PL211112B1 - Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu - Google Patents

Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu

Info

Publication number
PL211112B1
PL211112B1 PL348327A PL34832799A PL211112B1 PL 211112 B1 PL211112 B1 PL 211112B1 PL 348327 A PL348327 A PL 348327A PL 34832799 A PL34832799 A PL 34832799A PL 211112 B1 PL211112 B1 PL 211112B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
oxoethyl
acceptable salts
pyridinium
pyridinium bromide
Prior art date
Application number
PL348327A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348327A1 (en
Inventor
Alangudi Sankaranarayanan
Original Assignee
Torrent Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torrent Pharmaceuticals filed Critical Torrent Pharmaceuticals
Publication of PL348327A1 publication Critical patent/PL348327A1/xx
Publication of PL211112B1 publication Critical patent/PL211112B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C07D213/87—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211112 (13) (51) Int.Cl.
C07D 213/80 (2006.01) C07D 213/81 (2006.01) C07D 213/82 (2006.01) C07D 213/87 (2006.01) C07D 213/77 (2006.01) C07D 409/06 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) (21) Numer zgłoszenia: 348327 (22) Data zgłoszenia: 15.10.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
15.10.1999, PCT/IB99/001683 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/4425 (2006.01)
12.04.2001, WO01/25208 A61K 31/4436 (2006.01) A61K 31/444 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu
(30) Pierwszeństwo: 06.10.1999, IN, 828/CAL/99 (73) Uprawniony z patentu: TORRENT PHARMACEUTICALS, LTD., Ahmedabad, IN
(43) Zgłoszenie ogłoszono: (72) Twórca(y) wynalazku:
20.05.2002 BUP 11/02 ALANGUDI SANKARANARAYANAN, Ahmedabad, IN
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2012 WUP 04/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Ewa Gromek
PL 211 112 B1
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu. Wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób. Przedmiotowe związki hamują aktywność AGE przerywając ich strukturę, co jest istotne w leczeniu powikłań związanych z cukrzycą i wiekiem, obejmujących choroby nerek, uszkodzenie układu nerwowego, miażdżycę tętnic, retynopatię i zaburzenia dermatologiczne. Wynalazek może mieć również zastosowanie w przywracaniu naturalnej barwy zębów utraconej na skutek brunatnych nie-enzymatycznych zabarwień w jamie ustnej, polegającym na podawaniu skutecznej ilości związku do przywrócenia wcześniej utworzonego korzystnego usieciowania glikozylowego.
Stan techniki
W roku 1912 Maillard stwierdził , ż e zredukowane cukry takie jak glukoza i ryboza reagują c z białkami tworzą brunatne pigmenty. Dalsze badania pokazały, ż e jest to nieodwracalna nieenzymatyczna reakcja, która pojawia się w wielu naturalnych systemach włącznie z magazynowanymi produktami żywnościowymi. Reakcja Maillard'a przebiega dwustopniowo, obejmuje etap wstępny i etap przyśpieszony. Początkowo, białka reagują z glukozą tworząc stałe produkty Amadoriego, które następnie są sieciowano do utworzenia korzystnych końcowych produktów glicynowania (AGE). W większości przypadków, tworzeniu AGE towarzyszy także brunatnienie białek i wzrost fluorescencji.
Przy cukrzycy, kiedy poziom glukozy we krwi jest znacząco wyższy od normalnego, reakcja glukozy z wieloma białkami takimi jak hemoglobina, soczewki oka i kolagen, powoduje wzrost tworzenia się AGE, które z kolei odpowiada za powikłania towarzyszące cukrzycy, takie jak nefropatia, mikroangiopatia, zaburzenie czynności śródbłonkowej i zaburzenia innych organów. Ponadto, aktywność kilku czynników wzrostu, takich jak czynnik wzrostu fibroblastów, jest także słabsza. Produkty AGE, niepodobne do normalnych białek w tkance, mają mniejszą szybkość obrotu metabolicznego i ponownego napełniania. Należy odnotować, że produkty AGE mogą spowodować kompleksową reakcję immunologiczną wywołującą receptory RAGE (Rceptor for Advanced Glycation End Products) i aktywację kilku nie do końca określonych procesów immunologicznych. Udokumentowano, że cukrzyca z oznakami mikroangiopatii i makroangiopatii, pokazuje także oznaki obciążenia utleniającego, którego mechanizm nie jest wyjaśniony.
W warunkach in vitro, formowanie AGE może być badane w warunkach laboratoryjnych za pomocą inkubowania redukcji cukrów, takich jak ryboza lub glukoza z albuminą bydlęcej surowicy. Tworzenie się AGE może być wykryte i obserwowane poprzez wzrost w fluorescencji lub poprzez wzrost reaktywności krzyżowej z przeciwciałami anty-AGE. Wzrost w fluorescencji wydaje się poprzedzać tworzenie się specyficznej determinanty antygenowej AGE. Ten wzrost w fluorescencji jest wykorzystywany do monitorowania tworzenia się AGE in vitro (Brownlee M i inni. Science 1986; 232; 1629-1632). Dodatkowo, do wzrostu w fluorescencji, jedną z najważniejszych cech tworzenia się AGE in vitro jest tworzenie się determinanty antygenowej, która jest specyficzna dla AGE i nie specyficzna do natywnych białek. Dlatego, możliwe jest powstanie przeciwciał przeciwko AGE (Advanced End Products Glycation) jednego białka i użycie ich do wykrycia tworzenia się AGE w innych białkach. Stanowi to bardzo ważne narzędzie analityczne w badaniach AGE.
Ze względu na kliniczne znaczenie tworzenia się AGE, było wiele prób stosowanych w diagnozie do zapobiegania lub odwracania procesu tworzenia się AGE w ciele. Tworzenie się AGE mogłoby być hamowane poprzez reakcję z pierwszym produktem reakcji glikozylowania, który powstaje podczas pierwotnej reakcji pomiędzy docelowym białkiem i glukozą. Uważa się, że inhibitowanie ma miejsce, jako reakcja pomiędzy inhibitorem i produktem wcześniejszego glikozylowania, przerywając w ten sposób kolejną reakcję glikozylowanych białek z dodatkowymi białkami do utworzenia na późniejszym etapie usieciowanego produktu. Związki typu aminoguanidyny działają poprzez taki mechanizm hamująco na proces tworzenia się AGE.
Tworzenie się AGE na białkach długo-żyjących jest także związane z sieciowaniem tych białek. Usieciowane białka pochodne AGE mogą być rozszczepiane przez związki typu bromek N-fenacylotiazolu (PTB), który reaguje z nimi i rozszczepia wiązanie kowalencyjne, usieciowane białka pochodne AGE (Vasan et al. Nature 1996; 382; 275-278; US 5,853, 703, data Patentu; 12, 29, 1998). Uważa się, że mechanizm redukcji zawartości AGE w tkance przebiega stosunkowo szybko, w przeciwieństwie do aminoguanidyny, która działa powoli ze względu na swój naturalny mechanizm działania. Przedmiotowe
PL 211 112 B1 zgłoszenie dotyczy związków klasy pirydyny, które rozrywają wcześniej utworzone związki AGE, w taki sposób jak PTB, a w niektórych przypadkach działają nawet skuteczniej od PTB.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirydyniowa o wzorze ogólnym (I) i jej farmaceutycznie akceptowalne sole, stosowana do leczenia powikłań układu naczyniowego towarzyszących cukrzycy oraz zaburzeń związanych z wiekiem.
w którym
R1 oznacza grupę -R4-R5 lub -N (R7) N (R7) R9 oraz struktury;
R4 oznacza grupę -N(R7)R6O-, -N(R7)R6N(R7)-, OR6O, lub -OR6N(R7)-, gdzie R6 oznacza C1-8alkil;
R5 oznacza C1-8alkil, -COR7, SO2R7, -C(S)NHR7, -C(NH)NHR7;
R7 oznacza atom wodoru, C1-8alkil lub fenyl;
R2 oznacza F, Cl, Br, I, C1-8alkil, acyl jak COCH3, COC2H5, COC3H7 lub COPh; i CONR7R10; m oznacza liczbę 0, 1 lub 2;
R3 oznacza fenyl, 2,4-dichlorofenyl lub tienyl, -O-alkilC1-8alkil, R7, N(R7)(R10) oraz CH(R7)C(O)R8;
gdzie
R8 oznacza grupę R7, OR7 i N(R7)(R10),
R9 oznacza C1-8alkil, pirydyl, -C(O)R10, -SO2R10, -C(S)NHR10, -C(NH)NHR10, lub -C(O)NHR10;
R10 oznacza atom wodoru, C1-8alkil, fenyl lub pirydyl, i w każdym przypadku ewentualnie inny od podstawnika R7;
X oznacza jon wybrany z grupy obejmują cej jon chlorowca;
PL 211 112 B1 pod warunkiem, że (ii) kiedy R10 oznacza pirydyl, to atom azotu w pierścieniu pirydylowym może być ewentualnie czwartorzędowanym związkiem takim jak X-CH2C(O)-R3;
(iv) kiedy R3 oznacza fenyl, R4 oznacza N(R7)R6N(R7) i R5 oznacza COR7, to R6 nie oznacza CH2.
Korzystnie, grupa -C(O)R1 jest na pozycji 3 lub 4 pierścienia.
Korzystniej, grupa -C(O)R1 jest na pozycji 3 pierścienia.
Korzystnie, m oznacza liczbę 0 lub 1.
Korzystniej, m oznacza liczbę 0.
Korzystnie, związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:
(a) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(b) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(2-pirydylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(c) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(d) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-fenylo-2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(f) 1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(g) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-(2,4-dichlorofenylo)-2-okso-etylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(h) 1-{2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(i) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(j) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(k) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-2-chloro-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(l) 1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-4-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(m) 1-(2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(n) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(2-(acetyloksy)etyloksykarbonylopirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(o) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloksykarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna do leczenia powikłań towarzyszących cukrzycy oraz stanów chorobowych związanych z wiekiem, zawierająca substancję czynną zmieszaną z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem, rozpuszczalnikiem lub zaróbką, która zawiera skuteczną farmaceutycznie ilość związku o wzorze ogólnym (I) według wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, kompozycja ma postać do podawania ustnego.
Korzystniej, kompozycja zawiera jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik wybrany z grupy obejmującej skrobię, laktozę, poliwinylopirolidon (K-30), talk i stearynian magnezu.
Korzystnie, kompozycja ma postać do podawania pozajelitowego.
Korzystniej, kompozycja ma postać lotonu, płynów doustnych, oraz past do zębów.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:
(a) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(b) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(2-pirydylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(c) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(d) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-fenylo-2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
PL 211 112 B1 (f) 1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej farmaceutycznie akceptowalne sole;
(g) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-(2,4-dichlorofenylo)-2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(h) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(i) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(j) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(k) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-2-chloro-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(l) 1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-4-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(m) 1-(2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoilooksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(n) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(2-(acetoksy)etyloksykarbonylopirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
(o) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloksykarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania wyżej określonego preparatu do podawania pozajelitowego, charakteryzujący się tym, że rozpuszcza się składnik aktywny, którym jest związek o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, w polietylenoglikolu 400, otrzymany roztwór rozcieńcza się izotonicznym roztworem lub wodą do potrzebnego stężenia.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) według wynalazku, do wytwarzania leku przeznaczonego do rozrywania struktury utworzonego wcześniej AGE, w terapii przeciwcukrzycowej.
Korzystnie, lek jest wytwarzany w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem, lub zaróbką, i przeznaczony do zapobiegania lub leczenia stanów chorobowych wywołanych cukrzycą oraz powikłań związanych z wiekiem.
Korzystniej, stany chorobowe obejmują zaburzenia nefrologiczne, zaburzenia neurologiczne, miażdżycę tętnic, zaburzenia siatkówki, dermatologiczne, brunatnienie pochodzenia nieenzymatycznego jamy ustnej, zaburzenia czynności śródbłonkowej oraz osłabienie czynności wzrostu.
Głównym przedmiotem wynalazku są nowe związki pirydyniowe, które wykazują użyteczne działanie w regulowaniu zaburzeń układu naczyniowego związanych z cukrzycą i z wiekiem, szczególnie są użyteczne w leczeniu powikłań związanych z cukrzycą i innych stanów chorobowych związanych z wiekiem, obejmujących choroby nerek, uszkodzenie układu nerwowego, miażdżycę tętnic, retynopatię i zaburzenia dermatologiczne.
Przedmiotem wynalazku są również związki pirydyniowe, które hamują aktywność AGE poprzez przerwanie jej struktury.
Kolejnym przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające wyżej określone związki klasy pirydyny, oraz odpowiednie nośniki, rozpuszczalniki, zarobki, rozcieńczalniki i inne środki stosowane zazwyczaj w sporządzaniu takich kompozycji.
Szczegółowy opis wynalazku
Stosowane w niniejszym zgłoszeniu określenie „alkil” oznacza ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową zawierającą 1-8 atomów węgla, przyłączoną przez pojedyncze wiązanie. Grupa węglowodorowa może być liniowa, rozgałęziona lub cykliczna, nasycona lub nienasycona. Ewentualne podstawniki są wybrane z grupy obejmującej F, Cl, Br, I, N, S, O i aryl.
Korzystnie, grupa alkilowa zawiera nie więcej niż trzy podstawniki.
Tabela 1A przedstawia nowe związki według wynalazku o wzorze (I), w którym m oznacza liczbę 0 i grupa -COR1 jest w pozycji 3 pierścienia. Tabela 1B przedstawia nowe związki o wzorze (I), w którym m oznacza liczbę 0 i grupa -COR1 jest w pozycji 4 pierścienia. Poniżej przedstawiono reprezentatywne związki o wzorze ogólnym (I) według wynalazku, które nie ograniczają zakresu wynalazku.
N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-fenylo-2-oksoetylo)pirydydynio]hydrazyny dwubromek (związek 1);
N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-etoksy-2-oksoetylo)pirydynie]hydrazyny dwubromek (związek 2);
PL 211 112 B1
N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-(2,4-dichlorofenylo)-2-okso-etylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek (związek 3);
1-(2-Etoksy-2-okseetyle)-3-(2-(2-pirydylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 4); 1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-(metanesulfenylehydrazynokarbenylo)pirydyniowy bromek (związek 5); N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-tien-2'-ylo-2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek (związek 6); 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 7);
1-(2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoilooksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 8);
1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-(2-(2-pirydylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 9); 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(2-(2-pirydylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 10); 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 12); 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 13); 1-(2-Fenylo-2-ok;soetylo)-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 14); 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-2-chloro-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 15);
1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(2-(acetoksy)etyloksykarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 16); 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloksykarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 17); 1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-4-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 18).
T a b e l a 1A
Reprezentatywne pochodne pirydynowe (m oznacza liczbę 0 lub 1, grupa -COR1 jest w pozycji 3 pierścienia)
Związek -R1 -R2 -R3 -X
1 Budowa (a) fenyl Br
2 Budowa (b) OEt Br
3 Budowa (c) 2,4-dichlorofenyl Br
4 NHNH-(2-pirydyl) OEt Br
5 NHNHSO2CH3 2-tienyl Br
6 Budowa (d) 2-tienyl Br
7 NHCH2CH2OCOPh OEt Br
8 NHCH2CH2OCOPh 2,4-dichlorofenyl Br
9 NHNH-(2-pirydyl) 2-tienyl Br
10 NHNH-(2-pirydyl) fenyl Br
11 NHNH2 - fenyl Br
12 NHNHSO2CH3 fenyl Br
13 NHNHSO2CH3 OEt Br
14 NHNHSO2fenyl fenyl Br
15 NHNHSO2fenyl 2-Cl fenyl Br
16 OCH2CH2OCOCH3 fenyl Br
17 OCH2CH2OCOPh _ OEt Br
PL 211 112 B1
T a b e l a 1B
Reprezentatywne pochodne pirydynowe (m oznacza liczbę 0, grupa -COR1 jest w pozycji 3 pierścienia)
Związek -Ri -R2 -R3 -X
18 NHCH2CHsOCOPh - 2-tienyl Br
Przedmiotowe związki są stosowane w leczeniu powikłań wywołanych cukrzycą i wiekiem, obejmujących choroby nerek, uszkodzenie układu nerwowego, miażdżycę tętnic, retynopatię, zaburzenia dermatologiczne i zabarwienie zębów na skutek wysokich poziomów AGE. Zwiększone poziomy AGE można kontrolować poprzez przerwanie struktury produktów AGE za pomocą związków według wynalazku.
Związki pirydyniowe o wzorze ogólnym (I) mogą być wytwarzane sposobem obejmującym dodanie roztworu bromku fenacetylu w izopropanolu do N,N'-bis-(nikotynylo)hydrazyny rozpuszczonej w metanolu, ogrzewanie w warunkach refluksu przez sześć godzin, ochłodzenie, odsączenie wytrąconego osadu, przemycie osadu ciepłym octanem etylu i ostateczne oczyszczenie substancji stałej 20 ml mieszaniny rozpuszczalników metanol:octan etylu (3:1) do wytworzenia oczekiwanego związku.
Podobnie, inne związki o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć z odpowiednio podstawionych pochodnych pirydyniowych poprzez czwartorzędowanie za pomocą odpowiedniego reagenta ogrzewając w alkoholowym rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, propanol i tym podobnych, oraz w rozpuszczalnikach wysokowrzących takich jak toluen lub ksylen i tym podobnych, w czasie od 6 do 48 godzin do wytworzenia oczekiwanego związku.
W warunkach in vitro, formowanie AGE badano w warunkach laboratoryjnych poprzez inkubowanie redukcyjnego cukru takiego jak ryboza z albuminą bydlęcej surowicy, wynikiem tego było brunatnienie roztworu i wzrost w fluorescencji.
PL 211 112 B1
P r z y k ł a d 1
Przerwanie aktywności AGE potwierdzono za pomocą metody skriningowej jak przedstawiono poniżej;
Stosowane produkty:
Albumina surowicy bydlęcej (frakcja V) (BSA),
Ryboza, czystość stopnia analitycznego,
Solanka buforowana fosforanem (PBS),
Aparatura;
Czytnik Microplate ELISA - Spectramax Plus (Molecular Devices, USA);
Aparat myjący mikropłytki, (Bio -Tec Instruments, USA); pehametr.
Sposób wykonania badania;
160 mg/ml białka, albuminy surowicy bydlęcej (BSA) oraz 1,6 M cukru glukozy rozpuszczono w solance buforowanej fosforanem (PBS). Dodano azydek sodu w ilości 0,02% jako środek konserwujący. Roztwór przesączono w warunkach aseptycznych przez filtr 0,22 μΜ i poddawano starzeniu utrzymując przez 16 tygodni w temperaturze 37°C. Po upływie 16 tygodni, roztwór poddano dializie w celu usunięcia PBS, podzielono na próbki i przechowywano w temperaturze -20°C.
W celu określenia aktywności przedmiotowych związków w przerwaniu AGE, próbki przetrzymywane przez okres 16 tygodni, w ilości 10 μg/ml oraz 100 μg/ml inkubowano z badanymi związkami o różnych stężeniach w temperaturze 37°C przez 24 godziny, określano aktywność testowanych związków w przerwaniu AGE za pomocą testu ELISA.
Test ELISA wykonano w sposób następujący;
1. Otrzymane po 16 tygodniach próbki AGE-BSA o różnych stężeniach naniesiono za pomocą mikromiareczkowania na płytki. Każde stężenie było powtórzone trzykrotnie na płytkach.
2. Testowane próbki nanoszono na płytki za pomocą mikromiareczkowania, w ilości 5 ng do 20 ng na płytkę, wykonując trzy próby dla każdego stężenia.
3. Płytkę inkubowano w temperaturze 37°C przez 1 godzinę.
4. Po inkubacji płytki przemyto PBST (PBS z 0,05% Tween 20).
5. Blokowano za pomocą 5% odtłuszczonego mleka w PBS w temperaturze 37°C.
6. Płytkę przemywano PBST.
7. Dodano zasadnicze przeciwciało do AGE-BSA i płytkę inkubowano w temperaturze 37°C przez 1 godzinę.
8. Płytkę przemywano PBST.
9. Dodano koniugat drugorzędowego przeciwciała przeciw króliczego HRPO (Horse-Radish Per Oxidase) i płytkę inkubowano w temperaturze 37°C przez 1 godzinę.
10. Płytkę przemywano PBST.
11. Powstawało zabarwienie z OPD (dichlorowodorek ortofenylenodiaminy) i nadtlenku wodoru.
12. Po inkubacji w temperaturze 37°C przez 15 minut, zmierzono OD (gęstość optyczną) (przy odczycie 450 - 620 nm) za pomocą Czytnika Microplate ELISA. Stopień aktywności związków w przerwaniu AGE określono następującym wzorem;
OD450-620Kontrol - OD450-620Test % aktywności =--------------------------------------------------- x 100
OD450-620Kontrol
OD450-620 Kontrol = Absorbancja 20 ng AGE-BSA po inkubacji w temperaturze 37°C przez 24 godziny z testowanym związkiem.
% Aktywności przerwania AGE dla określonych związków 20 obliczono i przedstawiono w tabeli 2.
PL 211 112 B1
T a b e l a 2
Związek Stężenie % przerwania
PTB 10 mM 27
20 mM 47
Związek 1 5 mM 13
Związek 4 10 mM 30
Związek 6 5 mM 53
Związek 7 20 mM 36
Związek 16 10 mM 16
Związek 17 10 mM 19
Jak wynika z tabeli, związek 6 wykazuje znaczącą aktywność w przerywaniu AGE, w porównaniu ze związkiem kontrolnym PTB związek 6 ma bardzo dużą siłę działania.
Niżej podane przykłady przedstawiają sposoby wytwarzania nowych związków według wynalazku określonych w tabeli 1, i nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 2
N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-fenylo-2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek (związek 1);
Do wrzącego roztworu N,N'-bis-(nikotynylo)hydrazyny (1,21 g, 0,005 mola) w metanolu (20 ml), dodano roztwór bromku fenacylu (1,99 g, 0,01 mola) w izopropanolu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (do około 10 ml) i przesączono. Pozostałość przemyto ciepłym octanem etylu, następnie wyodrębniony produkt sproszkowano, a potem przekrystalizowano z mieszaniny metanoli octan etylu (3:1) (20 ml), otrzymano związek tytułowy w postaci blado żółtej substancji stałej. Wydajność 60%.
Temperatura topnienia; 260-262°C (rozkład)
IR (KBr, cm-1); 1696 i 1680.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.65 (2H,s), 9.56(2H,s), 9.21-9.16 (4H,m), 8.49-8.45 (2H,m), 8.08-8.05 (4H,d), 7.81-7.77 (2H,m), 7.68-7.64 (4H,m), 6.58 (4H,s)
Masa (m/z); 479,480
Stosując powyższą procedurę wytworzono niżej wymienione związki poprzez reakcję odpowiednich pochodnych pirydyny ze stosownym reagentem ogrzewając pod chłodnicą zwrotną w metanolu, etanolu, propanolu, toluenie lub ksylenie w czasie od 6 do 48 godzin.
P r z y k ł a d 3
N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-etoksy-2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek (związek 2);
Wydajność 47%.
Temperatura topnienia; 180-182°C (rozkład)
IR (KBr, cm-1); 1744 i 1664.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.65 (2H,s), 9.62 (2H,s), 9.28-9.26 (2H,d), 9.17-9.15 (2H,d), 8.47-8.44 (2H,m), 5.77 (4H,s), 4.26 (4H,q), 1.27 (6H,t)
Masa (m/z); 415,416
P r z y k ł a d 4
N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-(2,4-dichlorofenylo)-2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek (związek 3);
Wydajność 24%.
Temperatura topnienia; 225-227°C (rozkład)
IR (KBr, cm-1); 1702 i 1666.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.69 (2H,s), 9.58 (2H,bs), 9.20-9.18 (4H,m), 8.49-8.47 (2H,m), 8.17-8.15 (2H,d), 7.92 (2H,bs), 7.78-7.76 (2H,d), 6.50 (4H,s) Masa (m/z); 615, 617, 618, 620
P r z y k ł a d 5
1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(2-pirydylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 4);
Wydajność 16%.
Temperatura topnienia; 210-212°C
IR (KBr, cm-1); 3140, 3005, 1732 i 1690.
PL 211 112 B1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 9.63 (1H,s), 9.27 (2H,d), 8.49-8.45 (1H,m) 8.13-8.07 (2H,m),
7.32-7.30 (1H,m), 7.12-7.11(1H,m), 5.77 (2H,s), 4.23 (2H,q), 1.25 (3H,t)
Masa (m/z); 301, 302.
P r z y k ł a d 6
1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 5);
Wydajność 30%.
Temperatura topnienia; 199-200°C
IR (KBr, cm-1); 1714 i 1673.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.38 (1H, s), 9.97 (1H, s) 9.51 (1H, s), 9.16 (1H, d), 9.06 - 9.04 (1H, m), 8.43 - 8.39 (1H, m), 8.25 - 8.21 (2H, m), 7.43-7.41 (1H, t), 6.45 (2H, s), 3.08 (3H, s).
Masa (m/z); 340, 341, 342
P r z y k ł a d 7
N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-tien-2'-ylo-2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek (związek 6); Wydajność 33%.
Temperatura topnienia; 259-261°C (rozkład)
IR (KBr, cm-1) ; 3330, 1702, 1674, 1655 i 1626.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.59 (2H, s), 9.50 (2H, s), 9.15-9.08 (4H, m), 8.40-8.36 (2H, m), 8.17-8.14 (4H, m), 7.33 (2H, t), 6.42 (4H, s) Masa (m/z); 491, 492.
P r z y k ł a d 8
1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 7);
Wydajność 85%.
Temperatura topnienia; 132-134°C
IR (KBr, cm-1); 3210, 3067, 1726, 1687 i 1656.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 9.46 (1H, s), 9.37 (1H, t), 9.11 (1H, t), 8.97 (1H, d), 8.33-8.29 (1H, m) 7.95-7.93 (2H, m), 7.63-7.59 (1H, m), 7.49-7.45 (2H, m), 5.65 (2H, s), 4.39 (2H, t), 4.19 (2H, q), 3.70-3.69 (2H, m), 1.20 (3H, t).
Masa (m/z); 357, 358, 359
P r z y k ł a d 9
1-(2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoilopksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 8);
Wydajność 75%.
Temperatura topnienia; 102-104°C (rozkład)
IR (KBr, cm-1) ; 1703, 1685 i 1675.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 9.41-9.37 (2H, m), 9.03-8.98 (2H, m) 8.34-8.30 (1H, m), 8.04 (1H, d), 7.91-7.89 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.68-7.65 (1H, m), 7.58-7.55 (1H, m), 7.43 (2H, t), 6.35 (2H, s), 4.36 (2H, t), 3.68-3.64 (2H, m)
Masa (m/z); 457, 458, 459, 460, 461, 462
P r z y k ł a d 10
1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-(2-(2-pirydylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 9);
Wydajność 10%.
Temperatura topnienia; 212-214°C (rozkład)
IR (KBr, cm-1); 1685 i 1649.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.21 (1H, bs), 9.59 (1H, s), 9.19 (2H,d), 8.44 (1H, t), 8.27-8.24 (2H, m), 8.08 (1H, bs), 7.62 (1H, bs), 7.44 (1H, t), 6.85-6.79 (2H, m), 6.50 (2H, s)
Masa (m/z); 339, 340, 341
P r z y k ł a d 11
1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(2-(2-pirydylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 10);
Wydajność 4%.
Temperatura topnienia; 190°C (rozkład)
IR (KBr, cm-1); 1683, 1670 i 1648.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.14 (1H, bs), 9.53 (1H, s), 9.18-9.13 (2H, m), 8.45-8.42 (1H, t), 8.08-8.06 (3H, m), 7.80 (1H, t), 7.67 (2H, t), 7.62-7.55 (1H, m), 6.83-6. 76 (2H, m), 6.54 (2H, s).
Masa (m/z); 333, 334, 335.
P r z y k ł a d 12
1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 11);
Wydajność 15%
PL 211 112 B1
Temperatura topnienia; 215-216°C
IR (KBr, cm-1); 1695 i 1680.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 10.25 (1H,s) 9.65 (1H, s), 9.35-9.32 (2H, m), 8.90-8.88 (1H, m)
8.50-8.46 (2H, d), 8.21-8.17 (1H, m), 8.05-8.07 (2H, m), 6.50 (2H, s), 4.45 (2H,s).
Masa (m/z); 256, 257
P r z y k ł a d 13
1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 12);
Wydajność 35%
Temperatura topnienia; 227-228°C
IR (KBr, cm-1); 1710 i 1702.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.30, (1H, s), 9.88 (1H, s), 9.41 (1H, s), 9.06-9.03 (1H, d) 8.98-8.96 (1H, d), 8.34-8.31 (1H, m), 7.97 (2H, d), 7.72-7.69 (1H, t), 7.59-7.56 (2H, t), 6.44 (2H, s), 2.99 (3H, s).
Masa (m/z); 334, 335
P r z y k ł a d 14
1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 13);
Wydajność 38%
Temperatura topnienia; 75-76°C
IR (KBr, cm-1); 1739, 1697 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.39 (1H, s), 9.96 (1H, s), 9.56 (1H, s), 9.23 (1H, d), 9.06 (1H, d), 8.40 (1H, t), 5.75 (2H, 20 s), 4.27-4.22 (2H, q), 3.08 (3H, s), 1.26 (3H, t).
Masa (m/z); 301, 302, 303
P r z y k ł a d 15
1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 14);
Wydajność 28%
Temperatura topnienia; 218-219°C
IR (KBr, cm-1); 1687, 1677 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.01 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.17-9.16 (2H, m), 8.44 (1H, t), 8.07 (2H, d), 7.80 (1H, t), 7.67 (2H, t), 7.18 (2H, t), 6.87 (2H, d), 6.77 (1H, t), 6.56 (2H, s).
Masa (m/z); 461, 462
P r z y k ł a d 16
1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-2-chloro-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 15);
Wydajność 23%.
Temperatura topnienia; 247-250°C (rozkład)
IR (KBr, cm-1); 1685, 1679.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 11.12 (1H, s), 9.49 (1H, s), 9.07-9.03 (1H, m), 8.44 (1H, t), 8.07 (2H, d), 7.80 (1 H, t), 7.67 (2H, t), 7.18 (2H, t), 6.87 (2H, d), 6.77 (1H, t), 6.50 (2H, s).
Masa (m/z); 366, 367, 368.
P r z y k ł a d 17
1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(2-(metoksy)karbonylo)etyloksykarbonylopirydyny bromek (związek 16);
Wydajność 40%.
Temperatura topnienia; 134-136°C
IR (KBr, cm-1); 1710, 1670, 1668 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 9.57 (1H, s), 9.14-9.08 (2H, m), 8.37-8.34 (1H, m), 8.00-7.98 (2H, d), 7.74-7.70 (1H, t), 7.61-7.57 (2H, t), 6.49 (2H, s), 4.36-4.33 (2H, t), 3.67-3.65 (2H, t), 1.99 (3H, s)
Masa (m/z); 328, 329, 330
P r z y k ł a d 18
1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloksykarbonylo)pirydyny bromek (związek 17);
Wydajność 35%.
Temperatura topnienia; 142-143°C
IR (KBr, cm-1) ; 1728, 1685, 1660 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 9.60 (1H, s), 9.20-9.18 (1H, d), 7.04-9.02 (1H, d), 8.33-8.29 (1H, m), 7.90-7.88 (2H, d), 7.58-7.57 (1H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 5.67 (2H, s), 4.71-4.68 (2H, m), 4.58-4.56 (2H, m), 4.15 (2H, q), 1.16 (3H, t).
Masa (m/z); 358, 359, 360
PL 211 112 B1
P r z y k ł a d 19
1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-4-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek (związek 18);
Temperatura topnienia; 210-211°C
IR (KBr, cm-1); 1723, 1680, 1668.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 9.52 (1H, t), 9.14 (2H, d), 8.50 (2H, d), 8.25-8.21 (2H, m),
8.01-7.99 (2H, d), 7.67 (1H, t), 7.55-7.51 (2H, m), 7.42-7.40 (1H, m), 6.42 (1 H, s) 4.47-4.45 (2H, t), 3.77-3.73 (2H, m).
Masa (m/z); 395, 396.
Kompozycje farmaceutyczne
Kompozycje farmaceutyczne można wytworzyć z farmaceutycznie skutecznej ilości związku o ogólnym wzorze (I), stosowanej indywidualnie lub w kombinacji. Poniżej przedstawione preparaty farmaceutyczne nie ograniczają postaci, w których mogą być stosowane przedmiotowe związki.
Preparaty doustne
Preparaty doustne mogą być podawane w postaci stałej, na przykład granulek, proszków, saszetek, lub w niewielkich jednostkach dawkowania jak tabletki lub kapsułki i tym podobne. Inne postacie farmaceutyczne ustnego dawkowania obejmują monobazowe lub dwubazowe ciekłe postacie dawkowania, albo gotowe do stosowania postacie odpowiednie do odtworzenia takie jak mieszaniny, syropy, zawiesiny lub emulsje. Preparaty mogą dodatkowo zawierać rozcieńczalniki, środki dyspergujące, bufory, stabilizatory, solubilizatory, środki powierzchniowo czynne, konserwanty, związki chelatujące i/lub inne dodatki stosowane w preparatach farmaceutycznych. Mogą być stosowane podłoża typu wodnego lub bezwodnego lub ich połączenia, i jeżeli jest taka potrzeba mogą zawierać odpowiednie środki słodzące, zapachowe lub substancje podobne. W przypadku zawiesin lub emulsji, mogą być dodane odpowiednie środki zagęszczające lub zawieszające, lub emulgujące. Alternatywnie, związki mogą być podawane, jako takie w czystej postaci, niepołączone z innymi dodatkami na przykład, jako kapsułki lub saszetek. Mogą być także podawane z podłożem. Farmaceutyczne preparaty mogą także zawierać aktywne składniki o opóźnionym uwalnianiu lub kontrolowanym uwalnianiu, dostarczane poprzez matrycę lub układ kontrolowanej dyfuzji.
W przypadku, kiedy związki według wynalazku, lub ich sole lub odpowiednie kompleksy są w postaci niewielkich jednostek dawkowania takich jak tabletka, to mogą dodatkowo zawierać medycznie obojętne zarobki stosowane w farmacji.
Jako rozcieńczalniki mogą być stosowane: skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, talk, stearynian magnezu, substancje polimerowe jak metyloceluloza, kwasy tłuszczowe i ich pochodne, glikolan sodowo skrobiowy, i tym podobne.
P r z y k ł a d 20
Skład postaci ustnego dawkowania
Typowa tabletka ma następujący skład;
Składnik aktywny: związek o wzorze (I) jak określono wyżej
Laktoza 135 mg
Skrobia 76 mg
Pirolidon poliwinylu (K-30) 2 mg
Talk 1,5 mg
Stearynian magnezu 1,0 mg
Preparaty pozajelitowe
Do podawania pozajelitowego, związki według wynalazku, lub ich sole lub odpowiednie kompleksy umieszcza się w jałowym podłożu, które może mieć charakter wodny lub nie-wodny, lub stanowić ich połączenie. Przykładami zaróbek są woda, oleinian etylu, oleje i pochodne polioli, glikole i ich pochodne. Preparaty do iniekcji mogą zawierać typowe dodatki takie jak stabilizatory, solubilizatory, modyfikatory pH, bufory, przeciwutleniacze, współrozpuszczalniki, środki kompleksujące, modyfikatory toniczności roztworu, i podobne.
Odpowiednie dodatki przykładowo stanowią bufory winianowe, cytrynianowe lub podobne, alkohol, chlorek sodu, dekstroza i polimery o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Można również stosować jałowe proszki do odtwarzania postaci. Związek według wynalazku może być podawany w postaci preparatu do iniekcji więcej niż jeden raz dziennie, lub dożylnie poprzez infuzję/wkraplanie lub w postaci odpowiedniego depotu.
PL 211 112 B1
P r z y k ł a d 21
Skład preparatu do podawania pozajelitowego;
Składnik aktywny: związek o wzorze (I) wyżej określony
Polietylenoglikol (400) 0,75 ml
Metadwusiarczek sodu 0,01%
Solanka izotoniczna/WFI do uzupełnienia
Inne preparaty
Preparaty do zastosowania dermatologicznego oraz do wybielania zębów, korzystnie mają postać lotonów, płynów doustnych, past do zębów zawierających odpowiednią ilość związków o wzorze (I).
Powyższe przykłady stanowią ilustrację wynalazku i nie ograniczają jego zakresu.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna pirydyniowa o wzorze ogólnym (I) i jej farmaceutycznie akceptowalne sole, stosowana do leczenia powikłań układu naczyniowego towarzyszących cukrzycy oraz zaburzeń związanych z wiekiem.
    gdzie we wzorze (I)
    R1 oznacza grupę -R4-R5 lub -N (R7) N (R7) R9 oraz struktury;
    PL 211 112 B1
    R4 oznacza grupę -N(R7)R6O-, -N(R7)R6N(R7)-, OR6O, lub -OR6N(R7)-, gdzie R6 oznacza
    C1-8alkil;
    R5 oznacza C1-8alkil, -COR7, SO2R7, -C(S)NHR7, -C(NH)NHR7;
    R7 oznacza atom wodoru, C1-8alkil lub fenyl;
    R2 oznacza F, Cl, Br, I, C1-8alkil, acyl jak COCH3, COC2H5, COC3H7 lub COPh; i CONR7R10; m oznacza liczbę 0, 1 lub 2;
    R3 oznacza fenyl, 2,4-dichlorofenyl lub tienyl, -O-alkilC1-8alkil, R7, N(R7)(R10) oraz CH(R7)C(O)R8;
    gdzie
    R8 oznacza grupę R7, O R7 i N(R7)(R10),
    R9 oznacza C1-8alkil, pirydyl, -C(O)R10, -SO2R10, -C(S)NHR10, -C(NH)NHR10, lub -C(O)NHR10;
    R10 oznacza atom wodoru, C1-8alkil, fenyl lub pirydyl, i w każdym przypadku ewentualnie inny od podstawnika R7;
    X oznacza jon wybrany z grupy obejmują cej jon chlorowca; pod warunkiem, że (ii) kiedy R10 oznacza pirydyl, to atom azotu w pierścieniu pirydylowym może być ewentualnie czwartorzędowanym związkiem takim jak X-CH2C(O)-R3;
    (iv) kiedy R3 oznacza fenyl, R4 oznacza N(R7)R6N(R7) i R5 oznacza COR7, to R6 nie oznacza CH2.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że grupa -C(O)R1 jest na pozycji 3 lub 4 pierścienia.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że grupa -C(O)R1 jest na pozycji 3 pierścienia.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że m oznacza liczbę 0 lub 1.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że m oznacza liczbę 0.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest związkiem wybranym z grupy obejmującej:
    (a) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (b) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(2-pirydylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (c) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (d) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-fenylo2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (f) 1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (g) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-(2,4-dichlorofenylo)-2-okso-etylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (h) 1-{2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (i) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (j) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (k) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-2-chloro-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (l) 1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-4-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (m) 1-(2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (n) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(2-(acetyloksy)etyloksykarbonylopirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (o) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloksykarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia powikłań towarzyszących cukrzycy oraz stanów chorobowych związanych z wiekiem, zawierająca substancję czynną zmieszaną z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem, rozpuszczalnikiem lub zaróbką, znamienna tym, że zawiera skuteczną farmaceutycznie ilość związku o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    PL 211 112 B1
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że ma postać do podawania ustnego.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, ż e zawiera jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik wybrany z grupy obejmującej skrobię, laktozę, poliwinylopirolidon (K-30), talk i stearynian magnezu.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że ma postać do podawania pozajelitowego.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że ma postać lotonu, płynów doustnych, oraz past do zębów.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że związek wybrany jest z grupy obejmują cej:
    (a) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (b) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(2-pirydylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (c) 1-(2-Etoksy-2-ok;soetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (d) N,N'-Bis [3-karbonylo-1-(2-fenylo-2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (f) 1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (g) N,N'-Bis[3-karbonylo-1-(2-(2,4-dichlorofenylo)-2-oksoetylo)pirydynio]hydrazyny dwubromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (h) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylo)hydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (i) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(metanosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (j) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (k) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-2-chloro-3-(fenylosulfonylohydrazynokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (l) 1-(2-Tien-2'-ylo-2-oksoetylo)-4-(2-(benzoiloksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (m) 1-(2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoilooksy)etyloaminokarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (n) 1-(2-Fenylo-2-oksoetylo)-3-(2-(acetoksy)etyloksykarbonylopirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole;
    (o) 1-(2-Etoksy-2-oksoetylo)-3-(2-(benzoiloksy)etyloksykarbonylo)pirydyniowy bromek, lub jej inne farmaceutycznie akceptowalne sole.
  13. 13. Sposób wytwarzania preparatu do podawania pozajelitowego, określonego w zastrz. 10, znamienny tym, że rozpuszcza się składnik aktywny, którym jest związek o ogólnym wzorze (I). określonym w zastrz. 1, w polietylenoglikolu 400, otrzymany roztwór rozcieńcza się izotonicznym roztworem lub wodą do potrzebnego stężenia.
  14. 14. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonym w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do rozrywania struktury utworzonego wcześniej AGE, w terapii przeciwcukrzycowej.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 14, do wytwarzania leku, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem, lub zaróbką, przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia stanów chorobowych wywołanych cukrzycą oraz powikłań związanych z wiekiem.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że stany chorobowe obejmują zaburzenia nefrologiczne, zaburzenia neurologiczne, miażdżycę tętnic, zaburzenia siatkówki, dermatologiczne, brunatnienie pochodzenia nie-enzymatycznego jamy ustnej, zaburzenia czynności śródbłonkowej oraz osłabienie czynności wzrostu.
PL348327A 1999-10-06 1999-10-15 Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu PL211112B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN828CA1999 1999-10-06
PCT/IB1999/001683 WO2001025208A1 (en) 1999-10-06 1999-10-15 Pyridinium derivatives for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348327A1 PL348327A1 (en) 2002-05-20
PL211112B1 true PL211112B1 (pl) 2012-04-30

Family

ID=11084928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348327A PL211112B1 (pl) 1999-10-06 1999-10-15 Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6462057B1 (pl)
EP (1) EP1222171B1 (pl)
JP (1) JP4068843B2 (pl)
CN (1) CN100355731C (pl)
AT (1) ATE260256T1 (pl)
AU (1) AU769940B2 (pl)
BR (1) BRPI9913746F8 (pl)
CA (1) CA2344144C (pl)
CZ (1) CZ291789B6 (pl)
DE (1) DE69915143T2 (pl)
DK (1) DK1222171T3 (pl)
ES (1) ES2216644T3 (pl)
HK (1) HK1044335B (pl)
HU (1) HU227523B1 (pl)
MX (1) MXPA02003495A (pl)
PL (1) PL211112B1 (pl)
PT (1) PT1222171E (pl)
RU (1) RU2215000C2 (pl)
WO (1) WO2001025208A1 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020103228A1 (en) * 1999-10-06 2002-08-01 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Composition and method for use of pyridinium derivatives in cosmetic and therapeutic applications
PL211112B1 (pl) * 1999-10-06 2012-04-30 Torrent Pharmaceuticals Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu
WO2002067851A2 (en) * 2000-12-29 2002-09-06 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications iiic
ATE299496T1 (de) * 2001-03-21 2005-07-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pyridiniumverbindungen zur behandlung von age- relatierten krankheiten
CZ303214B6 (cs) * 2001-03-21 2012-05-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pyridiniová sloucenina, zpusob její výroby, její použití, farmaceutický prostredek ji obsahující, zpusob jeho výroby a jeho použití
DK1373263T3 (da) * 2001-04-05 2005-03-07 Torrent Pharmaceuticals Ltd Heterocycliske forbindelser til aldringsrelaterede og diabetesbetingede vaskulære sygdomme
CA2463624A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 National Research Council Of Canada Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications
JP2003137783A (ja) * 2001-10-19 2003-05-14 Torrent Pharmaceuticals Ltd 美容及び治療用途におけるピリジニウム誘導体の使用のための組成物及び方法
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
WO2006002983A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 Novartis Ag Combination of organic compounds
DK1841423T3 (da) * 2005-01-26 2010-06-07 Allergan Inc Anvendelse af 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propylaminer, 3-benzyl-3-hydroxy-2-aminopropionsyre-amider og beslægtede forbindelser som analgetika
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
WO2009093264A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical combinations
US20120058105A1 (en) 2008-06-27 2012-03-08 Martin Kean Chong Ng Method of treatment of vascular complications
BRPI1006611A2 (pt) 2009-05-07 2016-04-19 Torrent Pharmaceuticals Ltd "n' -(metilsulfonil)-1 - [tiofen-2-il]-1, 4-dihidropiridina -3- carbohidrazida, composto de fórmula (i), composição farmacêutica, método de tratamento de uma neuropatia e uso de um composto"
UA120389C2 (uk) * 2015-04-08 2019-11-25 Торрент Фармасьютікалз Лімітед Нові сполуки піридинію
TR201906476T4 (tr) * 2015-04-08 2019-05-21 Torrent Pharmaceuticals Ltd Farmasötik formülasyonlar.
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH335521A (de) * 1955-06-02 1959-01-15 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Salze
US4758583A (en) 1984-03-19 1988-07-19 The Rockefeller University Method and agents for inhibiting protein aging
US5137916A (en) 1985-11-14 1992-08-11 The Rockefeller University Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
US5272176A (en) 1984-03-19 1993-12-21 The Rockefeller University Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
JPH0253759A (ja) * 1988-08-18 1990-02-22 Hamari Yakuhin Kogyo Kk 新規な４級アンモニウム化合物
JPH05216151A (ja) * 1992-02-06 1993-08-27 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
US5656261A (en) 1995-01-18 1997-08-12 The Picower Institute For Medical Research Preventing and reversing advanced glycosylation endproducts
WO1996022095A2 (en) * 1995-01-18 1996-07-25 Alteon Inc. Use of thiazolium compounds for preventing and reversing the formation of advanced glycosylation endproducts
JP2001519813A (ja) * 1997-04-04 2001-10-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルシウム溶解性化合物
PL211112B1 (pl) * 1999-10-06 2012-04-30 Torrent Pharmaceuticals Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104116A2 (hu) 2002-03-28
US20030092744A1 (en) 2003-05-15
CZ291789B6 (cs) 2003-05-14
HK1044335A1 (en) 2002-10-18
ES2216644T3 (es) 2004-10-16
CN1318056A (zh) 2001-10-17
AU5994299A (en) 2001-05-10
BR9913746F1 (pt) 2020-07-07
US6624178B2 (en) 2003-09-23
HU227523B1 (en) 2011-07-28
EP1222171B1 (en) 2004-02-25
CN100355731C (zh) 2007-12-19
BR9913746E8 (pt) 2018-05-02
RU2215000C2 (ru) 2003-10-27
BR9913746F8 (pt) 2021-11-30
DE69915143T2 (de) 2004-10-14
BRPI9913746F8 (pt) 2022-01-18
CA2344144A1 (en) 2001-04-12
HUP0104116A3 (en) 2002-04-29
BR9913746A (pt) 2002-04-23
DE69915143D1 (de) 2004-04-01
JP2003511369A (ja) 2003-03-25
BR9913746B1 (pt) 2013-03-19
AU769940B2 (en) 2004-02-12
CZ20011033A3 (cs) 2001-08-15
MXPA02003495A (es) 2004-04-05
PT1222171E (pt) 2004-07-30
PL348327A1 (en) 2002-05-20
CA2344144C (en) 2008-12-02
US6462057B1 (en) 2002-10-08
JP4068843B2 (ja) 2008-03-26
DK1222171T3 (da) 2004-07-05
EP1222171A1 (en) 2002-07-17
WO2001025208A1 (en) 2001-04-12
BR9913746C1 (pt) 2002-08-13
ATE260256T1 (de) 2004-03-15
HK1044335B (en) 2004-09-10
BRPI9913746B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211112B1 (pl) Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu
CN100393714C (zh) 促旋酶抑制剂及其用途
LT3918B (en) 2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same
CZ20014034A3 (cs) Kosmetický prostředek, způsob a prostředek a vychytávání volných radikálů z těla buněk
US4886822A (en) Substituted anilide compounds which are useful in the treatment of arrhythmia
WO2001025209A1 (en) Pyridinium derivatives for the treatment of diabetic and aging-related vascular complications
US6608094B2 (en) Compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses thereof
CA2341949C (en) Novel compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses
US20010018524A1 (en) Novel compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses thereof
KR102220428B1 (ko) Ship2 저해활성을 보이는 신규한 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
AU766824B2 (en) Novel compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses
JPH08175995A (ja) 糖化蛋白変成物質生成阻害剤
JP3121428B2 (ja) 混合ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミド
KR20200096455A (ko) Ship2 저해활성을 보이는 신규한 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
WO2025087295A1 (zh) 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途
CZ303214B6 (cs) Pyridiniová sloucenina, zpusob její výroby, její použití, farmaceutický prostredek ji obsahující, zpusob jeho výroby a jeho použití

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification