MX2641591A patent/MX26415A/es unknown
- 1991-06-27 MA MA22469A patent/MA22191A1/fr unknown
- 1991-06-27 IE IE225391A patent/IE65300B1/en unknown
- 1991-06-27 NO NO912541A patent/NO178026C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 JP JP3156562A patent/JPH0832687B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 PT PT98108A patent/PT98108B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 CA CA002045868A patent/CA2045868A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-27 AU AU79356/91A patent/AU636990B2/en not_active Ceased
- 1991-06-27 BR BR919102699A patent/BR9102699A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-28 KR KR1019910010858A patent/KR920000724A/ko not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-11-12 LT LTIP1464A patent/LT3918B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-19 HR HRP-1133/91A patent/HRP940701B1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5328175A (en) | 1976-08-27 | 1978-03-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Pyridine derivatives and their preparation |
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703962A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4001002A1 (de) | 1990-01-16 | 1991-07-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
Non-Patent Citations (7)
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3918B (en) | 2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same | |
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| EP0562512B1 (de) | Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CA2150162C (fr) | Nouveau n-pyridyl carboxamides et derives, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5130317A (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| EP0673932B1 (de) | Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE112012004878T5 (de) | Heterocyclische Dihydro-Fünfring-Ketonderivate als DHODH-Inhibitor und ihre Verwendung | |
| PL211112B1 (pl) | Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu | |
| EP2681209B1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders | |
| DE69736130T2 (de) | Pharmazeutische produkte zur heilung und vorbeugung von krankheiten, die aus der beschädigung der vaskulären endothelzellen hervorgehen | |
| KR20030016222A (ko) | 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제 | |
| DE4031000A1 (de) | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| DE69624236T2 (de) | Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten | |
| EP0442348B1 (de) | Neue Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen sowie einige Zwischenprodukte | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| JP4189029B2 (ja) | 抗けいれん剤としての未置換および置換ｎ−（ピロール−１−イル）ピリジンアミンの使用 | |
| EP0498334B1 (de) | 2,4- und 2,5-Bis-tetrazolylpyridine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JP2006508890A (ja) | カルシウムチャンネル遮断剤としての１，４−ジヒドロピリジンおよびピリジン化合物 | |
| JPWO2001058489A1 (ja) | 術後ストレス予防・治療剤 | |
| JPH01221381A (ja) | ピラゾロピリミジン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20011112 |