NO159489B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyridazin-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyridazin-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159489B
NO159489B NO823766A NO823766A NO159489B NO 159489 B NO159489 B NO 159489B NO 823766 A NO823766 A NO 823766A NO 823766 A NO823766 A NO 823766A NO 159489 B NO159489 B NO 159489B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
preparation
formula
pharmacologically active
substituent
Prior art date
Application number
NO823766A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159489C (no
NO823766L (no
Inventor
Rodney Brian Hargreaves
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO823766L publication Critical patent/NO823766L/no
Publication of NO159489B publication Critical patent/NO159489B/no
Publication of NO159489C publication Critical patent/NO159489C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye heterocykliske forbindelser, hvorav noen har kardiotone egenskaper, noen har antihypertensive egenskaper, og noen har begge nevnte egenskaper-.
Det er kjent mange 6-aryl-dihydropyridazin-3-on-derivater som har farmasøytiske egenskaper som påvirker det kardiovaskulære system. Disse er f.eks. beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17, 273-286 og i Journal of Heterocyclic Chemistry, 1974, 11, 755-761, og det er mye beslektet patent-litteratur.
En forbindelse som for tiden er av betydelig interesse som kardiotont middel, er et pyridon-derivat som er kjent under navnet Amrinon, som har formelen:
Vi har nu funnet at visse pyridylvinyl-pyridazinon-derivater er i besittelse av verdifulle kardiotone og/eller antihypertensive egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles en heterocyklisk forbindelse med formelen:
hvor Py er en 2-, 3- eller 4-pyridylgruppe som er usubstituert eller som bærer en C^-C^n-alkyl-substituent eller som bærer en-oksygen-substituent i form av et N-oksyd, eller et syreaddisjonssalt derav.
En egnet alkyl-substituent i pyridingruppen er f.eks. en metyl- eller etyl-substituent.
Et egnet syreaddisjonssalt av den heterocykliske forbindelse med formel I er f.eks. et hydroklorid, hydrobromid, acetat, oksalat, tartrat eller citrat.
Py er fortrinnsvis usubstituert 4-pyridyl.
En særlig foretrukket heterocyklisk forbindelse som fremstilles ifølge oppfinnelsen er 4, 5-dihydro-6-(/3-pyrid-4-ylvinyl)-pyridazin-3(2H)-on som har verdifulle kardiotone egenskaper og antihypertensive egenskaper.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en heterocyklisk forbindelse med formel I omfatter at en forbindelse med formelen:
hvor Py har den ovenfor angitte betydning, omsettes med hydrazin.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, ved laboratorietemperatur.
Utgangsmaterialet for den ovennevnte omsetning kan oppnås ved omsetning av et aldehyd med formelen
hvor Py har den ovenfor angitte betydning, med en ketosyre med formelen
En forbindelse hvor Py er en oksydert pyridylgruppe, kan oppnås ved oksydasjon, f.eks. med et peroksyd, av den tilsvarende uoksyderte forbindelse.
Som angitt ovenfor er noen av de heterocykliske forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, i besittelse av kardioton aktivitet. Dette kan påvises ved deres evne til å øke forandringshastigheten for aorta-blodtrykk hos en bedøvet katt. Ved en dose av forbindelsen som frembringer en effektiv økning av nevnte forandringshastighet, dvs. mer enn 25% økning, vises intet symptom på giftighet.
Som angitt ovenfor er noen av de heterocykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen i besittelse av antihypertensiv aktivitet, som vist ved deres evne til å redusere blodtrykket hos en normotensiv katt eller hos en spontant hypertensiv rotte. Den antihypertensive aktivitet kan også påvises ved vasodilatasjonsvirkningen som frembringes av de heterocykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, som vist ved deres evne til å redusere spontan kontraksjon i et rotte-portal-vene-preparat.
Den heterocykliske forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til varmblodige dyr, innbefattet mennesker, i form av et farmasøytisk preparat som omfatter som aktiv bestanddel minst én heterocyklisk forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Den kardiotoniske og vasodilatoriske virkning på hunder ble undersøkt med forbindelsen ifølge eksempel 1 (forbindelse 1) og den nærmest beslektede forbindelse ifølge US-patent 4.298.609 (forbindelse 2) som har henholdsvis formlene:
Ved disse undersøkelser ble de følgende resultater oppnådd:
En sammenligning av resultatene ved de ovenstående hundeforsøk med forbindelsene nr. 1 og 2 viser at ved enhver dose frembringer forbindelse nr. 1 mer enn dobbelt så høy virkning som forbindelse nr. 2 både ved den kardiotoniske undersøkelse og ved vasodilator-undersøkelsen. Videre frembringer forbindelse nr. 1 en 50% økning i maksimal forandring i venstre hjertekammertrykk ved en dose like over 3,0 mg/kg, mens forbindelse nr. 2 ikke frembringer så høy virkning selv ved en dose på 10,0 mg/kg. Amrinon, en forbindelse med dokumentert terapeutisk virkning som et kardiotonisk middel for mennesker, frembringer en 50% økning i maksimal forandring i venstre hjertekammertrykk på en bedøvet hund ved en dose på 2,5 mg/kg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel 1
Hydrazin-hydrat (0,67 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av 4-okso-6-(4-pyridyl)heks-5-trans-ensyre (2,5 g) i metanol (150 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 15 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra metanol, og man fikk således 4,5-dihydro-6-(Ø-pyrid-4-yl-vinyl)pyridazin-3(2H)-on, sm.p. 209-211°C.
Heksensyren som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En oppløsning av pyridin-4-aldehyd (26,75 g), levulinsyre (29 g) og piperidin (10 ml) i toluen (250 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i et Dean og Stark vann-separerings-apparat inntil 4,5 ml vann var fraskilt, og ble derefter avkjølt til 0°C. Toluenet ble avdekantert, og den gjenværende sirup ble omrørt med aceton. Blandingen ble filtrert, og residuet ble krystallisert fra metanol. Man fikk således 4-okso-6-(4-pyridyl)heks-5-trans-ensyre, sm.p. 218°C (med dekomponering).
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av pyridin-3-aldehyd istedenfor pyridin-4-aldehyd. Man fikk således som mellomprodukt 4-okso-6-(3-pyridyl)heks-5-trans-ensyre, sm.p. 184-186°C, og som sluttprodukt 4,5-dihydro-6-(Ø-pyrid-3-ylvinyl)-pyridazin-3(2H)-on, sm.p. 210-212°C.
Eksempel 2
Hydrogenperoksyd (30 volumdeler; 1 ml) ble satt til en blanding av 4 , 5-dihydro-6-(/3-pyrid-4-ylvinyl)-pyridazin-3 (2H) - on (1,0 g) og iseddik (5 ml) som ble oppvarmet ved 60°C, og blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 4 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt og derefter konsentrert til halvt volum ved inndampning. Tilsetningen av vann, avkjøling og konsentrering ble gjentatt inntil et fast stoff ble utfelt ved avkjøling. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff ble krystallisert fra metanol. Man fikk således 4-0-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oksopyridazin-3-yl)vinylpyridin-N-oksyd, sm.p. 266-268°C (med dekomponering).
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av 6-metylpyridin-2-aldehyd istedenfor pyridin-4-aldehyd. Man fikk således som mellomprodukt 4-okso-6-(6-metyl-pyrid-2-yl)heks-5-trans-ensyre, sm.p. 157-158°C, og som sluttprodukt 4,5-dihydro-6- (£-6-met"_ ""pyrid-2-ylvinyl) pyridazin-3(2H)-on, sm.p. 170-171°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en farmakologisk aktiv heterocyklisk forbindelse med formelen: hvor Py er en 2-, 3- eller 4-pyridylgruppe som er usubstituert eller som bærer en Cj-C^n-alkyl-substituent eller som bærer en oksygen-substituent i form av et N-oksyd, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen hvor Py har den ovenfor angitte betydning, omsettes med hydrazin; hvorefter en forbindelse hvor Py er en oksydert pyridylgruppe oppnås ved oksydasjon av den tilsvarende uoksyderte forbindelse; og for fremstilling av salter omsettes den frie base med en passende syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4,5-dihydro-6-(0-4-pyridylvinyl)pyridazih-3(2H)-on, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale hvor Py betyr usubstituert 4-pyridyl.
NO823766A 1981-11-12 1982-11-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyridazin-derivater. NO159489C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8134177 1981-11-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823766L NO823766L (no) 1983-05-13
NO159489B true NO159489B (no) 1988-09-26
NO159489C NO159489C (no) 1989-01-04

Family

ID=10525838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823766A NO159489C (no) 1981-11-12 1982-11-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyridazin-derivater.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4508721A (no)
EP (1) EP0081906B1 (no)
JP (1) JPS5890581A (no)
AT (1) ATE14430T1 (no)
AU (1) AU555858B2 (no)
CA (1) CA1189862A (no)
DE (1) DE3264939D1 (no)
DK (1) DK483282A (no)
ES (1) ES517334A0 (no)
FI (1) FI73991C (no)
GR (1) GR77366B (no)
HU (1) HU188221B (no)
IE (1) IE54598B1 (no)
IL (1) IL67184A (no)
MY (1) MY8700460A (no)
NO (1) NO159489C (no)
NZ (1) NZ202473A (no)
PT (1) PT75826B (no)
YU (1) YU292882A (no)
ZA (1) ZA827724B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3321012A1 (de) * 1983-06-10 1984-12-13 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
GB8323553D0 (en) * 1983-09-02 1983-10-05 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
JPS60126282A (ja) * 1983-12-14 1985-07-05 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体又はその塩類
JPS60197672A (ja) * 1984-03-16 1985-10-07 Mitsubishi Chem Ind Ltd ビリダジノン誘導体またはその塩類
US4631279A (en) * 1984-10-15 1986-12-23 Eli Lilly And Company 6-(pyridinylphenyl)dihydropyridazinones as inotropic agents
US4656170A (en) * 1985-05-28 1987-04-07 Warner-Lambert Company N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds
DE3650717T2 (de) * 1985-12-13 1999-09-16 Canon K.K., Tokio/Tokyo Bildverarbeitungsgerät und -verfahren mit Blöcken von komprimierten Daten

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304777A (en) * 1979-08-30 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4298609A (en) * 1979-08-30 1981-11-03 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents
US4346221A (en) * 1980-04-28 1982-08-24 Sterling Drug Inc. Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones

Also Published As

Publication number Publication date
IE822496L (en) 1983-05-12
PT75826B (en) 1985-11-12
ES8401057A1 (es) 1983-12-01
CA1189862A (en) 1985-07-02
ES517334A0 (es) 1983-12-01
DE3264939D1 (en) 1985-08-29
FI73991B (fi) 1987-08-31
DK483282A (da) 1983-05-13
NO159489C (no) 1989-01-04
AU555858B2 (en) 1986-10-09
IL67184A (en) 1986-08-31
ATE14430T1 (de) 1985-08-15
ZA827724B (en) 1983-10-26
YU292882A (en) 1985-04-30
NZ202473A (en) 1985-05-31
AU8987282A (en) 1983-05-19
FI823896L (fi) 1983-05-13
FI823896A0 (fi) 1982-11-12
FI73991C (fi) 1987-12-10
EP0081906A1 (en) 1983-06-22
GR77366B (no) 1984-09-11
IE54598B1 (en) 1989-12-06
PT75826A (en) 1982-12-01
MY8700460A (en) 1987-12-31
HU188221B (en) 1986-03-28
EP0081906B1 (en) 1985-07-24
JPS5890581A (ja) 1983-05-30
US4508721A (en) 1985-04-02
NO823766L (no) 1983-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1877396B1 (de) Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre verwendung 4- (pyridin-3-yl) -2- (pyridin-2-yl) -1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on derivate als spezifische hemmstoffe der hif-prolyl-4-hydroxylasen zur behandlung kardiovaskulärer und hämatologischer erkrankungen
CS277611B6 (en) 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives
HU196990B (en) Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same
JPH05294935A (ja) アミノピリジン系化合物
JPH0542431B2 (no)
JP2001505567A (ja) 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体
WO2003074525A1 (fr) Compose heterocyclique azote
JPH09503000A (ja) 新規な5−ピロリル−2−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体
JP2002523413A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドとしてのピリジルエーテルおよびチオエーテル、ならびにその治療的用途
NO178026B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4- og 2,5-substituerte pyridin-N-oksider
IE47481B1 (en) 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants
EP0168005B1 (en) Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS6032630B2 (ja) ピリジニル−2(1h)−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤
DD209456A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-oxid-verbindungen
NO159489B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyridazin-derivater.
JPS58167570A (ja) 中枢神経系損傷を制御するためのピリジン誘導体
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
DE2804519C2 (no)
US4055650A (en) Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines
NO803911L (no) 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav
US4338445A (en) N-(Carbonylamino)-tetrahydropyridyl derivatives
US4389403A (en) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazolines, drugs containing these compounds, and use thereof
JPH02268162A (ja) ジフェニルピリジン誘導体
AU637848B2 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof
US4593028A (en) 5-hetero aryl-substituted-2-pyridones useful as cardiotonic agents for treatment of congestive heart failure