CZ20014034A3

CZ20014034A3 - Kosmetický prostředek, způsob a prostředek a vychytávání volných radikálů z těla buněk

Info

Publication number: CZ20014034A3
Application number: CZ20014034A
Authority: CZ
Inventors: Alangudi Sankaranarayanan
Original assignee: Torrent Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 2001-10-19
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2003-06-18
Also published as: HUP0104832A2; HU0104831D0; CN1411800A; JP2003137783A; EP1304101A1; HU0104832D0; HUP0104831A2; PL350649A1; CN1411809A

Description

Předložený vynález se týká nové skupiny sloučenin, konkrétně pyridiniových derivátů, o nichž bylo zjištěno, že vykazují trojitou funkci, vychytávání volných radikálů, štěpení AGE a inhibování AGE, a kosmetického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny, které jsou schopny ukončovat a převracet postup stárnutí kůže pocházející od zvýšené akumulace konečných produktů pokročilé glykosylace (AGE) proteinů kůže a světelného poškození působením volných radikálů. Tento vynález se týká kosmetické aplikace na pokožku aplikováním kosmetického prostředku obsahujícího uvedené sloučeniny. Tento vynález se dále týká prostředku a způsobu vychytávání volných radikálů z těla buněk. Tento vynález se týká také prostředku a způsobu inhibování AGE použitím sloučenin podle vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Dosavadní stav techniky je popsán odkazem na následující publikace: Boni R., Burg G.: Aging skin: physiological bases, preventivě measures and therapeutic modalities. Schweiz Med. Wochenschr. 2000 (9. září), 130(36), 1272 až 1278; Odetti P., Aragno I. a spol.: Role of advance glycation end products in aging collagen. A scanning force microscope study. Gerontology 1998, 44(4), 187 až 191; Pugliese Ρ. T.: The skiris antioxidant systems, Dermatol. Nurs 1998 (10. prosince), 6, 401 až 416, 417 až 418; Calabrese V., Scapagnini G. a spol.: Oxidative stress and antioxidants at skin bio surface; a novel antioxidant from lemon oil capable of inhibiting oxidative damage to the skin, Drugs Exp. Clin. Res. 1999, 25(6), 281 až 287; Bemeburg M., Plettenberg H., Krutmann J.: Photoaging of human skin, Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2000 (prosinec) 16(6), 238 až 144; Masaki H., Okano Y., Sakurai H.: Generation of active oxygen species from advanced glycation end products (AGE) under ultraviolet light A (UVA) irradiation. Biochem. Biophys. Res. Commun.

• · ·· · ·· ·R ·· · · · · · · · ·· * • · · · · ··* ··· ··· ·· ··· ·· ····

1997 (18. června), 235; Hitoshi Masaki, Yuri Okano, Hiromu Sakurai: Generation of active oxygen species from advanced glycation end products (AGEs) during ultraviolet light A (UVA) irradiation and posible mechanism for cell damaging, Biochemica etBiophysica Acta 1999, 1428, 45 až 56.

Zdraví, pružnost a mladistvý vzhled kůže závisí, mino jiné věci, na několika klíčových skupinách biologických molekul. Klíčovými molekulami kůže jsou kolagen a elastin. Kolagen je protein, který tvoří strukturní mříž, který drží ostatní struktury kůže. Poskytuje kůži její pevnost a trvanlivost. Jako jakýkoliv jiný protein kolagen sestává z aminokyselin. Je však neobvykle bohatý na několik specifických aminokyselin: prolin, hydroxyprolin, lysin a glycin. Elastin je také protein, schopný většího protahování než kolagen a napomáhá udržovat pružnost a elastičnost kůže. Obsahuje dvě speciální aminokyseliny: desmosin a isodesmosin. Jestliže jak elastin tak kolagen jsou vzácné a poškozené, kůže ztrácí svůj tvar po napnutí nebo přeložení, což vede k vráskám a průhybům obličeje, ke kterým dochází během procesu stárnutí.

Nejmodemější teorie stárnutí se soustředily na představu, že zhoršení související s věkem existuje primárně díky strukturním a funkčním modifikacím buněčných složek. Běžné populární hypotézy jsou volně radikálová, glykosylační a Maillardova teorie stárnutí. První hypotéza navrhuje, že účinky související s věkem souvisejí s reakcemi volných radikálů, které poškozují buněčné složky. Volný radikál označuje nestálou molekulu, která má na svém vnějším orbitu nepárový nebo lichý elektron, který bez rozdílu reaguje s jinými molekulami způsobujícími poškození tuků, DNA a proteinů. Druhá uvedená hypotéza navrhuje, že primární příčinou stárnutí je buněčné poškození pocházející od modifikace makromolekul indukovaných neenzymovou glykosylací a Maillardovými reakcemi za vzniku konečných produktů pokročilé glykosylace (AGE). Neenzymová glykosylace znamená chemické připojení cukrů na protein, který eventuálně způsobuje proteinové zesíťování, které je irreversibilní. I když tyto hypotézy byly formulovány nezávisle, předpokládá se, že volné radikály, glykosylační a Maillardovy reakce mohou ve skutečnosti představovat částečně interaktivní prvky jediné, složitější biochemické cesty a že zhoršení související s

věkem je produkováno součtem poškození indukovaných všemi třemi hypotézami a jejich vzájemnými interakcemi.

Kůže, vysoce diferencovaný a komplexně strukturovaný orgán, je zvláště citlivý na poškození volnými radikály při vystavení účinkům UF záření vedoucího ke zvýšenému hromadění AGE na kůži stejně jako zvýšené produkce radikálů singletového kyslíku a superoxidových radikálů, které poškozují důležité molekuly pokožky, jako je kolagen a elastin. Za této situace by antioxidační podmínky vychytáním volných radikálů určitě umožňovaly,aby si kůže zachovala svoji normální pružnost a integritu vůči poškození.

Předložený vynález se tudíž týká kosmetické aplikace aktivní molekuly schopné odstranit AGE zesíťování a vytvořit antioxidační prostředí ve tkáních štěpením AGE a účinkem vychytávání volných radikálů, čímž se významně zpomalí projevy stárnutí.

Kůže je největší orgán v těle, který představuje 15 % hmotn. z hmotnosti těla. Pokud jde o chemické složení, kůže sestává ze 70 % hmotn. vody, 25 % hmotn. proteinu a 2 % hmotn. tuků. Zbytek představují stopové minerály, nukleové kyseliny, glykosoaminoglykany, proteoglykany a četné další chemikálie.

Kůže sestává ze tří hlavních vrstev: pokožky, dermu a podkožní tkáně. Pokožka je první barierou mezi námi a vnějším světem. Tato vrstva sestává ze tří typů buněk: keretinocytů, melanocytů a langerhansových buněk. Dermis je střední vrstva kůže, nejsilnější z vrstev kůže, a obsahuje pevnou, houževnatou síť kolagenu (typu I a III) a elastinová vlákna, která jsou rozhodujícím způsobem důležitá pro kožní proteiny. Dermis sestává také z fibroblastů, kapilár, lymfatických žláz, výměškových žláz, potních žláz a vlasových váčků. Podkožní tkáň je nejvnitmější vrstva kůže sestávající hlavně z adipocytů, působí jako aborbér šoku a jako tepelný isolátor, která chrání pod ní ležící tkáně před poraněním chladem a před mechanickým poraněním.

Stárnutí je biologický jev, který je symbolizován vráskami a prověšením kůže. Jak osoba stárne, kožní buňky se dělí pomaleji a vnitřní kůže, nebo dermis, se počíná zeslabovat. Tukové buňky pod dermis začínají atrofovat a pod nimi ležící síť elastinu a kolagenových vláken, která zajišťuje skládání povrchových vrstev, se ztrácí a rozplétá. Kůže ztrácí svoji elastičnost; jestliže je stlačena, neskočí už zpět do své výchozí polohy, ale místo toho se pronáší a tvoří hluboké vrásky. Schopnost kůže zadržovat vlhkost se snižuje; potní žlázy a mazové žlázy atrofují, čímž zbavují kůži jejich ochranných vodně-tukových emulzí. Důsledkem je to, že se kůže stává suchou a šupinatou. Navíc se schopnost samoobnovování kůže s věkem snižuje, takže poranění se hojí pomaleji. Zdá se, že se objevují vrásky (mezi obočími) a linky, které vycházejí kruhově z rohů očí, kvůli stabilně malým stahům svalů. Obvyklé výrazy obličeje také tvoří charateristické linie a hmotnost situaci zhoršuje, což přispívá k tvorbě podbradku a skleslých očních víček. Jelikož kůže představuje nejviditelnější orgán stárnutí, existuje zvýšený zájem o fysiologii a odstranění vrásek, elastózy a senilní xerózy. Běžné stárnutí je složitý jev sestávající z geneticky daných vnitřních a vnějších faktorů stárnutí (Boni R., Burg G.: Aging skin: physiological bases, preventivě measures and therapeutic modalities, Schweiz Med. Wochenschr. 2000 (9. září), 130(36), 1272 až 1278.).

Hlavně existují dva biologicky nezávislé procesy stárnutí, které se vyskytují současně, které jsou zodpovědné za hlavní změny na kůži během času:

1. vnější stárnutí nebo fotostámutí/vnější faktory a

2. přirozené nebo vnitřní stámutí/vnitmí faktory.

Vnější stárnutí nebo fotostámutí, které existuje díky tomu, že kůže je vystavena účinkům takových prvků, jako je ultrafialové (UF) záření, chemická znečišťující činidla, alergeny, mechanické poškození atd. Vnitřní stárnutí je primárně způsobeno ultrafialovým zářením slunce.

• · « · * · * * · · · · · • · ♦· · · · · • · · · · « • · · · · ♦ • ·* * · · «· ····

Vnitřní stárnutí ovlivňuje kůži pomalou, irreversibilní degenerací tkáně. Faktory, které způsobují vnitřní stárnutí, jsou genetické, nervové (stresy), imunitní, hormonální poruchy a další. Vnitřní stárnutí může být pozorováno na celém povrchu těla včetně kůže, která je chráněna před ultrafialovým zářením slunce. Jev glykosylace, jak je diskutován shora, hraje vážnou roli při vnitřním stárnutí. Proteiny z dermis, elastin a kolagen reagují s cukry v těle, zvláště s glukosou, což vede k navázání kolagenových vkláken a syntéze volných radikálů. To modifikuje strukturu kůže, způsobuje to ztrátu jejích doplňků a ta se stává rigidnější. Nejviditelnější změny na kůži obličeje tedy pocházejí od kombinace vnitřních a vnějších procesů stárnutí.

V zásadě dva faktory - volné radikály a tvorba AGE - jsou prominentními urychlovači tvoření vrásek na kůži. Maillardova teorie stárnutí kůže se datuje zpět do roku 1912, kdy Maillard zjistil, že redukující cukry, jako je glukosa a ribosa, reagují s proteiny za vzniku hnědých pigmentů. Maillardova reakce je řadou složitých reakcí, které způsobují zesíťování proteinu interakcí redukujících cuků s aminoskupinami proteinů za vzniku stabilních Amadoriho produktů, které se následně zesíťují za vzniku pokročilých glykosylačních konečných produktů (AGE). Jinou vlastností rozhodujícího biologického významu je pozorování, že Amadoriho produkty pokračují v zesíťování a polymeraci i v nepřítomnosti volné glukosy. Proteinové zesíťování je důležité, jelikož je zodpovědné za hluboké vrásky v dermis. Tvorba AGE zesíťování je také přirozenou částí stárnutí a všech procesů, kde je proteinové stárnutí vážnou újmou. Během procesu stárnutí redukující cukry chemicky atakují nosné proteiny kůže, jako je elastin a kolagen, a způsobují, že se stávají postupně rigidnější a zpomalují jejich obnovení. Toto nespecifické a neenzymatické připojení cukru na kolagen a elastin vede k tvorbě AGE, který pokračuje v zesíťování a polymerování i v nepřítomnosti volné glukosy. Studie úlohy AGE při stárnutí kolagenu používající rastrovací mikroskop odhalilo, že v přítomnosti zvýšených koncentrací AGE byly v kolagenových vláknech starých krys pozorovány významné strukturní změny (Odetti P., Aragno I. a spol.: Role of advance glycation end products in aging collagen. A scanning force microscope study. Gerontology 1998, 44(4), 187 až 191.). Jako výsledek tohoto procesu stárnutí kolagen ztrácí svoji pružnost a na kůži se objevují vrásky.

Kovalentní navázání glukosy na aminovou skupinu proteinu samotného není dostatečné pro dosažení strukturních změn, které jsou pozorovány v kolagenu. Kyslíkaté radikály vytvořené během oxidace glukosy a oxidace glykosylovaných proteinů může být přímo zahrnuta v tvorbě AGE a zesíťování kolagenu. In vitro studie ukazují, že přítomnost kyslíku je nepostradatelnou pro pokročilou glykosylaci a zesíťování kolagenu. Bylo prokázáno, že antioxidační podmínky a vychytávače volných radikálů inhibují nebo zpomalují tvorbu AGE a zesíťování kolagenu. Je také známo, že vychytávače volných radikálů jsou podstatné při ochraně pokožky před poškozením volnými radikály generovanými jak endogenními faktory tak faktory pocházejícími z okolního prostředí (Pugliese P. T.; 'The skin's antioxidant systems, Dermatoi. Nurs 1998 (10. prosince), 6, 401 až 416, 417 až 418.).

Kůže, která má vysoce diferenciovanou a zajisté složitou organizační strukturu, je zvláště náchylná k poškození volnými radikály vzhledem k jejímu kontaktu s kyslíkem a dalšími stimuly pocházejícími z okolního prostředí (Calabrese V., Scapagnini G. a spol.: Oxidative stress and antioxidants at skin biosurface; a novel antioxidant from lemon oil capable of inhibiting oxidative damage to the skin, Drugs Exp. Clin. Res. 1999, 25(6), 281 až 287.). Studie prokázaly, že UF záření zvyšuje tvorbu AGE na kolagenu, elastinu a dalších proteinech kůže. Tvoří vadné kruhy zvýšením hromaděním AGE na kůži a také zvýšenou produkcí singletového kyslíku a hyperoxidových radikálů, které poškozují kožní protein.

V nedávných letech bylo dosaženo podstatného pokroku pň odhalení mechanismu stárnutí účinkem světla (fotostámutí, světelné stárnutí). Nedávno byly identifikovány indukce matricových metaloproteinas jako důsledek aktivace aktivátorového proteinu (AP)-1 a jaderného faktoru (NF) kB stejně jako mutace mitochondriální DNA (Bemeburg M., Plettenberg H., Krutmann J.: Photoaging of human skin, Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2000 (prosinec) 16(6), 238 až 144.). V

4«

444 444 44 «44

4444 časném stadiu glykosylace kondenzací redukujících cukrů, jako je glukosa, s aminovými skupinami proteinů generuje UFA světlem generované volné radikály singletového kyslíku. Je popsáno, že AGE je důležitým faktorem při podpoře světelného stárnutí v kůži generací aktivních kyslíkatých částic obsahujících O₂, H₂O₂ a -OH (Masaki H., Okano Y., Sakurai H.: Generation of active oxygen species from advanced glycation end products (AGE) under ultraviolet light A (UVA) irradiation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997 (18. června), 235.). Na základě fibroblastových studií in vitro je navržen možný mechanismus, v kterém AGE pod UFA zářením generuje aktivní kyslíkaté částice obsahující částice 0‘₂, H₂O₂ a -OH, při čemž částice OH hradí škodlivou roli při podporování poškození buněk (Hitoshi Masaki, Yuri Okano, Hiromu Sakurai: Generation of active oxygen species from advanced glycation end products (AGEs) during ultraviolet light A (UVA) irradiation and possible mechanism for cell damaging, Biochemica et Biophysica Acta 1999, 1428, 45 až 56.). Tyto radikály porušují přirozenou rovnováhu kůže stimulováním kožních buněk k syntetizování metaloproteinas. Metaloproteinasové enzymy degradují kolagen bez syntetizování anti-metaloproteinas, což udržuje kontrolu nad degradací kožních proteinů, což je normální biologická odpověď. Nevyvážená produkce metaloproteinasy proti anti-metaloproteinasam indukovaná volnými radikály singletového kyslíku vede k rozpadu kolagenu a elastinu pokožky. Toto je následováno nedokonalým opravením rány poškozené kolagenové matrice a hromaděním elastického materiálu jako důsledku prověšení kůže a kožních vrásek.

Díky vystavení AGE účinkům UFA záření se generace superoxidového aniontu zvyšuje. To je doprovázeno buněčným elektronovým přenosem v řetězci, při čemž UFA-AGE energie zvyšuje přechod elektronů na základní stav kyslíku. To vede ke zvýšené tvorbě superoxidového aniontu během syntézy adenosintrifosfátu (ATP). Enzym superoxidová dismutasa převádí superoxidový anion na peroxid vodíku a kyslík. A konečně, katalytické působení železa a mědi transformuje peroxid vodíku na jedovatý hydroxylový radikál, který způsobuje degradaci kožního kolagenu a elastinu, po čemž následuje nedokokonalé hojení poranění a vývoj slunečních skvrn, což vede ke světelnému stárnutí kůže.

Poličky v obchodech s kosmetikou jsou plné výrobků pro ošetření vnějšího stárnutí, ale stále ještě existuje vakuum v produktech, které se zaměřují na vnitřní stárnutí inhibováním AGE v nosných proteinech kůže.

Schopnost inhibovat tvorbu pokročilých glykosylačních konečných produktů (v nosných proteinech kůže, jako je kolagen), spolu s aktivitou štěpit AGE a aktivitou vychytávat volné radikály, souvisí s významným dopadem na léčení stárnutí kůže, vrásek atd. Je tedy možné použití těchto molekul pro předcházení příznaků stárnutí kůže, tvorby vrásek atd. a jejich použití pro kosmetické aplikace.

Zkušenost ukazuje, že stárnutí kůže a tvorba vrásek se vyskytují navzdory dobré péči o kůži. Existuje tedy potřeba vyvinout činidlo pro předcházení nebo léčení pokožky způsobené tvorbou AGE. Sloučeniny podle předloženého vynálezu nejsou peptidy, jsou schopné modifikovat AGE zesíťování a tvorbu v kolagenu a elastinu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou spolu s dalšími činidly sestavovat na kosmetické přípravky.

Pro předcházení nebo zpoždění vrásčení kůže je důležité inhibovat tvorbu AGE, aby se odstranil již vytvořený AGE stejně jako snížit oxidační stres pomocí antioxidačního činidla nebo vychytávače volných raidkálů. V podstatě taková molekula, která inhibuje AGE, štěpí AGE, zpomaluje tvorbu AGE a zabraňuje degradaci kolagenu, by byla ideálním kandidátem pro kosmetické přípravky. Molekuly podle přeloženého vynálezu vykazují jak vlastnosti inhibitoru AGE tak potenciálního štěpení AGE stejně jako vychytávání volných radikálů, což způsobuje, že jsou nejvhodnější pro kosmetické aplikace.

Volné radikály jsou atomy nebo molekuly, které mají jeden nebo více nepárových elektronů v jejich atomových strukturách a které jsou vysoce reaktivní. Volné radikály - reaktivní kyslíkaté částice (ROS) - jsou kontinuálně produkovány v savčích systémech jako důsledek normálních metabolických procesů. Mezi exogenní zdroje ROS patří cvičení, znečištění (zvláště cigaretový kouř a automobilové zplodiny), alkohol, sluneční světlo a drogy (jako anestetika). I když volné radikály hrají důležitou roli v normálním fysiologickém mechanismu, nadbytečná produkce ROS vede k oxidačnímu stresu (pojmu, který je obvykle používán pro vznik oxidačního poškození biologicky důležitých molekul, jako jsou proteiny, tuky a nukleové kyseliny). O proteinech je dlouhou dobu známo, že jsou citlivé na oxidaci působením ROS. Aromatické aminokyseliny, jako je cystein, a disulfidové vazby jsou zvláště zranitelné. Všechny biologické materiály obsahují rozmanité polynenasycené mastné kyseliny, které jsou převážně umístěny v membráných tucích. Tyto kyseliny jsou zvláště citlivé na poškození působením ROS.

Skupina sloučenin, která je známa jako antioxidační činidla (zde také označovaná jako vychytávače volných radikálů), je hlavní obranou proti oxidačnímu stresu. Tyto sloučeniny fungují jako ochrana membránových a cytosolových složek proti poškození účinkem ROS. Mezi primární antioxidační činidla, která zabraňují tvorbě nových radikálových částic, patří enzymové systémy, jako je superoxidová dismutasa (SOD) a glutathionová peroxidasa (GSH Px). Sekundární antioxidační činidla vychytávají radikálové částice, čímž zabraňují řetězovým reakcím. Patří mezi ně živiny, jako je vitamin E, vitamin C, taurin a β-karoten. Konečná čára antioxidační obrany je poskytnuto opravnými systémy, jako je enzym methioninsulfoxidová reduktasa, která regeneruje methioninové zbytky v oxidovaných proteinech a regeneruje jejich funkci.

O endogenním oxidačním poškození buněčných složek, pimámě proteinů, tuků a DNA, se předpokládá, že přispívá k patogenezi četných chronických onemocnění. Souvislost mezi kompromisním antioxidačním stavem, indiciemi oxidačního poškození, a klinickým stavem, jako je diabetes mellitus, astma, chronické renální šlehání, hepatitida, kolitida, atopická dermatitida, artritida a rozmanité degenerativní poruchy, je nyní velmi dobře dokumentována. Existuje podstatný důkaz dávající do souvislosti snížený antioxidační stav zahrnující enzymy a neenzymatické vychytávače a zvýšené oxidační poškození a intenzitu onemocnění.

• ·· f «· * · · ♦ · » ····

J ···»·♦ * • « · « · « * ··· ·» «·· ·· ··«·

Předložený vynález se týká molekul se schopností ničit proteinové zesíťování. Navíc bylo ukázáno, že mají silnou antioxidační aktivitu a že jsou tedy užitečné v několika stavech onemocnění, při nichž oxidační stres hraje životní úlohu v patogenezi, vedle jejich kosmetických aplikací, jak bylo shora diskutováno.

Doprovázející česká patentová přihláška č. PV 2001-1033, PV 2001-1808 a PV 2001-1032 od stejného přihlašovatele ukazuje aktivitu pyridiniových sloučenin podle předloženého vynálezu štěpit AGE. Nyní bylo zjištěno, že tyto sloučeniny jsou dobrými vychytávači volných radikálů (antioxidační činidla) a že jsou schopna inhibovat nástup AGE u savce. Trojitá účinnost, účinnost štěpit AGE, inhibovat AGE a vychytávat volné radikály, těchto sloučenin způsobuje, že jsou nejideálnější pro kosmetické aplikace, jako bylo shora diskutováno. Dále pak nyní objevená aktivita těchto sloučenin vychytávat volné radikály způsobuje, že jsou užitečnými při léčení různých onemocnění způsobených hromaděním volných radikálů v těle buněk.

Podstata vynálezu

Prvním předmětem tohoto vynálezu je získat novou skupinu sloučenin, která má ve stejné molekule a) aktivitu vychytávat volné radikály, b) aktivitu štěpit AGE a c) aktivitu inhibovat AGE.

Druhým předmětem tohoto vynálezu je získání kosmetického prostředku, který jako účinné složky obsahuje tyto sloučeniny.

Třetím předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby kosmetického prostředku.

Čtvrtým předmětem tohoto vynálezu je získání způsobu kosmetické aplikace aplikováním kosmetického prostředku podle vynálezu.

Pátým předmětem tohoto vynálezu je získání farmaceutického prostředku užitečného pro vychytávání volných radikálů z těla buněk.

Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je získání způsobu vychytávání volných radikálů z těla buněk savce.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je získání způsobu léčení onemocnění způsobených hromaděním volných radikálů v těle buněk savce.

Ještě jiným předmětem tohoto vynálezu je získání způsobu inhibování AGE a také prostředku pro inhibování AGE u savce.

Podle předloženého vynálezu se získává kosmetický prostředek, který obsahuje efektivní množství sloučeniny s aktivitou vychytávat volné radikály, štěpit AGE a inhibovat AGE obecného vzorce I

nebo jeho kosmeticky přijatelných solí v kosmeticky přijatelném nosiči, v němž

Rt znamená skupinu -R4-R5 nebo -N(R₇)N(R₇)R₉ a Y-Rn,

R₄ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny -N(R₇)R₆O, -N(R₇)R₆N(R₇),

OR₆O a -OR₆N(R₇)-, kde R₆ znamená alkyl,

R₅ je vybrána ze skupiny sestávající z alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny -COR₇, SO₂R_7i -C(S)NHR_7i C(NH)NHR_7i -COR₁₀, -C(O)NHR₇ a skupiny • · ·· ♦ · «· « · · · • . · · · · · ·

R7

I

-N(R₇)N=C

I

R-10 kde R₇ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu s tím, že R₇ může mít stejný nebo jiný význam než Ri a R₃ ve stejné sloučenině,

R₂ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, skupiny OR₇, NO_2i alkylu, arylu včetně heteroarylu, formylu, acylu, skupiny C(O)NR₇Ri₀, C(O)OR₇, NR₇R_1o, N=C(R₇)(R_1o), SR_7i SO₂NH_2i SO₂-alkylu a SO₂-arylu, m znamená číslo 0,1 nebo 2,

R₃ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇, N(R₇)(R₁₀), N=C(R₇)(R₁₀), N(R₇)N(R₇)(R_1o), N(R₇)N=C(R₇)(R_1o) a CH(R₇)C(O)R₈, kde R₈ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇ a NR₇Ri₀,

R₉ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny C(O)Ri₀, -SO₂Ri₀, -C(S)NHR₁₀, -C(NH)NH(R₁₀) a -C(O)NHR₁₀,

R₁₀ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu a v každém případě může mít stejný nebo jiný význam než R₇ s tím, že R10 může mít stejný nebo jiný význam než Ri a R₃ ve stejné sloučenině,

Y znamená skupinu vybranou z atomu kyslíku, skupiny NH a skupiny NR₁₂nebo není přítomna,

Ru a R₁₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylu a arylu a

X znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, šťavelanového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, maleinátového iontu, mesylátového iontu, uhličitanového iontu, siřičitanového iontu, hydrogenfosforitého iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, iontu BF₄‘ a iontu PF₆, s tím, že

1) jestliže jsou na stejném atomu uhlíku nebo dusíku přítomny dvě alkylové skupiny, mohou být navzájem spojeny za vzniku cyklické struktury, a

2) atom dusíku heteroarylového kruhu Rw, jestliže je přítomen, může být kvartemizován.

• · ·· • · 4

Alkyl, jak se zde používá, znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, napojenou vazbou (vazbami) atom uhlíku - atom uhlíku, s 1 až 8 atomy uhlíku spolu spojenými nebo heteroalicyklickou skupinu s jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle na sobě vybranými z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry. Alkylová uhlovodíková skupina může být lineární, větvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená. Substituenty jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, dusíku, síry, kyslíku, arylu a jodu. S výhodou nejsou přítomny více než tň substituenty.

Aryl, jak se zde používá, znamená popřípadě substituovanou aromatickou skupinu s alespoň jedním kruhem s konjugovaným pí-elektronovým systémem, která obsahuje až dva konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. Mezi aryl patří karbocyklické arylová, heterocyklická arylová a biarylová skupina, z nichž všechny mohou být popřípadě substituovány. Substituenty jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, dusíku, síry a kyslíku a uhlovodíku s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem.

Tento vynález poskytuje také způsob kosmetického ošetření aplikováním shora uvedeného prostředku.

Tento vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek užitečný pro vychytávání volných radikálů z těla buněk savce, který zahrnuje shora definovanou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředícím excipiens nebo solvátem.

Tento vynález dále poskytuje způsob vychytávání volných radikálů z těla buněk savce podáváním shora uvedeného farmaceutického prostředku nebo způsobem ošetření onemocnění způsobených hromaděním volných radikálů podáváním uvedeného prostředku.

« • © •	• © © «	• · » · • ©	« • · ©	©· * © © ©	·· • · •
• • · ·	• • · ·	© © •	• • · ·	• © • ·	© ©·♦♦

Vedle toho tento vynález poskytuje použití sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění způsobených hromaděním volných radikálů v těle buněk.

Tento vynález dále poskytuje způsob inhibování AGE a prostředek pro inhibování AGE použitím shora uvedených sloučenin obecného vzorce I.

V následující části jsou stručně popsány obrázky.

Obrázky 1 a 2 ilustrují aktivitu inhibování AGE sloučeninami podle vynálezu.

Obrázek 1 ukazuje výsledky SDS-PAGE (elektroforéza na dodecylsulfátu sodném - polyakrylamidovém gelu) testovaných sloučenin č. 5 a 33 a kontroly.

Obrázek 2 ukazuje stupeň tvoření dimeru (maximum 1) a trimerů (maximum 2) lysozymu vzhledem ke kontrole, vynesený v pojmech optické hustoty (OD) každého pásu na SDS-PAGE.

V následující části bude vynález podrobně popsán.

Sloučeniny s aktivitou štěpení/inhibování AGE a vychytávání volných radikálů užitečné pro prostředek podle vynálezu obecného vzorce I, v nichž m znamená číslo 0 nebo 1 a se skupinou -CORi v poloze 3, jsou uvedeny v seznamu v tabulce 1A a sloučeniny obecného vzorce I, v nichž m znamená číslo 0 a se skupinou -CORi v poloze 4, jsou uvedeny v seznamu v tabulce 1B. Následující sloučeniny jsou zde navrženy jako samotné příklady representativních shora uvedených sloučenin obecného vzorce I a v žádném směru neomezují tento vynález:

N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyI)-pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 1), • to toto «··to

N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 2),

N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 3),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 4),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 5),

N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridiníum]hydrazin-díbromid (sloučenina 6),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 7),

1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylamino-karbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 8),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 9),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 10),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)~3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 11),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonyl-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 12),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonyl-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 13),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 14),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 15),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 16),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 17), ·· » * · ·· ····

1-(2-thien-2'-y|-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 18),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonyl-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 19),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 20),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonyl-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 21),

1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 22),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 23),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromíd (sloučenina 24),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 25),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 26),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 27),

1-(2-fenyl-2~oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykart>onyl)pyridinium-biOmid (sloučenina 28),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 29),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 30),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 31),

N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 32),

• · ···

N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina 33),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-(1-oxo-3-cyklohexyl)-ethyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 34),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1-oxo-3-cyklohexyl)-ethyl]-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 35),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromid (sloučenina 36),

1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 37),

1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 38),

N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina 39),

1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 40),

N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina 41),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoyl)hydrazinokarbonyi)pyridinium-chlorid (sloučenina 42),

1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 43),

1-(2-(1-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl)-3-(2-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 44),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 45),

N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-hydroxy-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina 46),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brom-pyridinium-chlorid (sloučenina 47), « · 99

9 9 9 9 9

9 9 9 • # * · · ·♦· 999 99 999

99 · 9 9

9 9

9 9 • 9 9999

-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chlorid (sloučenina 48),

-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina 49),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 50),

1-(2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 51),

1-(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 52),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromid (sloučenina 53),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 54),

1-(2-(5-chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 55),

N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-(4-nitrothien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina 56),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromid (sloučenina 57),

N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina 58),

N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichlorid (sloučenina 59),

-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina 60),

1-(2-(4-karbethoxy~thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 61),

N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina 62), • A Α· · ·Α AA ·· ♦ · · · · · ···« • A · · · · A A • A · · · · A · • AA ♦·· AA AAA ·· AAAA

1-(2-(5-methylthien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 63),

1-(2-(4-nitrothien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 64),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazÍnokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 65),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chlorid (sloučenina 66),

1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 67),

1-(2-thien-2^,-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 68),

1-(2-thien-2’-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 69),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 70),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 71),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 72),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 73),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 74),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 75),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 76),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)~4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromid (sloučenina 77), © * © ·· ♦·©·

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 78),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 79),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromid (sloučenina 80),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 81),

3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromid (sloučenina 82),

3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridiníum-bromid (sloučenina 83),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 84),

3-karbonylamino-1-(2-thien-2^,-y|-2-oxoethyl)-pyridinium-bromid (sloučenina 85),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 86),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyi)aminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 87),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina

88),

1-(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 89),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 90),

1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 91),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 92), * 4

4944

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 93),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 94),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 95),

1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylkarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 96),

1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 97),

-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1 -fenyl-1 -oxomethyl)pyridinium-bromid (sloučenina

98) a

-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 99).

Tabulka 1A

Representativní pyridiniové deriváty (v nichž m má hodnotu 0 nebo 1 a skupina -COR! je v poloze 3)

slouč. v c.	Ri	m	-r₂	-r₃	-X
1	struktura (a)	0	-	-Ph	Br
2	struktura (b)	0	-	OEt	Br
3	struktura (c)	0	-	2,4-dichlorfenyl	Br
4	NHNH-(2-pyridyl)	0	-	OEt	Br
5	NHNHSO₂CH₃	0	-	2-thienyl	Br
6	struktura (d)	0	-	2-thienyl	Br
7	NHCH₂CH₂OCOPh	0	-	OEt	Br

*0 0000

slouč. v c.	R.	m	-r₂	-R3	-X
8	NHCH₂CH₂OCOPh	0	-	2,4-dichlorfenyl	Br
9	NHNH-(2-pyridyl)	0	-	2-thienyl	Br
10	NHNH-(2-pyridyl)	0	-	-Ph	Br
11	nhnh₂	0	-	-Ph	Br
12	NHNHSO2CH3	0	-	-Ph	Br
13	NHNHSO₂CH₃	0	-	OEt	Br
14	NHNH-SO₂fenyl	0	-	-Ph	Br
15	NHNH-SO₂fenyl	1	2-C1	-Ph	Br
16	OCH₂CH₂OCOCH₃	0	-	-Ph	Br
17	OCH₂CH₂OCOPh	0	-	OEt	Br
21	-NHNH-SO₂Ph	0	-	OEt	Br
22	-OCH₂CH₂OCH₃	0	-	2,4-dichlorfenyl	Br
23	-NHCH₂CH₂OCOPh	0	-	-NHPh	Cl
24	-NHNHCONHPh	0	-	2-thienyl	Br
25	NHCH₂CH₂OCOCH₃	0	-	-Ph	Br
26	NHNHSO₂Ph	0	-	-NHPh	Cl
27	NHNHSO₂Ph(4-CH₃)	0	-	-NHPh	Cl
28	OCH₂CH₂OCOPh	0	-	-Ph	Br
29	-NHNHCOPh	0	-	2-thienyl	Br
30	NHNHSO₂CH₂Ph	0	-	OEt	Br
31	NHNHSO₂CH₂Ph	0	-	-Ph	Br
32	struktura (e)	0	-	2-furyl	Br
·>	struktura (f)	0	-	2-thienyl	Cl
34	NHNHCOCH₂CH₂- cyklohexyl	0		2-thienyl	Br
35	NHNHCOCH,CEE- cyclohex}	0	-	-NHPh	Cl
36	NHCH₂CH₂OCO- fenyl	0	-	2-thienyl	Br

• 9 99 > 9 9 9

9999

slouč. č.	R.	m	-r₂	-R3	-X
37	NHCH₂CH₂OCO- fenyl	0	-	CH₂CO₂-ethyl	Cl
38	-NHCH₂CH₂OCH₃	0	-	2,4-dichIortenyl	Br
39	struktura (g)	0	-	NH-cyklopropyí	Cl
40	-NHCH₂CH₂OCH₃	0	-	NH-cyklopropyl	Cl
41	struktura (h)	0	-	NH-isopropyl	Cl
42	struktura (i)	0	-	2-thienyl	Cl
43	NHNHSO₂CH₃	0	-	NH-isopropyl	Cl
44	nhnhso₂ch₃	0	-	1-pyrrolidinyl	Cl
45	nhnhso₂ch₃	0	-	2-thienyl	Cl
46	struktura (j)	0	-	-OH	Cl
47	NHCH₂CH₂OCH₃	0	-	2-thienyl	Cl
48	struktura (k)	0	-	2-thienyl	Cl
49	struktura (1)	0	-	2-thienyl	Cl
50	-NHNHSO₂isopropyl	0	-	2-thienyl	Br
51	-NHNHSO₂CH₃	0	-	struktura (m)	Cl
52	-nhnhso₂ch₃	0	-	struktura (n)	Cl
53	-NHNHSO2CH3	1	5-Brom	2-thienyl	Br
54	-NHNHCO₂C₂H₅	0	-	2-thienyl	Br
55	-nhnhso₂ch₃	0	-	5-chlor-2-thienyl	Br
56	struktura (0)	0	-	4-nitro-2-thienyl	Cl
57	-NHNHSO₂CH₃	1	6-methyl	2-thienyl	Br
58	struktura (p)	0	-	5-methyl-2-thienyl	Cl
59	struktura (q)	0	-	struktura (n)	Cl
60	struktura (r)	0	-	2-thienyl	Cl
61	-nhnhso₂ch₃	0	-	struktura (s)	Cl
62	struktura (t)	0	-	5-chlor-2-thienyl	Cl
63	-NHNHSO₂CH₃	0	-	5 -methyl-2-thienyl	Cl
64	- NHNHSO₂CH₃	0	-	4-nitro-2-thienyl	Br

4 •

444

4

444

44 ·· 4 4 «4

4 4 4

4 4

4*4 · « ·4

4 4

4

4 4

44«4

slouč. ě.	Ri	m	-Rl	-r₃	-X
65	-NHNHPh	0	-	-NHPh	Cl
67	-NHNHSO₂CH₃	0	-	5-nitro-2-thienyl	Cl
68	-NHNHSO₂CF₃	0	-	2-thienyl	Br
69	-NHNHPh	0	-	2-thienyl	Br
70	-NHNHSO₂-4- methoxy-fenyl	0		2-thienyl	Br
71	-NHNHCONHPh	0	-	-OEt	Br
72	-NHNHSO₂-4-methyl- fenyl	0		-OEt	Br
73	-NHNHCONHPh	0	-	-Ph	Br
74	-NHNHSO₂CH₂Ph	0	-	-NHPh	Cl
76	-NHNHPh	0		-Ph	Br
78	-NHNHPh	0	-	-Oet	Br
79	-NHNHSO₂-4- methoxy-fenyl-	0		-Ph	Br
82	NH₂	0	-	2,4-dichlorfenyl	Br
83	Tetrahydrobenzo- thiazol-2-yl-amino	0		2,4-dichlorfenyl	Br
84	NHCH₂CH₂OH	0	-	-Ph	Br
85	nh₂	0	-	2-thienyl	Br
86	(p-sulfonamido- jfenylen)amino .	0		-Ph	Br
87	NHCH₂CH₂OH	0	-	OEt	Br
88	OCH(CH₃)₂	0	-	-Ph	Br
89	nhch₂ch₂oh	0	-	CH₃	Cl
90	nhch₂ch₂oh	0	-	2-thienyl	Br
91	OCH(CH₃)₂	0	-	2,4-dichlorfenyl	Br

	• »·	·· « ·	• ··	·· • ·	*· • ·
	•	• *	•	• ·	•
·*	*«·	··	»··	··	····

slouč. č.	R.	Π1	-r₂	-Ra	-X
92	(4-methylthiazol-2- yl)amino	0	-	-Ph	Br
93	OCH₂CH₂CH₂CH₃	0	-	-NHPh	Cl
94	NHCH₂CH₂CH₂CH₃	0	-	-NHPh	Cl
95	nhch₂ch₂oh	0	-	-NHPh	Cl
96	OCH₂CH₂CH₂CHj	0	-	2,4-dichlorfenyl	Br
97	nhch₂ch₂ch₂ch₃	0	-	2,4-dichlorfenyl	Br
98	-Ph	0	-	-Ph	Br
99	och₃	0	-	-Ph	Br

O Cl

(d)

O ► · · · · ·

struktura (1)

EtOOC struktura (n)

struktura (o) O

EtOOC struktura (s)

struktura (t) • ·

Tabulka 1B

Representativní pyridiniové deriváty (v nichž m má hodnotu 0 a skupina -COR-i je v poloze 4)

slouč. v c.	-Ri	-r₂	-r₃	-X
18	NHCH₂CH₂OCOPh	-	2-thienyl	Br
19	NHNHSO₂Ph	-	OEt	Br
20	NHNHSO₂Ph	-	-NHPh	Cl
66	-NHCH₂CH₂OCOPh	-	-NHPh	Cl
75	-NHNHSO₂CH₃	-	-Ph	Br
77	-NHCH₂CH₂OCOPh	-	-OEt	Br
80	-NHCH₂CH₂OCOPh	-	-Ph	Br
81	-NHNHSO₂CH₃	-	-OEt	Br

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět známým způsobem. Například sloučenina vzorce 1 se může vyrábět přidáním roztoku fenacylbromidu v isopropanolu k N,N'-bis(nikotinyl)hydrazinu rozpuštěnému v methanolu, vařením šest hodin pod zpětným chladičem, ochlazením, zfiltrováním vysrážené pevné látky, promytím pevné látky horkým ethylacetátem a konečně vyčištěním pevné látky 20 ml methanolu s ethylacetátem (3:1). Získá se tak žádaná sloučenina.

Podobně se mohou připravit další sloučeniny obecného vzorce I z příslušně substituovaných pyridinových derivátů s následující kvartemizací příslušným reakčním činidlem varem pod zpětným chladičem v alkoholických rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, propanol atd. a vysokovroucími rozpouštědly, jako je toluen nebo xylen atd., po dobu 6 až 48 hodin. Získají se tak žádané sloučeniny.

Příklady substituovaných pyridinových derivátů, které se mohou použít pro přípravu specifických sloučenin podle vynálezu, jsou uvedeny níže:

1. N,N'-bis(nikotinoyl)hydrazin,

2. 3-[(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

3. 3-[(2-methansulfonyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

4. 3-[(2-benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridin,

5. 3-[(2-fenylsulfonyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

6. 3-[(2-acetoxy)ethyloxykarbonyl]pyridin,

7. 3-[(2-benzoyloxy)ethyloxykarbonyl]pyridin,

8. 3-[(2-methoxy)ethyloxykarbonyl]pyridin,

9. 3-[(2-fenylaminokarbonyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

10. 3-[(2-acetoxy)ethylaminokarbonyl]pyridin,

11. 3-[(2-(4-methylfenylsulfonylhydrazinokarbonyl))]pyridin,

12. 3-[(2-benzoyl)-hydrazinokarbonyl]pyridin,

13. 3-[(2-fenylmethansulfonyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

14. 3-[(2-(3-cyklohexylpropanoyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

15. 3-[(2-methoxy)ethylaminokarbonyl]pyridin a

16. 3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridin.

Příklady kvartemizačních činidel, která se mohou v této reakci používat, jsou uvedena níže:

1. 2-bromacetyl-thiofen,

2. 2-chloracetyl-thiofen,

3. fenacylbromid,

4. fenacylchlorid,

5. 2,4-dichlorfenacylbromid,

6. N-fenyl-chloracetamid,

7. N-cyklopropyl-chloracetamid,

8. ethyl-bromacetát,

9. bromacetylfuran,

10. N-isopropylchloracetamid,

11. N-chloracetyl-2-pyrrolidinon,

12. chloroctová kyselina a

13. N-chloracetyl-4-karboethoxythiazolidin.

Příklady provedení vynálezu ln vitro testování aktivity štěpení AGE ln vitro aktivita štěpení AGE representativních sloučenin podle předloženého vynálezu byla studována v laboratoři inkubováním redukujícího cukru glukosy hovězím sérovým albuminem, které vedlo ke zhnědnutí roztoku a ke zvýšení fluorescence. Jako kriterium ke sledování zvýšení tvorby AGE byla použita fluorescence.

Příklad 1A

Aktivita štěpení AGE byla potvrzena postupem testování uvedeným níže

Materiály:

hovězí sérový albumin (frakce V) (BSA) glukosa pro analýzu fosforečnanový solný pufr (PBS)

Zařízení:

čtečka mikrodesek ELISA - Spectramax Plus (Molecular Devices, USA) promývač mikrodesek (Bio-Tec Instrument, USA) pH-metr

Způsoby pokusu: ELISA

160 mg/ml proteinu, hovězího sérového albuminu, BSA, a 1,6M cukr glukosa se rozpustí ve fosforečnanovém solném pufru, PBS. Jako ochranné činidlo se přidá azid sodný v koncentraci 0,02 % hmotn. Roztok se asepticky zfiltruje 0,22μΜ filtrem a nechá se 16 týdnů stárnout při 37 °C. Po 16 týdnech se tento roztok dialyzuje proti PBS, rozdělí se na podíly a skladuje se při -20 °C.

Pro stanovení aktivity štěpení AGE se 10 gg/ml 16 týdnů starého AGE-BSE inkubuje s různými koncentracemi testovaných sloučenin 24 hodin při 37 °C a testem ELISA se stanoví aktivita testovaných sloučenin štěpit AGE.

Test ELISA se provádí následujícím způsobem:

1. Na mikrotitrovací desku se nanesou různé koncentrace 16-týdenního AGE-BSA jako standard. Každá koncentrace se nanese ve trojím provedení.

2. Na mikrotitrovací desku se v trojím provedení nanesou testované vzorky v koncentraci 5 ng až 20 ng na jamku.

3. Deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.

4. Po inkubaci se deska promyje PBST (PBS s 0,05 % hmotn. Tweenu 20).

5. Provede se blokování 5% sbíraným mlékem jednu hodinu pn 37 °C v PBS.

6. Deska se promyje PBST.

7. Přidá se primární protilátka proti AGE-BSA a deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.

8. Deska se promyje PBST.

9. Přidá se konjugát sekundární protilátky protikráličí HRPO (křenová peroxidasa) a deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.

10. Deska se promyje PBST.

11. Provede se vybarvení působením OPD (dihydrochlorid 2-fenylendiaminu) a peroxidem vodíku.

12. Po 15 minutách inkubace při 37 °C se čtečkou mikrodesek ELISA změří optická hustota (OD) odečtená při 450 až 620 nm.

Štěpící aktivita sloučenin byla stanovena podle následujícího vzorce:

% štěpící aktivity = [(OD450620 kontroly - OD450O20 testu)/(OD₄₅a62o kontroly)]. 100

OD₄₅o62o kontroly znamená absorbanci 20 ng AGE-BSA po 24 hodinách inkubace s testovanou sloučeninou při 37 °C.

»· · · · ·

OD45M320 testu znamená absorbanci 20 ng AGE-BSA po 24 hodinách inkubace s požadovanou koncentrací testované sloučeniny při 37 °C.

Pomocí specifických příkladů byla vypočtena aktivita štěpení AGE (v %) a tato aktivita je uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2

vzorek	koncentrace	% štěpení
PTB	10mM	27
	20mM	47
sloučenina 1	5mM	13
sloučenina 4	10mM	30
sloučenina 5	10mM	16
	50mM	68
sloučenina 6	5mM	53
sloučenina 7	20mM	36
sloučenina 16	10mM	16
sloučenina 17	10mM	19
sloučenina 22	10mM	13
	25mM	41
sloučenina 23	10mM	37
	25mM	90
sloučenina 32	10mM	14
sloučenina 33	5mM	20
sloučenina 38	5mM	17,66
sloučenina 39	5mM	22,8
sloučenina 40	10mM	12,38
sloučenina 42	10mM	12,51
sloučenina 43	10mM	10,85

· ·· ·· • · · · 9 ·· · • 9 · 9 9 9 • 9 · 9 9 9

99 999 9· 9999

sloučenina 45	10mM	17,53
sloučenina 47	10mM	32,38
sloučenina 49	2,5mM	85,67
sloučenina 50	10mM	31,45
sloučenina 51	10mM	20,94
sloučenina 52	10mM	25,34
sloučenina 53	2,5mM	29,36
sloučenina 54	10mM	33,43
sloučenina 55	10mM	40,85
sloučenina 56	10mM	75,92
sloučenina 57	1,0mM	77,69
sloučenina 58	10mM	81,95
sloučenina 59	10mM	20,31
sloučenina 60	1mM	95,36
sloučenina 61	10mM	25,06
sloučenina 62	10mM	78,41
sloučenina 63	10mM	25,17
sloučenina 64	10mM	60,94
sloučenina 65	2,5mM	68,35
sloučenina 66	10mM	19,07
sloučenina 67	1mM	42,01
sloučenina 68	10mM	92,64
sloučenina 85	10mM	3
sloučenina 87	10mM	43
sloučenina 90	10mM	50
sloučenina 94	10mM	27
sloučenina 93	10mM	57
sloučenina 95	20mM	48

Sloučeniny 4, 6, 23, 33, 39, 47, 49, 50, 53 až 58, 60, 62, 64, 65, 67 a 68 mají tedy lepší aktivitu štěpit AGE než PTB, při čemž aktivita sloučenin 49, 56 až 58, 60, 62, 64, 65, 67 a 68 je významně vyšší.

Příklad 1B

Štěpení AGE in vivo

Diabetes a proces stárnutí jsou si navzájem dobře podobné v tom smyslu, že oboje je degenerativní proces, při němž normální proteiny, jako je kolagen, jsou zesíťovány, takže tvoří AGE. Tyto AGE přípravky dále vedou ke komplikaci kosmetické harmonie. Dále pak jsou kolagenové proteiny zvláště náchylné k neenzymatické glykosylaci, protože obsahují několik diabetických aminokyselinových zbytků s volnými aminovými skupinami, mají velmi pomalou rychlost přeměny a jsou vystaveny působení hladin glukosy z okolního prostředí. Bylo ukázáno, že pokročilá glykosylace indukuje zvýšení citlivosti kolagenu vůči štěpení, tj. kolagen se stává méně rozpustným. Toto zesíťování kolagenu zvyšuje komplikace při stárnutí.

Pro vyhodnocení aktivity sloučenin obecného vzorce I štěpit AGE byl proces stárnutí nahrazen indukcí diabetů u krysích samců Wistar. Diabetes byl indukován u krysích samců Wistar (opakovanou STZ injekcí), aby byl předstírán proces stárnutí a tvorba AGE. Diabetičtí krysí samci Wistar byly léčeni sloučeninami obecného vzorce I po dobu 8 týdnů od indukce diabetů a rozpustnost kolagenu byla měřena u šlachy krysího ocasu. Šlacha ocasu krysy byla zvolena pro její podobnost s kožním kolagenem (tj. kolagenem typu I). Po 8 týdnech léčení byla kontrolní a léčená skupina zvířat usmrcena, ocasní šlachy byly homogenizovány, rozštěpeny působením kyseliny chlorovodíkové a supernatant obou skupin zvířat byl testován na hydroxyprolin a na obsahy v kyselině rozpustného kolagenu způsobem podle Stegemanna a Staldera (Clinica Chimica Acta 1967, 18, 267 až 273.). Zvířata, která byla ošetřena sloučeninami obecného vzorce I, vykazovala zvýšení rozpustnosti kolagenu při srovnání s diabetickou kontrolní skupinou. Výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 3.

• 44 · 44 ·· • 4 4 «44 · · · 4

4 4 4 ♦ · · • 4 444 444

444 444 4» ·44 ·· 4444

pokus č.	sloučenina č.	koncentrace	% zlepšení rozpustnosti kolagenu vzhledem ke kontrolnímu neošetřenému subjektu
1	5	10,0 mg/kg	88,80
2	6	7,5 mg/kg	56,70
3	33	15,0 mg/kg	80,45
4	39	6,0 mg/kg	28,00

Diabetes a stárnutí jsou degenerativní procesy, při nichž se normální proteiny, jako je kolagen, zesíťují. Zesilováni kožního kolagenu může vést ke komplikacím, jako je stárnutí. Při testování schopnosti sloučenin podle vynálezu štěpit předem vytvořený AGE, byla diabetická zvířata ošetřována 8 týdnů sloučeninami. Po ošetření byla vyhodnocena rozpustnost kolagenu, aby se stanovila jejich aktivita štěpit AGE. Výsledky ukazují, že existuje schopnost sloučenin obecného vzorce I štěpit AGE vytvořený v kolagenu a zlepšit rozpustnost předem vytvořeného zesilovaného kolagenu. Následuje stručný souhrn tohoto pozorování.

Diabetické krysy vykazovaly snížení rozpustnosti kolagenu šlachy krysího ocasu, což indikuje tvorbu zesíťováaní AGE při srovnání s normálními kontrolami. Zvířata léčená sloučeninami podle vynálezu po dobu 8 týdnů vykazovala zlepšení rozpustnosti kolagenu, což ukazuje na štěpení zesíťování AGE. Tato schopnost testovaných sloučenin štěpit předem vytvořený AGE bude prospěšná pro kosmetické účely.

• ·· ·· 44 4 4 4 9

9 · ·

4 4 9 4

4 4 4

444 4· 4444

Příklad 1C

Aktivita vychytávat volné radikály

Tento způsob měří relativní schopnost látek vychytávajících volné radikály vychytávat ABTS⁺, tj. radikálový kation 2,2-azino-bis-(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonát)u při srovnání se standardním množstvím standardních antioxidačních činidel nebo antioxidačních činidel typu vychytávačů volných radikálů. Inkubace ABTS s peroxidasou (metmyoglobin) a peroxidem vodíku vede k produkci radikálového kationtu ABTS *. Tato částice má modro-zelenou barvu a může být detegována při 730 nm. Antioxidační činidla nebo vychytávače volných radikálů v přidaném vzorku způsobují potlačení barvy na takový stupeň, který je úměrný jejich koncentraci.

Protokol

Příprava roztoků pufrů

A. Fosforečnanový citrátový pufr (pH 5,0): 48,5 ml 0,1M kyseliny citrónové s dostatečným množstvím 0,2M hydrogenfosforečnanu sodného tak, se připravilo 100 ml.

B. Fosforečnanový solný pufr (PBS): 40,0 g NaCl, 1,0 g KCI, 1,0 g KH₂PO₄ a 3,05 g Na₂HPO4 se rozpustí v 1 litru milli-Q vody. 200 ml shora uvedeného roztoku se zředí na 1 litr milli-Q vodou (pH 7,4 až 7,6).

C. Připraví se 3μΜ zásobní roztok peroxidasy ve fosforečnanové solném pufru o pH

7,4 (PBS).

D. Ve fosforečnanovém solném pufru (pH 7,4; PBS) se připraví 1,08mM zásobní roztok peroxidu vodíku.

Příprava ABTS zásobního roztoku

Jedna tableta (10 mg) se rozpustí ve fosforečnanovém citrátovém pufru (pH

5,0).

Příprava ABTS pracovního roztoku

5,0 ml zásobního roztoku ABTS se zředí PBS na 20 ml.

Příprava zásobního roztoku křenové peroxidasy

320 pg enzymu se rozpustí ve 2,5 ml PBS.

Příprava (1,08mM) roztoku peroxidu vodíku pl peroxidu vodíku (30%; hmotn. k obj. dílům) se zředí PBS na 100 ml.

Příprava roztoků léčiv

Připraví se 0,1 mM zásobní roztok léčiva a ten se seriálově ředí PBS na roztoky s danými koncentracemi.

Příprava zásobního roztoku ABTS radikálu

K 18 ml zásobního roztoku ABTS se přidá 100 pl zásobního roztoku křenové peroxidasy. Jakmile se ke shora uvedenému roztoku přidá 1,5 ml roztoku peroxidu vodíku, objeví se modro-zelená barva ABTS radikálů. Tento roztok se 30 minut inkubuje při 30 °C.

• « 44

44 4 4 4 • · · · • 4 4 4 ·

444 444 44 444

44

4 4 4 · ·

4· 4444

Příprava kontrolního roztoku

980 μΙ zásobního roztoku ABTS radikálu se přidá do Eppendorfovy zkumavky. K němu se přidá 100 μΙ různých PBS roztoků.

Příprava testovacího roztoku

980 μΙ zásobních roztoků radikálu ABTS se přidá do různých Eppendorfových zkumavek. K nim se přidá 100 μΙ roztok léčiva v různých koncentracích.

Měření absorbance (OD)

Ihned se zaznamená absorbance kontrolního a testovaného vzorku při 730 nm, při čemž PBS se bere jako nulová kontrola.

Výpočet: Procenta antioxidační aktivity byla vypočtena podle vzorce:

% antioxidační aktivity = [(OD testovaného vzorku/OD kontroly). 100]-100.

Výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 3.

Tabulka 3 pokus sloučeč. nina č.

relativní aktivita (%) vychytávání volných radikálů pro ABTS

	11,5μΜ	23,0μΜ	46,0μΜ	92,5μΜ
1	niacin-
	amid 0,0	2,2	3,8	3,8
2	č. 5 47,2	65,6	83,7	100
3	č. 33 58,4	72,8	98,5	100
4	č. 39 43,0	62,8	95,6	98

925μΜ

9,2 ·· 9 99 ♦ · • ... · · ♦ · • » · · · · .·· 9 9 · · · • · 9 9 9 9 ·· ··· ·· 9999

5	č. 22	27,9	50,9	69,3	79,7	100
6	č. 8	40,8	53,7	72,6	81,2	100
7	č. 36	27,6	59,2	74,2	83,9	100
8	č. 82	26,0	44,3	62,7	75,5	100
9	č. 90	47,8	58,8	78,2	99,5	100
10	č. 4	58,2	64,3	69,3	98,6	100
11	č. 93	8,5	8,6	9,6	11,4	25,0
12	č. 56	43,0	57,2	71,6	97,7	100
13	č. 64	41,8	55,7	72,2	99,0	100
14	č. 97	16,5	27	37,8	44,5	97,8
15	č. 18	41,8	59,5	75,2	91,0	100
16	č. 27	43,9	55,5	75,3	99,6	100
17	č. 31	41,6	57,7	66,9	99,2	100
18	č. 98	7,1	26,9	51,1	78,6	99,1
19	č. 34	50,3	53,8	65,4	80,4	100
20	č. 35	50,5	63,4	80,9	90,6	100
21	č. 38	47,2	54,8	71,0	89,5	100
22	č. 45	53,9	56,2	78,7	99,8	100
23	č. 60	44,1	59,8	69,4	99,9	100
24	č. 54	5,22	15,45	46,82	77,07	-
25	č. 55	46,47	84,97	99,50	99,93	-
26	č. 63	10,75	47,20	88,64	99,18	-
27	č.64	26,01	57,39	99,30	99,62	-
28	č. 65	27,67	59,20	94,14	100,00	-
29	č.67	13,11	59,70	97,46	99,43	-
30	č. 68	38,47	43,54	89,32	95,07	-
31	č.50	3,30	23,06	54,95	89,31	-
32	č. 51	0,00	21,64	52,82	83,94	-

• 4« 444 44 444

4444

Diskuse výsledků testů

Aktivita sloučenin inhibovat AGE

Kromě aktivity sloučenin podle vynálezu štěpit AGE a aktivity vychytávat volné radikály, jejich aktivita inhibovat AGE způsobuje, že jsou ideální pro různé kosmetické aplikace, jak bylo shora uvedeno.

Dále pak vzhledem ke schopnosti sloučenin podle předloženého vynálezu zabraňovat nástupu tvorby AGE nyní objevenou inhibiční aktivitou by mohl být zbráněn nebo by mohl být snížen vývoj pathologického stavu způsobený AGE. Dvojí aktivita sloučenin, jako je štěpení AGE a také inhibování AGE, způsobuje, že jsou ještě užitečnější pro onemocnění související se stárnutím a diabetickými komplikacemi, onemocněním ledvin, poškozením nervů, retinopatií, neuropatií, endoteliální dysfunkcí, atherosklerózou, mikroangiopatií, hnědnutím, které se vyskytuje v ústní dutině, jako je hnědnutí zubů, Alzheimerovou chorobou, arteriální kompliancí a roztažností, restenózou, dysfunkcí erekce a další dysfunkcí, při nichž je velmi rozhodující náplň AGE na buňce. Ve skutečnosti trojí účinek sloučenin, a) štěpit AGE, b) inhibovat AGE a c) vychytávat volné radikály, může být efektivně použit pro převrácení a předcházení některým patologickým stavům stejně jako převrácení a předcházení kosmetických aspektů stárnutí.

V různé literatuře byla popsána souvislost mezi nástupem AGE a různými onemocněními, jak je níže diskutováno.

Souvislost mezi tvorbou konečných produktů pokročilé glykosylace (AGE) a nefropatií je dobře popsána v několika výzkumných publikacích. Beisswenger (1995) ukázal, že koncentrace AGE u lidských diabetických subjektů odpovídá časnému projevu renálních onemocnění. Makita a spol. (1991) ukázal, že zvýšení AGE peptidů souvisí s nástupem renální dysfunkce. Shora uvedené citace jasně ukazují, že AGE je zásadní příčinou diabetické nefropatie. Yamauchi (1997) ukázal, že prevence tvorby • · • 99 ΐ·ΐ «·*·

AGE aminoguanidinem inhibuje vývoj diabetické nefropatie. Je také ukázáno, že podávání aminoguanidinu zlepšuje zesílení glomerulámí bazální membrány diabetických krys (Ellis 1991). Je také ukázáno, že aminoguanidin zesiluje vzestup albuminurie u pokusných diabetických krys (Soulis-Liparota, 1991).

Je také uvedeno, že AGE indukuje expresi vaskulámího endoteliálního růstového faktoru v retinálních Mullerových buňkách (Hirata 1997, Murata 1997) a může tedy podporovat nitrooční neovaskularizaci u diabetické retinopatie. Bylo ukázáno, že aninoguanidinové léčení zpožďuje progresi diabetické retinopatie u krysího modelu (Hammes 1991, Hammes 1994, Roufail 1998).

Bylo také ukázáno, že aminoguanidinové léčení zlepšuje rychlost nervové vodivosti u diabetických krys (Kihara 1991, Miyauchi 1996 a Yagihashi 1992).

Bucala (1996) rozsáhle shrnul různé aspekty vývoje aterosklerózy. Konstatovali, že hromadění AGE může spustit řadu buněčných událostí, jako je buněčný oxidační stres, exprese adhezních molekul, endoteliální transmigrace monocytů atd., a že tyto události mohou vést k atheroskleróze. Kirstein (1990) ukázal, že i) AGE proteiny vytvořené in vitro a in vivo jsou chemotaktické pro lidské krevní monocyty, ii) subendoteliální AGE může indukovat migraci monocytů přes neporušené endotelium a iii) interakce monocytů s matricí obsahující AGE vede k indukci růstového faktoru pocházejícího z destiček.

Lze tedy uzavřít, že AGE, po interkaci s endoteliálními buňkami prostřednictvím jeho receptoru RAGE, aktivuje jaderný faktor Kappa B a indukuje různé geny exprimující adhezní molekuly. Interakce AGE-endothelium také zvyšují oxidační stres, iniciují migraci monocytů, blokují endoteliální oxid dusičný a stimuluje angiogenezi. Všechny tyto stavy vedou k takovým stavům, jako je atheroskleróza.

Mezi další dysfunkce vyžadující nižší tkáňový AGE patří hypertenze, restenóza, dysfunkce erekce a Alzheimerova choroba. A podobně naopak, neenzymové *« * «9 · · 99 • 9 9 · • 9 · 9 ·

9 9 9

999 #9 999

99

9 9

9

9 9

9999 zesíťování strukturních proteinů, jako je kolagen, vede k zvýšené měkosti arterií a snižuje arteriální poddajnost a roztažnost. Skutečně se uvádí, že léčení ALT-711 štěpením AGE převrací diabetem indukované zvýšení arteriální měkosti a zlepšuje arteriální poddajnost (Wolffenbutel 1998). Aronson a spol. (1996) shrnuli úlohu AGE při podpoře vyrovnání zánětlivých buněk a proliferace hladkých svalů a navrhují, že to je pravděpodobně důvod pro větší rychlost restenózy u diabetických pacientů.

Seftel (1997) ukázál významné zvýšení pentosidinu v tkáni penisu diabetických pacientů při srovnání s nediabetickými. Spekulovali o mechanismu dysfunkce erekce vyvolané AGE regulací indukovatelného oxidu dusičného a snížením endoteliálního oxidu dusičného v tkáni penisu.

Vítek a spol. (1994) popsali, že beta amyloidní peptidy (βΑΡ) za normálních fysiologických podmínek pomalu agregují, zatímco AGE modifikované BAP vykazovaly mnohem rychlejší agregaci. Počet plaků se v souvislosti s neuronovou degenerací zvýšil s poklesem poznávání u AD. Agregovaný, ale ne monomerní BAP, je aktivně neurotoxický. Interference s procesem, kterým tvorba AGE zvyšuje BAP agregaci, nebo léčení inhibováním tvorby AGE nebo pro štěpení AGE bude poskytovat nové terapeutické možnosti snížením patofysiologických změn souvisejících s AD.

Inhibitory/štěpení AGA by tedy byly užitečné při snižování agregace BAP, což vede k předcházení/léčení Alzeheimerova onemocnění.

Li a spol. (1966) poskytly důkaz o vzájemném vztahu mezi dvěma klíčovými projevy fysiologického stárnutí u kardiovaskulárního a renálního úbytku u krys a spontánního stáří souvisejícího s biochemickým procesem nazvaným pokročilá glykosylace, o nichž se věří, že přispívají k progresivnímu poškození tkání a selhání orgánů. Při jejich studiích aminoguanidinu (inhibitoru AGE) bylo zjištěno, že významně brání poškození tkání jako důsledku inhibování tvorby AGE. Bylo zjištěno, že menší problémy s AGE ve tkáni u krys jako důsledku podání aminoguanidinu zachovávají celkově uspokojivější úroveň kardiovaskulární a renální funkce, jak je prokázáno obecně zdravějším vzhledem starých krys léčených aminoguanidinem při srovnání s neléčeným stářím a odpovídající hmotnostní kontrolou. Inhibitory AGE by tedy mohly užitečné při předcházení poruch souvisejících se stárnutím.

Reakce neenzymatického hnědnutí, u které dochází v ústní dutině, vede k zabarvení zubů. Bylo popsáno, že protiplaková činidla, jako je chlorhexidin, urychlují reakci neenzymatického hnědnutí a dále zbarvování zubů (Nordbo: J. Dent. Res. 1979, 58, 1429.). Nordbo navrhl, že chlorhexidin vede k zabarvení zubů dvěma způsoby: za prvé zvýšením tvorby povlaku, který obsahuje více aminových skupin, a za druhé katalýzou Malliardovy reakce vedoucí k zabarveným produktům.

Schopnost inhibitorů neenzymatického hnědnutí zabránit zabarvování proteinu na povrchu, jako k tomu dochází na povrchu zubů, bylo ukázáno na in vivo pokusech v USA patentu č. 5 137 916 a v USA patentu č. 5 272 176.

Bylo nárokováno, že sloučeniny, které mají schopnost inhibovat nebo převracet AGE, jsou užitečné pro inhibování nebo převrácení zabarvení zubů pocházející z neenzymatického hnědnutí v ústní dutině (USA patent č. 5 272 176 a USA patent č. 5 853 703).

Všechny toto důkazy poukazují na obecný základní mechanismus pathofysiologických stavů souvisejících s diabetem a na to, že jde o tvorbu konečných produktů pokročilé glykosylace. Jakmile se zvýší celkový AGE v tkáni, zvýší se také nástup intenzity pathologických příznaků. Na druhé straně, jestliže množství AGE je regulováno takovými sloučeninami, jako je aminoguanidin, zabraňuje se rovněž progresi onemocnění. V předloženém vynálezu je popsána inhibice konečných produktů pokročilé glykosylace.

Při snížení AGE v tkáni se očekává převrácení těchto podmínek, zatímco předcházení nahromadění až do kritické hmotnosti by mohlo zabránit tomu, aby došlo k výskytu tohoto stavu.

Příklad 1D

Test aktivity inhibovat AGE

Pro stanovení inhibičního účinku testovaných sloučenin byly použity následující způsoby.

Způsob I

Pro stanovení inhibičního účinku testovaných sloučenin na Maillardovu reakci in vitro byl použit následující způsob. Tento způsob je upraven podle USA patentu č. 5 514 676 a podle evropského patentového spisu č. 0 339 496 A2.

Připraví se roztok hovězího sérového albuminu (BSA), ribosy a testované sloučeniny v fosforečnanovém pufrovacím solném roztoku (PBS, pH 7,4) tak, aby měl konečnou koncentraci BSA a ribosy 10 mg/ml, respektive 500 mM. Přidání sloučeniny se provede za aseptických podmínek. Do tohoto roztoku se přidá také azid sodný (0,02 % hmotn.), aby se zabránilo mikrobiálnímu růstu. Oddělená zkumavka, která obsahuje BSA, ribosu a azid sodný ve stejné koncentraci a pufr jak shora uvedeno, ale bez jakékoliv testované sloučeniny, se také inkubuje jako positivní kontrola.

Po 7 dnech inkubace při 37 °C se z každé zkumavky odebere 40mikrolitrový vzorek a zředí se PBS na konečnou koncentraci 1 mg BSA v 1 ml. Fluorescence všech vzorků se měří při excitačním maximu 355 nM a emisním minimu 460 nM fluorimetrem f-MAX Fluorimeter (Molecular Device, USA). Pro další studium účinku testované sloučeniny na fluorescenci se čerstvě připravený roztok sloučeniny smíchá s předem inkubovanou positivní kontrolou (tj. BSA + ribosou) tak, aby se dosáhla stejné koncentrace všech složek jako u testovaných vzorků.

Procento inhibice testované sloučeniny se změří následujícím způsobem:

·· 4 • · · • · · ·· ··« % inhibice = [(F4-F3)/F4].1OO, kde F3 znamená fluorescenci BSA+ribosy+sloučeniny a

F4 znamená fluroescenci inkubovaného (BSA+ribosy)+čerstvě přidané testované sloučeniny.

Na aktivitu inhibovat AGE byly testovány representativní sloučeniny obecného vzorce I.

Tabulka 4

sloučenina č.	koncentrace	% inhibice (7. den)
5	10 mM	70
33	2,5 mM	68,4
7	10 mM	51
54	2,5 mM	46,3
63	6,25 mM	58,15

Bylo teyd zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou shora definovány, jsou schopny inhibovat AGE vedle jejich aktivit štěpit AGE a vychytávat volné radikály.

Způsob II

a) Podstata

Proteiny v přítomnosti redukujících cukrů, jako je glukosa nebo ribosa, tvoří zesíťování, které vede k tvorbě násobných forem proteinu, jako je dimer, trimer atd.

Ty lze rozdělit na základě jejich molekulových hmotností široce používaným způsobem, který je nazýván elektroforesa na gelu dodecylsulfátu sodného s polyakrylamidem (SDS-PAGE). Krátce, vzorky proteinu se zpracují s SDS tak, aby se denaturovaly a aby poskytly čistý negativní náboj. Vzorky proteinů zpracované s SDS se potom nechají proběhnout na polyakrylamidovém gelu v přítomnosti elektrického proudu. Proteinové části procházejí gelem a jejich migrace je přímo závislá na jejich molekulové hmotnosti. Tento způsob je široce používán pro analýzu proteinů, je popsán Sambrookem J. a Russellem W. (1) a je používán také v USA patentu č. 5 853 703 pro stanovení aktivity sloučenin štěpit AGE.

b) Postup

Lysozym (Sigma-Aldrich, USA), ribosa a testovaná sloučenina byly rozpuštěny v PBS tak, aby se dosáhly konečné koncentrace 10 mg/ml, respektive 0,5 M. Ke shora uvedenému roztoku se přidá 10 pg/ml fenylmethylsulfonyl-fluoridu (PMSF) (Boehringer Mannheim, Německo) a 0,02 % hmotn. azidu sodného, aby se zabránilo účinku proteas, respektive mikrobiálnímu růstu. Jako positivní kontrola se inkubuje také oddělená zkumavka obsahující BSA, ribosu a azid sodný ve stejné koncentraci a pufr, ale bez jakékoliv testované sloučeniny. Roztok se inkubuje 21 den při 37 °C.

Po inkubaci se z každé reakce odebere stejné množství proteinu, tj. z testované a kontrolní zkumavky, a nanese se na SDS-PAGE. Gel se obarví Coommassie modří a pomocí zařízení Gel Doc 2000 (Bio Rad, USA) se provede densitometrická analýza. Výsledky SDS-PAGE jsou uvedeny na obrázku 1, kde pásy 1 až 6, jak jsou označeny, znamenají následující:

pás 1: markér molekulové hmotnosti pás 2: lysozymová kontrola pás 3: lysozym + ribosa pás 4: lysozym + ribosa + sloučenina č. 5 (25 mM) pás 5: lysozym + ribosa pás 6: lysozym + ribosa + sloučenina č. 33 (5 mM)

·· ·· • Λ 9 · ·· » ·

Lysozym po inkubaci s ribosou při 37 °C po dobu 21 dne (AGE-lysozym) ukazuje tň prominentní pásy, jestliže se podrobí SDS-PAGE; jeden pás přírodního lysozymu a dva další pásy o molekulových hmotnostech odpovídajících přibližně dimeru a trimeru přírodního lysozymu; označené jako pás 1, respektive pás 2. Jelikož hustota pásu přírodního lysozymu zůstává konstantní u kontrolního a ošetřeného vzorku, byl použit pro normalizaci. Účinek inhibování testovaných sloučenin na tvorbu AGE byl stanoven analyzováním stupně vytvoření dimeru (maximum 1) a trimeru (maximum) lysozymu vzhledem ke kontrole, vynesené v pojmech optické hustoty každého pásu (obr. 2).

Diskuse výsledků testů

i) U kosmetické aplikace

Sloučeniny podle předloženého vynálezu tedy vykazovaly schopnost štěpit AGE zesíťování vytvořené v proteinech. Tyto sloučeniny také ukazovaly schopnost vychytání volných radikálů, což může způsobovat irreversibilní poškození proteinů, nukleových kyselin atd. Schopnost převrácení tvorby konečných produktů pokročilé glykosylace (v nosných proteinech kůže, jako je kolagen, a u vlasových proteinů, jako je keratin) spolu s vychytáváním volných radikálů přináší s sebou významný důsledek a způsobuje, že jsou užitečné v kosmetických aplikacích.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu zlepšují estetický vzhled kůže ukončením komplikací kůže v jednom nebo více rozhodujících stupních. Štěpí předem vytvořené konečné produkty pokročilé glykosylace (AGE) vytvořené na nosných proteinech kůže a zpožďují vnitřní stárnutí (C. Jeanmaire a spol.: British Journal of Dermatology 2001, 145, 10 až 18.). Sloučeniny podle předloženého vynálezu také vychytávají volní radikály generované vystavením účinků UF, znečišťujících činidel atd. v kůži, čímž předcházejí vnějšímu stárnutí nebo fotostámutí. Také vychytávání volných radikálů bude zabraňovat irreversibilnímu poškození způsobenému na proteinech a nukleových kyselinách. Navíc, na základě vychytávání volných radikálů,

tyto sloučeniny budou snižovat náplň volných radikálů generovaných předem vytvořenými AGE. Snížení oxidačního stresu dále povede ke snížení tvorby reaktivních meziproduktů zahrnutých v tvorbě Amadoriho produktu.

Glykosylace proteinů je universální jev, dobře známý na úrovni kůže. Tento jev se však může vyskytovat také v jiných souvisejících částech, jako jsou nehty nebo vlasy, zvláště v keratinu (evropská patentová přihláška 1 068 864 A1 a evropská patentová přihláška 1 110 539 A1).

Glykosylace dermálních proteinů, zvláště kolagenu, vede k nepříznivým kosmetickým účinkům, například pro důsledky, kterými je poškození kůže, stejné důsledky mohou být očekávány jako výsledek glykosylace proteinů v částech souvisejících s kůží, jako jsou nehty a/nebo vlasy a v celém proteinovém systému.

ii) U nekosmetické aplikace

Testované sloučeniny uvedené shora v tabulce mohou mít také aktivitu vychytávat volné radikály in vitro (antioxidační činidlo). Nadbytečná produkce reaktivních oxidačních částic volných radikálů (ROS) vede k oxidačnímu stresu. Tyto molekuly by tedy byly velmi účinné v redukčním oxidačním stresu jejich schopností vychytávat ROS. O antioxidačních činidlech (vychytávačů volných radikálů) je popsáno, že jsou účinné při ovládání různých onemocnění souvisejících s oxidačním stresem.

Následující příklady poskytují způsob přípravy specifických sloučenin užitečných pro prostředek podle vynálezu, jak je uvedeno v tabulce 1. Následující navržené sloučeniny jsou uvedeny způsobem samotných příkladů a v žádném případě jako omezení tohoto vynálezu.

Příklad 2

Příprava N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-pyridiniurn]hydrazin-dibromidu (sloučenina 1)

Ke vroucímu roztoku N,N'-bis(nikotinyl)hydrazinu (1,21 g, 0,005 molu) v methanolu (20 ml) se přidá fenacylbromid (1,99 g, 0,01 molu) v isopropanolu (10 ml) a reakční směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ve vakuu zahustí (na 10 ml) a zfiltruje. Získaný zbytek se promyje horkým ethylacetátem a potom se isolovaná pevná látka rozpráškuje. Překrystaluje se ze směsi methanolu s ethylacetátem (3:1, 20 ml), takže se získá světležlutá pevná látka. Výtěžek: 60 % hmotn. T.t. 260 až 262 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1696 a 1680. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,65 (2 H, s), 9,56 (2 H, s), 9,21 až 9,16 (4 H, m),

8,49 až 8,45 (2 H, m), 8,08 až 8,05 (4 H, d), 7,81 až 7,77 (2 H, m), 7,68 až 7,64 (4 H,

m), 6,58 (4 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 479 a 480.

Podle shora uvedeného způsobu se syntetizují následující sloučeniny zreagováním odpovídajících pyridinových derivátů s příslušnými reakčními činidly varem pod zpětným chladičem v methanolu, ethanolu, propanolu, toluenu nebo xylenu po dobu 6 až 48 hodin, takže se získají tyto žádané sloučeniny.

Příklad 3

N,N'-Bis[3-karbonyl-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina

2)

Výtěžek: 47 % hmotn. T.t. 180 až 182 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1744 a 1664.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,65 (2 H, s), 9,62 (2 H, s), 9,28 až 9,26 (2 H, d), 9,17 až 9,15 (2 H, d), 8,47 až 8,44 (2 H, m), 5,77 (4 H, s), 4,26 (4 H,

q), 1,27 (6 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 415 a 416.

Příklad 4

N,N'-Bis[3-karbonyl-1-(2-2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 3)

Výtěžek: 24 % hmotn. T.t. 225 až 227 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1702 a 1666.¹H NMR spektrum (DMSO-d_e, 400 MHz, δ): 11,69 (2 H, s), 9,58 (2 H, široký s),

9,20 až 9,18 (4 H, m), 8,49 až 8,47 (2 H, m), 8,17 až 8,15 (2 H, d), 7,92 (2 H, široký s), 7,78 až 7,76 (2 H, d), 6,50 (4 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 615, 617, 618 a 620.

Příklad 5

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 4)

Výtěžek: 16 % hmotn. T.t 210 až 212 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3140, 3005, 1732 a 1690.¹H NMR spektrum (DMSO-d_e, 400 MHz, δ): 9,63 (1 H, s), 9,27 (2 H, d),

8,49 až 8,45 (1 H, m), 8,13 až 8,07 (2 H, m), 7,32 až 7,30 (1 H, m), 7,12 až 7,11 (1 H,

m), 5,77 (2 H, s), 4,23 (2 H, q), 1,25 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 301 a 302.

Příklad 6

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 5)

Výtěžek: 30 % hmotn. T.t. 199 až 200 °C. IČ spektrum (KBr, cm¹): 1714 a 1673. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,83 (1 H, s), 9,97 (1 H, s), 9,51 (1 H, s), 9,16 (1 H, d), 9,06 až 9,04 (1 H, m), 8,43 až 8,39 (1 H, m), 8,25 až 8,21 (2 H, m),

7,43 až 7,41 (1 H, t), 6,45 (2 H, s), 3,08 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 340, 341 a 342.

Příklad 7

N,N'-Bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 6)

Výtěžek: 33 % hmotn. T.t. 259 až 261 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3330, 1702, 1674, 1655 a 1626.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,59 (2 H, s), 9,50 (2 H, s), 9,15 až 9,08 (4 H, m), 8,40 až 8,36 (2 H, m), 8,17 až 8,14 (4 H, m),

7,33 (2 H, t), 6,42 (4 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 491 a 492.

Příklad 8

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 7)

Výtěžek: 85 % hmotn. T.t. 132 až 134 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3210, 3067, 1726, 1687 a 1656. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,46 (1 H, s), 9,37 (1 H, t), 9,11 (1 H, t), 8,97 (1 H, d), 8,33 až 8,29 (1 H, m), 7,95 až 7,93 (2 H, m), 7,63 až 7,59 (1 H, m), 7,49 až 7,45 (2 H, m), 5,65 (2 H, s), 4,39 (2 H, t), 4,19 (2 H, q), 3,70 až 3,69 (2 H, m), 1,20 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 357, 358 a 359.

Příklad 9

1-(2-(2',4'-Dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 8)

Výtěžek: 75 % hmotn. T.t. 102 až 104 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1703, 1685 a 1675. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,41 až 9,37 (2 H, m), 9,03 až 8,98 (2 H, m), 8,34 až 8,30 (1 H, m), 8,04 (1 H, d), 7,91 až 7,89 (2 H, m), 7,82 (1 H, d),

7.68 až 7,65 (1 H, m), 7,58 až 7,55 (1 H, m), 7,43 (2 H, t), 6,35 (2 H, s), 4,36 (2 H, t),

3.68 a 3,64 (2 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 457, 458,459, 460, 461 a 462.

Příklad 10

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 9)

Výtěžek: 10 % hmotn. T.t. 212 až 214 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1685 a 1649.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,21 (1 H, široký s), 9,59 (1 H, s),

9,19 (2 H, d), 8,44 (1 H, t), 8,27 až 8,24 (2 H, m), 8,08 (1 H, široký s), 7,62 (1 H, široký

s), 7,44 (1 H, t), 6,85 až 6,79 (2 H, m), 6,50 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 339, 340 a 341.

Přikladli

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 10)

Výtěžek: 4 % hmotn. T.t. 190 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1683, 1670 a 1648.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,14 (1 H, široký s), 9,53 (1 H, s), 9,18 až 9,13 (2 H, m), 8,45 až 8,42 (1 H, t), 8,08 až 8,06 (3 H, m), 7,80 (1 H, t), 7,67 (2 H, t), 7,62 až 7,55 (1 H, m), 6,83 až 6,76 (2 H, m), 6,54 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 333, 334 a 335.

Příklad 12

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 11)

Výtěžek: 15 % hmotn. T.t. 215 až 216 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1695 a

1680.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 10,25 (1 H, s), 9,65 (1 H, s), 9,35 až «

• · • ·

9,32 (2 H, m), 8,90 až 8,88 (1 H, m), 8,50 až 8,46 (2 H, d), 8,21 až 8,17 (1 H, m), 8,05 až 8,07 (2 H, m), 6,50 (2 H, s), 4,45 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 256 a 257.

Příklad 13

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonyl-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 12)

Výtěžek: 35 % hmotn. T.t. 227 až 228 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1710 a 1702.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,30 (1 H, s), 9,88 (1 H, s), 9,41 (1 H, s), 9,06 až 9,05 (1 H, d), 8,98 až 8,96 (1 H, d), 8,34 až 8,31 (1 H, m), 7,97 (2 H, d),

7,72 až 7,69 (1 H, t), 7,59 až 7,56 (2 H, t), 6,44 (2 H, s), 2,99 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 334 a 335,

Příklad 14

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonyl-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 13)

Výtěžek: 38 % hmotn. T.t. 75 až 76 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1739 a 1697. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,39 (1 H, s), 9,96 (1 H, s), 9,56 (1 H, s), 9,23 (1 H, d), 9,06 (1 H, d), 8,40 (1 H, t), 5,75 (2 H, s), 4,27 až 4,22 (2 H, q), 3,08 (3 H,

s), 1,26 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 301, 302 a 303.

Příklad 15

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 14)

Výtěžek: 28 % hmotn. T.t. 187 až 188 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1700 a 1633.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,38 (1 H, s), 10,45 (1 H, s), 9,33 • · 44 4 44 44

44 4 444 · 4 4 4 • 4 444 >44

444 444 44 «44 «· *·«· (1 Η, s), 9,13 až 9,12 (1 Η, d), 8,95 (1 Η, d), 8,38 (1 Η, t), 8,05 (2 Η, d), 7,89 (2 Η, d),

7,80 (1 Η, t), 7,66 (3 Η, t), 7,57 (2 Η, t), 6,50 (2 Η, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 396, 397 a 398.

Příklad 16

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 15)

Výtěžek: 23 % hmotn. T.t. 247 až 250 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1685 a 1679.¹H NMR spektrum (DMSO-d_e, 400 MHz, δ): 11,12 (1 H, s), 9,49 (1 H, s), 9,07 až 9,03 (1 H, m), 8,44 (1 H, t), 8,07 (2 H, d), 7,80 (1 H, t), 7,67 (2 H, t), 7,18 (2 H, t), 6,87 (2 H, d), 6,77 (1 H, t), 6,50 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 430, 431 a 432.

Příklad 17

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 16)

Výtěžek: 40 % hmotn. T.t. 152 až 153 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1737, 1691 a 1635.¹H NMR spektrum (DMS0-d₆, 400 MHz, δ): 9,63 (1 H, s), 9,24 (1 H, d), 9,12 (1 H, d), 8,43 (1 H, t), 8,07 (2 H, d), 7,80 (1 H, t), 7,67 (2 H, t), 6,59 (2 H, s), 4,62 až 4,60 (2 H, m), 4,39 až 4,37 (2 H, m), 2,03 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 328 a 329.

Příklad 18

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 17)

Výtěžek: 35 % hmotn. T.t. 142 až 143 °C . IČ spektrum (KBr, cm¹): 1736, 1718 a 1636. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,60 (1 H, s), 9,20 až 9,18 (1 H,

• ft ftft • ftft · • · · ftftft ft • ftft ft ♦ ftftftft

d), 9,04 až 9,02 (1 H, d), 8,33 až 8,29 (1 H, m), 7,90 až 7,88 (2 H, d), 7,58 až 7,57 (1 H, m), 7,46 až 7,42 (2 h, m), 5,67 (2 H, s), 4,71 až 4,68 (2 H, m), 4,58 až 4,56 (2 H,

m), 4,15 (2 H, q), 1,16 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 358, 359 a 360.

Příklad 19

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 18)

T.t. 210 až 211 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1723, 1680 a 1668. Ή NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,52 (1 H, t), 9,14 (2 H, d), 8,50 (2 H, d), 8,25 až

8,21 (2 H, m), 8,01 až 7,99 (2 H, d), 7,67 (1 H, t), 7,55 až 7,51 (2 H, m), 7,42 až 7,40 (1 H, m), 6,42 (1 H, s), 4,47 až 4,45 (2 H, t), 3,77 až 3,73 (2 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 395 a 396.

Příklad 20

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonyl-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 19)

Výtěžek: 60 % hmotn. T.t. 171 až 173 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1745, 1685 a 1645.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,41 (1 H, s), 10,39 (1 H, s), 9,10 (2 H, d), 8,27 (2 H, d), 7,82 až 7,80 (2 H, d), 7,60 až 7,57 (1 H, t), 7,50 až 7,46 (2 H, t),

5,63 (2 H, s), 4,18 až 4,12 (2 H, q), 1,19 až 1,15 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z):

364, 365 a 366.

«4 »4 4 44 44 *4 ·4 4 * 44 4 · 4 4

4 444 444 ··· 444 «· 444 4» 4444

Příklad 21

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 20)

Výtěžek: 10 % hmotn. T.t. 225 až 227 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1693, 1642 a 1592. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,55 (1 H, s), 10,99 (1 H, s),

10,49 (1 H, s), 9,20 (2 H, d), 8,34 (2 H, d), 7,89 (2 H, d), 7,73 až 7,64 (1 H, t), 7,61 až 7,56 (4 H, m), 7,37 až 7,33 (2 H, t), 7,12 až 7,09 (1 H, t), 5,73 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 411, 412, 413 a 414.

Příklad 22

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 21)

Výtěžek: 75 % hmotn. T.t. 145 až 147 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1744, 1713 a 1633.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,27 (1 H, s), 10,36 (1 H, s), 9,28 (1 H, s), 9,09 (1 H, d), 8,83 (1 H, d), 8,27 až 8,24 (1 H, m), 7,82 až 7,79 (2 H, m), 7,58 (1 H, t), 7,48 (2 H, t), 5,59 (2 H, s), 4,17 až 4,12 (2 H, q), 1,16 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 364, 365 a 366.

Příklad 23

1-(2-(2',4'-Dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 22)

Výtěžek: 25 % hmotn. T.t. 156 až 158 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1731, 1706 a 1640.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,61 (1 H, s), 9,20 (1 H, d), 9,13 (1

H, d), 8,45 až 8,41 (1 H, m), 8,15 (1 H, d), 7,92 (1 H, d), 7,78 až 7,76 (1 H, m), 6,49 (2

H, s), 4,56 až 4,54 (2 H, m), 3,72 až 3,69 (2 H, q), 3,31 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 368, 369, 370 a 371.

Příklad 24

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 23)

Výtěžek: 70 % hmotn. T.t. 171 až 172 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1720, 1692 a 1668.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,06 (1 H, s), 9,67 (1 H, t), 9,59 (1 H, s), 9,20 (1 H, d), 9,11 (1 H, d), 8,36 až 8,32 (1 H, m), 8,00 (2 H, d), 7,66 až 7,61 (3 H, m), 7,51 (2 H, t), 7,34 (2 H, t), 7,10 (1 H, t), 5,77 (2 H, s), 4,45 (2 H, t), 3,76 až

3,72 (2 H, q). Hmotnostní spektrum (m/z): 404, 405, 406 a 407.

Příklad 25

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 24)

Výtěžek: 30 % hmotn. T.t. 202 až 204 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1718 a

1673.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,03 (1 H, s), 9,55 (1 H, s), 9,18 (1

H, d), 9,10 (1 H, d), 9,00 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 8,46 až 8,42 (1 H, t), 8,25 až 8,22 (2 H,

m), 7,47 až 7,45 (2 H, d), 7,43 až 7,41 (1 H, t), 7,29 až 7,25 (2 H, t), 7,0 až 6,96 (1 H,

t), 6,46 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 381, 382 a 383.

Příklad 26

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 25)

Výtěžek: 55 % hmotn. T.t. 186 až 188 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1734, 1697 a 1679. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,47 (1 H, s), 9,36 (1 H, t), 9,13 až 9,05 (2 H, m), 8,42 až 8,38 (1 H, m), 8,06 (2 H, d), 7,80 (1 H, t), 7,67 (2 H, t), 6,54 (2 H, s), 4,18 (2 H, t), 3,61 až 3,57 (2 H, q), 2,02 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 327, 328 a 329.

Příklad 27

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 26)

Výtěžek: 38 % hmotn. T.t. 232 až 234 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1689, 1636 a 1596. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,30 (1 H, s), 10,80 (1 H, s), 10,37 (1 H, s), 9,29 (1 H, s), 9,09 (1 H, d), 8,81 (1 H, d), 8,25 až 8,21 (1 H, t), 7,82 až

7,80 (2 H, d), 7,59 až 7,46 (5 H, m), 7,28 až 7,24 (2 H, t), 7,04 až 7,00 (1 H, t), 5,62 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 411,412,413 a 414.

Příklad 28

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 27)

Výtěžek: 48 % hmotn. T.t. 205 až 206 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1712, 1681 a 1632. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,35 (1 H, s), 10,86 (1 H, s),

10,36 (1 H, s), 9,38 (1 H, s), 9,17 (1 H, d), 8,90 (1 H, d), 8,34 až 8,30 (1 H, m), 7,78 (2 • ·

H, d), 7,59 (2 Η, d), 7,37 až 7,33 (4 H, m), 7,11 (1 H, t), 5,70 (2 H, s), 2,36 (3 H, s).

Hmotnostní spektrum (m/z): 425, 426, 427 a 428.

Příklad 29

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 28)

Výtěžek: 35 % hmotn. T.t. 132 až 134 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1730, 1705 a 1690.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆,400 MHz, δ): 9,80 (1 H, s), 9,36 (1 H, d), 9,30 (1 H, d), 8,58 (1 H, t), 8,21 (2 H, d), 8,12 (2 H, d), 7,95 (1 H, t), 7,85 až 7,80 (3 H, m),

7,68 (2 H, t), 6,71 (2 H, s), 4.95 až 4,93 (2 H, m), 4,82 až 4,80 (2 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 390, 391 a 392.

Příklad 30

1-(2-Thien-2^,-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 29)

Výtěžek: 45 % hmotn. T.t. 80 až 81 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1700, 1663 a

1631. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,49 (1 H, s), 10,95 (1 H, s), 9,67 (1 H, s), 9,34 (1 H, d), 9,27 (1 H, d), 8,52 až 8,48 (1 H, m), 8,29 až 8,28 (2 H, m), 8,00 (2 H, d), 7,68 (1 H, t), 7,59 (2 H, t), 7,46 (1 H, t), 6,63 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 366, 367, 368 a 369.

• 4

4 4

4

4 4 ·

4* 4

Příklad 31

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 30)

Výtěžek: 50 % hmotn. T.t. 147 až 148 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1749, 1698 a 1640.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,57 (1 H, s), 10,21 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 9,38 (1 H, d), 9,24 (1 H, d), 8,59 až 8,56 (1 H, m), 7,67 až 7,65 (2 H, m), 7,58 až 7,52 (3 H, m), 5,90 (2 H, s), 4,68 (2 H, s), 4,45 až 4,39 (2 H, q), 1,43 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 377, 378 a 379.

Příklad 32

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 31)

Výtěžek: 80 % hmotn. T.t. 205 až 207 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1687 a 1637.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,59 (1 H, s), 10,20 (1 H, s), 9,71 (1 H, s), 9,33 (1 H, d), 9,27 (1 H, d), 8,62 až 8,59 (1 H, m), 8,25 až 8,23 (2 H, d), 7,99 až 7,95 (1 H, t), 7,86 až 7,82 (2 H, t), 7,67 až 7,65 (2 H, m), 7,57 až 7,52 (3 H, m),

6,72 (2 H, s), 4,69 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 410,411,412 a 413.

Příklad 33

N,N'-Bis[3-karbonyl-1-(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina č. 32)

Výtěžek: 23 % hmotn. T.t. 267 až 269 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1687 a 1660.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,65 (2 H, s), 9,56 (2 H, s), 9,21 až 9,15 (4 H, m), 8,48 až 8,44 (2 H, t), 8,23 (2 H, s), 7,74 až 7,73 (2 H, d), 6,91 až

6,90 (2 H, d), 6,34 (4 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 459, 460 a 461.

. « ·« * *·«· .· ·« · ··· · » · · • · ··« ·· · * * · · · ···· · * * ··· «·♦ «·* ··· .» ·»· »· »♦··

Příklad 34

N,N'-Bis[3-karbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 33)

Výtěžek: 35 % hmotn. T.t. 275 až 277 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3374, 1665, 1632 a 1410.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,88 (2 H, s), 9,66 (2 H, s),

9,29 až 9,24 (4 H, m), 8,48 až 8,44 (2 H, m), 8,25 až 8,23 (4 H, m), 7,43 až 7,41 (2 H,

m), 6,53 (4 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 491, 492, 493 a 494.

Příklad 35

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-1-oxo-3-cyklohexyl)-propyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 34)

Výtěžek: 15 % hmotn. T.t. 217 až 219 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3190, 1708, 1667 a 1404.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,07 (1 H, s), 10,22 (1 H, s), 9,51 (1 H, s), 9,16 až 9,15 (1 H, d), 9,06 až 9,04 (1 H, d), 8,42 až 8,40 (1 H, m), 8,25 až 8,21 (2 H, m), 7,43 až 7,40 (1 H, m), 6,44 (2 H, s), 2,25 až 2,22 (2 H,

t), 1,72 až 1,60 (5 H, m), 1,49 až 1,43 (2 H, q), 1,24 až 1,10 (4 H, m), 0,9 až 0,85 (2 H,

m). Hmotnostní spektrum (m/z): 400, 401, 402 a 403.

Příklad 36

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1-oxo-3-cyklohexyl)-propylj-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 35)

Výtěžek: 25 % hmotn. T.t. 234 až 236 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1689, 1652 a 1625. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,11 (1 H, s), 10,95 (1 H, s), 10,23 (1 H, s), 9,56 (1 H, s), 9,23 až 9,21 (1 H, d), 9,06 až 9,04 (1 H, d), 8,38 až 8,35 (1 H, m), 7,62 až 7,60 (2 H, d), 7,37 až 7,33 (2 H, t), 7,12 až 7,09 (1 H, t), 5,75

(2 H, s), 2,25 až 2,22 (2 H, t), 1,72 až 1,60 (5 H, m), 1,49 až 1,43 (2 H, m), 1,25 až

1,10 (4 H, m), 0,91 až 0,83 (2 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 409, 410, 411 a 412.

Příklad 37

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromid (sloučenina č. 36)

Výtěžek: 40 % hmotn. T.t. 125 až 127 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1710 a 1675. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,48 (1 H, s), 9,43 až 9,41 (1 H, t), 9,12 až 9,11 (1 H, d), 9,05 až 9,02 (1 H, d), 8,40 až 8,36 (1 H, m), 8,25 až 8,20 (2 H,

m), 8,00 až 7,98 (2 H, m), 7,68 až 7,64 (1 H, m), 7,54 až 7,50 (2 H, m), 7,42 až 7,40 (1 H, m), 6,43 (2 H, s), 4,46 až 4,43 (2 H, t), 3,77 až 3,73 (2 H, q). Hmotnostní spektrum (m/z): 395, 396, 397 a 398.

Příklad 38

1-(4-Ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 37)

Výtěžek: 35 % hmotn. T.t. 147 až 149 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1743, 1720, 1680 a 1627.¹H NMR spektrum (DMSO-d_e, 400 MHz, δ): 9,62 až 9,59 (1 H, t), 9,32 až

9,29 (1 H, s), 9,05 až 9,03 (1 H, d), 8,93 až 8,90 (1 H, d), 8,27 až 8,24 (1 H, m), 7,92 až 7,89 (2 H, d), 7,59 až 7,55 (1 H, m), 7,45 až 7,41 (2 H, m), 5,82 (2 H, s), 4,37 až

4,34 (2 H, t), 4,08 až 4,03 (2 H, q), 3,80 (2 H, s), 3,67 až 3,63 (2 H, q), 1,15 až 1,11 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 399, 400 a 401.

*

Příklad 39

1-(2',4'-Dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 38)

Výtěžek: 70 % hmotn. T.t. 93 až 95 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹). 1704, 1664 a 1636. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,48 (1 H, s), 9,29 (1 H, široký s),

9,11 až 9,08 (2 H, m), 8,41 až 8,38 (1 H, m), 8,15 až 8,13 (1 H, d), 7,92 až 7,91 (1 H,

t), 7,78 až 7,75 (1 H, m), 6,44 (2 H, s), 3,52 (2 H, široký s), 3,51 (2 H, široký s), 3,28 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 367, 368, 369 a 370.

Příklad 40

N,N'-Bis[3-karbonyl-1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 39)

Výtěžek: 40 % hmotn. T.t. 228 až 230 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1675, 1636 a 1298. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,85 (2 H, s), 9,59 (2 H, s), 9,25 až 9,19 (4 H, m), 9,00 až 8,99 (2 H, d), 8,39 až 8,36 (2 H, m), 5,53 (4 H, s), 2,73 až 2,66 (2 H, m), 0,78 až 0,62 (4 H, m), 0,53 až 0,49 (4 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 437, 438 a 439.

Příklad 41

1-(2-Cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 40)

Výtěžek: 10 % hmotn. T.t. 122 až 124 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1661, 1633, 1549 a 1121. 'H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,40 (1 H, s), 9,08 až 9,02 (2 H, m), 8,28 až 8,25 (1 H, m), 5,53 (2 H, s), 3,66 až 3,61 (4 H, m), 3,39 (3 H, s), 2,78 až

2,74 (1 H, m), 0,80 až 0,75 (2 H, m), 0,64 až 0,61 (2 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 278, 279 a 280.

Příklad 42

N,N'-Bis[3-karbonyl-1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 41)

Výtěžek: 35 % hmotn. T.t. 114 až 116 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1707, 1668 a 1637.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,84 (2 H, s), 9,59 (2 H, s), 9,21 až 9,18 (4 H, m), 8,74 až 8,72 (2 H, d), 8,39 až 8,35 (2 H, m), 5,53 (4 H, s),

3,92 až 3,84 (2 H, m), 1,14 až 1,02 (12 H, d). Hmotnostní spektrum (m/z): 441, 442 a 443.

Příklad 43

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 42)

Výtěžek: 56 % hmotn. T.t. 233 až 235 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1680, 1637, 1404 a 1293. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,62 (1 H, s), 11,05 (1 H,

s), 9,62 (1 H, s), 9,24 až 9,23 (1 H, d), 9,18 až 9,16 (1 H, d), 8,58 až 8,56 (1 H, m),

8,46 až 8,43 (1 H, m), 8,26 až 8,24 (2 H, m), 8,02 až 8,00 (1 H, m), 7,61 až 7,58 (1 H,

m), 7,43 až 7,41 (1 H, m), 6,51 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 401, 402, 403, 404 a 405.

	•	• tt
	• tt •	• · • ·	tt tt
	•	• ·	•
	tt	•	•
tt tt	• tt ·	• ·	• ·

·· tt* • · · · • · · • 9 ·

9 9 • tt 999»

Příklad 44

1-(2-lsopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 43)

Výtěžek: 10 % hmotn. T.t. 227 až 229 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1691, 1670, 1566 a 1330.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,55 (1 H, s), 9,94 (1 H, s), 9,52 (1 H, s), 9,16 až 9,14 (1 H, m), 9,09 až 9,07 (1 H, m), 8,72 až 8,70 (1 H, m), 8,34 až 8,30 (1 H, m), 5,50 (2 H, s), 3,89 až 3,84 (1 H, m), 3,11 (3 H, s), 1,13 až 1,12 (6 H,

d). Hmotnostní spektrum (m/z): 315, 316 a 317.

Příklad 45

1-(2-(1-Pyrrolidinyl)-2-oxoethyl)-3-(2-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 44)

Výtěžek: 21 % hmotn. T.t. 205 až 207 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1699, 1646 a 1589. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,50 (1 H, s), 9,94 (1 H, s), 9,46 (1 H, s), 9,11 až 9,06 (2 H, m), 8,36 až 8,33 (1 H, t), 5,75 (2 H, s), 3,55 až 3,48 (3 H,

m), 3,10 (3 H, s), 2,00 až 1,95 (2 H, m), 1,87 až 1,81 (2 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 327, 328, 329 a 330.

Příklad 46

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 45)

Výtěžek: 31 % hmotn. T.t. 215 až 217 °C. IČ spektrum (KBr, cm¹): 1685, 1666 a 1635. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,49 (1 H, s), 9,96 (1 H, s), 9,55 (1 H, s), 9,18 (1 H, d), 9,10 (1 H, d), 8,43 až 8,39 (1 H, t), 8,25 až 8,22 (2 H, m), 7,42 (1 H, t), 6,47 (2 H, s), 3,09 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 340, 341, 342 a 343.

·· ·9· ·· ··

4» · · · • · · • · · • » · ·· ····

Příklad 47

Ν,N'-Bis[3-karbonyl-1 -(2-hydroxy-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č.46)

Výtěžek: 43 % hmotn. T.t. 235 až 240 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1743, 1700 a 1672.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,89 (2 H, s), 9,69 (2 H, s), 9,31 až 9,29 (2 H, d), 9,25 až 9,23 (2 H, d), 8,43 až 8,39 (2 H, t), 5,70, (4 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 360, 361 a 362.

Příklad 48

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brom-pyridinium-chlorid (sloučenina č. 47)

Výtěžek: 31 % hmotn. T.t. 180 až 182 °C. IČ spektrum (KBr, cm¹): 1661 a 1620.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,58 až 9,54 (2 H, d), 9,43 až 9,39 (2 H, d), 8,25 až 8,21 (2 H, m), 7,41 (1 H, t), 6,43 (2 H, s), 3,51 (4 H, m), 3,29 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 384, 385, 386, 387 a 388.

Příklad 49

-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl3hydrazinopyridinium-chlorid (sloučenina č. 48)

Výtěžek: 30 % hmotn. T.t. 222 až 225 °C. IČ spektrum (KBr, cm¹): 1726, 1708 a 1662.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,47 (1 H, s), 11,23 (1 H, s), 9,58 (1 H, s), 9,22 až 9,15 (3 H, m), 8,56 až 8,53 (1 H, d), 8,46 až 8,43 (1 H, t), 8,25 až

8,21 (3 H, m), 7,42 (1 H, t), 6,49 (2 H, s), 3,95 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 425, 426 a 427.

:

• · ·

Příklad 50

-[1 -(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 49)

Výtěžek: 40 % hmotn. T.t. 76 až 80 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1637 a 1513.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,69 (2 H, s), 9,59 až 9,53 (2 H, d),

9,19 (2 H, m), 9,05 (1 H, d), 8,46 až 8,43 (1 H, t), 8,34 (1 H, d), 8,27 až 8,23 (4 H, m), 7,45 až 7,41 (2 H, m), 6,56 (2 H, s), 6,48 (2 H, s), 2,81 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 505, 506 a 507.

Příklad 51

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 50)

Výtěžek: 70 % hmotn. T.t. 90 až 95 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1638 a 1589.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,27 (1 H, s), 9,91 (1 H, s), 9,60 (1 H, s), 9,19 až 9,15 (2 H, m), 8,42 až 8,36 (1 H, m), 8,25 až 8,21 (2 H, m), 7,43 až 7,41 (1 H, t), 6,45 (2 H, s), 1,35 až 1,34 (6 H, d). Hmotnostní spektrum (m/z): 368, 369 a 370.

Příklad 52

1-(2-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 51)

Výtěžek: 17 % hmotn. T.t. 76 až 78 °C . IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1684, 1650, 1556 a 1540.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,46 (1 H, s), 9,55 (1 H, s),

9,46 (1 H, s), 9,09 až 9,03 (2 H, m), 8,36 až 8,32 (1 H, t), 7,33 až 7,29 (2 H, m), 7,23 až 7,19 (3 H, m), 5,88 až 5,79 (2 H, m), 4,30 až 4,27 (1 H, d), 3,76 až 3,73 (1 H, d),

3,10 (4 H, m), 2,64 (1 Η, t), 2,57 až 2,55 (2 H, d), 1,85 (1 H, široký s), 1,72 až 1,63 (2

H, t), 1,36 až 1,28 (1 H, q), 1,13 až 1,03 (1 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 431,

432 a 433.

Příklad 53

1-(2-(2-Ethoxykarbonylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 52)

Výtěžek: 14 % hmotn. T.t. 88 až 91 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1735, 1665, 1539.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,48 (1 H, s), 9,96 (1 H, s), 9,46 (1 H, s), 9,09 až 9,05 (2 H, m), 8,38 až 8,34 (1 H, t), 5,94 až 5,80 (2 H, q), 4,37 až 4,36 (1 H, d), 4,08 až 4,06 (2 H, d), 3,68 až 3,65 (2 H, m), 3,09 (4 H, m), 2,23 až 2,18 (2 H,

m), 2,04 až 1,93 (3 H, m), 1,18 až 1,09 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 399, 400 a 401.

Příklad 54

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromid (sloučenina č. 53)

Výtěžek: 54 % hmotn. T.t. nad 190 až 195 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1682, 1557, 1540 a 1520.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,35 (1 H, s), 10,01 (1 H, s), 9,57 až 9,54 (2 H, d), 9,32 (1 H, s), 8,26 až 8,22 (2 H, m), 7,42 (1 H, s), 6,39 (2 H, s), 3,08 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 418, 419 a 420.

Příklad 55

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 54)

Výtěžek: 69 % hmotn. T.t. 155 až 157 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1731, 1665 a 1637.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,04 (1 H, s), 9,59 (1 H, s), 9,53 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 9,05 až 9,04 (1 H, d), 8,42 (1 H, s), 8,25 až 8,23 (2 H, m), 7,43 (1 H, s), 6,46 (2 H, s), 4,12 až 4,11 (2 H, s), 1,23 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 334, 335 a 336.

Příklad 56

1-(2-(5-Chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 55)

Výtěžek: 87 % hmotn. T.t. 228 až 230 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1708, 1664, 1631 a 1550.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,40 (1 H, s), 9,98 (1 H, s),

9.50 (1 H, s), 9,15 (1 H, d), 9,06 (1 H, d), 8,43 až 8,39 (1 H, t), 8,16 až 8,15 (1 H, d),

7.51 až 7,50 (1 H, d), 6,41 (2 H, s), 3,09 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 374, 375, 376 a 377.

Příklad 57

N, N'-Bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitrothien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 56)

Výtěžek: 27 % hmotn. T.t. 204 až 207 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1681, 1539 a 1514. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,90 (2 H, s), 9,63 (2 H, s), 9,31 až 9,30 (4 H, m), 9,24 až 9,22 (2 H, m), 8,87 (2 H, s), 8,49 až 8,46 (2 H, t), 6,56 (4 H,

s). Hmotnostní spektrum (m/z): 581, 582 a 583.

·» · • · · · · ·

Příklad 58

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromid (sloučenina č. 57)

Výtěžek: 14 % hmotn. T.t. 90 až 95 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1677 a 1575.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,32 (1 H, s), 9,97 (1 H, s), 9,52 (1 H, s), 8,94 až 8,92 (1 H, d), 8,32 až 8,24 (3 H, m), 7,44 (1 H, t), 6,54 (2 H, s), 3,08 (3 H, s), 2,79 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 354, 355 a 356.

Příklad 59

N,N'-Bis[3-karbonyl-1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 58)

Výtěžek: 37 % hmotn. T.t. nad 166 až 168 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1666 a 1500.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,73 (2 H, s), 9,59 (2 H, s),

9,19 až 9,15 (4 H, d), 8,45 až 8,42 (2 H, t), 8,06 až 8,05 (2 H, d), 7,15 až 7,14 (2 H, d),

6,43 (4 H, s), 2,59 (6 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 519, 520, 521 a 522.

Příklad 60

N, N-Bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 59)

Výtěžek: 28 % hmotn. T.t. 118 až 120 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1660 a 1510.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,75 (2 H, s), 9,51 (2 H, s), 9,20 až 9,10 (4 H, m), 8,43 až 8,40 (2 H, t), 5,97 až 5,83 (4 H, m), 4,39 až 4,36 (2 H, m), 4,27 až 4,22 (1 H, q), 4,12 až 4,05 (4 H, m), 3,71 až 3,63 (4 H, m), 3,48 až 3,40 (1 H, m),

2,26 až 2,19 (2 H, m), 2,05 až 1,91 (5 H, m), 1,30 až 1,27 (1 H, t), 1,19 až 1,15 (5 H,

t). Hmotnostní spektrum (m/z): 609, 610 a 611.

: ι • · ·· · • · · · 9 · 9 · • 9 9 9 9 # · 9 9 9

999 999 99 999

Příklad 61

-[1 -(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 60)

Výtěžek: 54 % hmotn. T.t. nad 127 až 129 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1678 a 1513. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,86 (2 H, s), 9,83 až 9,64 (4 H, t), 9,24 až 9,23 (2 H, s), 8,82 (1 H, s), 8,48 až 8,45 (1 H, t), 8,34 (1 H, s), 8,26 až

8,24 (4 H, m), 7,44 až 7,42 (2 H, d), 6,52 až 6,46 (4 H, d). Hmotnostní spektrum (m/z): 534, 535 a 536.

Příklad 62

1-(2-(4-Karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 61)

Výtěžek: 29 % hmotn. T.t. 190 až 192 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1673 a 1541. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,50 (1 H, s), 9,55 (1 H, s), 9,48 (1 H, s), 9,12 až 9,08 (2 H, m), 8,39 až 8,34 (1 H, t), 6,04 až 5,99 (2 H, m), 4,94 až 4,91 (1 H, m), 4,87 až 4,84 (1 H, d), 4,73 až 4,71 (1 H, d), 4,28 až 4,23 (1 H, q), 4,14 až 4,09(1 H, q), 3,43 až 3,38(1 H, m), 3,27 až 3,22(1 H, m), 3,10 (3 H,s), 1,30 až 1,27 (1 H, t), 1,20 až 1,17 (2 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 439, 440 a 441.

Příklad 63

N,N'-Bis[3-karbonyl-1-(2-(5-chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 62)

Výtěžek: 35 % hmotn. T.t. nad 200 až 205 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹):

1674,1590 a 1500.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,90 (2 H, s), 9,64 až

9,61 (2 H, d), 9,29 až 9,20 (4 H, m), 8,47 až 8,44 (2 H, t), 8,18 až 8,17 (2 H, d), 7,51 • I ·· » ·· ·· • « · · · · · · · · · · · ·»· ♦··* »«· ··· ·· *·· «· ···· až 7,50 (2 H, d), 6,49 až 6,48 (4 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 559, 560, 561, 562 563 a 564.

Příklad 64

1-(2-(5-Methylthien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 63)

Výtěžek: 22 % hmotn. T.t. 196 až 198 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1689 a 1657.¹H NMR spektrum (DMSO-ď₆, 400 MHz, δ): 11,47 (1 H, s), 9,98 (1 H, s), 9,53 (1 H, s), 9,17 až 9,16 (1 H, d), 9,09 až 9,07 (1 H, d), 8,42 až 8,38 (1 H, t), 8,06 až 8,05 (1 H, d), 7,15 až 7,14 (1 H, d), 6,41 (2 H, s), 3,09 (3 H, s), 2,59 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 354, 355, 356 a 357.

Příklad 65

1-(2-(4-Nitrothien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 64)

Výtěžek: 52 % hmotn. T.t. nad 200 až 205 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1688,1631 a 1541.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,41 (1 H, s), 9,50 (1 H, s), 9,309 až 9,306 (1 H, d), 9,17 až 9,15 (1 H, d), 9,09 až 9,07 (1 H, d), 8,866 až 8,862 (1 H, d), 8,45 až 8,41 (1 H, t), 6,50 (2 H, s), 3,09 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 385, 386 a 387.

• ·* »

Příklad 66

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 65)

Výtěžek: 45 % hmotn. T.t. 165 až 167 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1679, 1626, 1600 a 1497.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,18 (1 H, s), 11,10 (1 H,

s), 9,62 (1 H, s), 9,24 až 9,22 (1 H, d), 9,17 až 9,15 (1 H, d), 8,40 až 8,36 (1 H, t), 8,19 (1 H, s), 7,63 až 7,61 (2 H, d), 7,37 až 7,33 (2 H, t), 7,20 až 7,16 (2 H, t), 7,12 až 7,09 (1 H, t), 6,88 až 6,86 (2 H, d), 6,78 až 6,74 (1 H, t), 5,78 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 347, 348 a 349.

Příklad 67

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chlorid (sloučenina č. 66)

Výtěžek: 40 % hmotn. T.t. 178 až 180 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1700, 166 a 1559.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,13 (1 H, s), 9,74 až 9,71 (1 H, t), 9,23 až 9,22 (2 H, d), 8,52 až 8,50 (2 H, d), 8,01 až 7,99 (2 H, d), 7,68 až 7,60 (3 H,

m), 7,54 až 7,51 (2 H, t), 7,36 až 7,32 (2 H, t), 7,12 až 7,98 (1 H, t), 5,75 (2 H, s), 4,47 až 4,45 (2 H, t), 3,77 až 3,72 (2 H, q). Hmotnostní spektrum (m/z): 404, 405 a 406.

Příklad 68

1-(2-(5-Nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 67)

Výtěžek: 10 % hmotn. T.t. nad 105 až 110 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹):

1680 a 1620.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,48 (1 H, s), 9,98 (1 H, s),

9,52 (1 H, s), 9,16 až 9,10 (2 H, m), 8,45 až 8,41 (1 H, t), 8,35 až 8,34 (1 H, d), 8,25 až 8,24 (1 H, d), 6,50 (2 H, s), 3,09 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 385, 386 a

387.

Příklad 69

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 68)

Výtěžek: 22 % hmotn. T.t. 77 až 79 °C. IČ spektrum (KBr, cm¹): 2960, 1690, 1673 a 1591. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,76 (1 H, s), 11,27 (1 H,

s), 9,61 (1 H, s), 9,20 až 9,19 (1 H, d), 9,07 až 9,05 (1 H, d), 8,44 až 8,41 (1 H, t), 8,25 až 8,22 (2 H, m), 7,34 až 7,41 (1 H, m), 6,46 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 394, 395 a 396.

Příklad 70

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyrídinium-bromid (sloučenina č. 69)

Výtěžek: 10 % hmotn. T.t. 192 až 194 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1669, 1663 a 1603. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 10,99 (1 H, s), 9,54 (1 H, s), 9,17 až 9,14 (2 H, t), 8,44 až 8,41 (1 H, t), 8,25 až 8,22 (3 H, m), 7,43 až 7,41 (1 H, t), 7,20 až 7,16 (2 H, t), 6,87 až 6,85 (2 H, d), 6,79 až 6,75 (1 H, t), 6,46 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 338, 339 a 340.

9 » 9	♦ • 9	• 9 9	•	9 9 9	9 9 •	• 9 • « »
t	9	9 ·	9	•	9 9	• 9
1	•	«	9	•	9	9 9
• 99	9 · e	9 9		• 99	« 9	9 9 9 9

Příklad 71

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 70)

Výtěžek: 28 % hmotn. T.t. 126 až 128 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1672, 1653 a 1596.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,34 až 11,33 (1 H, d), 10,27 až

10,26 (1 H, d), 9,34 (1 H, s), 9,13 až 9,12 (1 H, d), 8,94 až 8,92 (1 H, d), 8,38 až 8,34 (1 H, t), 8,24 až 8,19 (2 H, m), 7,82 až 7,75 (2 H, m), 7,42 až 7,40 (1 H, t), 7,07 až 7,04 (2 H, d), 6,40 (2 H, s), 3,81 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 432, 433 a 434.

Příklad 72

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 71)

Výtěžek: 25 % hmotn. T.t. 183 až 185 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1746, 1717 a 1682. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,02 (1 H, s), 9,57 (1 H, s), 9,22 až 9,21 (1 H, d), 9,11 až 9,09 (1 H, d), 9,00 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 8,44 až 8,41 (1 H,

m), 7,47 až 7,45 (2 H, d), 7,29 až 7,25 (2 H, t), 7,00 až 6,96 (1 H, t), 5,74 (2 H, s), 4,28 až 4,23 (2 H, q), 1,28 až 1,25 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 343, 344, 345 a 346.

Příklad 73

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 72)

Výtěžek: 54 % hmotn. T.t. 174 až 176 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1746, 1712 a 1634.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,33 (1 H, s), 10,36 (1 H, s), 9,37 (1 H, s), 9,18 až 9,16 (1 H, d), 8,93 až 8,91 (1 H, d), 8,37 až 8,33 (1 H, t), 7,78 až 7,76 * ·· (2 Η, d), 7,37 až 7,35 (2 H, d), 5,68 (2 H, s), 4,26 až 4,20 (2 H, q), 2,37 (3 H, s), 1,27 až 1,23 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 378, 379, 380 a 381.

Příklad 74

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 73)

Výtěžek: 70 % hmotn. T.t. 206 až 208 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1713,1684 a 1634.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,05 (1 H, s), 9,55 (1 H, s), 9,18 až 9,13 (2 H, m), 9,02 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,49 až 8,45 (1 H, m), 8,09 až 8,07 (2 H, d), 7,84 až 7,80 (1 H, t), 7,71 až 7,67 (2 H, t), 7,49 až 7,47 (2 H, d), 7,30 až

7,26 (2 H, t), 7,01 až 6,97 (1 H, t), 6,56 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 375, 376 a 377.

Příklad 75

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina č. 74)

Výtěžek: 48 % hmotn. T.t. 208 až 210 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1712, 1681 a 1632.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,46 (1 H, s), 10,80 (1 H, s), 9,59 (1 H, s), 9,22 až 9,20 (1 H, d), 9,08 až 9,06 (1 H, d), 8,38 až 8,36 (1 H, t), 7,60 až 7,58 (2 H, d), 7,49 (2 H, m), 7,39 až 7,34 (5 H, m), 7,13 až 7,10 (1 H, t), 5,74 (2 H, s), 4,52 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 425, 426, 427 a 428.

• * ·· 4 44 «4 *4 «· 4 *44 · ·« * * 4 4 4 4 « 4 4 · * · 444 444

444 444 «4 444 4 * <444

Příklad 76

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 75)

Výtěžek: 10 % hmotn. T.t. 190 až 192 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1679, 1630 a 1650.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,54 (1 H, s), 10,03 (1 H, s), 9,20 až 9,18 (2 H, d), 8,59 až 8,57 (2 H, d), 8,10 až 8,08 (2 H, d), 7,84 až 7,80 (1 H, t), 7,71 až 7,67 (2 H, t), 6,56 (2 H, s), 3,08 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 334, 335 a 336.

Příklad 77

-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 76)

Výtěžek: 36 % hmotn. T.t. 204 až 206 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1686, 1653 a 1630. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,01 (1 H, s), 9,53 (1 H, s), 9,17 až 9,16 (2 H, m), 8,46 až 8,42 (1 H, t), 8,09 až 8,07 (2 H, d), 7,82 až 7,78 (1 H, t), 7,69 až 7,65 (2 H, t), 7,20 až 7,16 (2 H, t), 6,88 až 6,86 (2 H, d), 6,79 až 6,75 (1 H, t), 6,56 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 332 a 333.

Příklad 78

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromid (sloučenina č. 77)

Výtěžek: 82 % hmotn. T.t 154 až 156 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1742, 1719,

1707 a 1675.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,57 až 9,54 (1 H, t), 9,22 až

9,20 (2 H, d), 8,51 až 8,49 (2 H, d), 8,00 až 7,98 (2 H, d), 7,68 až 7,64 (1 H, t), 7,54 až «

***

7,51 (2 H, t), 5,72 (2 Η, s), 4,47 až 4,44 (2 H, t), 4,27 až 4,21 (2 H, q), 3,76 až 3,72 (2

H, q), 1,27 až 1,24 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 357, 358 a 359.

Příklad 79

-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 78)

Výtěžek: 37 % hmotn. T.t. 185 až 187 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1740,1690 a 1630.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,01 (1 H, s), 9,58 (1 H, s), 9,23 až 9,14 (2 H, m), 8,42 až 8,39 (1 H, t), 8,19 (1 H, s), 7,20 až 7,16 (2 H, t), 6,87 až 6,85 (2 H, d), 6,78 až 6,75 (1 H, t), 5,75 (2 H, s), 4,28 až 4,22 (2 H, q), 1,28 až 1,24 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 300, 301 a 302.

Příklad 80

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniurri-bromid (sloučenina č. 79)

Výtěžek: 59 % hmotn. T.t. 188 až 190 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1671, 1634 a 1580.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,26 až 11,25 (1 H, d), 10,17 až 10,16 (1 H, d), 9,24 (1 H, s), 9,03 až 9,01 (1 H, d), 8,87 až 8,85 (1 H, d), 8,31 až 8,27 (1 H, t), 7,97 až 7,96 (2 H, d), 7,74 až 7,69 (3 H, m), 7,60 až 7,56 (2 H, t), 6,99 až 6,97 (2 H, d), 6,40 (2 H, s), 3,73 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 426,427, 428 a 429.

* · · 4 » · ·* *·* · * * » » ♦

Příklad 81

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromid (sloučenina č. 80)

Výtěžek: 92 % hmotn. T.t. 202 až 204 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1715, 1692 a 1650. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,55 (1 H, s), 9,14 až 9,13 (2 H,

d), 8,52 až 8,51 (2 H, d), 8,07 až 7,99 (4 H, m), 7,80 až 7,51 (6 H, m), 6,52 (2 H, s),

4,46 (2 H, s), 3,76 až 3,75 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 389, 390, 391 a 392.

Příklad 82

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina č. 81)

Výtěžek: 45 % hmotn. T.t. 94 až 96 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1726, 1681 a 1643.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,49 (1 H, s), 9,98 (1 H, s), 9,23 až

9,21 (2 H, d), 8,54 až 8,52 (2 H, d), 5,73 (2 H, s), 4,28 až 4,22 (2 H, q), 3,09 (3 H, s), 1,28 až 1,25 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 302, 303, 304 a 305.

Příklad 83

Příprava 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinÍum-bromidu (sloučenina 82)

Nikotinamid (1,22 g, 0,01 molu) se rozpustí v toluenu, který se vaří pod zpětným chladičem (40 ml), a přidá se roztok 2,4-dichlorfenacylbromidu (3,0 g, 0,012 molu) v 10 ml toluenu. Reakční směs se vaří 7,5 hodiny pod zpětným chladičem a potom se ochladí. Vysrážená pevná látka se zfiiltruje, rozpustí se v methanolu, odbarví se aktivním uhlím a za sníženého tlaku se zahustí na jednu čtvrtinu objemu. Ochladí se • · «· ·» « « « · w » · • © · · · • * * · · · ve směsi ledu se solí a vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje methanolem (3 x 10 ml). Získá se tak čistá pevná látka. Výtěžek: 39 % hmotn. T.t. 237 až 239 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3331, 3133, 1706 a 1678. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,54 (1 H, s), 9,18 až 9,11 (2 H, m), 8,67 (1 H, s), 8,40 (1 H, t), 8,42 až 8,38 (2 H, m), 7,88 (1 H, s), 7,75 až 7,72 (1 H, m), 6,49 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 309, 310, 311, 312, 187 a 159.

Podle shora uvedeného postupu se syntetizují následující sloučeniny zreagováním odpovídajících pyridinových derivátů s příslušnými reakčními činidly varem pod zpětným chladičem v alkoholických rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, propanol atd., a vysokovroucích rozpouštědlech, jako je toluen nebo xylen, po dobu 6 až 48 hodin. Získají se tak žádané sloučeniny:

Příklad 84

3-(Tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromid (sloučenina 83)

Výtěžek: 48 % hmotn. T.t. 165 až 167 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3333, 1714, 1684 a 1635.¹H NMR spektrum (CD₃OD, 400 MHz, δ): 9,45 (1 H, s), 9,27 až 9,24 (1 H, m), 8,92 až 8,91 (1 H, m), 8,24 až 8,21 (1 H, m), 8,01 až 7,99 (1 H, m),

7,72 až 7,71 (1 H, m), 7,57 až 7,54 (1 H, m), 2,59 až 2,57 (4 H, m), 1,85 (4 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 446, 447, 448, 449, 416, 307 a 266.

Příklad 85

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)amÍnokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 84)

Výtěžek: 98 % hmotn. T.t. 182 až 184 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3289, 3241, 1690 a 1660. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,47 (1 H, s), • · © * ♦ ·» © ·· « © « · • ♦ · « · • ♦ © » t · • » « « « · 9 · ··· ··* · * * 9.9 9 9 99 9 9

9,21 (1 H, t), 9,09 (2 H, t), 8,41 až 8,37 (1 H, m), 8,08 až 8,04 (2 H, m), 7,82 až 7,78 (1 H, m), 7,69 až 7,65 (2 H, m), 6,52 (2 H, s), 4,86 (1 H, t), 3,58 až 3,54 (2 H, m), 3,42 až 3,38 (2 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 285, 242,149,119 a 91.

Příklad 86

3-Karbonylamino-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-bromid (sloučenina 85)

Výtěžek: 35 % hmotn. T.t. 212 až 215 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3295, 3126, 1680, 1671 a 1640.⁴H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,49 (1 H, s), 9,13 až

9,11 (1 H, d), 9,07 až 9,05 (1 H, d), 8,60 (1 H, široký s), 8,40 až 8,38 (1 H, m), 8,25 až

8,19 (3 H, m), 7,43 až 7,40 (1 H, t), 6,44 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 247, 248, 249 a 193.

Příklad 87

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 86)

Výtěžek: 44 % hmotn. T.t. 188 až 190 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3296, 1700 a 1679. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,25 (1 H, s), 9,58 (1 H, s), 9,25 (1 H, d), 9,16 (1 H, d), 8,45 (1 H, t), 8,10 (2 H, d), 7,94 (2 H, d), 7,86 (2 H, d), 7,82 (1 H, t), 7,68 (2 H, t), 7,36 (2 H, s), 6,5 (2 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 396 a 277.

Příklad 88

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 87)

Výtěžek: 87 % hmotn. T.t. 138 až 140 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1748 a 1669.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,43 (1 H, s), 9,09 až 9,02 (2 H, m),

• «	·« ·	11	11
♦ * • • •	* · • •	* 9 • · 11 · * *	• · * • •	1 1 1 · * ♦ 1 « ·	• 1 1 1 1
• · ·	• · ·	« *		1 1	9111

8,26 (1 H, m), 5,64 (2 Η, s), 4,31 (2 Η, q), 3,73 (2 Η, t), 3,54 (2 Η, t), 1,32 (3 Η, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 251, 252,165 a 166.

Příklad 89

-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 88)

Výtěžek: 46 % hmotn. T.t. 172 až 174 °C. IČ spektrum (KBr, cm¹): 1726 a 1692.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,55 (1 H, s), 9,16 (1 H, d), 9,08 (1 H, d), 8,39 až 8,36 (1 H, m), 8,04 (2 H, d), 7,77 (1 H, t), 7,64 (2 H, t), 6,53 (2 H, s),

5,25 až 5,19 (1 H, m), 1,34 (6 H, d). Hmotnostní spektrum (m/z): 284, 285 a 242.

Příklad 90

1-(2-Methyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 89)

Výtěžek: 47 % hmotn. T.t. 178 až 180 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1728 a 1660. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,33 (1 H, t), 9,30 (1 H, s), 9,06 (1 H, d), 8,90 (1 H, d), 8,25 až 8,21 (1 H, m), 5,75 (2 H, s), 4,84 (1 H, široký s), 3,47 (2 H,

t), 3,30 (2 H, t), 2,23 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 223,224 a 225.

Příklad 91

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 90)

Výtěžek: 60 % hmotn. T.t. 207 až 209 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1673 a 1656.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,47 (1 H, s), 9,18 až 9,05 (3 H, m), 8,38 až 8,34 (1 H, m), 8,23 až 8,19 (2 H, m), 7,39 (1 H, t), 6,44 (2 H, s), 3,55 až 3,50 (2 H, m), 3,40 až 3,37 (2 H, m). Hmotnostní spektrum (m/z): 291, 292 a 293.

V* · A * A

Příklad 92

1-(2-(2,4-Dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 91)

Výtěžek: 26 % hmotn. T.t. 160 až 162 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1726 a 1705.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,55 (1 H, s), 9,15 (1 H, d), 9,08 (1 H, d), 8,40 až 8,36 (1 H, d), 8,11 (1 H, d), 7,89 (1 H, široký s), 7,75 až 7,72 (1 H, m),

6,44 (2 H, s), 5,26 až 5,20 (1 H, m), 1,34 (6 H, d). Hmotnostní spektrum (m/z): 352, 353, 354 a 310.

Příklad 93

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 92)

Výtěžek: 30 % hmotn. T.t. 165 až 167 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3409, 3319 a 1698.⁴H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,58 (1 H, s), 9,22 (1 H, d), 9,11 (1 H, d), 8,42 až 8,38 (1 H, m), 8,07 (2 H, d), 7,81 (1 H, t), 7,68 (2 H, t), 6,86 (1 H, široký

s), 6,56 (2 H, s), 2,30 (3 H, s). Hmotnostní spektrum (m/z): 337, 338, 232 a 105.

Příklad 94

-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 93)

Výtěžek: 10 % hmotn. T.t. 150 až 152 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3228, 1742 a 1678 (široký signál). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 10,96 (1 H, s), 9,65 (1 H, s), 9,28 (1 H, t), 9,09 (1 H, d), 8,37 až 8,34 (1 H, m), 7,62 až 7,59 (2 H, m), 7,37 až 7,33 (2 H, m), 7,11 (1 H, t), 5,79 (2 H, s), 4,41 (2 H, t), 1,76 až 1,72 (2 H, m), 1,48 až 1,43 (2 H, m), 0,94 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 314 a 315.

• * «·· 4

Příklad 95

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 94)

Výtěžek: 37 % hmotn. T.t. 182 až 185 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3245, 1742 a 1679.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 10,97 (1 H, s), 9,50 (1 H, s), 9,24 (1 H, t), 9,13 (1 H, d), 9,02 (1 H, d), 8,28 až 8,25 (1 H, m), 7,57 (2 H, d), 7,30 (2 H, t), 7,05 (1 H, t), 5,70 (2 H, s), 3,30 až 3,26 (2 H, m), 1,52 až 1,48 (2 H, m), 1,34 až 1,30 (2 H, m), 0,86 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 312 a 313.

Příklad 96

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chlorid (sloučenina 95)

Výtěžek: 58 % hmotn. T.t. 225 až 227 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3448, 3271, 1702 a 1663.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,07 (1 H, s), 9,58 (1 H, s),

9,35 (1H, t), 9,17 (1 H, d), 9,11 (1 H, d), 8,33 až 8,29 (1 H, m), 7,60 (2 H, d), 7,32 (2 H,

t), 7,08 (1 H, t), 5,75 (2 H, s), 4,90 (1 H, t), 3,57 až 3,53 (2 H, m), 3,40 až 3,36 (2 H,

m). Hmotnostní spektrum (m/z): 300, 301 a 302.

Příklad 97

1-(2-(2,4-Dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 96)

Výtěžek: 38 % hmotn. T.t. 154 až 156 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3435, 3389, 1731 a 1704.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,60 (1 H, s), 9,21 (1 H, d), 9,14 (1 H, d), 8,43 (1 H, t), 8,16 (1 H, d), 7,92 (1 H, s), 7,78 až 7,76 (1 H, m), 6,51 (2

H, s), 4,42 (2 Η, t), 1,76 až 1,72 (2 H, m), 1,48 až 1,42 (2 H, m), 0,94 (3 H, t).

Hmotnostní spektrum (m/z): 366, 367, 368, 369 a 370.

Příklad 98

-(2-(2,4-Dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromid (sloučenina 97)

Výtěžek: 35 % hmotn. T.t. 142 až 144 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3382, 1698 a 1672.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,37 (1 H, s), 9,07 (1 H, t), 8,99 (2 H, t), 8,31 až 8,28 (1 H, m), 8,04 (1 H, d), 7,82 až 7,81 (1 H, d), 7,68 až 7,65 (1 H, m), 6,34 (2 H, s), 3,27 až 3,24 (2 H, m), 1,47 až 1,43 (2 H, m), 1,29 až 1,24 (2 H, m), 0,81 (3 H, t). Hmotnostní spektrum (m/z): 365, 366, 367, 368 a 369.

Kosmetický přípravek

Přípravek pro použití jako vychytávač volných radikálů a jako činidlo štěpící AGE může obsahovat jednu nebo více koncentrací sloučeniny v kosmeticky přijatelném ředidle. Množství sloučeniny podle předloženého vynálezu bude s výhodou v rozmezí mezi 0,005 a 50 % hmotn. (pokud není jinak uvedeno, všechna množství vyjádřená jako část něčeho jsou vyjádřena v procentech hmotnostních), výhodněji mezi 0,25 a 5,0 % hmotn. Prostředek by měl aplikován na základě požadavků na zasaženou oblast.

Vhodná ředidla nebo nosiče pro skladování a/nebo dodávání nové sloučeniny podle tohoto předloženého vynálezu se mohou používat v lotionu, kapalině, masti, gelech, krémech, spreji, zábalu nebo jiných formách a s výhodou budou mít lipofilní, hydrofilní nebo amfifilní chrarakter. Mezi vhodné nosiče patří vazelína, triglyceridy, různé estery, mastné alkoholy, mastná kyselina, alkylenglykoly a ethanol, z nichž jsou nejvýhodnější polyethylenglykol, polypropylenglykol a polyethylenglykol. Jestliže je to žádoucí, jsou vhodné také slučitelné kombinace těchto ředidlel.

·

9999

Více dalších ředidel je přítomno, podle potřeby, v žádaném dodávacím systému. Ředidla nebo nosiče mohou mít další činidla podle konvenční praxe. Například konečný prostředek může obsahovat různá změkčovadla, emulgační činidla, alkoholy, barviva, vůně, tužidla (jako je xanthanová guma), ochranná činidla, zvhlčovadla, povrchově aktivní činidla (aniontová, kationtová, neiontová, obojetná, kombinace), činidla, která modifikují diferenciaci kůže a/nebo proliferaci a/nebo pigmentaci, činidla působící proti parasitům, dispergační činidla, zakalující činidla, želující činidla, hydratační činidla, další antioxidační činidla, typické botanické extrakty, jako jsou ty, které jsou odvozeny od aloe, citrusových plodů, habru obecného, heřmánku a další podobná činidla, například taková, která mají svírací účinek, antiseptický účinek, účinky typu slunečních filtrů nebo slunečních opalovacích činidel, tonery kůže, silikony, činidla způsobující odlupování pokožky, keratolytická činidla, retinoidy, činidla zvyšující pronikání kůží, vitaminy, trombolytická činidla, protisrážecí činidla, činidla chránící kapiláry, hormony, antibakteriální činidla, protivirová činidla, steroidní protizánětlivá činidla, anestetika, činidla působící proti vylučování potního mazu, činidla působící proti tvoření lupů, anti-akné činidla, činidla proti volným radikálům, analgetika, lipofilní sloučeniny, antihistaminová činidla, hmyzí repelenty, sloučeniny uklidňující kůži, mazadla, protihoubová činidla nebo jejich směsi. Prostředek může obsahovat zesilovač pronikání, jako je, ale bez omezení na ně, kyselina olejová, DMSO (dimethylsulfoxid), alkoholy, N-methylpyrolidon a dimethylisosorbid. Může zahrnovat také jednu nebo více dalších účinných složek, jako jsou protizánélťivá činidla, antibiotika, adstringentní činidla, růstové faktory, tokoferoly, retinoly a vychytávače volných radikálů.

Příklad 99 sloučenina podle vynálezu kyselina olejová propylenglykol Tween 80 absolutní ethanol

0,25 % hmotn.

10,0% hmotn.

70,0 % hmotn.

0,1 % hmotn. q.s. do 100,0 % hmotn.

• · A »♦ A A

AAAA AAA

0,25 % hmotn.

10,0 % hmotn.

6,0 % hmotn.

0,1 % hmotn.

q.s. do 100,0 % hmotn • A AAAA A « · A AAA

A* AAA AA AAAA

Příklad 100 sloučenina podle vynálezu kyselina olejová koloidní oxid křemičitý Tween 80 triglycerid kyseliny kaprylové

Kosmeticky přijatelná organická mastná kyselina může být popřípadě přítomna nezávisle v prostředku v množství, s výhodou v biologicky účinném množství, 0,1 % až 10,0 % hmotn.; přidání mastné kyseliny znamená výhodnou složku.

Předpokládá se, že účinek sloučeniny podle předloženého vynálezu bude synergicky zlepšený, jestliže se zkombinuje se zvlhčujícím činidlem, změkčujícím činidlem, dalšími antioxidačními činidly nebo protizánětlivým činidlem.

Příklad 101 sloučenina podle vynálezu mastná kyselina minerální olej isocetyl-stearát antioxidační činidlo xanthanová guma glycerol diazolidinyl-močovina extrakt z citrónové kůry alkohol vyčištěná voda

0,5 % hmotn.

4,0 % hmotn.

5,0 % hmotn.

1,0 % hmotn.

0,05 % hmotn.

0,2 % hmotn.

50,0 % hmotn.

0,2 % hmotn.

0,02 % hmotn.

2,0 % hmotn.

q.s. do 100,0 % hmotn.

Očekává se, že přidání zvlhčujících činidel a změkčujících činidel k antioxidačnímu prostředku napomáhá rehydrataci a zachování hydratace kůže. O zlepšené hydrataci kůže se předpokládá, že jak zvyšuje absorbanci vychytávače volných radikálů kůží tak napomáhá při dodávání vychytávače volných radikálů do aktivního místa.

Příklad změkčujících činidel, která se mohou používat, jsou: minerální olej, vazelína, parafin, ceresin, ozokerit, mikrokrystalický vosk, perhydroskvalen-dimethyl-polysiloxany, methylfenyl-polysiloxany, silikon, silikon-glykolové kopolymery, triglyceridové estery, acetylované monoglyceridy, ethoxylované glyceridy, alkylestery mastných kyselin, mastné kyseliny a alkoholy, lanolin a deriváty lanolinu, estery polyalkoholů, steroly, deriváty včelího vosku, polyalkoholy a polyethery a amidy mastných kyselin. I když pro předložený vynález budou užitečná různá změkčující činidla známá z oblasti techniky, výhodným změkčujícím činidlem je silikon.

Vhodná jsou zvlhčující činidla známá z oblasti techniky, která zvyšují hydrataci kůže, jestliže se aplikují místně, jako jsou polyalkoholy. Příklady vhodných zvlhčujících činidel jsou: glycerin, propylenglykol, butylenglykol, diglycerol nebo jejich esterové deriváty. Výhodným zvlhčujícícm činidlem je však glycerin.

Místní přípravek podle předloženého vynálezu může obsahovat jediné antioxidační činidlo, vedle sloučeniny podle předloženého vynálezu, nebo kombinaci antioxidačních činidel, tedy směs antioxidačních činidel. Pojem antioxidační činidlo, jak se zde používá, je zamýšlen tak, že zahrnuje jak jediné antioxidační činidlo tak směs antioxidačních činidel. Antioxidační činidlo může být obsaženo v různých ředidlech, aby se usnadnila místní aplikace.

Aby se získaly elegantní, místní prostředky ve formě krému, emulzí, lotionů nebo gelů, mohou tyto prostředky obsahovat od 0,001 % hmotn. do 50 % hmotn. antioxidačního činidla.

ft ftft ft ·· ·· • ft ftftftft ftftftft • ft ftftft ftftft ··· ftftft ftft ftftft ftft ftftftft

Místní prostředek podle předloženého vynálezu může být vyroben jako lotiony a krémy. Vychytávač volných radikálů může být zkombinován s většinou emulgačních činidel, která se používají pro výrobu lotionů, krémů a dalších vhodných místních ředidel. Emulgační činidla mohou být kationtová, aniontová, neiontová, amfotemí nebo může jít o jejich kombinaci. Výhodná jsou neiontová emulgační činidla. Příklady neiontových emulgačních činidel jsou komerčně dostupné sorbitany, alkoxylované mastné alkoholy a alkylpolyglykosidy. Mezi aniontová emulgační činidla mohou patřit mýdla, alkylsulfáty, monoalkyl a dialkylfosfáty, alkylsulfonáty a acylisethionáty, amfotemí emulgační činidlo, které se může používat, je laktamidopropyl-trimoniumchlorid.

Vhodná ředidla podle předloženého vynálezu mohou obsahovat také tužidla. Mezi příklady vhodných tužidel patří celulosové deriváty, jako je hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylcelulosa, stejně jako polymery kyseliny polyakrylové.

Mezi příklady ochranných činidel, která jsou vhodná pro použití v prostředcích, patří alkanoly, zvláště ethanol a benzylalkohol, parabeny, sorbáty, deriváty močoviny a isothiazolinony.

Lotiony nebo krémy podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět použitím konvenčních homogenizačních způsobů známých zručným odborníkům z oblasti techniky. Je také možné použít způsob mikrofluidizace, který zahrnuje současné míchání vodné fáze a olejové fáze takových krémů a lotionů ve vysokotlakém homogenizátoru, který dramaticky snižuje velikost částic emulze na několik mikrometrů při srovnání s krémy a lotiony vyrobenými bez aplikování vysokého tlaku. Mikrofluidizace umožňuje vyrobit elegantní stabilní krémy a lotiony, které obsahují efektivní množství sloučeniny,ale bez použití tradičních emulgačních činidel a povrchově aktivních činidel.

Místní prostředky podle předloženého vynálezu se mohou sestavovat jako mikroemulze, což je podkategorie emulzí, oleje, které se mohou použít, znamenají • · «« » 44 94

4 4 4 9 9 4 9 4 9 4 9

4 4 4 4 4 4 9

444 944 44 499 94 4994 minerální olej a silikonový olej. Příklady alkoholů, které se mohou používat, jsou cetylalkohol, isostearylalkohol, stearylalkohol, dodekanol a dodecenol. Neiontovými povrchově aktivními činidly mohou být mastné estery, estery mastných alkoholů nebo ethoxylované alkoholy. Příklady neiontových povrchové aktivních činidel jsou polyethylenglykol, isopropylmyristát, cetylisooktadekanoát, polypropylenglykoly, sorbitany a isopropyloleát.

Příklad 102 sloučenina podle vynálezu mastná kyselina povrchově aktivní činidlo korozpouštědlo vyčištěná voda

0,25 % hmotn. 1,5% hmotn.

3,0 % hmotn.

70,0 % hmotn. q.s. do 100,0 % hmotn.

Místní prostředky podle předloženého vynálezu se mohou připravovat jako emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Prostředky mohou existovat také ve formě vícefázové emulze, jako je například emulze typu vody v oleji ve vodě.

Prostředky podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět také jako tiposomový přípravek. V takových prostředcích může být roztok sloučeniny uzavřen v liposomových váčcích v obalu liposomu, kterým je fosfolipid nebo jiné vhodné tuky (např. kožní tuky). Pro vytvoření místního prostředku se liposomy mohou pak přidat k jakémukoliv shora popsanému nosnému systému podle způsobu přípravy, použití a prostředků místních liposomů.

0,5 % hmotn.

6,0 % hmotn.

0,5 % hmotn.

15,0 % hmotn.

q.s. do 100,0 % hmotn.

*· * H 99 • · ·· · * · .

» · > · · 4 • · ♦ > · » .

• · · 9 9 9 * * 999 9 9 9 99 9

Příklad 103 sloučenina podle vynálezu fosfolipid antioxidační činidla ethanol hydrofilní medium

Roztoky sloučeniny a antioxidačních činidel se mohou uzavřít také v polymemích váčcích v obalu sestávajícím z vhodného polymemího materiálu, jako je želatina, zesíťovaná želatina, polyamid, polyakryláty a podobné. Vytvoří se tak váčky, které se pak zahrnou do místního prostředku.

Prostředek podle předloženého vynálezu se může používat pro jednu nebo více z následujících kosmetických aplikací, konkrétně a) převracet a předcházet vrásky,

b) převracet a zabránit jemným vráskám, c) podporovat epidermální růst, d) chránit před účinky světla, e) převracet a předcházet zbarvení kůže, f) převracet a předcházet stařeckým skvrnám, g) upravovat a předcházet vysušení, h) obracet a předcházet příznakům napětí, i) převracet a předcházet vzniku skvrn, j) péče/úprava kůže,

k) převracet a předcházet senilní xeróze, I) upravovat a předcházet slunečním spáleninám, m) předcházet a převracet ztrátu kolagenu, n) zlepšovat strukturu kůže, o) zlepšovat tonus kůže, p) zvyšovat tloušťku kůže, q) snižovat velikost pórů, r) regenerovat lesk kůže, s) minimalizovat znaky únavy, t) snižovat akné, u) léčit teleangiektazii a v) zlepšovat estetický vzhled vlasů a nehtů.

Nekosmetická aplikace vlastnosti molekul týkající se vychytávání volných radikálů (antioxidační činidlo)

Vedle použití sloučenin podle předloženého vynálezu pro kosmetické aplikace, které jsou založeny na štěpení AGE a na vychytávání volných radikálů, druhá z

» • fc • fc	• • · •	• •	·· • fc	• ·· •	·· • · > ·	·· • · fc
•	•	•	•	•	• ·	*
• · e	»··		··	···	<·	·<· ·

uvedených aktivit těchto sloučenin se může používat ve strategiích směrovaných na regulaci oxidačního stresu efektivním ovládáním níže uvedených stavů:

Neurodegenerativní poruchy, jako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD), Huntingtonova choroba (HD), onemocnění motorických neuronů (MND), onemocnění priony

Jak lidé stárnou, jejich antioxidační úroveň se snižuje a tyto nízké hladiny jsou přímo svázaný s mnoha onemocněními souvisejícími se stárnutím, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba. Jedna z předních hypotéz je, že oxidační stres indukovaný relativními kyslíkovými částicemi (ROS) poškozuje podstatné složky neuronů, což nakonec vede ke smrti neuronů. Oxidační stres je zahrnut v různých rozmanitých událostech, které vedou k poškození neuronů, mezi které patří zvýšení rigidity membrán, rozpad DNA vlákna a zhoršení příjmu glukosy. Některé potenciální zdroje oxidačního stresu u různých neurodegenerativních poruch byly dobře identifikovány (Munch G. a spol., 1998).

U AD mitochondriální dysfunkce, procesech zprostředkovaných amyloidem beta, hromadění přechodných kovů a genetické faktory jsou zodpovědné za redox nerovnováhu (Smith M.A. a spol., 2000).

Je známa bodová mutace v enzymech superoxidové dismutasy ve familiální formě MND.

Poruchy neuronového energetického metabolismu jsou považovány za patogenetický mechanismus u HD (Browne S. E. a spol., 1999).

Diabetes a diabetické vaskulámí komplikace (DVC)

Příčině oxidačního stresu u diabetes ještě není plně porozuměno, ale předpokládá se, že existuje díky mitochondriální dysfunkci, přímé enzymové inhibici hy• 9

9	• ·· •	T· • · • ·	··
	•
	•	• ·
	··«	4·	99

·· ·»' • 4 · • · • * • * ·

9999 perglykemií, autoxidaci glukosy a aktivaci nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfát(NADPH)-oxidasy. Oxidační stres u diabetů je zvýšen také díky oslabené obraně díky snížení endogenních antioxidačních činidel. Oxidační stres se sám projevuje jako zvýšené koncentrace lipidových peroxidačních produktů, jako fragilita erythrocytů a snížení antioxidačních enzymových systémů (CAT, GSH Px, SOD). Nedávné studie také ukázály positivní korelaci mezi koncentrací glukosy v krvi a poškozením lymfocytové DNA indukovaným oxidačním činidlem (E. J. Harper na 24. ročním WALTHAM^(R)/OSU symposiu).

ROS jsou generovány během oxidace glukosy a tvorby konečných produktů pokročilé glykosylace (AGE). Byl shromážděn důkaz, který ukazuje, že generace ROS hraje důležitou roli ve vývoji DVC. Mnohé biochemické cesty související s hyperglykemií, jako je pokročilá glykosylace, autooxidace glukosy a polyolová cesta, mohou zvyšovat produkci volných radikálů. Hyperglykemie u diabetických pacientů vede k nadměrné auto-oxidaci glukosy, čímž se snižuje molekulární kyslík a získávají se oxidační meziprodukty, jako jsou peroxidové ionty (Oý), hydroxylové radikály (ΌΗ) a peroxid vodíku (H₂O₂). Volné radikály urychlují tvorbu konečných produktů pokročilé glykosylace (AGE), protože bylo ukázáno, že fragmentace a konformační změny, ke kterým dochází během glykosylace a oxidace glukosy, závisejí na volných radikálech. AGE dále dodává více volných radikálů, tento proces je nazýván oxidační glykosylace nebo glykooxidace. Tyto volné radikály způsobují vaskulámí relaxaci deaktivováním nebo vychytáváním oxidu dusnatého (NO) a také nepříznivě ovlivňují endoteliální funkci. Důkaz také předpokládá, že Maillardova reakce působí jako násobič oxidačního poškození při stárnutí a u diabetes (D. Guigliano a spol., 1996).

Intestinální onemocnění

Oxidační stres je důležitou příčinou poškození tkáně, ke kterému dochází při zánětu a ischemii. Intestinální ischemie, radiační enteritida, zánětlivé střevní onemocnění a podpora gastrické a kolorektální rakoviny jsou některé z gastro-intestinálních stavů, při nichž je v patogenezi zahrnut oxidační stres.

Onemocnění jater

Alkoholické onemocnění jater - ethanol indukuje zvýšení peroxidace tuků buď zvýšením ROS nebo snížením hladiny endogenních oxidačních činidel. Ethanol také indukuje rozmanité enzymy cytochromu P450 v mikrosomech a xanthinové oxidasy v cytosolu. Úloha těchto enzymů při generaci oxidačního stresu byla prokázána v různých studiích (Ishii H. a spol., 1997).

Chronická hepatitida C - zvýšený oxidační stres iniciuje kaskádu fibrageneze v játrech pacientů s chronickou hepatitidou C. Objevují se důkazy podporující cestu oxidačního stresu vedoucí k aktivní fibrogenezi u chronické hepatidy C. Tato kaskáda fibrageneze charakteristická pro silnou chronickou hepatitidu C (např. oxidační stres, indukce c-myb, aktivace hvězdicovitých buněk a exprese genu kolagenu) je stimulována ROS.

Rakoviny

Oxidační poškození DNA je výsledkem interakce DNA s ROS, zvláště hydroxylovým radikálem. Hydroxylová radikály produkují násobné modifikace v DNA. Oxidační atak OH radikálu na deoxyribosovou část vede k uvolnění volných nukleotidů z DNA, což přináší rozpad vlákna s různými cukernými modifikacemi a a jednoduchými nenukleotidovými (AP) místy.

ROS reagují také s modifikovaným buněčným proteinem, lipidem a DNA, což vede k změněné funkci cílových buněk. Nahromadění oxidačního poškození je zahrnuto jak v akutním tak chronickém poškození buněk, včetně možné účasti při tvorbě rakoviny. Akutní oxidační poškození může produkovat selektivní smrt buněk a kompenzační zvýšení proliferace buněk. Tento stimul může vést k tvorbě nově iniciovaných preneoplastických buněk a/nebo zvýšení selektivní klonální expanse latentních iniciovaných preneoplastických buněk. Podobně subletální akutní oxidační poškození může produkovat neopravitelné poškození DNA, vést k tvorbě nových

mutací a potenciálně nových iniciovaných buněk. ROS mohou mít tedy násobné účinky na počásteční stav karcinogeneze zprostředkováním aktivace karcinogenu, způsobením poškození DNA a interferováním s opravou poškození DNA.

Intenzivně byly studovány příznivé účinky různých antioxidačních činidel na předcházení nebo léčení následujících rakovin:

1) rakoviny plic,

2) kolorektální rakoviny,

3) rakoviny děložního čípku,

4) rakoviny prsu a

5) maligního melanomu.

Oxidační stres u srdečních onemocnění

Předpokládá se, že dlouhodobě vysoké hladiny antioxidačních živin chrání proti vývoji srdečních onemocnění. Bylo ukázáno, že vysoké dávky antioxidačních činidel v měsíci, který následuje po akutním srdečním záchvatu, významně snižují počet úmrtí stejné jako rozsah poškození srdce v těch případech, které nejsou smrtelné.

Běžně se předpokládá, že zvýšení oxidačního stresu je zahrnuto v patofysiologii endoteliální dysfunkce, která doprovází četné kardiovaskulární rizikové faktory zahrnující hypercholesterolemii, hypertenzi a kouření cigaret. Hraje také vůdčí úlohu při vývoji klinických stavů, jako je ateroskleróza a srdeční selhání. Oxidační stres může aktivovat redox-citlivé kinasové kaskády a transkripční faktory, jako je NF_kB a AP-1, s výsledným zvýšením exprese faktorů souvisejících se zánětlivou odpovědí a buněčnou proliferací. Existují tři enzymové systémy produkující reaktivní kyslíkaté částice ve vaskulámích stěnách: NADH/NADPH oxidasa, xanthinová oxidoreduktasa a endotelinální synthasa oxidu dusičného (Zalba Get a spol., 2000; Rosenfeld Μ. E., 1998).

• · .1 • · • · · · ··· ·· · · ·

Aterogeneze je považována za výsledek interakcí mezi mnoha stimuly. Endoteliální dysfunkce hraje klíčovou úlohu pň vývoji aterosklerózy. Zvýšené koncentrace homocysteinu souvisejí s rychlým nástupem endoteliální dysfunkce, což je jiný mechanismus, kterým zvýšený oxidační stres přispívá k ateroskleróze. Oxidace lipoproteinu s nízkou hustotou hraje důležitou úlohu v několika stupních aterogeneze. Oxidační stres také aktivuje NF_kB, což indukuje expresi genů regulujících expresi cytokinu a adhezi leukocytů na vaskulámí stěnu (Maxwell a spol., 1997).

Studie na zvířatech poskytly důkaz navržením toho, že volné radikály mohou podporovat trombózu, přímo poškozovat vaskulámí buňky a další tkáně a interferovat s vasomotorickou regulací s klinickým následkem infarktu myokardu a ischemického záchvatu.

Ve tkáních, kde se zásoba kyslíku používá po ischemii, jako u ischemie myokardu, se enzym xanthinová oxidasa mění za vzniku té, která potenciálně redukuje kyslík na superoxidy. Pň opětovném přijetí kyslíku, například reperfuzí, existuje prudký vzestup generace volných radikálů. U postischemického myokardu se zvýšenou rychlostí tvoří ROS. Biochemické poškození tedy díky volným radikálům přispívá k ischemickému poškození.

Zdá se také, že oxidační stres je jedním z mechanismů, který může produkovat membránové defekty a vést k intracelulámímu přeplnění vápníkem a dysfukci srdečního stahu v utlumeném myokardu.

Makulámí degenerace a katarakta

Oxidační poškození čoček oka se zvyšujícím se věkem je hlavním příspěvkem k tvorbě katarakty. Makulámí degenerace je také považována za důsledek oxidačního poškození.

.t • © ··© ·

HIV onemocnění

V různých tkáních HIV pacientů byl pozorován zmatek anti-oxidačního obranného systému. Oxidační stres může přispívat k několika aspektům patogeneze HIV onemocnění, jako je virová replikace, zánětlivá odpověď, snížená proliferace imunitních buněk, ztráta imunitní funkce, apoptóza a chronická ztráta hmotnosti. Antioxidační činidla mohou nabízet slibné léčení HIV pacientů.

Chronická obstruktivní plicní onemocnění (COPD)

Změna v alveolámím a plicním metabolismu glutathionu je široce uznávána jako centrální znak mnoha zánětlivých plicních onemocnění včetně COPD. Tyto změny jsou výsledkem změny genové exprese gama-glutamyl-cystinové synthasy (Gamma-GCS), enzymu omezujícího rychlost syntézy glutathionu. Oxidační stres je zahrnut v patogenezi COPD, jelikož vede k deaktivaci antiproteinas, vzdušnému epiteliálnímu poškození, mukózní hypersekreci, zvýšenému přívodu neutrafilů do plic, aktivaci transkripčního faktoru a expresi genů pro-zánětlivých mediátorů (MacNee W. a spol., 2001).

Renální onemocnění

ROS jsou zahrnuty nejen v genezi různých forem renálního onemocnění, převážně experimentálně indukovaného glomerulonefritidou, ale také v různých formách aktivní renálního selhání.

Astma

I když patogeneze astma není plně definována, typickým znakem je zvýšení počtu zánětlivých buněk v plicích. Tyto buňky generují ROS, které jsou zahrnuty v patofysiologii astma, včetně kontrakce hladkých svalů dýchacích cest, zvýšené reaktivitě dýchacích cest a zvýšené vaskulámí permeabilitě.

• 4

Λ • · 44 « · 4 ⁴ • 4

Vliv antioxidačního stavu na immunologickou funkci

Imunitní systém je zvláště citlivý na oxidační stres, primárně proto, že imunitní buňky spoléhají silně na komunikaci buňky s buňkou, aby účinně pracovaly. Peroxidace buněčných membrán vede současně k integritě membrány a přerušuje intracelulámí signalizaci.

Katarakta

Oxidační poškození čoček oka se zvyšujícím se věkem je hlavním příspěvkem k tvorbě katarakty.

Vychytáváním volných radikálů lze tedy ovládat následující onemocnění:

1) neurodegenerativní poruchy:

a) Alzheimerovu chorobu,

b) Parkinsonovu chorobu,

c) Huntingtonovu chorobu,

d) onemocnění motorického nervu a

e) onemocnění prionem,

2) diabetes a diabetické vaskulární komplikace,

3) intestinální onemocnění:

a) intestinální ischemii,

b) radiační enteritidu,

c) zánětlivé střevní onemocnění a

d) žaludeční a kolorektální rakovinu,

A A

A A .

AAA

AAA A A

4) onemocnění jater

a) onemocnění jater vlivem alkoholu a

b) chronickou hepatitidu C,

5) rakoviny:

a) rakovinu plic,

b) kolorektální rakovinu,

c) rakovinu děložního čípku,

d) rakovinu prsu a

e) maligní melanom,

6) onemocnění srdce:

a) aterosklerózu,

b) infarkt myokardu,

c) ischemický záchvat a

d) endoteliální dysfunkci,

7) oftalmová onemocnění:

a) tvorbu katarakty a

b) makulámí degeneraci,

8) HIV onemocnění,

9) respirační onemocnění:

a) chronická obstruktivní plícní onemocnění (COPD) a

b) astma a

10) renální onemocnění:

a) glomerulonefritidu a

b) aktivní renální selhání.

100

Farmaceutické prostředky

Farmaceutické prostředky účinné pro vychytávání volných radikálů a/nebo inhibování AGE mohou být připravovány s farmaceuticky účinným množstvím sloučenin obecného vzorce I jednotlivě nebo v kombinaci. Následující farmaceutické přípravky jsou navrženy jenom jako samotné příklady a v žádném případě neomezují formy, v nichž se používají.

Orální přípravky

Orální přípravky se mohou podávat jako pevné dávkové formy, například pelety, prášky, sáčky nebo diskrétní jednotky, jako jsou tablety nebo tobolky, a podobně. Mezi další orálně podávané farmaceutické přípravky patří jednofázové a dvojfázové kapalné dávkové formy buď ve formě pro okamžité použití nebo forem vhodných pro rekonstituci, jako jsou směsi, sirupy, suspenze nebo emulze. Přípravky navíc mohou obsahovat ředidla, dispergační činidla, pufry, stabilizační činidla, solubilizační činidla, povrchově aktivní činidla, ochranná činidla, chelatační činidla a/nebo jiné farmaceutické přísady, jak se používají. Mohou se používat vodná nebo nevodná ředidla nebo jejich kombinace a jestliže je to žádoucí, mohou obsahovat vhodné sladidlo, ochucovací činidlo nebo podobné látky. V případě suspenze nebo emulze může být dále přítomno vhodné tužící činidlo nebo suspendační činidlo nebo emulgační činidlo. Sloučeniny se mohou také podávat jako takové v čistém stavu neasociované s jinými přísadami, například jako tobolky nebo sáčky. Mohou se podávat také s ředidlem. Farmaceutické přípravky mohou mít pomalé, zpožděné nebo regulované uvolňování účinných složek, čehož lze dosáhnout matricí nebo difuzním regulačním systémem.

Jestliže předložený vynález, nebo jeho sůl nebo vhodné komplexy, je přítomen jako diskrétní jednotková dávka, jako je tableta, může navíc obsahovat lékařsky inertní excipiens, jak se používají v oblasti techniky. Mohou se používat také ředidla, jako je škrob, laktosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, talek, stearát hořečnatý, po101 lymemí látky, jako je methylcelulosa, mastné kyseliny a deriváty, sodná sůl glykolátu škrobu atd.

Příklad 104

Přípravek orální dávkové formy

Typická tableta má následující složení:

účinná složka obecného vzorce I laktosa škrob polyvinylpyrrolidon (K-30) talek stearát hořečnatý efektivní množství 135 mg 76 mg mg 1,5 mg 1,0 mg

Parenterální přípravky

Pro parenterální podávání mohou být sloučeniny nebo jejich soli nebo jejich vhodné kompexy přítomny ve sterilním ředidle, kterým může být vodné nebo nevodné ředidlo nebo jeho jejich kombinace. Příklady ředidel jsou voda, ethyloleát, oleje a deriváty polyolú, glykolů a jejich deriváty. Může obsahovat přísady obvyklé v injektovatelných přípravcích, jako jsou stabilizátory, solubilizační činidla, činidla upravující pH, pufry, antioxidační činidla, korozpouštědla, komplexující činidla, činidla upravující tonícitu atd.

Některými vhodnými přísadami jsou například vinan, citrát nebo podobné pufry, alkohol, chlorid sodný, dextrosa a polymery s vysokou molekulovou hmotností. Další alternativou je rekonstituce sterilního prášku. Sloučenina se může podávat ve

»« « « * ·· · * » ·· · ·

102 formě injekce při podávání více než jednou denně, nebo intravenózní infuzí/kapačkou vhodného depotního přípravku.

Příklad 105

Přípravek vhodný pro parenterální podávání

Přípravek vhodný pro parenterální podávání má následující složení:

účinná složka obecného vzorce I efektivní množství polyethylenglykol (400) 0,75 ml disiřičitan sodný 0,01 % isotonický solný roztok/WFI q.s.

Další přípravky

Pro dermatologickou aplikaci a pro odbarvování zubů jsou doporučenými přípravky lotiony, orální vyplachovací vody a zubní pasta obsahující příslušné množství sloučenin obecného vzorce I.

Shora uvedené příklady jsou uvedeny jenom jako ilustrace a v žádném případě jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.

9 9 9 9 9

9 9 · ·9 ♦ · 999 9

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje efektivní množství sloučeniny s aktivitou vychytávat volné radikály, štěpit AGE a inhibovat AGE obecného vzorce I nebo jeho kosmeticky přijatelných solí v kosmeticky přijatelném nosiči, v němž

Rt znamená skupinu -R4-R5 nebo -N(R₇)N(R₇)R9 a Y-Ru,

R₄ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny -N(R₇)R₆O-, -N(R₇)R₆N(R₇), -OR₆O a -OReN(R₇)-, kde R₆ znamená alkyl se 2 až 8 atomy uhlíku,

Rs je vybrána ze skupiny sestávající z alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny -COR₇-, -SO₂R_7i -C(S)NHR_7i -C(NH)NHR₇, -COR10, -C(O)NHR₇ a skupiny

Rv

I

-N(R₇)N=C

I

R10 kde R₇ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu s tím, že R₇ může mít stejný nebo jiný význam než Rt a R₃ ve stejné sloučenině,

R₂ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, skupiny OR₇, NO₂, alkylu, arylu včetně heteroarylu, formylu, acylu, skupiny « · « ·

9 9 0 · · ·

104

C(O)NR₇R₁₀, C(O)OR_7i NR₇R_1o, N=C(R₇)(Rio), SR_7i SO₂NH_2i SO₂-alkyl a SO₂-aryl, m znamená číslo 0,1 nebo 2,

R₃ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R_7i OR₇, N(R₇)(R₁₀), N=C(R₇)(R₁₀), N(R₇)N(R₇)(R_1o), N(R₇)N=C(R₇)(R_1o) a CH(R₇)C(O)R_8ikde R₈ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇ a NR₇R₁₀ a Rg je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny C(O)R₁₀, -SO₂R₁₀, C(S)NHR₁₀, C(NH)NH(R₁₀) a C(O)NHR₁₀,

Rw je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu a v každém případě může mít stejný nebo jiný význam než substituent R₇ s tím, že Rw může mít stejný nebo jiný význam než Ri a R₃ ve stejné sloučenině,

Y znamená skupinu vybranou z atomu kyslíku, skupiny NH a skupiny NRi₂nebo není přítomna,

Rn a R₁₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylu a arylu,

X znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, šťavelanového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, meleinátového iontu, mesylátového iontu, uhličitanového iontu, siřičitanového iontu, hydrogenfosforitého iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, iontu BF₄‘ a iontu PF_e‘, s tím, že

i) jestliže jsou na stejném atomu uhlíku nebo dusíku přítomny dvě alkylové skupiny, mohou být navzájem spojeny za vzniku cyklické struktury, ·« · tttt ·· tt · tt · ♦ » ♦ tt • ♦ · * tt · • » · * · · · tt · · · · tt

4» ·* · · · ···*

105 ii) atom dusíku heteroarylového kruhu R_1o, jestliže je přítomen, může být kvartemizován, iii) jestliže R₃ znamená skupinu OR? a Ri znamená skupinu -NHNH₂, potom R? neznamená alkyl a iv) jestliže R₃ znamená skupinu OR?, Ri znamená skupinu N(R?)(NR?)R₉ a Rg znamená skupinu C(O)R₁₀, kde R₁₀ znamená alkyl, potom R? neznamená atom vodíku.
2. Kosmetický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupina -C(O)Ri sloučeniny obecného vzorce I je v poloze 3 nebo 4.
3. Kosmetický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že skupina -C(O)Ri sloučeniny obecného vzorce I je v poloze 3.
4. Kosmetický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0 nebo 1.
5. Kosmetický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0 nebo 1.
6. Kosmetický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0 nebo 1.
7.

Kosmetický prostředek podle nároku 1, vyznačujíc? sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0.

Kosmetický prostředek podle nároku 2, vyznačující sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0.

se tím,žemve se t í m, žem ve

Kosmetický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0.
8.
9.

106
10. Kosmetický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že X ve sloučenině obecného vzorce I znamená halogenidový ion.
11. Kosmetický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I je vybrána ze skupiny sestávající z:

a) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

b) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

d) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

e) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

f) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

g) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

i) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

l) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

m) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

107

n) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

o) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

p) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

q) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

r) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

s) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

t) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

u) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

v) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

w) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

x) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyi)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

y) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

z) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aa) N,N^,-bis[3-karbonyl-1-(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ab) N,N^,-bis[3-karbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

• • · · · ·· ·« * · 9 · • 9 • · • ♦ 9 9 • « 9 9 9 « • 9 9 9 9 9 « 9 • 9 • 9 ♦ 9 · • · · 9 9 9 9 9 9

108 ac) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ad) 1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ae) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brompyri“ dinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, af) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ag) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ah) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ai) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných soli, aj) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)-propyl]-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bramidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, al) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, am) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, an) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokartx)nyl-3-karbonylpyridiniumj-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3~karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ao) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bramidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ap) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • 4

4 4 • 4 44 * 44 4 4 4 4 4

4 4 444 4 · · • 4*4* 4«·· 4

4 4 444 «44 «·· 44· 4» ··· 4« 4444

109 aq) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ar) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, at) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitiO-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, au) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-€hloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, av) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aw) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ax) 1-(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ay) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, az) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ba) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bb) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bc) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bd) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, be) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

9 9

9 9 ·9

99 99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 9 99 9 »4 ♦ · · 9 9

9 9

9 9 9 ·· 999·

110 bf) Ν, N-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bh) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bi) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bj) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bk) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonyihydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bl) 1-(2-fenyi-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bm) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bn) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bo) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bp) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bq) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, br) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bs) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bt) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

111 bu) 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)2-oxoethyI)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bv) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bx) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, by) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bz) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ca) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cb) 1 -(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cc) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cd) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ce) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol~2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cf) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ch) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ci) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • A ·* A AAAA

A A A A A AAA A A A A

A A AAA AA A

A A AAA AAA

AAA AA AAA AA AAAA

112 cj) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1-fenyl-1-oxomethyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí a ck) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí.
12. Kosmetický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že je vhodný pro

a) odstranění a zabránění vzniku vrásek,

b) odstranění a zabránění vzniku jemných linií,

c) podporu epidermálního růstu,

d) ochranu před světlem,

e) odstranění a zabránění odbarvování pokožky,

f) odstranění a zabránění vzniku stařeckých skvm,

g) úprava a zabránění vysušení,

h) odstranění a zabránění znaků napětí,

i) odstranění a zabránění vzniku skvm,

j) péči o pokožku/úpravu stavu pokožky,

k) odstranění a zabránění vzniku senilní xerózy,

l) úpravu a zabránění vzniku slunečních spálenin,

m) zabránění a odstranění ztráty kolagenu,

n) zlepšení struktury pokožky,

o) zlepšení stavu pokožky,

p) zesílení pokožky,

q) snížení velikosti pórů,

r) obnovení lesku pokožky,

s) minimalizování příznaků únavy,

t) snížení akné,

u) léčení teleangiektazie nebo

v) zlepšení estetického vzhledu vlasů a nehtů.

• * ·· • · * ·

9 9 ♦ · ·

9 9 9 9

999 999 ·» » · · 9 9

99 9 99 9

9 9 9 9

9 9 9 · « • · · ·

999 99 9999

113
13. Prostředek užitečný pro kosmetickou aplikaci, vyznačující se tím, že obsahuje efektivní množství sloučeniny s aktivitou vychytávat volné radikály, štěpit AGE a inhibovat AGE podle nároku 1 nebo jejích kosmeticky přijatelných solí obsažené v kosmeticky přijatelném nosiči, při čemž tento prostředek je účinný pro alespoň jednu z následujících aplikací

a) odstranění a zabránění vzniku vrásek,

b) odstranění a zabránění vzniku jemných linií,

c) podporu epidermálního růstu,

d) ochranu před světlem,

e) odstranění a zabránění odbarvování pokožky,

f) odstranění a zabránění vzniku stařeckých skvm,

g) úprava a zabránění vysušení,

h) odstranění a zabránění znaků napětí,

i) odstranění a zabránění vzniku skvm,

j) péči o pokožku/úpravu stavu pokožky,

k) odstranění a zabránění vzniku senilní xerózy,

l) úpravu a zabránění vzniku slunečních spálenin,

m) zabránění a odstranění ztráty kolagenu,

n) zlepšení struktury pokožky,

o) zlepšení stavu pokožky,

p) zesílení pokožky,

q) snížení velikosti pórů,

r) obnovení lesku pokožky,

s) minimalizování příznaků únavy,

t) snížení akné,

u) léčení teleangiektazie a

v) zlepšení estetického vzhledu vlasů a nehtů.
14. Prostředek podle nároku 13, vy z n a č uj í c i se t í m, že existuje ve formě roztoku, gelu, masti, lotionu, krému, mikroemulzního aerosolu, disperze nebo mléka.

• ft ftft ft ftftftft • ft ftft ft ftftft » ftft ft • ft ftftft ·· · • ft ftftft ftftft ··· ftftft ftft ftftft ftft ftftftft

114
15. Způsob kosmetické aplikace s účinky odstraněni a zabránění stárnutí a vzniku vrásek na pokožce, vyznačující se tím, že se aplikuje efektivní množství kosmetického prostředku, který obsahuje sloučeninu s aktivitou vychytávat volné radikály, štěpit AGE a inhibovat AGE obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její kosmeticky přijatelné soli obsažené v kosmeticky přijatelném nosiči.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že efektivní množství je množství efektivní pro stárnutí.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t i m, že stárnutí znamená vnější stárnutí a vnitřní stárnutí.
18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že stárnutí znamená vnější stárnutí.
19. Způsob kosmetické aplikace s účinkem odstranění a zabránění vzniku alespoň jedné z následujících položek

i) jemných linií, ii) odbarvování pokožky, iii) stařeckých skvrn, iv) znaků napětí,

v) vzniku skvrn, vi) senilní xerózy a vii) zabránění nebo odstranění ztráty kolagenu, vyznačující se t í m, že se aplikuje efektivní množství kosmetického prostředku, který obsahuje sloučeninu s aktivitou vychytávat volné radikály, štěpit AGE a inhibovat AGE obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její kosmeticky přijatelné soli obsažené v kosmeticky přijatelném nosiči.

• • · fc • • · • • · • fc • • fc fc • • fcfc fc · • • • fc • fc • • fc • • • • • · · • fcfc • • « · · ffc • fcfc ·

115
20. Způsob kosmetické aplikace s účinkem úpravy a zabránění suchosti pokožky a/nebo slunečních spálenin, vyznačující se tím, že se aplikuje efektivní množství kosmetického prostředku, který obsahuje sloučeninu s aktivitou vychytávat volné radikály, štěpit AGE a inhibovat AGE obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její kosmeticky přijatelné soli obsažené v kosmeticky přijatelném nosiči.
21. Způsob kosmetické aplikace s účinky podpory epidermální růstu a/nebo ochrany před světlem, zlepšení struktury pokožky, zlepšení napětí pokožky, zesílení pokožky, snížení velikosti pórů, obnovy lesku pokožky, minimalizování znaků únavy, snížení napětí a léčení teleangiektazie, vyznačující se tím, že se aplikuje efektivní množství kosmetického prostředku, který obsahuje sloučeninu s aktivitou vychytávat volné radikály, štěpit AGE a inhibovat AGE obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její kosmeticky přijatelné soli obsažené v kosmeticky přijatelném nosiči.
22. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m, že uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:

a) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

b) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

d) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin~dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

e) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

f) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

44 • 4 4 4 • 4 • 4 4 4 4 4 • 4 4 « 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 ·· · • 44 4 4 4 4 4 4· 444 4

116

g) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

i) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

l) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)~4-(2-(benzoyloxy)ethylarninokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

m) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

n) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

o) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

p) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

q) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyi)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

r) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

s) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokart)onylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

t) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

u) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ·· » ·· · · • · · · · 9« · « · · * · »

9 11 1 · · · 1

111 111 • · · ·»· ►· ··* * » « ·♦ ·

117

v) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

w) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyioxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

x) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

y) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

z) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyndinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aa) Ν, N'-bis[3-karbony 1-1 -(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ab) Ν, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ac) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ad) 1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ae) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brompyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, af) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ag) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ah) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ai) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methyisulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aj) 1 -(2-fenyiamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)-propyl]-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • W • · · • © ·♦

99 99

9 9 9 9 • · 9 ·· 999

9 9 9

99 9999

118 ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, al) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, am) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, an) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ao) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ap) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridiniumj-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, aq) N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ar) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, at) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, au) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, av) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, aw) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ax) 1-(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, «© • · · « © • · • · · ·« <©©© • « ·· ·· • » • · • · ©·· ··· ·· »· • · · · • · · ♦ 9 · © © · · ©· ··©·

119 ay) 1-(2-thien-2'-yl-2-Oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyriďinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, az) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ba) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bb) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bc) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bd) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, be) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bf) N,N-bis[3-karbonyl-1 -(2-{2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bh) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bi) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bj) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bk) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bl) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bm) 1-(2~fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • ·

• ·· 4 • • ·· · • t • · 9 9 · ·· · ·· ·< ··· ·· 99

·· 4· • · · • · • φ • · · ·· ····

120 bn) 1-(2fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bo) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bp) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bq) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, br) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bs) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bt) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bu) 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bv) 3-(tetrahydnobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bx) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyndinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, by) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bz) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ca) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cb) 1 -(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • · • ·

121 cc) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cd) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ce) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cf) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ch) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ci) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cj) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1-fenyl-1-oxomethyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí a ck) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí.
23. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t í m, že uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z následujících sloučenin

a) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

b) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokait>onyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

d) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

e) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • ft t

e· · * ··· ft·· ·· ····

122

f) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

g) N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

i) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

l) 1-(2-thien-2'-y|-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

m) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

n) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

o) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

p) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenyisulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

q) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

r) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

s) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

t) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, • r ·· · ···· • · · · · ··· · ·· • · ··· · · tt ··· ··· ·· ··· ·· ····

123

u) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium -chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

v) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

w) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

x) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

y) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

z) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aa) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibiOmidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ab) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ac) N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ad) 1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ae) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brompyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, af) 1-(2-thíen-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ag) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ah) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ai) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

I* · · · · ·· • « · · · ·· · • # · · 0 · · · · · • · ·*· · · · ··· ··· ·* *·· ·· ·»«·

124 aj) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)-propyl]-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, al) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, am) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, an) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ao) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ap) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aq) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ar) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, at) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, au) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, av) 1-(2-(4-nitro-thien-2-y!)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aw) 1-(2~(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • · · · · ·« • · · · · * · * • « · · · « • · · · · · * ί

• · · ·· · • · ·♦· «· · · · ·

125 ax) 1-(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl) pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ay) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, az) 1-(2-thien-2'-yl-2oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ba) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bb) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bc) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bd) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, be) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bf) N, N-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bh) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bi) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3~(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bj) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bk) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bl) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, • · · ·

126 bm) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bn) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bo) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bp) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bq) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, br) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bs) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bt) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bu) 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bv) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bx) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, by) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bz) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ca) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

127 cb) 1 -(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cc) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cd) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ce) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cf) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ch) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ci) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

q) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1-fenyl-1-oxomethyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí a ck) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridinium-bramidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí.
24. Způsob podle nároku 20, vyznačující se t í m, že uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z následujících sloučenin

a) N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethy!)-3-pyrídinium]hydrazin-díbromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

b) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

d) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, • 9 «· • A * • *

128

e) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

f) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

g) N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

i) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

l) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

m) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

n) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

o) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

p) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

q) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

r) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

s) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, • · ·· 4 ·· ·· • · ·· · · · · * * · ♦ * · · 4 · · · · • · · · » ··· « « · · · » Η 944 9 · 4 99 4

129

t) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

u) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

v) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

w) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

x) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

y) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

z) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aa) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ab) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ac) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ad) 1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ae) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brompyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, af) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ag) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ah) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných soli, «· ··

130 ai) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aj) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)-propyl]-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, al) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, am) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, an) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ao) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ap) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aq) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ar) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, at) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, au) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, av) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ·· ··

9 · • toto to · • · · • * · · · ·

131 aw) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl) pyridiníum-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ax) 1-(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)· pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ay) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridini· um-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, az) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ba) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bb) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bc) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bd) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, be) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bf) N,N-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridíniumjhydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bh) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bi) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bj) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bk) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • · · · · «·· ««· · * * ·· « · * « • ♦ · · • · · ♦ » · · · ·

132 bl) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazÍnokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bm) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bn) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bo) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bp) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bq) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, br) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bs) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bt) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bu) 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bv) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bx) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, by) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bz) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

133 ca) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cb) 1 -(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cc) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cd) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ce) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cf) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ch) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ci) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cj) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1-fenyl-1-oxomethyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí a ck) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí.
25. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z následujících sloučenin

a) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

b) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridínium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, • · • · · 44 4

134

d) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

e) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

f) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyi)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

g) N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

i) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

l) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

m) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

n) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

o) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

p) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

q) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

r) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ·· 4 44 44

4 ♦ ·* 4 4 4 4

4 · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 φ ·» ·· 4444

135

s) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

t) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

u) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

v) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

w) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykart>onyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

x) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

y) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

z) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aa) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ab) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ac) N, N'-bis[3-karbonyl-1 ~(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ad) 1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ae) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brompyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, af) 1-(2-thien-2’-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ag) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, «9 9· 9 ·· ·· •9 99 9 ·*9 9 ·* 9 • 9 9·9 99 ·

9 9 999 9 · 9 «·· *·· 9 9 ·* 9999

136 ah) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridi nium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ai) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aj) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)-propyl]-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-342-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, al) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, am) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, an) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ao) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifiuormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ap) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aq) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ar) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, at) N,N’-bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, au) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

« • « • • « • · ♦ ♦ « 1 • • · « • · ·· • » « • • • • • « · • • • • ··* • · · • * • « * ·

137 av) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)· pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aw) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ax) 1-(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ay) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, az) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isoprapylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ba) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bb) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bc) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bd) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, be) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bf) N,N-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrralidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bh) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bi) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bj) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, »99 « · ·* ·· « · 9 9

9 9 9 9

9 · 9 9 9

9 9 9 9

999 999 9·

9 9 9 • * • ·

9 · 9

99 9999

138 bk) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bl) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bm) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bn) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bo) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bp) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bq) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, br) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bs) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bt) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bu) 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)2-oxoethyl)-pyridinium-bramidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bv) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bx) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, by) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

4 4

44 4 ♦ 4 44 • 4 4

4·4 4

4 4

44 444

44 4«

4 4 4

4 4 • 4

4 4 4

44 44*·

139 bz) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ca) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cb) 1 -(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cc) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cd) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ce) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cf) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ch) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ci) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cj) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1-fenyl-1-oxomethyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí a ck) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí.
26. Kosmetický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace uvedené sloučeniny je mezi 0,005 až 50 % hmotn.
27. Kosmetický prostředek podle nároku 26, v y z n a č u j í c í se t í m, že koncentrace sloučeniny je mezi 0,25 a 5,0 % hmotn.

• A A AA AA • A A A A A A

A A A · *

A AAA* A AAA A · A

AA AAA A* AAAA

140
28. Kosmetický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jiné její kosmeticky přijatelné soli a jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny sestávající ze změkčujících činidel, emulgačních činidel, činidel upravujících diferenciaci a/nebo proliferaci a/nebo pigmentaci kůže, antiparasitických činidel, ochranných činidel, alkoholů, vůní, zahušťujících činidel, zvihčujících činidel, barviv, silikonů, činidel způsobujících odlupování kůže, keratolytických činidel, retinoidů, slunečních filtrů, činidel zvyšujících pronikání pokožkou, protizánětlivých činidel, vitaminů, trombolytických činidel, protisrážecích činidel, činidel pro ochranu kapilár, dalších antioxidačních činidel, hormonů, antibakteriálních činidel, protivirových činidel, steroidních protizánětlivých činidel, anestetických činidel, činidel působících proti mazotoku, činidel působících proti lupům, činidel proti akné, činidel působících proti volným radikálům, analgetik, lipofilních sloučenin, antihistaminových činidel, repelentních činidel, činidel uklidňujících pokožku, mazadel a protihoubových činidel nebo jejich směsí.
29. Způsob kosmetické aplikace, vyznačující se tím, že se aplikuje efektivní množství prostředku podle nároku 28.
30. Farmaceutický prostředek pro vychytávání volných radikálů v těle buněk savce, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem, excipiens nebo solvátem, • ·

141 v němž

Ri znamená skupinu -R₄-R₅ nebo -N(R₇)N(R₇)R₉ a Y-Rn,

R₄ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny -N(R₇)R₆O-, -N(R₇)R₆N(R₇), -OR₆O a -OR₆N(R₇)-, kde R₆ znamená alkyl,

Rs je vybrána ze skupiny sestávající z alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny -CORt-, -SO₂R₇, -C(S)NHR₇, -C(NH)NHR_7j -COR10, -C(O)NHR₇ a skupiny

R7

I

-N(R₇)N=C

I

R10 kde R₇ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu s tím, že R₇ může mít stejný nebo jiný význam než Ri a R₃ ve stejné sloučenině,

R₂ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, skupiny OR₇, NO₂, alkylu, arylu včetně heteroarylu, formylu, acylu, skupiny C(O)NR₇R₁₀, C(O)OR₇, NR₇R_1o, N=C(R₇)(R_1o), SR_7i SO₂NH_2i SO₂-alkyl a SO₂-aryl, m znamená číslo 0,1 nebo 2,

R₃ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇, N(R₇)(R₁₀), N=C(R₇)(R₁₀), N(R₇)N(R₇)(R_1o), N(R₇)N=C(R₇)(Rio) a CH(R₇)C(O)Re, kde Reje vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇ a NR₇R₁₀ a R₉ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny C(O)Ri₀, -SO₂R₁₀, C(S)NHR₁₀, C(NH)NH(R₁₀) a C(O)NHR₁₀,

R10 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu a v každém případě může mít stejný nebo jiný význam než R₇ s tím, že R₁₀ může mít stejný nebo jiný význam než Ri a R₃ ve stejné sloučenině,

142

Y znamená skupinu vybranou z atomu kyslíku, skupiny NH a skupiny NR₁₂ nebo není přítomna,

R11 a R₁₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylu a arylu,

X znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, šťavelanového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, meleinátového iontu, mesylátového iontu, uhličitanového iontu, siřičitanového iontu, hydrogenfosforitého iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, iontu BF₄' a iontu PF₆', s tím, že

i) jestliže jsou na stejném atomu uhlíku nebo dusíku přítomny dvě alkylové skupiny, mohou být navzájem spojeny za vzniku cyklické struktury, ii) atom dusíku heteroarylového kruhu R₁₀, jestliže je přítomen, může být kvartemizován, iii) jestliže R₃ znamená skupinu OR? a Ri znamená skupinu -NHNH₂, potom R? neznamená alkyl a iv) jestliže R₃ znamená skupinu OR?, Ri znamená skupinu N(R?)(NR?)R₉ a R₉ znamená skupinu C(O)R₁₀, kde R₁₀ znamená alkyl, potom R7 neznamená atom vodíku.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se t í m, že skupina -C(O)Ri sloučeniny obecného vzorce I je v poloze 3 nebo 4.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, v y z n a č u j í c í se t í m, že skupina -C(O)Ri sloučeniny obecného vzorce I je v poloze 3.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0 nebo 1.

© © ·© ♦ ·· ·· ·· ·♦ © · ·· · © · · « · ©♦· © · « • © ··· ©·· ·»© ©·© ·* ··· ·· ····

143
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0 nebo 1.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznačující se t í m, že m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0 nebo 1.
36. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se t í m, že m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0.
37. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0.
38.

Farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznačující se t í m, že m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0.
39. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že X ve sloučenině obecného vzorce I znamená halogenidový ion.
40. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se t í m, že sloučeniny jsou vybrány ze skupiny sestávající z:

a) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

b) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

d) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

e) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • A ·· AA A A A · • » <

144

f) 1-(2-thien-2'-y|-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

g) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokait»onyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

i) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

l) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

m) 1-(2-(2',4'-díchlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyiaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

n) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

o) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

p) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

q) 1-(2-(2^,,4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

r) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

s) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

t) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, » ·» • fc fcfc fcfc • fc fc*« fcfcfc fc fc* fcfc fc fcfc · fcfc · fcfc* fcfc· • fc fcfcfc fcfc fcfcfc·

145

u) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium -chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

v) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

w) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

x) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenyikarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

y) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

z) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, aa) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ab) N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ac) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ad) 1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ae) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brompyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, af) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ag) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ah) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ai) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

« 4 19 1 44 44 11 11 9 1 11 • 4 • 4 1 1 1 4 4 4 • 9 11 1 • • · 4 • 1 1 9 • • 4 4 111 111 11 • •A 44 4*4«

146 aj) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)-propyl]-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, al) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, am) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, an) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ao) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatejných solí, ap) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, aq) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ar) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, at) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, au) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, av) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, aw) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ··· ··· 9· 999 ·· 9999

147 ax) 1-(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl) pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ay) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridini· um-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, az) 1-(2-thien-2’-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ba) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bb) 1 -(2-(2-ethoxykarfeonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bc) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bd) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, be) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bf) N,N-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bh) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bi) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bj) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bk) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bl) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

148 bm) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bn) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bo) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bp) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bq) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-brom(du nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, br) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bs) 1-(2-fenyl-2-oxoethylH-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bt) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bu) 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bv) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bw) 1~(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bx) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, by) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bz) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromídu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ca) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

149 cb) 1 -(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cc) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cd) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ce) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromídu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cf) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ch) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ci) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cj) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1~fenyl-1-oxomethyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí a ck) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykartx>nyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí.
41. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se t i m, že je ve formě orálního přípravku.
42. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, v y z n a č u j i c i se t í m, že přijatelný nosič, ředidlo, rozpouštědlo nebo excipiens je vybráno ze skupiny sestávající ze škrobu, laktosy, polyvinylpyrrolidonu (K-30), talku a stearátu hořečnatého.
43. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se t i m, že je ve formě parenterálního přípravku.

150
44. Způsob výroby parenterálního přípravku podle nároku 43, vyznačující se t í m, že se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I podle nároku 30 rozpustí v polyethylenglykolu 400 a takto získaný roztok se zředí isotonickým roztokem nebo vodou na žádanou koncentraci.
45. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se t í m, že je ve formě lotionu, orálního vyplachovacího prostředku nebo zubní pasty.
46. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, v němž

Ri znamená skupinu -R4-R5 nebo -N(R₇)N(R₇)R₉,

R₄ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny -N(R₇)R₆O, -N(R₇)R₆N(R₇), -OReO a -OR₆N(R₇)-, kde R₆ znamená alkyl se 2 až 8 atomy uhlíku,

R₅ je vybrána ze skupiny sestávající z alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny -COR7-, -SO₂R_7i -C(S)NHR₇, -C(NH)NHR_7i -COR₁₀, -C(O)NHR₇ a skupiny

R₇

I

-N(R₇)N=C ,

I

R10

151 kde R7 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu s tím, že R₇ může mít stejný nebo jiný význam než R1 a R₃ ve stejné sloučenině,

R₂ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, skupiny OR₇, NO₂, alkylu, arylu včetně heteroarylu, formylu, acylu, skupiny C(O)NR₇R₁₀, C(O)OR₇, NR₇R_1o, N=C(R₇)(R,_o), SR_7i SO₂NH₂, SO₂-alkyl a SO₂-aryl, m znamená číslo 0,1 nebo 2,

R₃ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇, N(R₇)(R₁₀), N=C(R₇)(R₁₀), N(R₇)N(R₇)(R₁₀), N(R₇)N=C(R₇)(R_1o) a CH(R₇)C(O)R₈, kde R_eje vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇ a NR₇R₁₀ a Rg je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny C(O)R₁₀, -SO₂R₁₀, C(S)NHR₁₀, C(NH)NH(R₁₀) a C(O)NHR₁₀,

R10 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu a v každém případě může mít stejný nebo jiný význam než substituent R₇ s tím, že R₁₀ může mít stejný nebo jiný význam než R1 a R₃ ve stejné sloučenině,

X je vybrána ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, šťavelanového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, meleinátového iontu, mesylátového iontu, uhličitanového iontu, siřičitanového iontu, hydrogenfosforitého iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, iontu BF₄' a iontu PF₆’, s tím, že

i) jestliže jsou na stejném atomu uhlíku nebo dusíku přítomny dvě alkylové skupiny, mohou být navzájem spojeny za vzniku cyklické struktury,

152 ii) atom dusíku heteroarylového kruhu Rw, jestliže je přítomen, může být kvartemizován, iii) jestliže R₃ znamená skupinu OR₇ a Ri znamená skupinu -NHNH₂, potom R₇ neznamená alkyl a iv) jestliže R₃ znamená skupinu OR₇, R₃ znamená skupinu N(R₇)(NR₇)R₉ a R₉ znamená skupinu C(O)Ri₀, kde R₁₀ znamená alkyl, potom R₇ neznamená atom vodíku, pro výrobu léčiva užitečného pro léčení onemocnění způsobených shromažďováním volných radikálů v těle buněk.
47. Použití sloučeniny podle nároku 46, v němž skupina -C(O)Ri sloučeniny obecného vzorce I je v poloze 3 nebo 4.
48. Použití sloučeniny podle nároku 47, v němž skupina -C(O)Ri sloučeniny obecného vzorce I je v poloze 3.
49. Použití sloučeniny podle nároku 46, v němž m ve sloučenině obecného vzorce

I znamená číslo 0 nebo 1.
50. Použití sloučeniny podle nároku 47, v němž m ve sloučenině obecného vzorce

I znamená číslo 0 nebo 1.
51. Použití sloučeniny podle nároku 48, v němž m ve sloučenině obecného vzorce

I znamená číslo 0 nebo 1.
52. Použití sloučeniny podle nároku 46, v němž m ve sloučenině obecného vzorce

I znamená číslo 0.
53. Použití sloučeniny podle nároku 47, v němž m ve sloučenině obecného vzorce

I znamená číslo 0.

153
54. Použití sloučeniny podle nároku 48, v němž m ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 0.
55. Použití sloučeniny podle nároku 46, v němž X ve sloučenině obecného vzorce I znamená halogenidový ion.
56. Použití sloučeniny podle nároku 46, v němž sloučenina obecného vzorce I je vybrána ze skupiny sestávající z:

a) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridiniumjhydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

b) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

d) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

e) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

f) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

g) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2',4’-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

i) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, • ·

154

l) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromídu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

m) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

n) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

o) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

p) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

q) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

r) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

s) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

t) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

u) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

v) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

w) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

x) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiníum-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

y) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

z) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

·· 4

155 aa) Ν, N'-bis[3-karbony 1-1 -(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ab) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ac) N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-cyklopiOpylamino-2-oxoethyl)pyridiniiim]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ad) 1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ae) 1-(2-thien-2’-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brompyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, af) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ag) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ah) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ai) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aj) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)-propyl]-hydrazinokarbonyl)pyňdinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-{benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, al) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, am) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, an) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ao) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazÍnokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • ·· » · » · · · · «

156 ap) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aq) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ar) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, at) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, au) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, av) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, aw) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ax) 1-(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ay) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, az) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ba) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bb) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bc) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bd) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, • 4 ·· 444·

157 be) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bf) N, N-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bh) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bi) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bj) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bk) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bl) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bm) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bn) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bo) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bp) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bq) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, br) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bs) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

• 9 • © 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 99 9 9 • ©

·© ♦ · ·

9 9

9 9 9 • · · ·* ··♦· *·

158 bt) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bu) 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bv) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bx) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, by) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bz) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ca) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cb) 1 -(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cc) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cd) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ce) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cf) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ch) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

• • to to to • • · • · • · • • · · • • · • to • toto to · • ·

·· ·♦ • · · · • · · • · · • · · *· ····

159 ci) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cj) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1-fenyl-1-oxomethyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí a ck) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí.
57. Použití sloučeniny podle nároku 46, v němž oneocnění, pro která je léčivo užitečné, je vybráno ze skupiny sestávající z:

a) neurodegenerativních poruch,

b) diabetů a diabetických vaskulámích komplikací,

c) intestinálních onemocnění,

d) onemocnění jater,

e) rakovin,

f) srdečních onemocnění,

g) oftalmových poruch,

h) HIV onemocnění,

i) respiračního onemocnění a

j) renálnich onemocnění.
58. Použití sloučeniny obecného vzorce I

O ·· ·· • · · • · • · • · ····

160 nebo její farmaceuticky přijatelné soli společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem, excipiens nebo solvátem, v němž

Ri znamená skupinu -R₄-R₅ nebo -N(R₇)N(R₇)R₉,

R₄ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny -N(R₇)R₆O, -N(R₇)R_SN(R₇), -OR₆O a -OReN(R₇)-, kde R₆ znamená alkyl se 2 až 8 atomy uhlíku,

Rs je vybrána ze skupiny sestávající z alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny -CORr, -SO₂R₇, -C(S)NHR₇, -C(NH)NHR_7i -COR₁₀, -C(O)NHR₇ a skupiny

R₇

I

-N(R₇)N=C

I

R10 kde R₇ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu s tím, že R₇ může mít stejný nebo jiný význam než R1 a R₃ ve stejné sloučenině,

R₂ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, skupiny OR₇, NO₂, alkylu, arylu včetně heteroarylu, formylu, acylu, skupiny C(O)NR₇R₁₀, C(O)OR_7i NR₇R₁₀, N=C(R₇)(R_w), SR₇, SO₂NH_2i SO₂-alkyl a SO₂-aryl, m znamená číslo 0,1 nebo 2,

R₃ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇, N(R₇)(R₁₀), N=C(R₇)(R₁₀), N(R₇)N(R₇)(R₁₀), N(R₇)N=C(R₇)(Rio) a CH(R₇)C(O)R₈, kde R₈je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇ a NR₇R₁₀ a Rg je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny C(O)R₁₀, -SO₂R₁₀, C(S)NHR₁₀, C(NH)NH(R₁₀) a C(O)NHR₁₀, »· · »· ·« » · « · • · ř • » · * · · *· ··><

161

R10 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu a v každém případě může mít stejný nebo jiný význam než R₇ s tím, že R₁₀ může mít stejný nebo jiný význam než Ri a R₃ ve stejné sloučenině,

X je vybrána ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, šťavelanového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, meleinátového iontu, mesylátového iontu, uhličitanového iontu, siřičitanového iontu, hydrogenfosforitého iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, iontu BF₄‘ a iontu PF_e', s tím, že

i) jestliže jsou na stejném atomu uhlíku nebo dusíku přítomny dvě alkylové skupiny, mohou být navzájem spojeny za vzniku cyklické struktury, ii) atom dusíku heteroarylového kruhu Ri₀, jestliže je přítomen, může být kvartemizován, iii) jestliže R₃ znamená skupinu OR₇ a Ri znamená skupinu -NHNH₂, potom R₇ neznamená alkyl a iv) jestliže R₃ znamená skupinu OR₇, Ri znamená skupinu N(R₇)(NR₇)R₉ a R₉ znamená skupinu C(O)R₁₀, kde R₁₀ znamená alkyl, potom R₇ neznamená atom vodíku, pro výrobu léčiva užitečného pro inhibování nástupu AGE (konečných produktů pokročilé glykosylace) u savce.
59. Použití podle nároku 58, v němž sloučenina obecného vzorce I je vybrána ze skupiny sestávající z:

a) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibiOmidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

b) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

9 9 · 9 9 · 9 • ··· · 9 · · • 9 • 9

162

c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

d) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

e) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

f) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

g) N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

i) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiníum-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

l) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

m) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

n) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

o) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

p) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

q) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

163

r) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

s) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

t) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

u) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

v) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

w) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

x) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridínium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

y) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyi)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

z) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aa) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-furan-2'-y l-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ab) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ac) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ad) 1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ae) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brompyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, af) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

164 ag) 1-(2~thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ah) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ai) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aj) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)-propyl]-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, al) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3~(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, am) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, an) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ao) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ap) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aq) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ar) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, at) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • t · >

ti · · · · • · · ··· ··· · ·

165 au) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, av) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, aw) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ax) 1-(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ay) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, az) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ba) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bb) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bc) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bd) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, be) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bf) N,N-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bh) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bi) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, • · « e ·

166 bj) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bk) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bl) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bm) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bn) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bo) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bp) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bq) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, br) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bs) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bt) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bu) 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bv) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bx) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

167 by) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bz) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ca) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykart)onyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cb) 1 -(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)amínokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cc) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cd) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ce) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cf) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokart)onyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ch) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykart)onyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ci) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cj) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1-fenyl-1-oxomethyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí a ck) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí.
60. Použití podle nároku 58, pň čemž onemocnění, kterým je zabráněno inhibováním nástupu AGE usavce, jsou vybrána z alespoň jednoho onemocnění ze skupiny sestávající z:

a) vaskulámích a neurovaskulámích komplikací,

168

b) nefrologické poruchy,

c) neurologické poruchy,

d) aterosklerózy,

e) retinální poruchy,

f) dermatologické poruchy,

g) neenzymatického hnědnutí ústní dutiny,

h) endoteliální nebo jiné orgánové dysfunkce,

i) poruchy růstu,

j) zánětlivé poruchy,

k) imunologické poruchy,

l) oxidačního stresu,

m) komlikací souvisejících se stárnutím a diabetem,

n) Alzhemierovy choroby,

o) restenózy a

e) dysfunkce erekce.
61. Farmaceutický prostředek pro inhibování AGE u savce, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 58 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem, excipiens nebo solvátem.
62. Farmaceutický prostředek podle nároku 61, v y z n a č u j i c i se t i m, že sloučenina obecného vzorce I je vybrána ze skupiny sestávající z:

a) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

b) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

d) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • · fc · • · · · fc · • · fcfc • · fcfcfc ··· •fcfc «·· fcfc ·<· fcfc ·«··

169

e) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

f) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

g) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2“(2',4’-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

i) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

l) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

m) 1-(2-(2',4’-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

n) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

o) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

p) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

q) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

r) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

s) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, • β ·» to to to to to • to to· to · ·♦ · 19 9 • to · · ♦ ·· · • to ··· 19 9

119 111 19 119 ·· ····

170

t) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

u) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

v) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chlondu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

w) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

x) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

y) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

z) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aa) N,N'-bis[3-karbonyl-1-(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium)hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ab) Ν, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ac) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ad) 1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ae) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brampyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, af) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ag) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ah) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • » ·· ·· · ·

i.:: • · » • · · · · • · · • · · •» 99 9 9

171 ai) 1-(2-isopropylamino-2-Oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aj) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)-propyl]-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, al) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, am) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, an) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ao) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ap) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aq) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ar) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, at) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, au) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, av) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • · ·» * · · · · «φ ftft ft ··· ft »♦ * ft ft ftftft ftft ft ft ft ftftft « · ft •ftft ftftft ·· **· ft* ftftftft

172 aw) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansuifonylhydrazinokarbonyl) pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ax) 1-(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)· pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ay) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridini· um-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, az) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ba) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bb) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bc) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bd) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, be) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bf) N,N-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bh) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bi) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bj) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bk) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, • « ·» A AAAA

4« A A · ♦ ♦ · » * · » • · · · · A A 4

A«A A·· AA ·Αα ·» A«AA

173 bl) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bm) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bn) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bo) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bp) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-{2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bq) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, br) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bs) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bt) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bu) 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)2-oxoethyl)~pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bv) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bx) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, by) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bz) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ♦ « ·

174 ca) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cb) 1 -(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cc) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cd) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ce) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cf) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ch) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ci) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridínium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, cj) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1 -fenyl-1 -oxomethyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí a ck) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí.
63. Použití sloučeniny obecného vzorce I

X < /^R3 (O

99 9999

175 nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, v němž

Ri znamená skupinu -R₄-R₅ nebo -N(R₇)N(R₇)R₉,

R₄ je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny -N(R₇)R₆O-, -N(R₇)R₆N(R₇), -OR_eO a -OR_eN(R₇)-, kde R_e znamená alkyl se 2 až 8 atomy uhlíku,

R₅ je vybrána ze skupiny sestávající z alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny -CORr, -SO₂R₇, -C(S)NHR_7i -C(NH)NHR_7i -CORw, -C(O)NHR₇ a skupiny

Rv

I

-N(R₇)N=C

I

Rio kde R₇ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu s tím, že R₇ může mít stejný nebo jiný význam než Ri a R₃ ve stejné sloučenině,

R₂ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, skupiny OR₇, NO_2i alkylu, arylu včetně heteroarylu, formylu, acylu, skupiny C(O)NR₇R₁₀, C(O)OR_7i NR₇R_1o, N=C(R₇)(R_1o), SR_7i SO₂NH₂, SO₂-alkyl a SO₂-aryl, m znamená číslo 0,1 nebo 2,

R3 je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇, N(R₇)(Ri₀), N=C(R₇)(R,o), N(R₇)N(R₇)(R_1o), N(R₇)N=C(R₇)(Rio) a CH(R₇)C(O)R₈, kde Reje vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇ a NR₇R₁₀ a Rg je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny C(0)Rw, -SO2R10, C(S)NHRi₀, C(NH)NH(R₁₀) a C(O)NHR₁₀, • · · 4 · 4 tt · 4 *4 * · 4 »4· · 44 « • 4 4 4 tt 44 4 ♦ 4 >44 4 · 4 •44 444 ·· ·4· ·· 4444

176

R₁₀ je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu a v každém případě může mít stejný nebo jiný význam než R₇ s tím, že R_1o může mít stejný nebo jiný význam než Ri a R₃ ve stejné sloučenině,

X je vybrána ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, šťavelanového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, meleinátového iontu, mesylátového iontu, uhličitanového iontu, siřičitanového iontu, hydrogenfosforitého iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, iontu BF₄ a iontu PF₆', s tím, že

i) jestliže jsou na stejném atomu uhlíku nebo dusíku přítomny dvě alkylové skupiny, mohou být navzájem spojeny za vzniku cyklické struktury, ii) atom dusíku heteroarylového kruhu R₁₀, jestliže je přítomen, může být kvartemizován, iii) jestliže R₃ znamená skupinu OR₇ a R1 znamená skupinu -NHNH₂, potom R? neznamená alkyl a iv) jestliže R₃ znamená skupinu OR?, R1 znamená skupinu N(R?)(NR?)R₉ a Rg znamená skupinu C(O)Ri₀, kde R₁₀ znamená alkyl, potom R? neznamená atom vodíku, pro výrobu léčiva užitečného pro léčení stavů vyžadujících simultánní působení na štěpení AGE, inhibování AGE a vychytávání volných radikálů.
64. Použití sloučeniny podle nároku 63, v němž sloučenina obecného vzorce I je vybrána ze skupiny sestávající z:

a) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

b) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

• * * • ·· ·♦ • · • · © © *· • © © © • • • • • • • ·· · • ·© * • • · © • ♦ ©· « « © • ♦ ·©©©

177

c) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

d) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridiníum]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

e) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

f) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

g) Ν, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2~oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

h) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

i) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

k) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

l) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

m) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

n) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

o) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

p) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

q) 1 -(2-(2', 4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí,

• 4« • 4 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 444 • 4 44· 44 ····

178

r) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

s) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

t) 1-(2-fenyl“2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

u) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

v) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

w) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

x) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokart)onyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

y) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

z) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aa) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromídu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ab) N, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ac) Ν, N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ad) 1-(2',4'-dichlorfenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ae) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brompyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, af) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • · ·© · ·· ·· ·· ·· · · ·· · · · · • · ··· « · © • * · · · · · · ··© ©·· ·· ♦©· ·♦ ····

179 ag) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyri dinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ah) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyi)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ai) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aj) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-([2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)-propyl]-hydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, al) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoxyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, am) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, an) 1 -[1 -(2-thien-2'-y!-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ao) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ap) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aq) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ar) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, as) 1-(2-thien-2'-yl~2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methylpyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, at) N,N'-bis[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí,

9 · · 9 9

9 99 · · · · • · 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 999 99 9 9 · ·

9 9

9 9

999 999

180 au) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, av) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, aw) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ax) 1-(2-(5-chlor-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, ay) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, az) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ba) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brompyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bb) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpynOlidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bc) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bd) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonyihydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, be) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bf) N,N-bis[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bh) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bi) 1-(2-thien-2-yl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • 4 • · 4 4

44 44 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

444 44 4 44

4 4

4 4

4 4 *

44 4444

181 bj) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bk) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(4-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bl) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bm) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bn) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bo) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bp) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bq) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, br) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bs) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bt) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bu) 3-karbonylamino-1 -(2-(2,4-dichlorfenyl)2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bv) 3-(tetrahydrobenzothiazol-2-yl)aminokarbonyl-1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, bx) 3-karbonylamino-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky přijatelných solí, • « φφφ

Φ 9

ΦΦ φ

ΦΦ ΦΦ Φ « Φ Φ

9 9 · * » φφφ φφφ

9 · · φφ ΦΦΦ

Φ«·

Φ Φ ΦΦΦΦ

182 by) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-sulfonamidofenylen)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, bz) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ca) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cb) 1 -(2-oxopropyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cc) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cd) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(isopropyloxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ce) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cf) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(butyloxykarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cg) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)pyridinium-chloridu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ch) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, ci) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(butylaminokarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí, cj) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(1-fenyl-1-oxomethyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí a ck) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methoxykarbonyl)pyridinium-bromidu nebo jiných jeho kosmeticky pňjatelných solí.