JPS5890581A - 複素環式化合物、その製法及び同化合物を含有する抗高血圧作用性薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規複素環式化合物に関する。そのあるものは
強心作用を有し、あるものは抗高血圧作用を有し、又あ
るものは上記両件用を有する。

心臓血管系に薬効作用を及ぼす多くの６−アリール−ジ
ヒドロピリダジン−３−オ／誘導体が公知である。それ
らは例えば、ジャーナルオブ　メデイサナル　ケミスト
リ〜（Ｊｏｕｒｓｓａｌｏｆ　Ｍｅｄｌｃｌｎａｌ　Ｏ
ｈｅｍｌｓｔｒｙ）　１９７４年ＩＥＩ　７８２７３〜
２８６頁、及びジャーナル　オブ　ヘテロシフリック　
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｌ（ｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｌｃ　Ｏｈｅｍｉｉｔｒｙ）　１９７４年Ｋｌｘ
巻７５５〜７６１頁に記述されている。又それに関する
多くの特許文献もある。

強心剤として、現在著しい関心を持たれている化合物は
、下記の構造； を有し、アムリノン（人ＭＲＩＮＯＮＢ）という名で知
られるピリドン誘導体である。

ところで、ある一定のピリジルビニルぎりダシノン騨導
体が、有効な強心−及び／又は抗高血圧作用を有するこ
とが見出された。

本発明によれば、式： 〔式中：ビリ／−）ンダグの点線は、同位置に二重結合
が選択的に存在することを示しｓ　ＰＹは２−１３−又
は４−ピリジル基を表わし、これは置換されていないか
又は、ハロゲン原子、シアン基、ヒドロキシメチル基、
カルゼキシ基、カルノ々モイル基及び、各アルキル基又
はアルコキシ基が４個までの炭素原子を有する、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルコキ７カルｄニル基。

アルキルカル／？モイル基及びジアルキルカルノ々モイ
ル基から選ばれる１個又は２個の置換分を有するか又は
、Ｎ−酸化物としてか又は２−又は４−炭素原子上への
オキソ置撲分として（この場合はピリドンを形成する）
酸素置換分を有する］の複素環式化合物又はその酸付加
塩が提供される。

ピリジン基中の適当なアルキル−、アルコキシ−、アル
コキシカルゼニルー、アルキルカルノ々モイル−又はジ
アルキルカルノ々モイル置換分は、例えばメチル−、エ
チル−、メトキシ−、エトキシ−、メトキシカルゼニル
、エトキシカルゼニルー、メチルカル、？モイルー、シ
メチルカルノ々モイル−又はジエチルカルノ９モイル置
換分である。

本発明の複素環式化合物の適当な酸付加塩は、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩又はく
えん酸塩である。

ｐｙは有利には不置換４−ピリジル基である。

本発明の有利な複素環式化合物は、４．５−ジヒＰロー
６−（β−ピリド−４−イルビニル）ピリダジン−３（
２ｆ（）−オン及び６−（β−ピリド−４−イルビニル
）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンである０両化合物共、
有効な強心作用及び／又は有効な抗高血圧作用を有する
。

本発明の複素環式化合物の中、ピリダジン植生に二重結
合のない化合物を製造するための有利な方法は、式二 Ｐｙ−０）Ｔ−ＯＨ−００Ｏｆ（怠０）！、０ＯＯｆ（
〔式中；Ｐｙは上記のものを表わす〕の化合物をヒドラ
ジンと反応させることからなる。

同反応は有利に、稀釈剤又ｔｉ溶剤例えばメタノール中
で％寮験室＠度において行われる。

上記の反応用の出発物質は式： ％式％ 〔式中二Ｐｙは上記のものを表わす〕のアルデヒドを、
式； ％式％）（ のケト酸と反応させることＫよシ得られる。

ｐｙが酸化ピリジル基である化合物は、相当する未酸化
化合物ｔ−，例えば過酸化物で酸化することによシ得ら
れる。

ピリダジン核が完全に不飽和であシ、従って上記式中点
線の位置に二重結合が存在する化合物は、同二重結合が
存在しない相当する部分飽和化合物を、例えば塩化スル
ホニルで脱水素することにより得られる。

上記の様に、本発明の複素環式化合物のあるものは強心
作用を有する。これは同化合物が、麻酔をかけた猫の大
動脈血圧の変化率を高めることで示される。有効な変化
率の上昇、すなわち２５−以上の変化率の上昇をもたら
す同化合物の投与量において、毒性の徴候は認められな
い。

上記の様に、本発明の複素環式化合物のあるものは抗高
血圧作用を有する。これは正常血圧の猫又は自発高血圧
症のラットでの降圧作用で示される。又本発明の複素環
式化合物の血管拡張効果−これはラット門脈中の自発収
縮を減少させる作用で示されるーによっても、その抗高
血圧作用が示される。

本発明の複素環式化合物は、薬剤組成物の形で、人間を
含めた温血動物に投与出来る。同薬剤組成物は、作用成
分としての本発明の複素環式化合物少なくとも一種と、
薬物学的に無害な権釈剤又は担体とを含有する。

適当な組成物は例えば、錠剤、カプセル、水性又は油性
の溶液又は懸濁液、エマルジョン、注入可能な水性又は
油性の溶液又は懸濁液、分４紙性粉末、スプレー又はエ
ーレゾル嬰剤である。

同薬剤組成物は本発明の複素環式化合物の他に、鎮静剤
例えばフエ７ノ々ルビトーン、メプロノ９メート、りｐ
ルプ四マシン、及びベンゾジアゼピン鎮静剤例えばクロ
ルジアゼポキー７ド及びジアゼパム；血管拡張剤例えば
μＦクララン、三硝酸グリセリル、四硝酸ペンタエリト
リ）−ル及び二硝酸イソツルツクイド；利尿剤例えばク
ロルチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド、
ペンＰロフルアジド又はりｐルタリド／；β−アドレナ
リン作彷性速断剤例えばプロプラノロール又はアテノロ
ール；６膜安定剤例えばキニジン；ノ臂−キンソン症候
群及びその他の振１１ｆｆｌの治療に使用される薬剤例
えばペンズヘキソール；及び強心剤例えばジギタリス製
剤、から選ばれる一種以上の薬剤を含有してもよい。

温血動物、例えば人間の急性又は慢性心臓疾病又は高血
圧症の治療に使用する場合には、本発明による複素環式
化合物を６〜８時間の間隔で、１日の全１１００１１ｆ
〜２０００ｍ？で経口投与するか、又は５１１１１２〜
１００岬の投与量で静脈内注入する。

有利な経口薬剤形は１作用酸分を５０〜５００η、有利
には１００４〜５ｏｏｑ含有する錠剤又はカプセルであ
る。有利々静脈内注入薬剤形は、作用成分を０．０５〜
ｌ　ｑ６　ｗ／ｗ　ｓ有利には０．１４　ｗ／ｗ含有す
る、本発明の複素環式化合物の無菌水溶液であゐ。

本発明は以下の冥施例によシ詳述されるが、それらに限
定されない。

例１ メタノール（１５０ｓｄ）中の４−オキソ−６−（４−
ビ！Ｊジル）へキス−５−トランス−エン酸（２，５ｆ
）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（０，６７ｍ）を添
加し、同混合物を冥験室温度で１５時間攪拌し、次いで
減圧下で蒸発乾個した。残留物をメタノールから晶化さ
せて、４゜５−ジヒドロ−６−（β−ピリド−４−イル
−ビニル）ビリ／ジン−３（２Ｈ）−オンを得た。

融点：２０９〜２１１℃。

出発物質として使用されるヘキ七／酸は以下の様にして
得られた。

トルエ２（２５０ｄ）中のピリジン−４−アルデヒド（
２６，７５Ｆ）、レブリン酸（２９ｆ）及びピ（リジｙ
（２０ｄ）の溶液をディーンア／ド　スターク（Ｄｅａ
ｎ　ａｎｄ　８ｔａｒｋ）水分離器中で、水４．５ｓｇ
が分離されるまで還流加熱し、次いで０℃に冷却した。

トルエンをデカンテーションし、残留シロップをア七ト
ンと一緒に攪拌し丸、同混合物を濾過し、残留物をメタ
ノールから晶化させた。４−オキソ−６−（４−ピリジ
ル）へキス−５−トランス−エン酸が得られた。融点２
１８℃（分解）。

ピリジ／−４−アルデヒＰの代りに、ピリジン−３−ア
ルデヒドを使用して、上記の方法を繰返した。

中間生成物として４−オキンー６−（３−ピリジル）へ
キス−５−トランス一二ンＩＩ　（８点：１８４〜１８
６℃）を得、最終生成物として４゜５−ジヒド０−６−
（β−ピリド−３−イルビニル）−ピリダジン−３（２
）１）−オン（融点＝２１０〜２１２℃）を得た。

例２ 過酸化水素（３０容置；ｌ−）を、４．５−ジヒドロ−
６−（β−２リド−４−イルビニル）−ビリダジ／−３
（２Ｈ）−オｙ（ｔ、Ｏｆ）と氷酢酸（５−）との混合
物（６０℃に加熱された）に添加し、同混合物を４時間
９０℃に加熱し九。水（５−）を添加し、混合物を冷却
し、次いで蒸発により、容量が半減するまで濃縮した。

冷却により固体が沈殿するまで、水の添加、冷却及び濃
縮を繰返した。同混合物を濾過し、固体生成物をメタノ
ールから晶化させた。４−β−（１，４，５，６−テト
ラヒドロ−６−オキソピリ／ジン−３−イル）ビニルピ
リジン−Ｎ−酸化物を得た。融点：２６６〜２６８℃（
分解）。

例３ ４．５−ジヒドロ−６−（β−ピリド−４−イルビニル
）ピリ／？）ンー３　（２Ｈ）−オン（１，ｘｆ’）ｓ
水酸化ナトリウム（１，ｘｒ）及び水（１００ｍ）から
なる攪拌混各物に、ｍ−＝トロ（ンぜンスルホン酸（１
，２３Ｆ）を添加し、同混合物を実験室温度で２時間攪
拌し、酢酸でｐＨ７に調整し、減圧下で蒸発数個した。

残留物をメタノールで抽出し、同メタノール溶液を一過
し、減圧下で蒸発数個した。残留物を、溶離剤として塩
化メチン／とメタノールとの９；１ｖ　／　ｖ混合物を
使用して、シリカゲルカラム（１８ｏｒ）でのクロマト
グラフィー処理により精製した。生成物をメタノールか
ら晶化させ、６−（β−ピリド−４−イルビニル）ピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オンを得た。融点二２５５〜２５
７℃。

例４ ピリジン−４−アルデヒドの代ジに、６−メチルピリジ
／−２−アルデヒドを使用して１例１の方法を繰返した
。中間生成物として４−オキソ−６−（６−メチルピリ
）′−２−イル）へキス−５−トランス−エンＷＲ（融
点：ｘｓニーＬ１５８℃）を得、最終生成物として４．
５−ジヒドロ−６−（β−６−メチルぎリド−２−イル
ビニル）ピザ／ジン−３（２１（）−オン（融点：１７
０〜１７１℃）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中：ピリダジンダグの点線は、同位置に二重結合が
   選択的に存在することを示しｂ　ＰＹは２−１３−又は
   ４−ピリジル基を表わし、これは置換されていないか又
   は、）１０ゲ／原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、
   カルゼキシ基、カルバモイル基及び、各アルキル基又は
   アル；キシ基が４個までの炭素原子を有する、アルキル
   基、アルコキシ基、アルコキシカルゼニル基、アルキル
   カルノ々モイル基及びジアルキルカルＡモイル基から選
   ばれる１個又は２個の置換外を有するか又は、Ｎ−酸化
   物としてか又は２−又は４−炭素原子上へのオキソ置換
   外として（この場合はピリドンを形成する）酸素置換外
   を有する］の複素環式化合物又はその酸付加塩。 ２、　　ｐｙが置換されていない４−ピリジル基を表わ
   す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．４．５−ジヒドロ−６−（β−４−ピリジル−ニル
   ）ヒリタシン−３（２）１）−オンである、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４．６−（β−ピリ）′−４−イル♂ニル）ピリダジン
   −３（２ｆ（）−オ／である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５、式； Ｃ式中：ピリダグン核中の点線は、同位置に二重結合が
   選択的に存在することを示し、Ｐｙは２−１３−又は４
   −ピリジル基を表わし、これは置換されていないか又は
   、へ胃ゲンＤ子、シアノ基、ヒＰロキシメチル基、カル
   Ｉキシ基、カルノ９モイル基及び、各アルキル」又はア
   ルコキシ基が４個までの炭素原子を４する、アル中ル基
   、アルコキ゛シ基、アルコーシカルｉニル基、アルキル
   カル／々モイル基２びジアルキルカル／ζモイル基から
   選ばれる】個又は２個の置換分を有するか　又は、Ｎ−
   酸化物としてか又は２−又は４−炭素原子」へのオキソ
   置換分としで（この場合はピリ）ンを形成する）酸素置
   換外を有する〕の複素環式化合物を製造するに当り、式
   ： Ｐｙ−Ｏｆ（−ＯＨ−０００ｆ（、Ｏｆ（，０００Ｈ〔
   式中：Ｐｙは上記のものを表わす〕の化合軸をヒドラジ
   ンと反応させ、引続りで、ＰＹが醪化ピリジル基を表わ
   す化合物が所望される掴合には、相当する未酸化化合物
   を酸化し、又ピリ／ジン核が完全に不飽和である化合物
   が所望される場合には、相当する部分飽和化合１　　　
   物を脱水素することを特徴とする、複素環式５式％ レ　　６　作用成分として１式： ヒ ｃ式中ニピリ／ジンダグの点線は、同位置に二重結合が
   選択的に存在することを示しｓＰｙは２−１３−又は４
   −ピリジル基を表わし、これは置換されていなりか又は
   、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、カル
   −キシ基、カルノぐモイル基及び、各アル中ル基又はア
   ルコキシ基が４個までの炭素原子を有する、アルキル“
   基、アルコキシ基、フルコキシカルゼニル基、アルキル
   カルノンモイル基及びジアルキルカル／ζモイル基から
   選ばれる１個又は２個の置換分を有するか　又は、Ｎ−
   酸化物としてか又は２−又は４−縦素原子上へのオキソ
   置換分として（この場合はピリドｙを形成する）酸素置
   換外を有する〕の複素環式化合物少なくとも一種を、薬
   物学的に無害な稀釈剤又は担体と共に含有し、抗高血圧
   作用及び／又は強心作用を有する薬剤。 ７、　複素環式化合物に加えて、鎮静剤、血管拡張剤、
   β−アｒレナリ／作彷性遁断剤、６膜安定剤、ノ臂〜キ
   ンンノ症候群及びその他の振頼症の治療に使用される薬
   剤及び強心剤から選ばれる一種以上の薬剤を含有する特
   許請求の範囲第６璃記載の薬剤。