CZ20011032A3 - Pyridinová sloučenina, způsob její výroby, její pouľití, farmaceutický prostředek ji obsahující, způsob jeho výroby a jeho pouľití - Google Patents

Description

Pyridiniová sloučenina, způsob její výroby, její použití, farmaceutický prostředek ji obsahující, způsob jeho výroby a jeho použití

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nové skupiny pyridiniových sloučenin a jejich použití pro léčení diabetů a souvisejících onemocnění. Podrobněji se tento vynález týká pyridiniových sloučenin, způsobů jejich výroby, farmaceutického prostředku, který obsahuje tyto sloučeniny, a jejich použití pra léčení komplikací diabetes mellitus. Sloučeniny této řady vykazují aktivitu štěpící AGE, což je podstatné pro léčení diabetických a s věkem souvisejících komplikací, mezi které patří onemocnění ledvin, nervové poškození, ateroskleróza, retinopatie a dermatologické stavy. Tento vynález se týká také způsobu změny zabarvování zubů pocházejícího od neenzymatického hnědnutí v ústní dutině, který zahrnuje podávání takového množství, které je účinné pro změnění předem vytvořeného pokročilého glykosylačního zesíťování.

Dosavadní stav techniky

Maillard v roce 1912 zjistil, že redukující cukry, jako je glukosa a ribosa, reagují s proteiny za vzniku hnědých pigmentů. Další studie ukázaly, že jde o irreversibilní neenzymatickou reakci, která se vyskytuje v některých přirozených systémech, mezi které patří skladované potraviny. K Maillardově reakci dochází ve dvou stupních, časném a pokročilém. Na počátku proteiny reagují s glukosou za vzniku stabilních Amadoriho produktů, které se následně zesíťují za vzniku pokročilých glykačních konečných produktů (AGE). Ve většině případů je tvorba AGE doprovázena také hnědnutím proteinů a zvýšením fluorescence.

U diabetů, kde je hladina glukosy významně vyšší než normální hladina, reakce glukosy s několika proteiny, jako je hemoglobin, oční krystalický protein a kolagen, vede ke vzniku AGE, což je dále zodpovědné za komplikace související s diabetem, jako je nefropatie, mikroangiopatie, endoteliální dysfunkce a další orgánové • · · · dysfunkce. Navíc je oslabena také aktivita několika růstových faktorů, jako je růstový faktor bazických fibroblastů. AGE produkty, na rozdíl od normálních proteinů v tkáni, mají nižší rychlost přeměny a doplňování. Bylo popsáno, že AGE produkty mohou skutečně vyvolávat komplexní imunologickou reakci zahrnující RAGE receptory (receptor pokročilých glykačních konečných produktů) a aktivaci několika neúplně definovaných imunologických procesů. Bylo dokumentováno, že diabetes s průkazem mikroangiopatie a makroangiopatie vykazuje také průkaz oxidačního stresu, jehož me\ * chanismus nebyl objasněn.

In vitro tvorba AGE může být studována v laboratoři inkubováním redukujících cukrů, jako je ribosa nebo glukosa, s hovězím sérovým albuminem. Tvorba AGE může být detegována zvýšením fluorescence nebo zvýšením zkřížené reaktivity s anti-AGE protilátkami. Zdá se, že zvýšení fluorescence předchází tvorbě AGE specifických antigenových epitopů. Toto zvýšení fluroescence se používá pro sledování zvýšené tvorby AGE in vitro (Brownlee M. a spol.: Science 1986, 232,1629 až 1632.). Vedle zvýšení fluorescence je jedním z nejdůležitějších znaků in vitro tvorby AGE tvorba antigenních epitopů, které jsou specifické pro AGE a ne pro přírodní proteiny. Je tedy možný vznik protilátek proti pokročilým glykačním konečným produktům jednoho proteinu a jejich použití pro detegování tvorby AGE v jiných proteinech. To slouží jako důležitý analytický nástroj při výzkumu AGE.

Díky klinickému významu tvorby AGE bylo pro diagnostikování, předcházení nebo revertování tvorby AGE v těle použito mnoho přístupů. Tvorba AGE by mohla být inhibována zreagováním s produktem časné glykosylace, což vede k originální reakci mezi cílovým proteinem a glukosou. O inhibici se předpokládá, že k ní dochází reakcí mezi inhibitorem a časným glykosylačním produktem, což přerušuje následnou reakci glykosylovaného proteinu s dalším proteinovým materiálem za vzniku zesíťovaného produktu posledního stupně. Sloučeniny, jako je aminoguanidin, působí tak, že tímto mechanismem inhibují tvorbu AGE.

Tvorba AGE na dlouhověkých proteinech souvisí také se zesíťováním těchto proteinů. Bylo Ukázáno, že zesíťování proteinů odvozené od AGE je štěpeno takovými sloučeninami, jako je N-fenacylthiazoliumbromid (PTB), který reaguje a štěpí kovalentní zesíťování proteinů odvozené od AGE (Vasan a spol.: Nátuře 1996, 382, 275 až 278; USA patent č. 5 853 703, datum patentu: 29. prosinec 1998.). Očekává se, že mechanismus snižování obsahu AGE v tkáních probíhá relativně rychle, na rozdíl od aminoguanidinu, který působí pomalu jeho velmi přirozeným mechanismem působení. Předložený spis se týká pyridiniových sloučenin, které štěpí předem vytvořený AGE, podobně jako PTB, a v mnoha případech dokonce účinněji než PTB.

Podstata vynálezu

Hlavním předmětem předloženého vynálezu je získat novou skupinu pyridiniových sloučenin, které jsou užitečné pro ovládání diabetů a vaskulámích komplikací souvisejících se stárnutím a zvláště léčení komplikací diabetes mellitus a dalších stavů souvisejících se stárnutím, mezi které patří onemocnění ledvin, nervové poškození, ateroskleróza, retinopatie a dermatologické stavy. Tento vynález zahrnuje také způsob reverse zbarvení zubů pocházejícího od neenzymatického hnědnutí v ústní dutině, který vyžaduje podávání množství účinného pro změnění dříve vytvořeného glykosylačního zesíťování atd.

Jiným předmětem předloženého vynálezu je získání pyridiniových sloučenin, které mají aktivitu spočívající ve štěpení AGE.

Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je získat způsob výroby pyridiniových sloučenin, které mají aktivitu spočívající ve štěpení AGE.

Ještě dalším předmětem vynálezu je získání farmaceutických prostředků s novou skupinou pyridiniových sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, vehikuly, ředidly a dalšími medii normálně používanými pri výrobě takových prostředků.

Ještě jiným předmětem vynálezu je získat způsob léčení diabetického pacienta podáváním sloučenin podle vynálezu, buď samostatně nebo v kombinaci s léčivy pro antidiabetickou terapii nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v požadovaných dávkách ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem, rozpouštědlem, vehikuly, nosiči nebo jinými medii podle vhodnosti pro daný účel.

V následující části je předložený vynález popsán podrobně.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká nové skupiny sloučenin, které štěpí AGE, obecného vzorce I

v němž

Ri znamená skupinu -R₄-R₅ nebo -N(R₇)N(R₇)R9,

R₄ znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny -N(R₇)R60-N(R₇)R₆N(R₇)-, OR₆O a -OR₆N(R₇)-, kde R₆ znamená alkyl,

R₅ znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny-COR₇, SO₂R₇, -C(S)NHR₇, -C(NH)NHR₇, -COR₁₀, -C(O)NHR₇a φ ·

R₇

I

-N(R₇)N=C ,

I

Rio kde R₇ znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a arylu včetně heteroarylu s tím, že R₇ může znamenat jinou skupinu pro Rí a jinou pro R₃ ve stejné sloučenině,

R₂ znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu a jodu, skupiny OR₇ a NO₂, alkylu, arylu včetně heteroarylu, formylu, acylu, skupiny C(O)NR₇R₁₀, C(O)OR₇, NR₇R₁₀, N=C(R₇)(R₁₀), SR₇, SO₂NH₂, SO₂alkyl a SO₂aryl a m znamená číslo 0,1 nebo 2,

R₃ znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny R₇₎ OR₇, N(R₇)(R₁₀), N=C(R₇)(R₁₀), N(R₇)N(R₇)(R₁₀), N(R₇)N=C(R₇)(R₁₀) a CH(R₇)C(O)R6, kde

Rs znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny R₇, OR₇ a NR₇Rw,

R₉ znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny C(0)Rw, -S0₂Rio, -C(S)NHR₁₀, -C(NH)NH(R₁₀) a -C(O)NHR₁₀,

R10 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu nebo arylu včetně heteroarylu a v každém případě je popřípadě odlišná od substituentu Rw s tím, že R₁₀ může znamenat jinou skupinu pro Ri a jinou pro R₃ ve stejné sloučenině,

X znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, oxalátového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, maleinátového iontu, mesylátového iontu, uhličitanového iontu, siřičitanového iontu, hydrogenfosforitého iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, BF₄' a PF₆’, s tím, že

i) jestliže na stejném atomu uhlíku nebo dusíku jsou přítomny dvě alkylové skupiny, jsou popřípadě spolu spojeny za vzniku cyklické struktury, a

ii) jestliže je přítomen atom dusíku heteroarylového kruhu skupiny R₁₀, je tento atom dusíku popřípadě kvartemizován sloučeninou, jako je sloučenina obecného vzorce X-CH₂C(O)-R3,

Pojem alkyl, jak je zde používán, znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu napojenou jednoduchými vazbami atom uhlíku - atom uhlíku a s 1 až 8 atomy uhlíku spolu spojenými. Alkylová uhlovodíková skupina může být lineární, větvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená. Substituenty mohou být vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, dusíku, síru a kyslíku a arylové skupiny. S výhodou nejsou přítomny více než tři substituenty.

Pojem aryl, jak je zde používán, znamená popřípadě substituovanou aromatickou skupinu s alespoň jedním kruhem, který má konjugoovaný pí-elektronový systém, obsahující až dva konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. Mezi aryly patří karbocyklická arylová, heterocyklická arylová a biarylová skupina, při čemž všechny mohou být popnpadě substituovány. Substituenty jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, dusíku, síry a kyslíku a uhlovodíku s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem.

Nové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které mají v poloze 3 skupinu -CORi a v nichž m znamená číslo 0 nebo 1, jsou uvedeny v tabulce 1 A. Nové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které mají v poloze 4 skupinu -CORi a v nichž m znamená číslo 0, jsou uvedeny v tabulce 1B. Tyto sloučeniny mohou být dále definovány jejich následujícími chemickými názvy:

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 1),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 2),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 3), *« ·· «· ···· · · φ··· ΦΦ φ φ · φ ΦΦ φφφ φ φ

ΦΦ φφφ φ φφφ φ

1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 4),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((bezoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 5),

1424hien-2'-yl-2-oxoethyl)-34fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniurnbromid (sloučenina č. 6),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č.7),

1-(2-fenylamÍno-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 8),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokafbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 9),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbiOmid (sloučenina č. 10),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkaít>onylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 11),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 12),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 13),

N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina č. 14),

N,N'-di[3-karbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 15),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-(1-oxo-3-cyklohexyl)-propyl)hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 16),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-({2-(1-oxo-3-cyklohexyl)propyl}hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 17),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumbromid (sloučenina č. 18), • · ·· · · ·· · · · · ··· · · 9 »99

99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 19), 1-(2',4'-dichlor-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 20),

N,N'-di[3-karbonyl-1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 21),

1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 22),

N,N'-di[3-karbonyl-1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 23), 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 24),

1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 25),

1-(2-(1-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 26),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 27),

N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-hydroxy-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 28),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brom-pyridiniurnchlorid (sloučenina č. 29),

-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridiniumchlorid (sloučenina č. 30),

-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 31),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 32),

1-(2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 33),

1-(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1-yl)-2-Oxoethyl)-3-(2-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 34), 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokartx)nyl)-5-brom-pyridiniumbromid (sloučenina č. 35), 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 36), 1-(2-(5-chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 37), N,N'-di[3-karbonyl-1-(2-(4-nitrothien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 38), 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methyl-pyridiniumbromid (sloučenina č. 39), N,N'-di[3-karbonyl-1-(2-(5-methylthien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 40),

N, N'-di[3-karbonyl-142-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 41),

-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonyl-pyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-kartx>nyl-pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 42), 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(2-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 43),

N,N'-di[3-karbonyl-1-(2-(5-chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydnazin-dichlorid (sloučenina č. 44),

1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 45),

1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 46),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 47),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(bezoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumchlorid (sloučenina č. 48),

1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 49),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 50),

-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 51),

1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 52),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 53),

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(p-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 54),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 55),

1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 56),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 57),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 58), 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)~4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 59),

-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 60),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 61),

1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumbromid (sloučenina č. 62) a

1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(p-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 63).

···· • ·

Tabulka 1A

Representativní pyridiniové deriváty (m znamená číslo 0 nebo 1 a -CORi je v poloze 3)

sloučenin	-Ri a	-r2	-r3	X
3	NHNH-SO2Ph	-	OEt	Br
4	-OCH2CH2OCH3		2,4-dichlorfenyl	Br
5	-NHCH2CH2OCOPh		NHfenyl	Cl
6	-NHNHCONHPh		2-thienyl	Br
7	NHCH2CH2OCOCH3		fenyl	Br
8	NHNHSO2Ph		NH-fenyl	Cl
9	NHNHSO2Ph(4-CH3)		NH-fenyl	Cl
10	OCH2CH2OCOPh		fenyl	Br
11	-NHNHCOPh		2-thienyl	Br
12	NHNHSO2CH2Ph		OEt	Br
13	NHNHSO2CH2Ph		fenyl	Br
14	struktura vzorce a		2-furyl	Br
15	struktura vzorce b		2-thienyl	Cl
16	NHNHCOCH2CH2-cyklohexyl		2-thienyl	Br
17	NHNHCOCH2CH2-cyklohexyl		NH-fenyl	Cl
18	NHCH2CH2OCO-fenyl		2-thienyl	Br
19	NHCH2CH2OCO-fenyl		CH2CO2-ethyl	Cl
20	-NHCH2CH2OCH3		-2,4-dichlorfenyl	Br
21	struktura vzorce c		NH-cyklopropyl	Cl
22	-NHCH2CH2OCH3		NH-cyklopropyl	Cl
23	struktura vzorce d		NH-isopropyl	Cl
24	struktura vzorce e	-	2-thienyl	Cl
25	NHNHSO2CH3	-	NH-isopropyl	Cl

·· 99 φφ ··♦· ·· · φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ • φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ

26	NHNHSO2CH3		1-pyrrolidinyl	Cl
27	nhnhso2ch3		2-thienyl	Cl
28	struktura vzorce f		-OH	Cl
29	nhch2ch2och3		2-thienyl	Cl
30	struktura vzorce g		2-thienyl	Cl
31	struktura vzorce h		2-thienyl	Cl
32	-NHNHSO2-isopropyl		2-thienyl	Br
33	-NHNHSO2CH3		struktura vzorce i	Cl
34	-nhnhso2ch3		struktura vzorce j	Cl
35	-nhnhso2ch3	5-Br	2-thienyl	Br
36	-nhnhcoc2h5		2-thienyl	Br
37	-nhnhso2ch3		5-chlor-2-thienyl	Br
38	struktura vzorce k		4-nitro-2-thienyl	Cl
39	-NHNHSO2CH3	6-Me	2-thienyl	Br
40	struktura vzorce 1		5-methyl-2-thienyl	Cl
41	struktura vzorce m		struktura vzorce j	Cl
42	struktura vzorce n		2-thienyl	Cl
43	-NHNHSO2CH3		struktura vzorce o	Cl
44	struktura vzorce p		5-chlor-2-thienyl	Cl
45	-NHNHSO2CH3		5-methyl-2-thienyl	Cl
46	-nhnhso2ch3		4-nitro-2-thienyl	Br
47	-NHNHPh		-NHPh	Cl
49	-NHNHSO2CH3		5-nitro-2-thienyl	Cl
50	-nhnhso2cf3		2-thienyl	Cl
51	-NHNHPh		2-thienyl	Br
52	-NHNHS02-4-methoxyfenyl		2-thienyl	Br
53	-NHNHCONHPh		-OEt	Br
54	-NHNHSO2-4-methylfenyl		-OEt	Br
55	-NHNHCONHPh	-	Ph	Br
56	-NHNHSO2CH2Ph	-	-NHPh	Cl
58	-NHNHPh	-	Ph	Br

44 44 • 4 4 4 • 44 4 4 4 4 4 4 444 4 44	4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4
	13
60 -NHNHPh	-OEt	Br
61 -NHNHSO2-4-methoxyfenyl	Ph	Br

(a)

(b)

(d) o

(f) ·«

9999

9

9999 99 ··

O

COOEt (m) (n)

Z^*S

-y

EtOOC (O)

Tabulka 1B

Representativní pyridiniové deriváty (m znamená číslo 0 a -COR1 je v poloze 4)

sloučenina	-Ri	-r2 -r3	X
1	NHNHSO2Ph	OEt	Br
2	NHNHSO2Ph	NH-fenyl	Cl
48	-NHCH2CH2OCOPh	-NHPh	I
57	-NHNHSO2CH3	-Ph	Br
59	-NHCH2CH2OCOPh	-OEt	Br
62	-NHCH2CH2OCOPh	-Ph	Br
63	-NHNHSO2CH3	-OEt	Br

Podle provedení předloženého vynálezu se předložené sloučeniny používají pro léčení diabetických komplikací a komplikací souvisejících se stárnutím, mezi které patří onemocnění ledvin, nervové poškození, ateroskleróza, retinopatie, dermatologické stavy a zbarvení zubů vyskytující se díky vyšším hladinám dříve vytvořených • · • · · · ··

AGE. Zvýšené hladiny dříve vytvořených AGE se mohou regulovat rozštěpením AGE produktů použitím sloučenin uvedených v tomto vynálezu.

Tento vynález poskytuje také způsob výroby nových pyridiniových sloučenin.

Uvedený způsob výroby sloučeniny 15 zahrnuje přidání roztoku 2-chlor-acetylthiofenu v isopropanolu k N,N’-di(nikotinyl)hydrazinu rozpuštěnému v methanolu, vaření šest hodin pod zpětným chladičem, ochlazení, zfiltrování vysrážené pevné látky, promytí pevné látky horkým ethylacetátem a konečně vyčištění pevné látky 20 ml methanolu s ethylacetátem (3:1). Získá se tak žádaná sloučenina.

Podobné se vyrábějí další nové sloučeniny z příslušné substituovaných pyridinových derivátů s následující kvartemizací příslušným reakčním činidlem vařením pod zpětným chladičem v alkoholických rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, propanol atd., a vysokovroucích rozpouštědlech, jako je toluen nebo xylen atd., po dobu 6 až 48 hodin. Získají se tak žádané sloučeniny.

Příklady substituovaných pyridinových derivátů, které lze použít pro výrobu specifických sloučenin podle vynálezu, jsou uvedeny níže:

1. N,N'-di(nikotinyl)hydrazin,

2. 3-[(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

3. 3-[(2-methansulfonyl)hydrazinokarbonyljpyridin,

4. 3-[(2-benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridin,

5. 3-[(2-fenylsulfonyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

6. 3-[(2-acetoxy)ethyloxykarbonyl]pyridin,

7. 3-[(2-benzoyloxy)ethyloxykarbonyl]pyridin,

8. 3-[(2-methoxy)ethyloxykarbonyl]pyridin,

9. 3-[(2-fenylaminokarbonyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

10. 3-[(2-acetoxy)ethylaminokarbonyl]pyridin,

11. 3-[(2-(4-methylfenylsulfonyl)hydrazinokarbonyl]pyridin, ·« ···· • 9

12. 3-[(2-benzoyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

13. 3-[(2-fenylmethansulfonyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

14. 3-[(2-(3-cyklohexylpropanoyl)hydrazinokarbonyl]pyridin,

15. 3-[(2-methoxy)ethylaminokart)onyl]pyridiri a

16. 3-{ 1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridin.

Příklady kvartemizačních činidel, která se mohou použít v této reakci, jsou uvedeny níže:

1. 2-bromacetylthiofen,

2. 2-chloracetylthiofen,

3. fenacylbromid,

4. fenacylchlorid,

5. 2,4-dichlofenacylbromid,

6. N-fenylchloracetamid,

7. N-cyklopropylchloracetamid,

8. ethylbromacetát,

9. bromacetylfuran,

10. N-isopropylchloracetamid,

11. N-chloracetyl-2-pyrrolidon a

12. chloroctová kyselina.

In vitro testování aktivity štěpení AGE: In vitro tvorba AGE, studovaná v laboratoři inkubováním redukujícího cukru glukosy proteinem, hovězím sérovým albuminem, vedla ke zhnědnutí roztoku a zvýšení fluroescence. Pro sledování zvýšené tvorby AGE byla jako kriterium použita fluorescence.

• 9 ·· ·· ···· ·· >

···· · · · · · ·· • ·· · 9 · · · · > · ·«· · ··· · · • · · ···· ·· · ·«·· ·· ·· ·· ·· ···

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Aktivita štěpení AGE byla potvrzena níže uvedeným postupem testování.

Materiály:

hovězí sérový albumin (frakce V) (BSA) glukosa pro analýzu fosforečnanový pufr (PBS)

Zařízení:

čtečka mikrodesek ELISA - Spectramax Plus (Molecular Devices, USA) systém promývání mikrodesek (Bio-Tec Instruments, USA) pH-metr

Metody pokusu:

ELISA test (enzyme linked immunosorbent assay)

160 mg/ml proteinu, hovězího sérového albuminu, BSA, a 1,6M glukosa byly rozpuštěny ve fosforečnanovém pufru, PBS. Jako ochranné činidlo byl přidán azid sodný v 0,02% (hmotn.) koncentraci. Tento roztok se asepticky zfiltruje 0,22μΜ filtrem a nechá se stárnout 16 týdnů při 37 °C. Po 16 týdnech byl roztok dialyzován proti PBS, rozdělen na podíly a skladován při -20 °C.

Pro stanovení aktivity štěpení AGE se 10 pg/ml šestnáctitýdenního AGE-BSA inkubuje s různými koncentracemi testovaných sloučenin 24 hodin při 37 °C. ELISA testem se stanoví aktivita štěpení AGE testovanými sloučeninami.

·<··· • · · · •·· • ··

99

999999

99

99

9 9· • · ·9

9999

9

999

Test ELISA se provádí následujícím způsobem:

1. Různé koncentrace šestnáctitýdenního AGE-BSA se potáhnou na mikrotitrovací desku jako standard. Každá koncentrace se potáhne v trojím provedení.

2. Testované vzorky se potáhnou na mikrotitrovací desku v koncentraci 5 ng až 20 ng na jamku v trojím provedení.

3. Deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.

4. Po inkubaci se deska promyje PBST (PBS s 0,05 % hmotn. Tweenu 20).

5. Provede se blokování 5% (hmotn.) sbíraným mlékem v PBS při 37 °C po dobu jedné hodiny.

6. Deska se promyje PBST.

7. Přidá se primární protilátka proti AGE-BSA a deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.

8. Deska se promyje PBST.

9. Přidá se konjugát sekundární protilátka protikráličí HRPO (křenová peroxidasa) a deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.

10. Deska se promyje PBST.

11. Provede se vybarvení OPD (dihydrochloridem orthofenylendiaminu) a peroxidem vodíku.

12. Po 15 minutách inkubace při 37 °C se čtečkou mikrodesek ELISA změří OD (optická hustota) při 450 nm až 620 nm.

Aktivita štěpení sloučeninami byla stanovena podle následujícího vzorce:

% aktivity štěpení = [(00450^20 kontroly - OD₄₅o^2o testu):(OD₄₅o62o kontroly)]. 100, kde

OD45O620 kontroly je absorbance 20 ng AGE-BSA po 24 hodinách inkubace při 37 °C bez testované sloučeniny a

OD450620 testu je absorbance 20 ng AGE-BSA po 24 hodinách inkubace při 37 °C s testovanou sloučeninou.

• · 9 9 ·· ···· ·· • · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···

Použitím specifických příkladů se vypočte % aktivity štěpení AGE a zaznamená se v tabulce 2.

Tabulka 2

vzorek	koncentrace (mM)	% štěper
PTB	10	27
	20	47
sloučenina 4	10	13
	25	41
sloučenina 5	10	37
	25	90
sloučenina 14	10	14
sloučenina 15	5	20
sloučenina 20	5	17,66
sloučenina 21	5	22,8
sloučenina 22	10	12,38
sloučenina 24	10	12,51
sloučenina 25	10	10,85
sloučenina 27	10	17,53
sloučenina 29	10	32,38
sloučenina 31	2,5	85,67
sloučenina 32	10	31,45
sloučenina 33	10	20,94
sloučenina 34	10	25,34
sloučenina 35	2,5	29,36
sloučenina 36	10	33,43
sloučenina 37	10	40,85

» ·

	21
sloučenina 38	10	75,92
sloučenina 39	1,0	77,69
sloučenina 40	10	81,95
sloučenina 41	10	20,31
sloučenina 42	1	95,36
sloučenina 43	10	25,06
sloučenina 44	10	78,41
sloučenina 45	10	25,17
sloučenina 46	10	60,94
sloučenina 47	2,5	68,35
sloučenina 48	10	19,07
sloučenina 49	1	42,01
sloučenina 50	10	92,64

Sloučeniny 5, 29, 31, 32, 35, 36 až 40, 42, 44, 46, 47, 49 a 50 mají tedy lepší aktivitu spočívající ve štěpení AGE při srovnání s PTB, při čemž účinnosti sloučenin 31, 38 až 40, 42, 44, 46, 47, 49 a 50 jsou významně vyšší.

In vivo testování aktivity štěpení AGE

Byly studovány příznivé účinky testovaných sloučenin na diabetickou neuropatii a nefropatii u krysích modelů diabetů. Krysy byly rozděleny do tří skupin. První skupina byla neošetřená nediabetická zvířata ve stejném věku, druhá skupina byla diabetická kontrolní a třetí skupina byla diabetická skupina ošetřená testovanou sloučeninou. Každá ošetřená skupina měla svoji vlastní odpovídající kontrolní a diabetickou skupinu. Druhá a třetí skupina byla ošetřena Streptozotocinem (STZ) v dávce 60 mg/kg pro indukování diabetů. Po skončení 12 týdnů diabetů byly krysy ošetřeny denním podáváním testované sloučeniny (dávky jsou uvedeny v tabulce) po dobu 8 týdnů. Na konci léčení bylo vyhodnoceno vymizení kreatininu a rychlost nervové vodivosti (NOV) zvířat.

Vymizení kreatininu krys bylo vyhodnocováno následujícím způsobem:

vymizení kreatininu = [(koncentrace kreatininu v moči): (koncentrace kreatininu v krvi)] krát ml moči prošlé/minutu

Vymizení kreatininu v neošetřené diabetické skupině bylo srovnáno s ošetřenou skupinou a procenta zlepšení jsou uvedena v tabulce 3.

Rychlost nervové vodivosti byla měřena použitím modifikovaného způsobu podle Biro a spol. (1998). Ve stručnosti - v anestezi byly ischiatické a tibiální nervy elektricky stimulovány v ischiatické incuzuře nebo kotníku. Elektromyogramy (EMG) zaznamenané v chodidlových svalech sestávaly ze dvou složek: a) přímé motorické odpovědi s krátkou latencí (M) a monosynapticky vyvolané senzorové odpovědi s dlouhou latencí (H, Hoffmannův reflex). Byla změřena latence a trvání M odpovědí. Rychlost vodivosti motorického nervu (MNCV) byla vypočtena následujícícm způsobem:

MNCV = (vzdálenost mezi ischiatickými a tibiálními stimulačními body):

:(rozdíly latence pro a Μ^₍)

Procento zlepšení rychlostí nervové vodivosti ve skupině ošetřené testovanými sloučeninami bylo vypočteno následujícím způsobem:

% zlepšení NOV = (NCV ošetřené skupiny - NCV diabetické skupiny):

:(NCV kontrolní skupiny - NCV diabetické skupiny) ·· · · · · · · · · · · · • · · a · · · · ·· · • ·· · · · · · · ······ · · · · · • a · · · · · · ·· aaaa ·· ·· ·· ·····

Tabulka 3

Účinek sloučeniny č. 14 a 21 na vymizení kreatininu a na rychlosti nervové vodivosti

parametry	sloučenina č. 15 (7,5 mg/kg, b.i.d.)	sloučenina č.21 (6,0 mg/kg, b.i.d.)
% zvýšení vymizení kreatininu	103,0	5,0
% zvýšení NCV	60,0	58,4

Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny této skupiny mají příznivé účinky na vymizení kreatininu a na rychlosti nervové vodivosti.

Diskuse výsledků testů

Všechny testované sloučeniny uvedené v předložené přihlášce měly in vitro účinek spočívající ve štěpení AGE. Za podmínek chronické hyperglykemie u krys existuje spontánní neenzymatická reakce mezi glukosou, lipidy a proteiny, která vede k tvorbě pokročilé glykosylace konečných produktů. U tohoto zvířecího modelu bylo demonstrováno snížení vymizení kreatininu a snížení rychlosti nervové vodivosti. Tyto změny souvisely s poškozením renálních a neuronálních tkání. U chronických NIDDM pacientů existuje snížení vymizení kreatininu jako projev diabetů indukovaného renálním poškozením. Jeden z hlavních faktorů, který přispívá k renálnímu poškození, je glykace proteinů s dlouhou životností v ledvinách. Je dobře známo, že u chronicky diabetických subjektů existuje snížení rychlosti nervové vodivosti, což se projevuje jako neuropatie. Rozštěpení zesíťovaných proteinů v neuronálních tkáních a související vaskulatuře by mohlo vést ke zlepšení neuronální funkce.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují funkční zlepšení jak v pojmech zlepšení vymizení kreatininu tak zlepšení rychlosti nervové vodivosti. Shora uvedené důkazy jasně ukazují, že tyto sloučeniny by mohly hrát hlavní roli pň prevenci a léčení různých diabetických komplikací a komplikací souvisejících se stárnutím, jako je nefropatie a neuropatie.

Následující příklady uvádějí způsoby výroby specifických nových sloučenin podle vynálezu, jak jsou tyto sloučeniny uvedeny v tabulce 1. Následující navržené sloučeniny jsou pouze příklady a v žádném případě neznamenají omezení tohoto vynálezu.

Příklad 2

Výroba 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromídu (sloučenina 1)

K vroucímu roztoku N-(benzensulfonyl)-isonikotinyl-hydrazidu (1,0 g, 0,036 molu) v isopropanolu (25 ml) se přidá roztok ethylbromacetátu (0,6 g, 0,036 molu) v isopropanolu (10 ml) a reakční směs se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ve vakuu zahustí (na 10 ml) a překrystaluje se ze směsi methanolu s ethylacetátem (3:1, 15 ml). Získá se tak pevná látka. Tato pevná látka se dále promyje ethylacetátem (10 ml). Získá se tak 1,05 g žádaného produktu. Výtěžek 60 % hmotn. T.t. 171 až 173 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1745, 1685 a 1645. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,41 (1 H, s), 10,39 (1 H, s), 9,10 (2 H, d), 8,27 (2 H, d), 7,82 až 7,80 (2 H, d), 7,60 až 7,57 (1 H, t), 7,50 až 7,46 (2 H, t), 5,63 (2 H, s),

4,18 až 4,12 (2 H, q), 1,19 až 1,15 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 364,365 a 366.

Podle shora uvedeného postupu se syntetizují zreagováním odpovídajících pyridinových derivátů s příslušnými reakčními činidly varem pod zpětným chladičem v methanolu, ethanolu, propanolu, toluenu nebo xylenu po dobu 6 až 48 hodin. Získají se tak žádané sloučeniny následující sloučeniny.

• · · · · ♦ · · ♦ · · · • · · · · · · · · · ···· *· ·♦ 4· ·* ···

Příklad 3

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina 2)

Výtěžek 10 % hmotn. T.t. 225 až 227 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1693,1642 a 1592.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,55 (1 H, s), 10,99 (1 H, s), 10,49 (1 H, s), 9,20 (2 H, d), 8,34 (2 H, d), 7,89 (2 H, d), 7,73 až 7,64 (1 H, t), 7,61 až 7,56 (4 H, m), 7,37 až 7,33 (2 H, t), 7,12 až 7,09 (1 H, t), 5,73 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 411, 412, 413 a 414.

Příklad 4

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbiOmid (sloučenina 3)

Výtěžek 75 % hmotn. T.t. 145 až 147 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1744,1713 a 1633. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,27 (1 H, s), 10,36 (1 H, s), 9,28 (1 H, s), 9,09 (1 H, d), 8,83 (1 H, d), 8,27 až 8,24 (1 H, m), 7,82 až 7,79 (2 H, m), 7,58 (1 H, t), 7,48 (2H, t), 5,59 (2 H, s), 4,17 až 4,12 (2 H, q), 1,16 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 364,365 a 366.

Příklad 5

1-(2-(2',4'-Dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 4)

Výtěžek 25 % hmotn. T.t. 156 až 158 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1731,1706 a

1640. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,61 (1 H, s), 9,20 (1 H, d), 9,13 (1

H, d), 8,45 až 8,41 (1 H, m), 8,15 (1 H, d), 7,92 (1 H, d), 7,78 až 7,76 (1 H, m), 6,49 (2 • * · · ·· φφφφ · ·φ <· · · · · · · · φ0 φ • φ φ · · · · ·φ φ · Ο Φ · φ · ΦΦ· •ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ φφφ

Η, s), 4,56 až 4,54 (2 Η, m), 3,72 až 3,69 (2 Η, q), 3,31 (3 Η, s). Hmotnostní spektrum:

m/z 368, 369, 370 a 371.

Příklad 6

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(2-(bezoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina 5)

Výtěžek 70 % hmotn. T.t. 171 až 172 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1720, 1692 a 1668. ’H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,06 (1 H, s), 9,67 (1 H, t), 9,59 (1 H, s), 9,20 (1 H, d), 9,11 (1 H, d), 8,36 až 8,32 (1 H, m), 8,00 (2 H, d), 7,66 až 7,61 (3 H, m), 7,51 (2 H, t), 7,34 (2 H, t), 7,10 (1 H, t), 5,77 (2 H, s), 4,45 (2 H, t), 3,76 až 3,72 (2 H, q). Hmotnostní spektrum: m/z 404, 405, 406 a 407.

Příklad 7

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 6)

Výtěžek 30 % hmotn. T.t. 202 až 204 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1718 a 1673. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,03 (1 H, s), 9,55 (1 H, s), 9,18 (1 H, d),

9,10 (1 H, d), 9,00 (1 H, s), 8,57 (1 H,s), 8,46 až 8,42 (1 H, t), 8,25 až 8,22 (2 H, m), 7,47 až 7,45 (2 H, d), 7,43 až 7,41 (1 H, t), 7,29 až 7,25 (2 H, t), 7,0 až 6,96 (1 H, t),

6,46 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 381, 382 a 383.

Příklad 8

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylamÍnokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 7)

Výtěžek 55 % hmotn. T.t. 186 až 188 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1734,1697 a 1679.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,47 (1 H, s), 9,36 (1 H, t), 9,13 až 9,05 (2 H, m), 8,42 až 8,38 (1 H, m), 8,06 (2 H, d), 7,80 (1 H, t), 7,67 (2 H, t), 6,54 (2 H, s), 4,18 (2 H, t), 3,61 až 3,57 (2 H, q), 2,02 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 327, 328 a 329.

Příklad 9

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina 8)

Výtěžek 38 % hmotn. T.t. 232 až 234 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1689,1636 a 1596.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,30 (1 H, s), 10,80 (1 H, s), 10,37 (1 H, s), 9,29 (1 H, s), 9,09 (1 H, d), 8,81 (1 H, d), 8,25 až 8,21 (1 H, t), 7,82 až 7,80 (2 H, d), 7,59 až 7,46 (5 H, m), 7,28 až 7,24 (2 H, t), 7,04 až 7,00 (1 H, t), 5,62 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 411, 412,413 a 414.

Přikladlo

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-rnethylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina 9)

Výtěžek 48 % hmotn. T.t. 205 až 206 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1712,1681 a

1632.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,35 (1 H, s), 10,86 (1 H, s), 10,36 (1 H, s), 9,38 (1 H, s), 9,17 (1 H, d), 8,90 (1 H, d), 8,34 až 8,30 (1 H, m), 7,78 až (2 H, • · ·· · ·

d), 7,59 (2 H, d), 7,37 až 7,33 (4 H, m), 7,11 (1 H, t), 5,70 (2 H, s), 2,36 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 425, 426, 427 a 428.

Příklad 11

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 10)

Výtěžek 35 % hmotn. T.t. 132 až 134 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1730, 1705 a 1690. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,80 (1 H, s), 9,36 (1 H, d), 9,30 (1 H, d), 8,58 (1 H, t), 8,21 (2 H, d), 8,12 (2 H, d), 7,95 (1 H, t), 7,85 až 7,80 (3 H, m), 7,68 (2 H, t), 6,71 (2 H, s), 4,95 až 4,93 (2 H, m), 4,82 až 4,80 (2 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 390,391 a 392.

Příklad 12

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 11)

Výtěžek 45 % hmotn. T.t. 80 až 81 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1700, 1663 a 1631. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,49 (1 H, s), 10,95 (1 H, s), 9,67 (1 H, s), 9,34 (1 H, d), 9,27 (1 H, d), 8,52 až 8,48 (1 H, m), 8,29 až 8,28 (2 H, m), 8,00 (2 H, d), 7,68 (1 H, t), 7,59 (2 H, t), 7,46 (1 H, t), 6,63 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 366, 367, 368 a 369.

Příklad 13

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 12)

Výtěžek 50 % hmotn. T.t. 147 až 148 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1749, 1698 a 1640.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,57 (1 H, s), 10,21 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 9,38 (1 H, d), 9,24 (1 H, d), 8,59 až 8,56 (1 H, m), 7,67 až 7,65 (2 H, m), 7,58 až 7,52 (3 H, m), 5,90 (2 H, s), 4,68 (2 H, s), 4,45 až 4,39 (2 H, q), 1,43 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 377, 378 a 379.

Příklad 14

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 13)

Výtěžek 80 % hmotn. T.t. 205 až 207 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1687 a 1637. *H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,59 (1 H, s), 10,20 (1 H, s), 9,71 (1 H,

s), 9,33 (1 H, d), 9,27 (1 H, d), 8,62 až 8,59 (1 H, m), 8,25 až 8,23 (2 H, d), 7,99 až 7,95 (1 H, t), 7,86 až 7,82 (2 H, t), 7,67 až 7,65 (2 H, m), 7,57 až 7,52 (3 H, m), 6,72 (2 H, s), 4,69 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 410, 411,412 a 413.

Příklad 15

N,N'-Di[3-karbonyl-1-(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina č. 14)

Výtěžek 23 % hmotn. T.t. 267 až 269 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1687 a 1660. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,65 (2 H, s), 9,56 (2 H, s), 9,21 až 9,15 (4 H, m), 8,48 až 8,44 (2 H, t). 8,23 (2 H, s), 7,74 až 7,73 (2 H, d), 6,91 až 6,90 (2 H, d), 6,34 (4 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 459,460 a 461.

♦ Φ Φ Φ · · · φ φ ♦ φφφ φφ φ · φ ♦ φ · · φ « φφφ φ

Příklad 16

N,N'-Di[3-karbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 15)

Výtěžek 35 % hmotn. T.t. 275 až 277 °C. IČ spektrum (KBr, cm¹): 3374, 1665, 1632 a 1410. NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,88 (2 H, s), 9,66 (2 H, s), 9,29 až 9,24 (4 H, m), 8,48 až 8,44 (2 H, m), 8,25 až 8,23 (4 H, m), 7,43 až 7,41 (2 H,

m), 6,53 (4 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z491, 492, 493 a 494.

Příklad 17

1-(2-Tien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-(1-oxo-3-cyklohexyl)-propyl)hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 16)

Výtěžek 15 % hmotn. T.t 217 až 219 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3190, 1708, 1667 a 1404. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,07 (1 H, s), 10,22 (1 H, s), 9,51 (1 H, s), 9,16 až 9,15 (1 H, d), 9,06 až 9,04 (1 H, d), 8,42 až 8,40 (1 H,

m), 8,25 až 8,21 (2 H, m), 7,43 až 7,40 (1 H, m), 6,44 (2 H, s), 2,25 až 2,22 (2 H, t), 1,72 až 1,60 (5 H, m), 1,49 až 1,43 (2 H, q), 1,24 až 1,10 (4 H, m), 0,9 až 0,85 (2 H,

m). Hmotnostní spektrum: m/z 400, 401, 402 a 403.

Příklad 18

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-({2-(1-oxo-3-cyklohexyl)propyl}hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 17)

Výtěžek 25 % hmotn. T.t. 234 až 236 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm‘¹): 1689,

1652 a 1625. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆₁ 400 MHz, δ): 11,11 (1 H, s), 10,95 (1 H,

s), 10,23 (1 H, s), 9,56 (1 H, s), 9,23 až 9,21 (1 H, d), 9,06 až 9,04 (1 H, d), 8,38 až

8,35 (1 H, m), 7,62 až 7,60 (2 H, d), 7,37 až 7,33 (2 H, t), 7,12 až 7,09 (1 H, t), 5,75 (2 «· · » 9 · · ♦ « φ Φ* • Φ φ · Φ · φ ·ΦΦ

Η, s), 2,25 až 2,22 (2 Η, t), 1,72 až 1,60 (5 Η, m), 1,49 až 1,43 (2 Η, m), 1,25 až 1,10 (4 H, m), 0,91 až 0,83 (2 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 409, 410, 411 a 412.

Příklad 19

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumbromid (sloučenina č. 18)

Výtěžek 40 % hmotn. T.t. 125 až 127 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1710 a 1675. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,48 (1 H, s), 9,43 až 9,41 (1 H, t), 9,12 až (,11 (1 H, d), 9,05 až 9,02 (1 H, d), 8,40 až 8,36 (1 H, m), 8,25 až 8,20 (2 H, m), 8,00 až 7,98 (2 H, m), 7,68 až 7,64 (1 H, m), 7,54 až 7,50 (2 H, m), 7,42 až 7,40 (1 H, m), 6,43 (2 H, s), 4,46 až 4,43 (2 H, t), 3,77 až 3,73 (2 H, q). Hmotnostní spektrum: m/z 395, 396, 397 a 398.

Příklad 20

1-(4-Ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 19)

Výtěžek 35 % hmotn. T.t. 147 až 149 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1743, 1720, 1680 a 1627.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,62 až 9,59 (1 H, t), 9,32 až 9,29 (1 H, s), 9,05 až 9,03 (1 H, d), 8,93 až 8,90 (1 H, d), 8,27 až 8,24 (1 H, m), 7,92 až 7,89 (2 H, d), 7,59 až 7,55 (1 H, m), 7,45 až 7,41 (2 H, m), 5,82 (2 H, s), 4,37 až 4,34 (2 H, t), 4,08 až 4,03 (2 H, q), 3,80 (2 H, s), 3,67 až 3,63 (2 H, q), 1,15 až 1,11 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 399, 400 a 401.

• · · · · · · ♦ · · • · · · · · · · ♦ · · · · · · · · ·

Poklad 21

1-(2',4'-Dichlor-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 20)

Výtěžek 70 % hmotn. T.t. 93 až 95 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1704, 1664 a 1636. *H NMR spektrom (DMSO-cfe, 400 MHz, δ): 9,48 (1 H, s), 9,29 (1 H, široký s),

9,11 až 9,08 (2 H, m), 8,41 až 8,38 (1 H, m), 8,15 až 8,13 (1 H, d), 7,92 až 7,91 (1 H,

t), 7,78 až 7,75 (1 H, m), 6,44 (2 H, s), 3,52 (2 H, široký s), 3,51 (2 H, široký s), 3,28 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 367, 368, 369 a 370.

Příklad 22

N,N'-Di[3-karbonyl-1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 21)

Výtěžek 40 % hmotn. T.t. 228 až 230 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1675,1636 a 1298.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,85 (2 H, s), 9,59 (2 H, s), 9,25 až

9,19 (4 H, m), 9,00 až 8,99 (2 H, d), 8,39 až 8,36 (2 H, m), 5,53 (4 H, s), 2,73 až 2,66 (2 H, m), 0,78 až 0,62 (4 H, m), 0,53 až 0,49 (4 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 437, 438 a 439.

Příklad 23

1-(2-Cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 22)

Výtěžek 10 % hmotn. T.t. 122 až 124 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1661, 1633,

1549 a 1121.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆,400 MHz, δ): 9,40 (1 H, s), 9,08 až 9,02 (2

H, m), 8,28 až 8,25 (1 H, m), 5,53 (2 H, s), 3,66 až 3,61 (4 H, m), 3,39 (3 H, s), 2,78 až ····

2,74 (1 H, m), 0,80 až 0,75 (2 H, m), 0,64 až 0,61 (2 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 278,279 a 280.

Příklad 24

N,N'-Di[3-karbonyl-1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 23)

Výtěžek 35 % hmotn. T.t. 114 až 116 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1707, 1668 a 1637.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,84 (2 H, s), 9,59 (2 H, s), 9,21 až 9,18 (4 H, m), 8,74 až 8,72 (2 H, d), 8,39 až 8,35 (2 H, m), 5,53 (4 H, s), 3,92 až 3,84 (2 H, m), 1,14 až 1,02 (12 H, d). Hmotnostní spektrum: m/z 441,442 a 443.

Příklad 25

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydfazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 24)

Výtěžek 56 % hmotn. T.t. 233 až 235 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1680, 1637, 1404 a 1293. *H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,62 (1 H, s), 11,05 (1 H,

s), 9,62 (1 H, s), 9,24 až 9,23 (1 H, d), 9,18 až 9,16 (1 H, d), 8,58 až 8,56 (1 H, m),

8,46 až 8,43 (1 H, m), 8,26 až 8,24 (2 H, m), 8,02 až 8,00 (1 H, m), 7,61 až 7,58 (1 H, m), 7,43 až 7,41 (1 H, m), 6,51 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 401, 402, 403, 404 a 405.

·· · ·

4 • · 4 * 4 4 4*4 4

44 · · · * · 4 ······ · · ·· · · >

Příklad 26

1-(2-lsopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokart>onyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 25)

Výtěžek 10 % hmotn. T.t. 227 až 229 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1691, 1670, 1566 a 1330.¹H NMR spektrum (DMSO-d_6l 400 MHz, δ): 11,55 (1 H, s), 9,94 (1 H, s),

9,52 (1 H, s), 9,16 až 9,14 (1 H, m), 9,09 až 9,07 (1 H, m), 8,72 až 8,70 (1 H, m), 8,34 až 8,30 (1 H, m), 5,50 (2 H, s), 3,89 až 3,84 (1 H, m), 3,11 (3 H, s), 1,13 až 1,12 (6 H,

d). Hmotnostní spektrum: m/z 315, 316 a 317.

Příklad 27

1-(2-(1-Pyirolidinyl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 26)

Výtěžek 21,00 % hmotn. T.t. 205 až 207 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1699, 1646 a 1589.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,50 (1 H, s), 9,94 (1 H, s),

9,46 (1 H, s), 9,11 až 9,06 (2 H, m), 8,36 až 8,33 (1 H, t), 5,75 (2 H, s), 3,55 až 3,48 (3 H, m), 3,10 (3 H, s), 2,00 až 1,95 (2 H, m), 1,87 až 1,81 (2 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 327, 328, 329 a 330.

Příklad 28

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 27)

Výtěžek 31,00 % hmotn. T.t. 215 až 217 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1685,

1666 a 1635.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,49 (1 H, s), 9,96 (1 H, s),

9,55 (1 H, s), 9,18 (1 H, d), 9,10 (1 H, d), 8,43 až 8,39 (1 H, t), 8,25 až 8,22 (2 H, m),

7,42 (1 H, t), 6,47 (2 Η, s), 3,09 (3 Η, s). Hmotnostní spektrum: m/z 340, 341, 342 a 343.

Příklad 29

N, N'-Di[3-karbonyl-1 -(2-hydroxy-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č.28)

Výtěžek 43,00 % hmotn. T.t. 235 až 240 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1743,1700 a 1672.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,89 (2 H, s), 9,69 (2 H, s), 9,31 až 9,29 (2 H, d), 9,25 až 9,23 (2 H, d), 8,43 až 8,39 (2 H, t), 5,70 (4 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 360, 361 a 362.

Příklad 30

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brom-pyridiniumchlorid (sloučenina č. 29)

Výtěžek 31,00 % hmotn. T.t. 180 až 182 °C. IČ spektrum (KBr, cm¹): 1661 a 1620.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,58 až 9,54 (2 H, d), 9,43 až 9,39 (2 H, d), 8,25 až 8,21 (2 H, m), 7,41 (1 H, t), 6,43 (2 H, s), 3,51 (4 H, m), 3,29 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 384, 385, 386, 387 a 388.

Příklad 31

-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)-pyridyl]hydrazinopyridiniumchlorid (sloučenina č. 30)

Výtěžek 30,00 % hmotn. T.t. 222 až 225 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1726,

1708 a 1662. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,47 (1 H, s), 11,23 (1 H,

s), 9,58 (1 H, s), 9,22 až 9,15 (3 H, m), 8,56 až 8,53 (1 H, d), 8,46 až 8,43 (1 H, t), • · · ······ ···· ·· ·· ·· ·Φ ·

8,25 až 8,21 (3 Η, m), 7,42 (1 Η, t), 6,49 (2 Η, s), 3,95 (3 Η, s). Hmotnostní spektrum: m/z 425, 426 a 427.

Příklad 32

-[1 -(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-kaftx)nylpyridinium]-2-{1 -(2-thien-2'-y|-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 31)

Výtěžek 40 % hmotn. T.t. 76 až 80 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1637 a 1513. ’H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,69 (2 H, s), 9,59 až 9,53 (2 H, d),

9,19 (2 H, m), 9,05 (1 H, d), 8,46 až 8,43 (1 H, t), 8,34 (1 H, d), 8,27 až 8,23 (4 H, m), 7,45 až 7,41 (2 H, m), 6,56 (2 H, s), 6,48 (2 H, s), 2,81 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 505, 506 a 507.

Příklad 33

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 32)

Výtěžek 70 % hmotn. T.t. 90 až 95 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1638 a 1589.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,27 (1 H, s), 9,91 (1 H, s), 9,60 (1 H, s), 9,19 až 9,15 (2 H, m), 8,42 až 8,36 (1 H, m), 8,25 až 8,21 (2 H, m), 7,43 až 7,41 (1 H, t), 6,45 (2 H, s), 1,35 až 1,34 (6 H, d). Hmotnostní spektrum: m/z 368, 369 a 370.

Příklad 34

1-(2-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokart>onyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 33)

Výtěžek 17 % hmotn. T.t. 76 až 78 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1684, 1650, 1556 a 1540.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,46 (1 H, s), 9,55 (1 H, s), ·« «·«« • · • ·· · · · · · • · · · · · ··· «

4 4 4 4 · 4 44

4444 *« · · 4 4 44

9,46 (1 H, s), 9,09 až 9,03 (2 H, m), 8,36 až 8,32 (1 H, t), 7,33 až 7,29 (2 H, m), 7,23 až 7,19 (3 H, m), 5,88 až 5,79 (2 H, m), 4,30 až 4,27 (1 H, d), 3,76 až 3,73 (1 H, d), 3,10 (4 H, m), 2,64 (1 H, t), 2,57 až 2,55 (2 H, d), 1,85 (1 H, široký s), 1,72 až 1,63 (2 H, t), 1,36 až 1,28 (1 H, q), 1,13 až 1,03 (1 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 431, 432 a 433.

Příklad 35

1-(2-(2-Ethoxykarbonylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(2-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 34)

Výtěžek 14 % hmotn. T.t. 88 až 91 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1735, 1665 a 1539.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,48 (1 H, s), 9,96 (1 H, s), 9,46 (1 H, s), 9,09 až 9,05 (2 H, m), 8,38 až 8,34 (1 H, t), 5,94 až 5,80 (2 H, q), 4,37 až 4,36 (1 H, d), 4,08 až 4,06 (2 H, d), 3,68 až 3,65 (2 H, m), 3,09 (4 H, m), 2,23 až 2,18 (2 H, m), 2,04 až 1,93 (3 H, m), 1,18 až 1,09 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 399, 400 a 401.

Příklad 36

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brom-pyridiniumbromid (sloučenina č. 35)

Výtěžek 54 % hmotn. T.t. nad 190 až 195 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1682, 1557, 1540 a 1520. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,35 (1 H, s), 10,01 (1 H, s), 9,57 až 9,54 (2 H, d), 9,32 (1 H, s), 8,26 až 8,22 (2 H, m), 7,42 (1 H, s), 6,39 (2 H, s), 3,08 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 418, 419 a 420.

♦ 9 · · 9 9 9999 ·· 9 9 99 9 • 9 9·· 9 · 9 9· ··· 9999 · · 999··· 9· 9 9 999

Příklad 37

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 36)

Výtěžek 69 % hmotn. T.t. 155 až 157 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹).· 1731, 1665 a 1637.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,04 (1 H, s), 9,59 (1 H, s), 9,53 (1 H, d), 9,18 (1 H, s), 9,05 až 9,04 (1 H, d), 8,42 (1 H, s), 8,25 až 8,23 (2 H, m), 7,43 (1 H, s), 6,46 (2 H, s), 4,12 až 4,11 (2 H, s), 1,23 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: miz 334, 335 a 336.

Příklad 38

1-(2-(5-Chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 37)

Výtěžek 87 % hmotn. T.t. 228 až 230 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1708, 1664, 1631 a 1550.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,40 (1 H, s), 9,98 (1 H, s),

9.50 (1 H, s), 9,15 (1 H, d), 9,06 (1 H, d), 8,43 až 8,39 (1 H, t), 8,16 až 8,15 (1 H, d),

7.51 až 7,50 (1 H, d), 6,41 (2 H, s), 3,09 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 374, 375, 376 a 377.

Příklad 39

N,N'-Di[3-karbonyl-1-(2-(4-nitrothien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 38)

Výtěžek 27 % hmotn. T.t. 204 až 207 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1681,1539 a

1514.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,90 (2 H, s), 9,63 (2 H, s), 9,31 až

9,30 (4 H, m), 9,24 až 9,22 (2 H, m), 8,87 (2 H, s), 8,49 až 8,46 (2 H, t), 6,56 (4 H, s).

Hmotnostní spektrum: m/z 581, 582 a 583.

Φ ·

444 4 444 4

Φ 44 4Φ44 φ «

44444Φ 44 44 4« 4

Příklad 40

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-6-methyl-pyridiniumbromid (sloučenina č. 39)

Výtěžek 14 % hmotn. T.t. 90 až 95 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1677 a 1575.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,32 (1 H, s), 9,97 (1 H, s), 9,52 (1 H, s), 8,94 až 8,92 (1 H, d), 8,32 až 8,24 (3 H, m), 7,44 (1 H, t), 6,54 (2 H, s), 3,08 (3 H, s), 2,79 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 354, 355 a 356.

Příklad 41

N,N'-Di[3-karbonyl-1-(2-(5-methylthien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 40)

Výtěžek 37 % hmotn. T.t. nad 166 až 168 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1666 a 1500.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,73 (2 H, s), 9,59 (2 H, s),

9,19 až 9,15 (4 H, d), 8,45 až 8,42 (2 H, t), 8,06 až 8,05 (2 H, d), 7,15 až 7,14 (2 H, d), 6,43 (4 H, s), 2,59 (6 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 519, 520, 521 a 522.

Příklad 42

N, N'-Di[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 41)

Výtěžek 28 % hmotn. T.t. 118 až 120 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1660 a 1510.

Ή NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,75 (2 H, s), 9,51 (2 H, s), 9,20 až 9,10 (4 H, m), 8,43 až 8,40 (2 H, t), 5,97 až 5,83 (4 H, m), 4,39 až 4,36 (2 H, m), 4,27 až

4,22 (1 H, q), 4,12 až 4,05 (4 H, m), 3,71 až 3,63 (4 H, m), 3,48 až 3,40 (1 H, m), 2,26 až 2,19 (2 H, m), 2,05 až 1,91 (5 H, m), 1,30 až 1,27 (1 H, t), 1,19 až 1,15 (5 H, t).

Hmotnostní spektrum: m/z 609,610 a 611.

• ΦΦΦ · · φ φφφ φ φφ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφ φφφφ ·· φφ φφ φφ φφφ

Příklad 43

-[1 -(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonyl-pyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonyl-pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 42)

Výtěžek 54 % hmotn. T.t. nad 127 až 129 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1678 a 1513.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆₁ 400 MHz, δ): 11,86 (2 H, s), 9,83 až 9,64 (4 H, t), 9,24 až 9,23 (2 H, s), 8,82 (1 H, s), 8,48 až 8,45 (1 H, t), 8,34 (1 H, s), 8,26 až 8,24 (4 H, m), 7,44 až 7,42 (2 H, d), 6,52 až 6,46 (4 H, d). Hmotnostní spektrum: m/z 534, 535 a 536.

Příklad 44

1-(2-(4-Karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(2-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 43)

Výtěžek 29 % hmotn. T.t. 190 až 192 °C. IČ spektrum (KBr, cm⁴): 1673 a 1541. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,50 (1 H, s), 9,55 (1 H, s), 9,48 (1 H, s),

9,12 až 9,08 (2 H, m), 8,39 až 8,34 (1 H, t), 6,04 až 5,99 (2 H, m), 4,94 až 4,91 (1 H, m), 4,87 až 4,84 (1 H, d), 4,73 až 4,71 (1 H, d), 4,28 až 4,23 (1 H, q), 4,14 až 4,09 (1

H, q), 3,43 až 3,38 (1 H, m), 3,27 až 3,22 (1 H, m), 3,10 (3 H, s), 1,30 až 1,27 (1 H, t),

I, 20 až 1,17 (2 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 439, 440 a 441.

Příklad 45

N,N'-Di[3-kartx)nyl-1-(2-(5-chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichlorid (sloučenina č. 44)

Výtěžek 35 % hmotn. T.t. nad 200 až 295 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’¹):

1674, 1590 a 1500.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,90 (2 H, s), 9,64 až

9,61 (2 H, d), 9,29 až 9,20 (4 H, m), 8,47 až 8,44 (2 H, t), 8,18 až 8,17 (2 H, d), 7,51

··	··		·· ·
• ·		• « ·	• · · ·
•
•	• ·	« · · ·	• κ ·
• ♦* ·	··	*· ·»	·· ··

až 7,50 (2 H, d), 6,49 až 6,48 (4 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 559, 560, 561, 562, 563 a 564.

Příklad 46

1-(2-(5-Methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 45)

Výtěžek 22 % hmotn. T.t. 196 až 198 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1689 a 1657. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 11,47 (1 H, s), 9,98 (1 H, s), 9,53 (1 H, d), 9,17 až 9,16 (1 H, d), 9,09 až 9,07 (1 H, d), 8,42 až 8,38 (1 H, t), 8,06 až 8,05 (1 H, d),

7,15 až 7,14 (1 H, d), 6,41 (2 H, s), 3,09 (3 H, s), 2,59 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 354, 355, 356 a 357.

Příklad 47

1-(2-(4-Nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 46)

Výtěžek 52 % hmotn. T.t. nad 200 až 205 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’¹):

1688,1631 a 1541.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,41 (1 H, s), 9,50 (1

H, s), 9,309 až 9,306 (1 H, d), 9,17 až 9,15 (1 H, d), 9,09 až 9,07 (1 H, d), 8,866 až

8,862 (1 H, d), 8,45 až 8,41 (1 H, t), 6,50 (2 H, s), 3,09 (3 H, s). Hmotnostní spektrum:

m/z 385, 386 a 387.

• · ·

Příklad 48 « *· • · Μ • · · ···»· ·· ·· •· •· » ·φ •· ♦ · ·· ···

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina

č.47)

Výtěžek 45 % hmotn. T.t. 165 až 167 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1679, 1626, 1600 a 1497.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,18 (1 H, s), 11,10 (1 H, s), 9,62 (1 H, s), 9,24 až 9,22 (1 H, d), 9,17 až 9,15 (1 H, d), 8,40 až 8,36 (1 H, t), 8,19 (1 H, s), 7,63 až 7,61 (2 H, d), 7,37 až 7,33 (2 H, t), 7,20 až 7,16 (2 H, t), 7,12 až 7,09 (1 H, t), 6,88 až 6,86 (2 H, d), 6,78 až 6,74 (1 H, t), 5,78 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 347, 348 a 349.

Příklad 49

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(bezoyioxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumchlorid (sloučenina č. 48)

Výtěžek 40 % hmotn. T.t. 178 až 180 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1700,1666 a 1559.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆₁ 400 MHz, δ): 11,13 (1 H, s), 9,74 až 9,71 (1 H, t),

9,23 až 9,22 (2 H, d), 8,52 až 8,50 (2 H, d), 8,01 až 7,99 (2 H, d), 7,68 až 7,60 (3 H, m), 7,54 až 7,51 (2 H, t), 7,36 až 7,32 (2 H, t), 7,12 až 7,08 (1 H, t), 5,75 (2 H, s), 4,47 až 4,45 (2 H, t), 3,77 až 3,72 (2 H, q). Hmotnostní spektrum: m/z 404, 405 a 406.

Příklad 50

1-(2-(5-Nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 49)

Výtěžek 10 % hmotn. T.t. nad 105 až 110 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1680 a 1620.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,48 (1 H, s), 9,98 (1 H, s),

9,52 (1 H, s), 9,16 až 9,10 (2 H, m), 8,45 až 8,41 (1 H, t), 8,35 až 8,34 (1 H, d), 8,25 až 8,24 (1 Η, d), 6,50 (2 Η, s), 3,09 (3 Η, s). Hmotnostní spektrum: m/z 385, 386 a 387.

Příklad 51

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 50)

Výtěžek 22 % hmotn. T.t. 77 až 79 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 2960, 1690, 1673 a 1591. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,76 (1 H, s), 11,27 (1 H, s), 9,61 (1 H, s), 9,20 až 9,19 (1 H, d), 9,07 až 9,05 (1 H, d), 8,44 až 8,41 (1 H, t), 8,25 až 8,22 (2 H, m), 7,34 až 7,41 (1 H, m), 6,46 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 394, 395 a 396.

Příklad 52

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbramid (sloučenina č. 51)

Výtěžek 10 % hmotn. T.t. 192 až 194 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1669,1663 a

1603.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 10,99 (1 H, s), 9,54 (1 H, s), 9,17 až

9,14 (2 H, t), 8,44 až 8,41 (1 H, t), 8,25 až 8,22 (3 H, m), 7,43 až 7,41 (1 H, t), 7,20 až

7,16 (2 H, t), 6,87 až 6,85 (2 H, d), 6,79 až 6,75 (1 H, t), 6,46 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 338, 339 a 340.

• · • · ·· · ·

Příklad 53

1-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 52)

Výtěžek 28 % hmotn. T.t. 126 až 128 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1672,1653 a 1596. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,34 až 11,33 (1 H, d), 10,27 až 10,26 (1 H, d), 9,34 (1 H, s), 9,13 až 9,12 (1 H, d), 8,94 až 8,92 (1 H, d), 8,38 až 8,34 (1 H, t), 8,24 až 8,19 (2 H, m), 7,82 až 7,75 (2 H, m), 7,42 až 7,40 (1 H, t), 7,07 až 7,04 (2 H, d), 6,40 (2 H, s), 3,81 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 432, 433 a 434.

Příklad 54

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 53)

Výtěžek 25 % hmotn. T.t. 183 až 185 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1746, 1717 a 1682.¹H NMR spektrum (DMSO-d_e, 400 MHz, δ): 11,02 (1 H, s), 9,57 (1 H, s), 9,22 až 9,21 (1 H, d), 9,11 až 9,09 (1 H, d), 9,00 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 8,44 až 8,41 (1 H, m), 7,47 až 7,45 (2 H, d), 7,29 až 7,25 (2 H, t), 7,00 až 6,96 (1 H, t), 5,74 (2 H, s), 4,28 až

4,23 (2 H, q), 1,28 až 1,25 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 344, 344, 345 a 346.

Příklad 55

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(p-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 54)

Výtěžek 54 % hmotn. T.t. 174 až 176 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1746, 1712 a

1634. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,33 (1 H, s), 10,36 (1 H, s), 9,37 (1 H, s), 9,18 až 9,16 (1 H, d), 8,93 až 8,91 (1 H, d), 8,37 až 8,33 (1 H, t), 7,78 až 7,76 • · • · · · · · · • ·· ♦ · · ······ · · • · · · · · · • · · · ·· ·· ·· (2 H, d), 7,37 až 7,35 (2 H, d), 5,68 (2 H, s), 4,26 až 4,20 (2 H, q), 2,37 (3 H, s), 1,27 až 1,23 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 378, 379, 380 až 381.

Příklad 56

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 55)

Výtěžek 70 % hmotn. T.t. 206 až 208 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1713, 1684 a 1634.¹H NMR spektrum (DMSO-ds, 400 MHz, δ): 11,05 (1 H, s), 9,55 (1 H, s), 9,18 až

9,13 (2 H, m), 9,02 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,49 až 8,45 (1 H, m), 8,09 až 8,07 (2 H, d), 7,84 až 7,80 (1 H, t), 7,71 až 7,67 (2 H, t), 7,49 až 7,47 (2 H, d), 7,30 až 7,26 (2 H, t), 7,01 až 6,97 (1 H, t), 6,56 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 375, 376 a 377.

Příklad 57

1-(2-Fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchlorid (sloučenina č. 56)

Výtěžek 48 % hmotn. T.t. 208 až 210 °C. IČ spektrum (KBr, cm¹): 1712,1681 a

1632.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,46 (1 H, s), 10,80 (1 H, s), 9,59 (1 H, s), 9,22 až 9,20 (1 H, d), 9,08 až 9,06 (1 H, d), 8,38 až 8,36 (1 H, t), 7,60 až 7,58 (2 H, d), 7,49 (2 H, m), 7,39 až 7,34 (5 H, m), 7,13 až 7,10 (1 H, t), 5,74 (2 H, s), 4,52 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 425, 426, 427 a 428.

• · · · · · « «· · · ······ ··· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ··

Příklad 58

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 57)

Výtěžek 10 % hmotn. T.t. 190 až 192 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1679, 1630 a 1650.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,54 (1 H, s), 10,03 (1 H, s), 9,20 až 9,18 (2 H, d), 8,59 až 8,57 (2 H, d), 8,10 až 8,08 (2 H, d), 7,84 až 7,80 (1 H, t), 7,71 až 7,67 (2 H, t), 6,56 (2 H, s), 3,08 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 334, 335 a 336.

Příklad 59

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 58)

Výtěžek 36 % hmotn. T.t. 204 až 206 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1686, 1653 a 1630.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,01 (1 H, s), 9,53 (1 H, s), 9,17 až

9,16 (2 H, m), 8,46 až 8,42 (1 H, t), 8,09 až 8,07 (2 H, d), 7,82 až 7,78 (1 H, t), 7,69 až 7,65 (2 H, t), 7,20 až 7,16 (2 H, t), 6,88 až 6,86 (2 H, d), 6,79 až 6,75 (1 H, t), 6,56 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 332 a 333.

Příklad 60

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 59)

Výtěžek 82 % hmotn. T.t. 154 až 156 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1742, 1719,

1707 a 1675.¹H NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ): 9,57 až 9,54 (1 H, t), 9,22 až

9,20 (2 H, d), 8,51 až 8,49 (2 H, d), 8,00 až 7,98 (2 H, d), 7,68 až 7,64 (1 H, t), 7,54 až

7,51 (2 H, t), 5,72 (2 H, s), 4,47 až 4,44 (2 H, t), 4,27 až 4,21 (2 H, q), 3,76 až 3,72 (2

H, q), 1,27 až 1,24 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 357, 358 a 359.

Příklad 61

-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 60)

Výtěžek 37 % hmotn. T.t. 185 až 187 °C. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1740, 1690 a 1630.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆₎ 400 MHz, δ): 11,01 (1 H, s), 9,58 (1 H, s), 9,23 až

9,14 (2 H, m), 8,42 až 8,39 (1 H, t), 8,19 (1 H, s), 7,20 až 7,16 (2 H, t), 6,87 až 6,85 (2 H, d), 6,78 až 6,75 (1 H, t), 5,75 (2 H, s), 4,28 až 4,22 (2 H, q), 1,28 až 1,24 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 300, 301 a 302.

Příklad 62

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 61)

Výtěžek 59 % hmotn. T.t. 188 až 190 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1671, 1634 a 1580. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,26 až 11,25 (1 H, d), 10,17 až

10,16 (1 H, d), 9,24 (1 H, s), 9,03 až 9,01 (1 H, d), 8,87 až 8,85 (1 H, d), 8,31 až 8,27 (1 H, t), 7,97 až 7,96 (2 H, d), 7,74 až 7,69 (3 H, m), 7,60 až 7,56 (2 H, t), 6,99 až 6,97 (2 H, d), 6,40 (2 H, s), 3,73 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 426, 427, 428 a 429.

Příklad 63

1-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumbromid (sloučenina č. 62)

Výtěžek 92 % hmotn. T.t. 202 až 204 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1715,1692 a 1650. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 9,55 (1 H, s), 9,14 až 9,13 (2 H, d),

8,52 až 8,51 (2H, d), 8,07 až 7,99 (4 H, m), 7,80 až 7,51 (6 H, m), 6,52 (2 H, s), 4,46 (2 H, s), 3,76 až 3,75 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 389, 390, 391 a 392.

• · • · · · • * • · · ·

Příklad 64

1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-4-(p-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina č. 63)

Výtěžek 45 % hmotn. T.t. 94 až 96 °C. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1726, 1681 a 1643.¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz, δ): 11,49 (1 H, s), 9,98 (1 H, s), 9,23 až

1,28 až 1,25 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 302, 303, 304 a 305.

Farmaceutické prostředky

Farmaceutické prostředky se mohou vyrábět s farmaceuticky účinným množstvím sloučenin obecného vzorce I, jednotlivě nebo v kombinaci. Následující navržené farmaceutické prostředky jsou uvedeny jenom jako příklady a v žádném případě neomezují formy, v nichž se mohou používat.

Orální přípravky

Orální přípravky mohou být podávány jako pevné dávkové formy, například jako pelety, prášky, sáčky nebo diskrétní jednotky, jako jsou tablety nebo tobolky, a podobně. Mezi další orálně podávané farmaceutické přípravky patří jednofázové a dvoufázové kapalné dávkové formy buď pro okamžité použití nebo ve formách vhodných pro rekonstituování, jako jsou směsi, sirupy, suspenze nebo emulze. Přípravky mohou dále obsahovat ředidla, dispergační činidla, pufry, stabilizační činidla, rozpouštěcí činidla, povrchově aktivní činidla, ochranná činidla, chelatační činidla a/nebo jiné farmaceutické přísady podle toho, jak se používají. Může se použít vodné nebo nevodné ředidlo nebo jeho kombinace. Jestliže je to žádoucí, prostředky mohou obsahovat sladidlo, ochucovací činidlo nebo podobné látky. V případě suspenze nebo emulze může být přítomno také vhodné zahušťující činidlo, suspendační činidlo nebo emulgační činidlo. Tyto sloučeniny se mohou podávat také jako takové v jejich čisté • φ φ φ ΦΦΦ· φ φ φ φ φ · · * • φφ φ φ · · φφ · » · φ φφφ • · · ΦΦ·Φ · φφφφ φφ ·· · · formě neasociované s jinými přísadami, například jako tobolky nebo sáčky. Mohou se podávat také spolu s ředidlem. Farmaceutické přípravky mohou mít pomalé, zpožděné nebo regulované uvolňování účinných složek, což se dosáhne matricí nebo difuzním regulačním systémem.

Jestliže předložený vynález nebo jeho soli nebo vhodné komplexy jsou přítomny jako diskrétní jednotková dávková forma, jako je tableta, může dále obsahovat lékařsky inertní ředidla, jako jsou ta, která se používají v oblasti techniky. Používat se mohou také ředidla, jako je škrob, laktosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, talek, stearát hořečnatý, polymemí látky, jako je methylcelulosa, mastné kyseliny a jejich deriváty, sodná sůl glykolátu škrobu atd.

Příklad 65

Výroba orální dávkové formy

Typická tableta má následující složení:

účinná složka obecného vzorce 1	jak shora uvedeno
laktosa	135 mg
Škrob	76 mg
polyvinylpyrolidon (K-30) talek	2 mg 1,5 mg
stearát hořečnatý	1,0 mg

• · · 99 9 9 · ·

Parenterální přípravky

Pro parenterální podávání jsou sloučeniny nebo jejich soli nebo jejich vhodné komplexy přítomny ve sterilním ředidle, které může znamenat vodné nebo nevodné ředidlo nebo jejich kombinaci. Příklady ředidel jsou voda, ethyloleát, oleje a deriváty polyolů, glykolů a jejich deriváty. Mohou obsahovat přísady obvyklé pro injektovatelné přípravky, jako jsou stabilizátory, solubilizátory, činidla upravující pH, pufry, antioxidační činidla, korozpouštědla, komplexující činidla, činidla upravující tonicitu atd.

Některými vhodnými přísadami jsou například vínanové, citrátové nebo podobné pufry, alkohol, chlorid sodný, dextrosa a polymery s vysokou molekulovou hmotností. Jinou alternativou je rekonstituce sterilního prášku. Sloučeniny se mohou podávat ve formě injekce při více než jednom podávání denně, jako intravenózní infuze/kapačka nebo jako vhodný depotní přípravek.

Příklad 66

Přípravek vhodný pro parenterální podávání

Přípravek vhodný pro parenterální podávání má následující složení:

účinná složka obecného vzorce 1	jak shora uvedeno
polyethylenglykol (400) disiřičitan sodný isotonický solný roztok/WFI	0,75 ml 0,01 % hmotn. q.s.

Další přípravky

Pro dermatologickou aplikaci a pro odbarvování zubů jsou doporučenými přípravky lotiony, ústní voda a zubní pasta obsahující příslušné množství sloučenin obecného vzorce I.

Shora uvedené příklady jsou zde uvedeny jenom jako ilustrace a v žádném případě neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pyridiniová sloučenina, která je vybrána ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:

   a) N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu,

   b) N,N'-di[3-karbonyl-1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu,

   c) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

   d) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

   e) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((bezoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumchloridu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

   f) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydraiznokabronyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

   g) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

   h) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

   i) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

   j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

   k) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

   l) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

   m) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, • · · f · · · • · ♦·· · ···

   99 99 99 99

   η) N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu,

   o) 1-(2',4'-dichlor-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridiniumbromidu,

   p) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brom-pyridiniumchloridu,

   q) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu,

   r) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu,

   s) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridiniumchloridu,

   t) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu,

   u) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-({2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)propyl}hydnazinokarbonyl)pyridiniumbromidu,

   v) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumbromidu,

   w) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumchloridu,

   x) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridiniumchloridu,

   y) 1 -[1 -(2-thien“2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonyl-pyridinium]-2-[1“(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu,

   z) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, aa) 1 -[1 -(2-thien-2^,-yl·2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu, ab) N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-(5-methylthien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu, ac) N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu, ad) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl]-6-methyl-pyridiniumbromidu, ae) N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitrothien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu, af) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, ag) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, ah) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, ai) 1-(2-(5-chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, aj) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, al) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brom-pyridiniumbromidu, am) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(2-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, an) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, ao) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(2-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, ap) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, aq) N, N’-di[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu, • · ar) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(bezoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumchioridu, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, at) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, au) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, av) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(p-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, aw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, ax) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, ay) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, az) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, ba) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromidu, bb) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, bc) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxyfenyisulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, bd) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumbromidu a be) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(p-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu.
2. 2. Způsob výroby pyridiniových sloučenin podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se podle žádaného konečného produktu vyrobí substituovaný pyridin, následuje kvartemizace substituovaného pyridinu příslušným reakčním činidlem varem pod zpětným chladičem v alkoholických rozpouštědlech a/nebo vy9 9 9 9 9 9 9 99 999

   9 9 9 9 9 9 9 · ♦· • ·· 9 9 9 99

   9 9 9 9 9 9 9 9 99

   999 ·*·· ·· ·♦·♦ · sokovroucích rozpouštědlech po dobu 6 až 48 hodin, takže se získá žádaná sloučenina.
3. 3. Použití pyridiniové sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva diabetických komplikací a onemocnění souvisejících se stárnutím, mezi něž patří onemocnění ledvin, nervová poškození, retinopatie, ateroskleróza, mikroangiopatie, endoteliální dysfunkce, dermatologické stavy, zabarvení zubů a další orgánové dysfukce.
4. 4. Farmaceutický prostředek pro léčení diabetických komplikací a onemocnění souvisejících se stárnutím, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky efektivní množství jedné nebo více pyridiniových sloučenin podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem, rozpouštědlem nebo vehikulem.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je ve formě orálního přípravku.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je vybrán ze skupiny sestávající ze škrobu, laktosy, polyvinylpyrrolidonu (K-30), talku a stearátu horečnatého.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je ve formě parenterálního přípravku.
8. 8. Způsob výroby parenterálního přípravku podle nároku 7, vyznačující se t í m , že se jedna nebo více sloučenin podle nároku 1 rozpustí v polyethylenglykolu 400 a takto získaný roztok se zředí isotonickým roztokem nebo vodou na žádanou koncentraci.

   • · • · « ·· ·
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že existuje ve formě lotionu, ústní vody a zubní pasty.
10. 10. Způsob léčení diabetického pacienta zničením předem vytvořeného AGE u tohoto pacienta, vyznačující se tím, že se podává efektivní množství sloučeniny podle nároku 1 buď samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivy pro antidiabetickou terapii.
11. 11. Způsob předcházení nebo léčení onemocnění způsobených diabetem a komplikací souvisejících se stárnutím, vyznačující se tím, že se pacientovi, který to potřebuje, podává efektivní množství sloučeniny podle nároku 1, buď samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo vehikulem.
12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že onemocněním, které se předchází nebo léčí, je nefrologická porucha, neurologická porucha, ateroskleróza, retinální porucha, dermatologická porucha, ne-enzymatické hnědnutí ústní dutiny, endoteliální nebo jiná orgánová dysfunkce a růstová porucha.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m , že sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:

    a) N,N'-di[3-karbonyl-1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu,

    b) N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu,

    c) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

    d) 1-(2-(2',4'-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2(methoxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, ·· • · · · • 4»

    e) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((bezoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumchloridu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

    f) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydraiznokabronyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

    g) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

    h) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

    i) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylfenyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

    j) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

    k) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylkarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

    l) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

    m) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-((fenylmethyl)sulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,

    n) N,N'-di[3-karbonyl-1-(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu,

    o) 1-(2',4'-dichlor-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridiniumbromidu,

    p) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-5-brom-pyridiniumchloridu,

    q) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu,

    r) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chlor-3-pyridoylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu,

    s) 1-(2-cyklopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethylaminokarbonyl)pyridiniumchloridu, ·· ♦· • · · · · ··« ··· ··· • · · · · · · · · · · • · · 9 · · · · · · ···· 99 99 ·9 99 999

    t) 1-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydrazinokarbonyl)- pyridiniumchloridu,

    u) 1 -(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-({2-(1 -oxo-3-cyklohexyl)propyl}hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu,

    v) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylaminokait»onyl]pyridi- niumbromidu,

    w) 1-(4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridi- niumchloridu,

    x) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[1 -oxo-1 -(2-methoxykarbonyl)pyridyl]hydrazinopyridiniumchloridu,

    y) 1 -[1 -(2-thien-2'-y|-2-oxoethyl)-5-aminokarbonyl-3-karbonyl-pyridinium]- ^-[l^-thien^-yl^-oxoethyO-S-karbonylpyridiniumJhydrazin-dichloridu,

    z) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluormethansulfonylhydrazinokarbonyl)- pyridiniumbromidu, aa) 1 -[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-6-methyl-3-karbonylpyridinium]-2-[1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-karbonylpyridinium]hydrazin-dichloridu, ab) N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-(5-methylthien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu, ac) N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-(5-chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridfnium]hydrazin-dichloridu, ad) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl]-6-methyl-pyridiniumbromidu, ae) N, N'-di[3-karbonyl-1 -(2-(4-nitrothien-2-yl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dichloridu, af) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, ag) 1-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, ah) 1-(2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, ·· ·· ·« • · « 9 9 9 9 9 9 9

    9 99 9 9 9 · ·

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9

    9999 99 99 99 99 · ai) 1-(2-(5-chlorthien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, aj) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(ethoxykarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, ak) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, al) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)-5-brom-pyridiniumbromidu, am) 1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(2-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, an) 1-(2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, ao) 1-(2-(4-karbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-3-(2-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, ap) 1 -(2-(4-benzylpiperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, aq) N,N'-di[3-karbonyl-1 -(2-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-1 -yl)-2-oxoethyl)pyridiniumjhydrazin-dichloridu, ar) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-4-[2-(bezoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumchloridu, as) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, at) 1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, au) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, av) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(p-toluensulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, aw) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylaminokarbonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu,

    9· 99 ΦΦ «·*· ·· • •V» 9 9 · · · · • ·· · · Φ Φ Φ • Φ ΦΦΦ * ΦΦΦ Φ ax) 1-(2-fenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumchloridu, ay) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, az) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, ba) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromidu, bb) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(fenylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, bc) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxyfenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu, bd) 1-(2-fenyl-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl]pyridiniumbromidu a be) 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(p-methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu.