LT3918B - 2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same - Google Patents

2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same Download PDF

Info

Publication number
LT3918B
LT3918B LTIP1464A LTIP1464A LT3918B LT 3918 B LT3918 B LT 3918B LT IP1464 A LTIP1464 A LT IP1464A LT IP1464 A LTIP1464 A LT IP1464A LT 3918 B LT3918 B LT 3918B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
same
different
alkyl
formula
phenyl
Prior art date
Application number
LTIP1464A
Other languages
English (en)
Inventor
Ekkehard Baader
Martin Bickel
Volkmar Guenzler-Pukall
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of LTIP1464A publication Critical patent/LTIP1464A/xx
Publication of LT3918B publication Critical patent/LT3918B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas 2,4- arba 2,5-pakeistiems piridin-N-oksidams, jų gavimo būdams, o taip pat farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina šie junginiai, ir jų gavimo būdams.
Siūlomi junginiai turi vertingas farmakologines savybes.
Junginiai, kurie stabdo fermentų prolin- ir lizinkarboksilazių veikimą, selektyviai stabdo kolageno sintezę, veikdami hidroksilinimo reakcijas. Vykstant šioms reakcijoms, baltymo surištas prolinas arba lizinas hidroksilinasi, padedant fermentams prolin- arba lizinhidroksilazėms. Tuo atveju, kai reakciją slopina inhibitoriai, susidaro negalinti funkcionuoti nepilnai hidroksilintos kolageno molekulė, kurio nedidelį kiekį gali perduoti ląstelės į neląstelinę aplinką. Be to, nepilnai hidroksilintas kolagenas negali įsikomponuoti į kolageno matricą ir jis yra labai lengvai proteolitiškai suskaldomas. Dėl šių procesų sumažėja bendras kolageno, susikaupusio neląstelinėje aplinkoje, kiekis.
Todėl medžiagos, tinkančios prolinhidroksilazės inhibavimui, yra naudojamos, gydant tokias ligas, kurių atveju liga apsprendžia kolageno susikaupimą. Prie tokių ligų, tarp kitų faktorių, priklauso plaučių, kepenų ir odos fibrozės (sklerodermija), o taip pat ir aterosklerozė.
Yra žinoma, kad prolinhidroksilazės poveikį stabdantys inhibitoriai, kaip, pavyzdžiui, Λ,Λ-dipiridilas, slopina makrofagų Clg-biosintezę (W. Muller et ai., FEBS Lett., 90, 218 (1978); Imir.unobiology, 158, 47(1978)). Taip nukrypstama nuo klasikinės komplementų aktyvavimo proceso eigos. Dėl šios prie žasties prolinhidroksilazės inhibitoriai veikia taip pat, kaip ir imunodepresantai, pavyzdžiui, imuninio komplekso sutrikimų atveju.
Žinoma, kad prolinhidroksilazės veikimą efektyviai slopina piridin-2,4- arba -2,5-dikarboksirūgštys (K. Majamaa et ai. Eur. J. Biochem., 138, 239-245 (1984)). Tarp kitko, šie junginiai ląstelių kultūroje yra efektyvūs inhibitoriai tik esant jų labai didelėms koncentracijoms (Tschank G. et ai., Biochem.
J., 238, 625-633 (1987) ) .
DE patente Nr. A 3432094 aprašomi piridin-2,4- ir -2,5-di karboksirūgšties esteriai, kurių alkilo dalyje yra nuo 1 iki 6 C-atomų, kaip medžiagos, skirtos prolin- ir lizinhidroksilazių poveikio slopinimui.
Tačiau šie mažą C-atomų skaičių turintys esteriai turi tą trūkumą, kad jie organizme labai greitai suskyla iki rūgščių, ir didesnės jų koncentracijos nebepasiekia ląstelės, todėl kaip vaistinės medžiagos tam tikrais atvejais mažai tinka.
DE patentuose Nr. A 3703959, 3703962 ir 3703963 bendrai aprašomi mišrūs amidoesteriai, didelį skaičių C-atomų turintys piridin-2,4- arba -2,5-dikarboksirūgšties diesteriai ir diamidai, kurie efektyviai slopina kolageno biosintezę bandymuose su gyvuliukais. Pvz., DE patente Nr. A 3703959, tarp kitų dalykų, aprašoma piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis-(2-metoksietil)diamido ir piridin-2,4-dikarboksirūgšties Ν,Ν'-bis(3-izopropoksipropil)diamido sintezė.
DE paraiškose patentams Nr. P 382 6471.4 ir P 383 8140.6 siūlomas patobulintas piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(2-metoksietil)diamido gavimo būdas.
DE paraiškoje patentui Nr. P 392 4093.2 siūlomi nauji piridin-2, 4-dikarboksirūgšties N,N'-bis(a1koksiaIki1)diamidai.
DE paraiškoje patentui Nr. P 4001002.3 aprašomas piridin-2,4- ir -2,5-dikarboksirūgščių (nitroksialkil)amidų panaudojimas vaistinių preparatų, stabdančių prolin- ir lizinhidroksilazės veikimą, gavimui.
Kaip prieštuberkulioziniai vaistai yra žinomi tiek piridin-2,4- arba -2,5-dikarboksirūgšties amidai (Hirakat et ai.,
J. Pharm. Soc. Japan, ΊΊ, 219 (1957) ir Haring et ai., Helv. Chim. Actą, _37, 147-153 (1954)), tiek ir piridin-2,4- ir -2,5-dikarboksirūgšties dihidrazidai (Itai et ai., BL.Nation. Hyg. Labor. Tokyo, 74 (1957) 115-117 ir Shinohara et ai., Chem. High Polymers Japan, 1958, 839).
Japonijos patente Nr. 53/28175 (78/28175) aprašomi piridin-2,4- arba -2,5-dikarboksirūgšties N,N'-bis(2-nitroksietil)diamidai, kaip medžiagos, pasižyminčios kraujagysles plečiančiu veikimu.
Netikėtai buvo rasta, kad 2,4- arba 2,5-pakeisti piridin-N-oksidai (žemiau duota jų bendra formulė I), o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos efektyviai stabdo lizin- ir prolinhidroksilazių veikimą bandymuose su gyvuliukais.
Išradimas apima atitinkamai 2,4- arba 2,5-pakeistus piridin-N-oksidus, kurių bendra formulė I:
O kurioje:
3'
R yra -C(O)-X-R grupė, kurioje X yra O arba -N(R )-gru3 pė, o R yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C2~ci2~al^enllas, alkinilas, gali būti ir benzanelintas C^-C^-cikloalkilas, arilas, arba heteroarilas, kur nurodytos R liekanos neturi pakaitų arba turi vieną arba kelis vienodus arba skirtingus pakaitus 4 4
R , o R yra halogenas, hidroksilo grupė, cianogrupė, nitrogrupė, nitroksigrupė, aminogrupė, karboksilas, C^-C2_alkoksigrupė, C^-C^-aikoksikarbonilas, C^-C^-alkil- arba -dialkilaminogrupė, indolilas arba fenilas, kur indolilo ir fenilo grupėse nėra pakaitų, arba yra vienas, du arba trys pakaitai, tokie kaip halogenas, nitrogrupę, C^-C^-alkilas arba C^-C^alkoksigrupė, kur, esant keliems pakaitams, jie gali būti vienodi arba skirtingi, arba
RJ, tuo atveju, jeigu X yra -N(RJ )-, yra -N(R )(R ) liekana, kurioje R^ ir R^ yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C^-C^-alkilkarbonilas arba fenilas, ir
3' 3 33'
R yra toks, kaip R , kur R ir R yra vienodi arba
3' . .
skirtingi, arba R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro liekaną, kurios formulė II:
-N
A )ch/) (II) , kurioje n yra nuo 1 iki 3 ir A yra O, S, CH? arba -N(R )-, kur R yra vandenilis, fenilas, C^-Cg-alkilas, C2~Cg-alkenilas arba C2-Cg-alkinilas; be to, šiose liekanose nėra pakaitų arba yra vienas arba keli vienodi arba skirtingi pakaitai, pasirinkti iš tokios grupės: halogenas, nitrogrupę, cianogrupė, karboksilas, hidroksilas, metilas, etilas, metoksigrupė, etoksigrupė ir trifluormetilas, arba
8
-N(R )2' kurioje R yra vandenilis arba C^-C^-alkilas, arba g
-COOR , arba
-CON(R9)2 arba CONHR7, kuriose R9 yra toks pats, kaip ir R8, arba (R9)2 yra C4-C6-alkileno grandinėlė, kurioje nei vienoje iš CH2 grupių nėra pakaitų, arba viena CH2 grupė, nesanti g
greta azoto atomo, pakeista O, S arba N-R liekana, arba
R7 yra C^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje
112.
R yra toks pats kaip ir R , be to, R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos, . . . arba R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena is
4
R arba R liekanų;
išradimas taip pat apima ir fiziologiškai tinkamas drus1 . 2 kas, isskyrus I bendros formulės junginius, kuriuose R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra karboksilo grupė, jos metilo arba etilo esteriai, o taip pat ir diamidai.
Be to, išradimas apima ir I bendros formulės junginių, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamų druskų panaudojimą vaistų stabdančių prolin- ir lizinhidroksilazių poveikį, gamyboje.
Taip pat išradimas apima Z formulės junginių panaudojimą vaistams; būtent, išradimas apima I formulės junginių, kaip fibrozodepresantų ir imunodepresantų panaudojimą, o taip pat ir kaip proli- ir lizinhidroksilazių inhibitorių ir medžiagų, veikiančių mainų tarp kolageno ir panašių į kolageną medžiagų, procesą arba Clg biosintezę, panaudojimą.
Visos nurodytos alkilo liekanos, kurių C atomų skaičius didesnis už 2, gali būti tiek tiesios, tiek ir šakotos grandinės .
Be to, išradimas apima junginių, kurių bendra formulė I, gavimo būdą.
Lengviausia išradime siūlomus junginius gauti, pridedant oksidatorius, pavyzdžiui, vandenilio peroksidą arba perrūgštis tokias kaip peracto, perfluoracto, perbenzoinę arba metachlorperbenzoinę rūgštis, esančias tirpikliuose, tokiuose kaip chlo rinti angliavandeniliai, pavyzdžiui, metileno chloridas, chloroformas, tri- arba tetrachloretilenas, benzenas arba toluenas prie oksidinamų piridino junginių, kurie taip pat gali būti iš tirpinti aukščiau minėtuose tirpikliuose, ir, maišant mišinį -30 °C - +40 °C, geriausia 0 °C - +20 °C, temperatūrų intervaluose nuo 30 minučių iki 3 parų. Reakcijos pabaigą galima nustatyti, pavyzdžiui, plonasluoksne chromatografija. Išradime siūlomus junginius geriausia sintezuoti, panaudojant ekvimolinius piridino ir oksidatoriaus kiekius, arba imant maždaug iki 5 kartų oksidatoriaus perteklių.
Perrūgšties perteklių tam tikrais atvejais galima pašalin ti, pavyzdžiui, leidžiant dujinį amoniaką į reakcijos tirpalą ir susidariusias nuosėdas atskirti filtruojant.
Produktą tam tikrais atvejais galima išekstrahuoti arba išskirti chromatografiškai, pavyzdžiui, chromatografuojant per silikagelį. Išskirtą produktą galima perkristalinti.
Bendrieji šio metodo principai aprašyti, pavyzdžiui, E. Lindsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1961, Part 2, p. 93.
Oksidinimo vandenilio peroksidu būdas aprašytas, pavyzdžiui, E. Ochiai, J. Org. Chem., 18, 534 (1953).
Įvairūs piridino dariniai, kurių reikia norint atlikti ap rašytą oksidinimą, gali būti gaunami pagal nurodytas paraiškas patentams, kuriose aprašyti pasiekimai šioje srityje. Reikia paminėti šias DE paraiškas patentams: Nr.: P 3826471.4,
3828140.6, 3924093.2, 4001002.3, o taip pat DE patentus Nr.
A 3703959, 3703962 ir 3703963.
Išradime siūlomi I formulės junginiai pasižymi vertingomis farmakologinėmis savybėmis, o būtent yra efektyvūs prolin- ir lizinhidroksilazių inhibitoriai, bei fibrozodepresantai, imunodepresantai ir priešaterosklerozinės medžiagos.
Antifibrozinis poveikis gali būti nustatytas, panaudojant anglies tetrachlorido indukuotos kepenų fibrozės modelį. Tam tikslui du kartus per savaitę žiurkės veikiamos CCl^il ml/kg), ištirpintu alyvmedžių aliejuje. Tiriamosios medžiagos tirpalas tinkamame organizmui tirpiklyje įvedamas per gerklę arba į pilvą du kartus per dieną. Kepenų fibrozės laipsnis nustatomas histologiškai, o kolageno kiekis kepenyse analizuojamas, nustatant oksiproliną pagal Kivirikko et ai., Anai. Biochem., 19, 249f (1967) metodiką. Fibrogenezės aktyvumą galima kontroliuoti, nustatant kolageno fragmentus ir prokolageninius peptidus serume radioimunologiniu metodu. Išradime siūlomi junginiai, naudojant šį modelį, yra aktyvūs, kai jų koncentracija yra nuo 1 iki 100 mg/kg.
Fibrogenezės aktyvumą galima kontroliuoti, radioimunologiškai nustatant tipo III kolageno N-galinį propeptidą arba tipo IV kolageno N- arba C-galinius, susiūtus į tinklelį, domenus (7S-kolageną arba tipo IV-kolageną-NC^) serume.
Tam tikslui matuojamos oksiprolino, prokolagen-III-peptido, 7S-kolageno ir tipo IV-kolageno-NC^ koncentracijos
a) žiurkių, nepaveiktų anglies tetrachlorido (kontrolė),
b) žiurkių, kurioms buvo įvestas anglies tetrachloridas (CCl^-kontrolė),
c) žiurkių, kurioms iš pradžių buvo įvestas CCl^, o po to išradime siūlomas junginys kepenyse. (Šį kontrolės metodą aprašė Rovililer C., Experimental 'Toxic Injury of the Liver; in The Liver; C. Roviller, Vol. 2. P.
335-476, New York, Academic Press, 1964).
Kitas priešbakterinio poveikio įvertinimo modelis yra plaučių fibrozė, indukuota bleomicino, pagal Kelley et ai., J. Lab. Clin. Med., 96, 954 (1986) aprašytą metodą. Siūlomų išradime junginių poveikiui į granuliacinį audinį nustatyti gali būti panaudotas vatos tampono granulomos modelis pagal Meier et ai., Experiment, 6, 469 (1950) aprašytą metodiką. Toliau išradimas smulkiau išaiškinamas pavyzdžiais.
I formulės junginiai, kaip medikamentai, gali būti naudojami farmacinių preparatų, į kuriuos įeina šie junginiai, formoje, tam tikrais atvejais kartu su farmaciškai tinkamais nešikliais. Šie junginiai gali būti naudojami kaip vaistai, pavyzdžiui, farmacinių preparatų, į kuriuos įeina šie junginiai, mišiniuose su farmaciniais organiniais arba neorganiniais užpildais formoje, tinkančioje įvesti į organizmą, pvz., į skrandį, per odą arba parenteraliniu būdu, kaip, pavyzdžiui, su vandeniu, gumiarabiku, želatina, pieno cukrumi, krakmolu, magnio stearatu, talku, augaliniu aliejumi, polialkilenglikoliais, vazelinu ir t.t.
Šiam tikslui jie gali būti įvedami per burną nuo 0,1 iki 25 mg/kg/parai, geriausia nuo 1 iki 5 mg/kg/parai, dozėmis, arba ne per virškinimo traktą nuo 0,01 iki 5 mg/kg/parai, geriausia nuo 0,01 iki 2,5 mg/kg/parai, dozėmis. Sunkiais ligos atvejais dozės gali būti padidintos. Tačiau daugeliu atvejų pakanka ir mažesnių dozių. Šios dozės skirtos suaugusiam žmogui, kurio svoris yra apie 75 kg.
Be to, išradimas apima siūlomų junginių panaudojimą, gaminant vaistus, skirtus aukščiau minėtų medžiagų apykaitos sutrikimų gydymui ir profilaktikai.
Kitas išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, į kurias įeina vienas arba keletas I formulės junginių ir/arba jų fiziologiškai tinkamų druskų.
Vaistų gaminimui naudojami specialistams gerai žinomi būdai. Kaip vaistai naudojami arba patys farmakologiškai aktyvūs junginiai (veiklioji medžiaga), arba geriau šie junginiai kartu su farmaciškai tinkamomis pagalbinėmis medžiagomis arba užpildais tablečių, dražė, kapsulių, žvakučių, emulsijų, suspensijų arba tirpalų formoje, kurioje veikliosios medžiagos yra iki 95 %, geriausia nuo 10 iki 75 %.
Tinkamos pagalbinės medžiagos arba užpildai norimai vaisto kompozicijai, be tirpiklių, gelį sudarančių medžiagų, žvakučių pagrindo, pagalbinių medžiagų tabletėms ir kitų užpildų kartu su veikliosiomis medžiagomis, yra, pavyzdžiui, antioksidantai, disperguojančios medžiagos, emulgikliai, putas naikinančios medžiagos, skonį suteikiančios medžiagos, konservantai, tirpinimo priedai arba dažai.
Veikliosios medžiagos gali būti įvedamos per burną, apeinant virškinamąjį traktą arba tiesiai į žarnyną.
Veiklioji medžiaga sumaišoma su tam tikslui tinkamais priedais, tokiais kaip užpildai, stabilizatoriai arba inertiniai skiedikliai, ir įprastais metodais pagaminamos reikiamos vaistų formos, tokios kaip tabletės, dražė, kapsulės, suspensijos vandens-alkoholio mišinyje arba aliejuje arba tirpalai vandenyje arba aliejuje.
Kaip inertiniai užpildai, pavyzdžiui, gali būti panaudo10 tas gumiarabikas, magnio oksidas, magnio karbonatas, kalio fosfa tas, pieno cukrus, gliukozė arba krakmolas, būtent, kukurūzų krakmolas. Mišiniai gali būti gaminami tiek sauso, tiek ir drėgno granuliavimo būdu. Aliejaus tipo užpildais arba tirpikliais gali būti naudojami, pavyzdžiui, augaliniai arba gyvuliniai alie jai, tokie kaip saulėgrąžų aliejus arba žuvų taukai.
Veiklioji medžiaga, skirta poodinėms arba intraveninėms injekcijoms, pagal pageidavimą, gali būti sumaišoma su tam tikslui tinkamomis medžiagomis, tokiomis kaip tirpikliai, emulgikliai arba kitomis pagalbinėmis medžiagomis, iš kurių susidaro tirpalas, suspensija arba emulsija. Kaip tirpikliai gali būti, pavyzdžiui, fiziologinis valgomosios druskos tirpalas arba alkoholiai, tokie kaip, pavyzdžiui, etanolis, propanolis, glicerinas, taip pat cukrų, tokių kaip gliukozė arba manitas, tirpalai arba įvairių minėtų tirpiklių mišiniai.
Toliau išradimas smulkiau išaiškinamas duodamais pavyzdžiais .
Bendroji junginių sintezės metodika
Vienas ekvivalentas piridino darinio (jo gavimą žr. aprašyme) ištirpinamas metileno chloride ir kambario temperatūroje sulašinamas vienas ekvivalentas m-chlorperbenzoinės rūgšties (MCPBR), ištirpintos metileno chloride. Maišoma kambario temperatūroje tam tikrą laiką; kai pasibaigia reakcija, į mišinį, šaldant tirpalą ledu, leidžiamas dujinis amoniakas, kol nustoja kristi nuosėdos. Nuosėdos nufiltruojamos, filtratas džiovinamas magnio sulfatu ir nugarinamas tirpiklis.
Nevalytas produktas perkristalinamas arba valomas plonasluoksnės chromatografijos metodu.
Žemiau duodamuose pavyzdžiuose nurodyti junginiai gauti pa gal šią bendrą metodiką.
pavyzdys piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(2-metoksietil)amido N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-(2-metoksietil) amido ir 0,62 g MCPBR (metodika aprašyta aukščiau).
Išeiga: 620 mg (chromatografija: etilacetatas/metanolis
5/i) .
Lyd. temp.: 102 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-metoksipropil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-metoksipropil) amido ir 1,2 g MCPBR.
Išeiga: 0,58 g (perkristalinimas: etanolis)
Lyd. temp.: 90 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties diamido N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties diamido ir 1,2 g
MCPBR.
išeiga: 0,8 g (perkristalinimas: etanolis).
Lyd< temp.: 260 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-{2-dimetoksietil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties N,N'-(2-dimetoksietil)amido ir 1,1 g MCPBR.
Išeiga: 0,5 g (chromatografija: etilacetatas/metanolis 5/1). Lyd. temp.: 86 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-etoksipropil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-etoksipropil)amido ir 1,5 g MCPBR.
Išeiga: 0,34 g (chromatografija: etilacetatas/metanolis 5/1) Lyd. temp.: 81 °C.
pavyzdys
Piridin-2,5-dikarboksirūgšties di-N,N'-(2-metoksietil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,5-dikarboksirūgšties di-N,N'-(2-metoksietil) amido ir 1,3 g MCPBR.
Išeiga: 0,4 g (perkristalinimas: etanolis).
Lyd. temp.: 137 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(2-metoksietil)esterio N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(2-metoksietil)esterio ir 1,3 g MCPBR.
Išeiga: 0,2 g (chromatografija: etilacetatas).
Lyd. temp.: alyva.
pavyzdys
Piridin-2,5-dikarboksirūgšties di-N,N'-etilamido N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,5-dikarboksirūgšties N,N'-dietilamido ir
1,8 g MCPBR.
Išeiga: 0,4 g (perkristalinimas: etanolis).
Lyd. temp.: 128 °C.
pavyzdys
Piridin-2,5-dikarboksirūgšties di-N,N'-(3-metoksipropil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,5-dikarboksirūgšties N,N'-(3-metoksipropil) amido ir 1,2 g MCPBR.
Išeiga: 0,3 g (perkristalinimas: dietilo eteris/metanolis). Lyd. temp.: 128 °C.
pavyzdys
2,4-di/(morfolin-l-il)karbonil/piridin-N-oksidas
Iš 1 g 2,4-di/(morfolin-l-il)-karbonil/piridino ir 1,2 g
MCPBR.
Išeiga: 0,5 g (chromatografija: etilacetatas/metanolis 5/1) Lyd. temp.: alyva.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(4-hidroksibutil)amido
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-N,N'-(4-hidroksibutil)amido ir 0,8 g MCPBR.
Išeiga: 0,82 g perkristalinimas: etanolis)
Lyd. temp.: 88 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties dicikloheksilamido N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties dicikloheksilamido ir 0,75 g MCPBR.
Išeiga: 0,59 g (etanolis).
Lyd. temp.: 153 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(3-chlorbenzil)amido N-oksidas Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(3-chlorbenzil)amido ir 0,65 g MCPBR.
Išeiga: 0,75 g (toluenas).
Lyd· temp.: 112 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(4-metilbenzil)amido N-oksidas Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(4-metilbenzil)amido ir 1,2 g MCPBR.
Išeiga: 0,72 g (toluenas).
Lyd. temp.: 153 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(4-chlorbutil)esterio N-oksidas Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(4-chlorbutil)esterio ir 0,75 g MCPBR.
Išeiga: 0,83 g (etanolis).
Lyd. temp.: 98 °C.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties dicikloheksilesterio N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties dicikloheksilesterio ir 0,75 g MCPBR.
Išeiga: 0,87 g.
Alyva, MS = 348 (M+H), molekulinė masė 347.
pavyzdys
Piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(metoksikarbonilmetil)esterio
N-oksidas
Iš 1 g piridin-2,4-dikarboksirūgšties di-(metoksikarbonil15 metil)esterio ir 1,1 g MCPBR.
Išeiga: 0,81 g.
Alyva, MS = 328 (M+H), molekulinė masė 327.
pavyzdys
Farmakologinis poveikis
Norint parodyti, kad išradime siūlomi junginiai efektyviai stabdo prolin- ir lizinhidroksilazių veikimą, buvo matuotos bilirubino, tulžies rūgščių ir gama QT koncentracijos
a) nepaveiktų žiurkių (kontrolė),
b) žiurkių, paveiktų CCl^, ir
c) žiurkių, kurioms iš pradžių buvo įvestas CCl^, o po to išradime siūlomas junginys, serume. (Šis metodas yra aprašytas Roviller, C., Experimental Toxic Injury of the Liver; in The Liver, C. Roviller, vol.2, p. 335-476, New York, Academic Press, 1964).
Rezultatai duoti 1 lentelėje.
lentelė
Prolinhidroksilazės inhibitorių poveikis į CCl^ sukeltą žiurkių kepenų fibrozę
Apdoro- jimas — · Doze, mg/kg N Bilirubinas Tulžies rūgštys /<M Gama—QT V/L
kontrolė - 5 1,76 + 0,27 26 ± 6,8 2 ±0,5
CC14 - 22 4,98 + 1,06 81 į 8,7 5,3 ± 1,4
1 pav. 20 12 6,30 + 5,4 97 + 76 4,3 + 3,1
(0) (0) (27)
2 pav. 20 11 2,90 + 0,94* 71 + 42 3,3 + 2,2
(65) (18) (59)
Lentelėje duoti rezultatai yra: vidurkis + standartinis nukrypimas; * p <0,05, palyginus su paveiktų CCl^ gyvuliukų atveju. Skaičiai, duoti skliausteliuose, rodo procentinį pagerėjimą, lyginant su CCl^ apdorotais gyvuliukais.
paros dozė, įvedant per gerklę.
sumarinė

Claims (9)

  1. išradimo apibrėžtis
    1. 2,4- arba 2,5-Pakeistų piridino N-oksidų, kurių formulė I (I), kurioje:
    Rx yra -C(O)-X-R grupė, kurioje 3'
    X yra O arba -N(R ), o 3
    R yra vandenilis, C^-C-^-alkilas, C2-C^2-alkenilas, C2~C^2-alkinilas, taip pat gali būti benzanelintas C^-C^-cikloalkilas,
    3 . .
    arilas, arba heteroarilas; nurodytos R liekanos neturi pakaitų, arba turi vieną arba keletą vienodų arba skirtingų pakaitų R ( kur
    R yra halogenas, hidroksilo grupe, cianogrupė, nitrogrupė, nitroksigrupė, aminogrupė, karboksilas, C^-C^-alkosigrupė, C^-C^-alkoksikarbonilas, C^-C^-alkil- arba -dialkilaminogrupė, indolilas arba fenilas, kuriame gali būti vienas, du arba trys pakai-: tai, tokie kaip halogenas, nitrogrupė, C-^-C^-alkilas arba -alkoksigrupė, kur, esant keliems pakaitams, jie gali būti vienodi arba skirtingi, arba
    R' tuo atveju, jeigu X yra
    3/
    -N(R; , yra liekana
    -N(R5)(R6), kurioje
    R8 ir R8 yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, C-^-C^ alkilas, C^-C^-alkilkarbonilas arba fenilas, ir
    3'
    R yra toks pats, skirtingi, arba 3 3’
    R ir R kartu su sudaro liekaną, kurios
    3 3 3' kaip ir R , o R ir R yra vienodi arba azoto atomu, prie kurio jie prijungti, formulė II:
    /-\ (II);
    -N A )cH2 Z)n kurioje n yra nuo 1 iki 3, ir
    A yra O, S, CH2 grupė arba -N(R )-, kur 7
    R yra vandenilis, fenilas, C^-C^-alkilas, C^-Cg-alkenilas arba C^-Cg-alkinilas, kur minėtose liekanose nėra pakaitų arba yra fenilo pakaitas, kuriame savo ruožtu gali būti vienas arba daugiau pakaitų, tokių kaip halogenas, nitrogrupė, cianogrupė, karboksilas, hidroksilas, metilas, etilas, metoksigrupė, etoksi grupė ir trifluormetilas, arba
    -N(R8)2, kur θ
    R yra vandenilis arba C^-C^-alkilas, arba
    -COOR8 arba
    -CON(R9)2 arba CONHR7, kur
    9 8 9
    R yra toks pats kaip ir R , arba (R )2 atveju yra C^-C^-a klieno grandinėlė, kurioje nei vienoje CH2 grupėje nėra pakaitų, arba viena CH2 grupė, nesanti greta azoto atomo, yra pakeista 0, S arba-NR8-liekana , arba
    R? yra C-^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje
    9 112
    R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos,
  2. 2 3 arba R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena iš R arba R liekanų, ir jų fiziologiškai tinkamų druskų, išskyrus I formulės jungi1 2 nius, kuriuose R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra karboksilas, jo metilo ir etilo esteris, o taip pat jo dietilamidai, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad atlieka mainų reakciją tarp
    a) junginio, kurio formulė III:
    O kurioje Y yra halogenas, hidroksilo grupė arba alkoksigrupė, ir junginio, kurio formulė IV:
    H—X—R3 (IV),
  3. 3 - - . .v kurioje X ir R turi aukščiau nurodytas reikšmes, arba atlieka mainų reakciją tarp
    b) junginio, kurio formulė V:
    O
    Y (V), kurioje Y yra halogenas, hidroksilo grupė arba alkoksigrupė, ir junginio, kurio formulė VI:
    H-X-R3 (VI), kurioje X ir R turi aukščiau nurodytas reikšmes, esant reikalui, į šoninę grandinę R įveda kitą pakaitą, ir taip gautus junginius paverčia N-oksidais, ir, jeigu reikia, gautą junginį paverčia jo fiziologiškai tinkama druska.
    2. 2,4- arba 2,5-pakeistų piridin-N-oksidų, kurių formulė I:
    R2 (D >
    k V-*1
    Ιο kurioje:
    1 3
    R yra -C(O)-X-R grupė, kurioje 3'
    X yra 0 arba N(R ) grupė, o
    R yra vandenilis, C^-Cg-alkilas, C2~Cg-alkenilas, ^2~C6_
    -alkinilas, C^-C^-cikloalkilas, arilas arba heteroarilas, kur 3 nurodytose R liekanose nėra pakaitų, arba yra vienas arba du 4 vienodi arba skirtingi pakaitai R , kur
    R yra halogenas, hidroksilo grupe, cianogrupė, aminogrupė, karboksilas, C^-C^-alkoksigrupė, C^-C^-alkoksikarbonilas , C^-C^-alkil- arba -dialkilaminogrupė arba fenilas, kuriame nėra pakaitų, arba yra vienas pakaitas, toks kaip halogenas,
    C^-C2~alkilas arba C^-C2~alkoksigrupė, ir
    3' 3 3 3'
    R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R yra vienodi arba skirtingi, arba
    R ro ir
    Ii ekan kartu su ą, kurios azoto atomu, formulė II:
    prie kurio jie yra prijungti suda (II), kurioje n yra nuo 1 iki 3, ir
    A yra O, CH2 grupė arba N(R ), kur
    R4 * * 7 yra vandenilis, fenilas, C^-Cg-alkilas, o šios nurodytos liekanos neturi pakaitų, arba yra pakeistos fenilu, kuriame savo ruožtu gali būti vienas arba keletas vienodų arba skirtingų pakaitų, tokių kaip halogenas, nitrogrupė, cianogrupė, karboksilas, hidroksilas, metilas, etilas, metoksigrupė, etoksigrupė ir trif luobine t i las ,
    R7 yra C^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje
    2 11.2.
    R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos, arba
    2 3
    R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena iš R arba R liekanų, bei jų fiziologiškai tinkamų druskų, išskyrus I formulės jungi1 2 nius, kuriuose R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra karboksilas, jo metilo arba etilo esteriai, o taip pat jo diamidai, gavimo būdas pagal 1 punktą.
    3. 2,4- arba 2,5-pakeistų piridin-N-oksidų, kurių formulė I:
    — R' (I), kurioje
    1 3 . .
    R yra -C(O)-X-R grupe, kurioje 3'
    X yra O arba -N(R )-grupė, o
    R yra vandenilis, C^-C^-alkilas, Cg-cikloalkilas, feni3 las arba piridilas, kur nurodytos R liekanose nėra pakaitų, arba turi vieną arba du vienodus pakaitus R , o
  4. 4 ...
    R yra hidroksilo grupė, aminogrupė, karboksilas, C^-C^-a koksigrupė, C^-C^^-alkoksikarbonilas arba fenilas, kuriame gali būti vienas metilas arba metoksigrupė, ir
    3' 333'
    R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R yra vienodi arba skirtingi, arba 3 3'
    R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijung ti, sudaro liekaną, kurios formulė II:
    (II), kurioje n yra 2, ir A yra O arba CH2, ir kurioje
    2 112
    R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R yra vienodi arba skirtingi;
    arba
    2 . ... ,
    R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena is
    3 4
    R arba R liekanų, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamų druskų, išskyrus I for1 2 mulės junginius, kuriuose R ir R yra vienodi arba skirtingi, ir yra karboksilas, jo metilo arba etilo esteriai, o taip pat jo diamidai, gavimo būdas pagal 1 punktą.
    4. 2,4- arba 2,5-pakeistį piridin-N-oksidai,kurių formulė I:
    O kurioje
    1 3
    R yra -C(O)-X-R grupė, kurioje 3'
    X yra 0 arba -N(R )-grupė, o
    R1 yra vandenilis, C1-C32~alkilas, c2-C32-alkenilas, C2~cg2 alkinilas, taip pat gali būti benzanelintas C^-C^-cikloalkilas, ' 3 arilas arba heteroarilas, kur nurodytoje liekanoje R nėra pakaitų, arba yra vienas arba keletas vienodų arba skirtingų pa4 kaitų R , o
    4 .....
    R yra halogenas, hidroksilo grupe, cianogrupė, nitrogrupė, nitroksigrupė, aminogrupė, karboksilas, C^-C^-alkoksigrupė, C^-C^-alkoksikarbonilas, C^-C^-alkil- arba -diakilaminogrupė, indolilas arba fenilas, kur indolilo arba fenilo liekanose gali būti vienas, du arba trys pakaitai, tokie kaip halogenas, nitrogrupė, C^-C^-alkilas arba C^-C^-alkoksigrupė, ir, jei yra keli pakaitai, jie gali būti vienodi arba skirtingi.
    arba
    R8 tuo atveju, jeigu X yra -N(R8)-grupė, yra -N(R8)(R8) liekana, kurioje r8 įr r*2 yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C^-C3-alkilkarbonilas arba fenilas ir
    3' 3 3' 3
    R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos, arba
    33' ....
    R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio gie yra pnjung ti, sudaro liekaną, kurios formulė II:
    / S (II),
    -N A ' )cH?)
    Λ n kurioje n yra nuo 1 iki 3, o
    A yra 0, S, CH2 arba -N(R )-grupė, kurioje 7
    R yra vandenilis, fenilas, C^-Cg-alkilas, C2-Cg-alkenilas arba C_-Cr-alkinilas, o šios nurodytos liekanos neturi paZ D kaitų, arba turi fenilo pakaitą, kuriame gali būti vienas arba keletas pakaitų, vienodų arba skirtingų, tokių kaip halogenas, nitrogrupe, cianogrupė, karboksilas, hidroksilas, metilas, etilas, metoksigrupė, etoksigrupė ir trifluormetilas, arba
    -N(R8)2, kur
    R8 yra vandenilis arba C^-C^-alkilas, arba
    -COOR8 arba
    -CON(R9)2 arba CONHR7, kur o 8 9
    R yra toks pats, kaip R , arba (R )2 atveju - yra Cų-Cg-alkileno grandinėlė, kurioje nei viena grupė yra nepakeista, arba viena CH2 grupė, nesanti greta azoto atomo, yra pakeista O, S β
    arba N-R liekana, arba
    R yra C^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje
    2 11.2.
    R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R liekanos yra vienodos arba skirtingos, arba
    2 3
    R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena iš R arba R liekanų, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos, pasižyminčios biologiniu aktyvumu.
  5. 5. 2,4- arba 2,5-pakeisti piridin-N-oksidai, kurių formulė I kurioje
    1 3
    R yra -C(O)-X-R grupė, kurioje 3Z
    X yra 0 arba -N(R ) grupė, o yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C^-Cg-alkenilas, C^-C^-aikinilas, C5~C7-cikloaliklas, arilas arba heteroarilas, kur nurodytos R liekanos neturi pakaitų, arba turi vieną arba kelis 4 vienodus arba skirtingus pakaitus R , o
    4 .....
    R yra halogenas, hidroksilas, cianogrupe, aminogrupė, karboksilas, C^-C^-alkoksigrupė, C^^-C^-alkoksikarbonilas, C^-C^-1 -alkil- arba -dialkilaminogrupė arba fenilas, kuriame gali nebūti pakaitų, arba būti vienas halogenas, C1~C2-alkilas arba C±~C2~
    -alkoksigrupė, ir
    3' .33.34 * * 7
    R yra toks pats, kaip ir R , o R ir R arba skirtingos, arba
    33' ....
    R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio jie daro liekaną, kurios formulė II:
    liekanos yra vienodos yra prijungti, šu- tu), kurioje n yra nuo 1 iki 3, o
    A yra 0, CH2 arba -N(R?)-grupė, kurioje 7
    R yra vandenilis, fenilas, C^-Cg-alkilas, kur nurodytose liekanose nėra pakaitų, arba yra fenilo pakaitas, kuriame gali būti vienas arba keletas vienodų arba skirtingų pakaitų, tokių kaip halogenas, nitrogrupę, cianogrupė, karboksilas, hidroksilas, metilas, etilas, metoksigrupė, etoksigrupė ir trifluormetilas,
    R yra C^-C^-alkoksikarbonilas arba C^-C^-cikloalkilas, ir kurioje
    2 .11.2
    R yra toks pats, kaip R , o R ir R yra vienodi arba skirtingi,
    2 3 arba R yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena iš R arba R liekanų, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos, inhibuojančios prolin- ir lizinhidroksilazės.
  6. 6. 2,4- ir 2,5-pakeisti piridin-N-oksidai, kurių formulė I i
    O kurioje
    1 3
    R yra -C(O)-X-R grupė, kurioje 3Z
    X yra O arba -N(R )- grupe, ir
    3 ...
    R yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C^-cikloalkilas, fenilas 3 arba piridilas, kur nurodytoje liekanoje R gali būti vienas 4 arba du vienodi pakaitai R , kur
    R yra hidroksilo grupė, aminogrupė, karboksilas, C,-C^-al koksigrupė, C^-C^-alkoksikarbonilas arba fenilas, kuriame nėra pakaitų, arba yra vienas metilas arba metoksigrupė ir
    3 < 3 3 . 3Z
    R yra toks pats, kaip ir R , o R ir S yra vienodi arba skirtingi, arba
    33' ...
    R ir. R kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, su daro liekaną, kurios formulė II:
    (II), kurioje n yra 2, ir A yra O, Ct^, ir kurioje
    2 . 1 R yra toks pats, kaip ir R skirtingi, arba
    R2 yra tik 4-je padėtyje, o 5-je padėtyje yra viena iš
    Rx ir Rz yra vienodi arba
    3 4
    R arba R liekanų, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos, pasižyminčios fibrozodepresiniu ir imunodepresiniu poveikiais.
  7. 7. Farmacinė kompozicija, į kurią įeina veiklioji medžiaga ir reikiami priedai, besiskirianti tuo, kad veikliąja medžiaga naudojami I formulės junginiai pagal bet kurį iš 4-6 punktų.
  8. 8. Vaisto formos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad I formulės junginius pagal bet kurį iš 4-6 punktų ir farmaciškai tinkamus užpildus paverčia vartojimui tinkama vaisto forma.
  9. 9. Farmacinė kompozicija pagal 7 ounktą, skirta panaudoti vaistų, gydančių medžiagų apykaitos sutrikimus, gamybai.
LTIP1464A 1990-06-28 1993-11-12 2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same LT3918B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4020570A DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1990-06-28 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1464A LTIP1464A (en) 1995-05-25
LT3918B true LT3918B (en) 1996-04-25

Family

ID=6409247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1464A LT3918B (en) 1990-06-28 1993-11-12 2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0463592B1 (lt)
JP (1) JPH0832687B2 (lt)
KR (1) KR920000724A (lt)
CN (1) CN1038585C (lt)
AT (1) ATE110059T1 (lt)
AU (1) AU636990B2 (lt)
BR (1) BR9102699A (lt)
CA (1) CA2045868A1 (lt)
CZ (1) CZ283782B6 (lt)
DE (2) DE4020570A1 (lt)
DK (1) DK0463592T3 (lt)
EG (1) EG19851A (lt)
ES (1) ES2061118T3 (lt)
FI (1) FI101070B (lt)
HR (1) HRP940701B1 (lt)
HU (1) HU214627B (lt)
IE (1) IE65300B1 (lt)
IL (1) IL98629A (lt)
LT (1) LT3918B (lt)
MA (1) MA22191A1 (lt)
MX (1) MX26415A (lt)
MY (1) MY107573A (lt)
NO (1) NO178026C (lt)
NZ (1) NZ238701A (lt)
PT (1) PT98108B (lt)
YU (1) YU113391A (lt)
ZA (1) ZA914958B (lt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
EP0548883A1 (de) * 1991-12-24 1993-06-30 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW222585B (lt) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
FR2766187B1 (fr) * 1997-07-17 2000-06-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000328A (es) 2001-02-14 2003-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA04002537A (es) 2001-10-12 2004-05-31 Warner Lambert Co Alquinos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
US6933298B2 (en) 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
DE10160357A1 (de) * 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5328175A (en) 1976-08-27 1978-03-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivatives and their preparation
DE3432094A1 (de) 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE3703959A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703962A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703963A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3826471A1 (de) 1988-08-04 1990-02-22 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden
DE3924093A1 (de) 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4001002A1 (de) 1990-01-16 1991-07-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5623987B2 (lt) * 1972-02-04 1981-06-03
JPS57109792A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Banyu Pharmaceut Co Ltd Penicillin derivative and salt thereof
JP2512924B2 (ja) * 1987-01-21 1996-07-03 萬有製薬株式会社 育毛剤
JP2600786B2 (ja) * 1988-04-12 1997-04-16 萬有製薬株式会社 育毛剤

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5328175A (en) 1976-08-27 1978-03-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivatives and their preparation
DE3432094A1 (de) 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE3703959A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703962A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703963A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3826471A1 (de) 1988-08-04 1990-02-22 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden
DE3924093A1 (de) 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4001002A1 (de) 1990-01-16 1991-07-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. LNDSBERG: "Pyridine and its Derivatives, part 2", pages: 93
EIJI. OCHIAI: "RECENT JAPANESE WORK ON THE CHEMISTRY OF PYRIDINE 1-OXIDE AND RELATED COMPOUNDS", J. ORG. CHEM., 1953, pages 534, XP055088740, DOI: doi:10.1021/jo01133a010
HOOPER NM, TURNER AJ: "Isolation of two differentially glycosylated forms of peptidyl-dipeptidase A (angiotensin converting enzyme) from pig brain: a re-evaluation of their role in neuropeptide metabolism", BIOCHEM J., 1987, pages 625 - 633
KARI MAJAMAA ET AL.: "The 2-oxoglutarate binding site of prolyl 4-hydroxylase", EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, 1984, pages 239 - 245
KELLEY J, NEWMAN RA, EVANS JN: "Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in the rat. Prevention with an inhibitor of collagen synthesis", J LAB CLIN MED., 1980, pages 954, XP009178343
KIVIRIKKO KI, LAITINEN O, PROCKOP DJ.: "Modifications of a specific assay for hydroxyproline in urine", ANAL BIOCHEM., 1967, pages 249, XP024826742, DOI: doi:10.1016/0003-2697(67)90160-1
ROVILLER C.: "The liver, Experimental Toxic Injury of the Liver", pages: 335 - 476

Also Published As

Publication number Publication date
MA22191A1 (fr) 1991-12-31
IE912253A1 (en) 1992-01-01
EP0463592A1 (de) 1992-01-02
AU636990B2 (en) 1993-05-13
HRP940701B1 (en) 1999-08-31
HRP940701A2 (en) 1997-02-28
NO912541D0 (no) 1991-06-27
FI101070B (fi) 1998-04-15
DK0463592T3 (da) 1994-12-19
ATE110059T1 (de) 1994-09-15
BR9102699A (pt) 1992-02-04
HU214627B (hu) 1998-04-28
EP0463592B1 (de) 1994-08-17
CA2045868A1 (en) 1991-12-29
JPH04230264A (ja) 1992-08-19
IL98629A0 (en) 1992-07-15
LTIP1464A (en) 1995-05-25
ZA914958B (en) 1992-03-25
FI913118A0 (fi) 1991-06-26
CS195991A3 (en) 1992-02-19
CN1038585C (zh) 1998-06-03
IL98629A (en) 1996-05-14
ES2061118T3 (es) 1994-12-01
HU912158D0 (en) 1991-12-30
KR920000724A (ko) 1992-01-29
MY107573A (en) 1996-04-30
EG19851A (en) 1996-10-31
AU7935691A (en) 1992-01-02
IE65300B1 (en) 1995-10-18
NZ238701A (en) 1994-06-27
JPH0832687B2 (ja) 1996-03-29
NO178026B (no) 1995-10-02
MX26415A (es) 1993-05-01
NO178026C (no) 1996-01-10
NO912541L (no) 1991-12-30
CN1057649A (zh) 1992-01-08
YU113391A (sh) 1995-10-03
PT98108A (pt) 1993-06-30
CZ283782B6 (cs) 1998-06-17
FI913118A (fi) 1991-12-29
HUT59104A (en) 1992-04-28
PT98108B (pt) 1998-12-31
DE4020570A1 (de) 1992-01-02
DE59102547D1 (de) 1994-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3918B (en) 2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same
US5260323A (en) 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
DE60029235T2 (de) Fab-i-hemmer
EP0562512B1 (de) Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5130317A (en) Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds
CA2150162C (fr) Nouveau n-pyridyl carboxamides et derives, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0673932B1 (de) Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE112012004878T5 (de) Heterocyclische Dihydro-Fünfring-Ketonderivate als DHODH-Inhibitor und ihre Verwendung
PL211112B1 (pl) Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu
EP2681209B1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
DE69736130T2 (de) Pharmazeutische produkte zur heilung und vorbeugung von krankheiten, die aus der beschädigung der vaskulären endothelzellen hervorgehen
KR20030016222A (ko) 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
EP0479177A2 (de) 4- Oder 5-substituierte Pyridin-2-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE69624236T2 (de) Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten
EP0442348B1 (de) Neue Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen sowie einige Zwischenprodukte
AU637848B2 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof
JP4189029B2 (ja) 抗けいれん剤としての未置換および置換ｎ−（ピロール−１−イル）ピリジンアミンの使用
EP0498334B1 (de) 2,4- und 2,5-Bis-tetrazolylpyridine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006508890A (ja) カルシウムチャンネル遮断剤としての１，４−ジヒドロピリジンおよびピリジン化合物
JPH01221381A (ja) ピラゾロピリミジン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20011112