FI73991C - Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv heterocyklisk foerening. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv heterocyklisk foerening. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73991C FI73991C FI823896A FI823896A FI73991C FI 73991 C FI73991 C FI 73991C FI 823896 A FI823896 A FI 823896A FI 823896 A FI823896 A FI 823896A FI 73991 C FI73991 C FI 73991C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- preparing
- formula
- heterocyclic compound
- cardiotonic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
73991
Menetelmä uuden farmakologisesti aktiivisen heterosykli-sen yhdisteen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uuden farma-5 kologisesti aktiivisen heterosyklisen yhdisteen valmista miseksi, jolla on kaava
10 Py-CH=CH—^ _ O
N —NH
jossa pisteviiva pyridatsiiniytimessä osoittaa, että kak- 15 soissidos on vapaavalintainen tässä asemassa, ja jossa
Py on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, joka on substituoima-ton, tai jossa on C^_^-n-alkyylisubstituentti tai happi-substituentti, joka on n-oksidin muodossa, tai sen happo-additiosuolan valmistamiseksi.
20 Uusista yhdisteistä joillakin on kardiotonisia ominaisuuksia, joillakin on antihypertensiivisiä ominaisuuksia ja joillakin molempia mainittuja ominaisuuksia.
Sopiva alkyylisubstituentti pyridiiniryhmässä on esimerkiksi metyyli- tai etyylisubstituentti.
25 Sopiva happoadditiosuola on esimerkiksi hydroklo- ridi, hydrobromidi, asetaatti, oksalaatti, tartraatti tai sitraatti.
Py on edullisesti substituoimaton 4-pyridyyli.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja hete- 30 rosyklisiä yhdisteitä ovat 4,5-dihydro-6-(//6-pyrid-4-yyli- vinyyli)-pyridatsin-3(2H)-oni ja 6-(/5-pyrid-4-yylivinyy-li)-pyridatsin-3(2H)-oni, joista molemmilla on arvokkaita kardiotonisia ominaisuuksia ja/tai arvokkaita hyperten-siivisiä ominaisuuksia.
35 Tunnetaan monia 6-aryylidihydropyridatsin-3-oni- johdannaisia, joilla on sydän-verisuoni-järjestelmään vaikuttavia farmaseuttisia ominaisuuksia. Näitä on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa Journal of Medicinal Chemist- 73991 ry 17 (1974), ss. 273 - 286 ja Journal of Heterocyclic Chemistry 11 (1974), ss. 755 - 761; ja löytyy paljon asiaan liittyvää patenttikirjallisuutta.
Kardiotonisena aineena melko mielenkiintoisena 5 yhdisteenä pidetään nykyään pyridonijohdannaista, joka tunnetaan nimellä AMRINONE ja jolla on kaava ^NH2
Nyt on havaittu, että edellä esitetyllä uudella pyridyylivinyylipyridatsinonijohdannaisella on arvokkaita 15 kardiotonisia ja/tai antihypertensiivisiä ominaisuuksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uuden hetero-syklisen yhdisteen ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että kaavan
20 Py-CH=CH-COCH2CH2COOH
mukainen yhdiste, jossa Py:llä on edellä mainittu merkitys, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa; jonka jälkeen yhdiste, jossa Py on hapetettu pyridyyliryhmä, saa-25 daan hapettamalla vastaava hapettamaton yhdiste; ja jonka jälkeen yhdiste, jossa pyridatsiiniydin on täysin tyydyttämätön, saadaan dehydraamalla vastaava osittain tyydytetty yhdiste.
Yhdisteen, jolla on kaava 30
Py-CH=CH-COCH2CH2COOH
reaktio hydratsiinin kanssa suoritetaan edullisesti lai-mentimen tai liuottimen, esimerkiksi metanolin, läsnäol-35 lessa laboratoriolämpötilassa.
3 73991
Mainitun reaktion lähtöaine voidaan saada kaavan
Py-CHO
5 mukaisen aldehydin, jossa Pyillä on edellä määritelty merkitys, reaktiossa kaavan
CH3COCH2CH2COOH
10 mukaisen ketohapon kanssa.
Yhdiste, jossa Py on hapetettu pyridyyliryhmä, saadaan hapettamalla, esimerkiksi peroksidilla, vastaava hapettamaton yhdiste.
Yhdiste, jossa pyridatsiiniydin on täysin tyydyt-15 tämätön, s.o. jossa esiintyy vapaavalintainen kaksoissi-dos, saadaan dehydraamalla, esimerkiksi sulfonyyliklori-dilla, vastaava osittain tyydytetty yhdiste, josta puuttuu mainittu kaksoissidos.
Kuten edellä on todettu, joillakin keksinnön mu-20 kaisesti valmistetuilla heterosyklisillä yhdisteillä on kardiotonista aktiivisuutta. Tämä voidaan osoittaa niiden kyvyllä lisätä aorttaverenpainemuutoksen nopeutta nukutetussa kissassa. Sillä yhdisteen annostasolla, joka tuottaa tehokkaan lisäyksen mainittuun muutosnopeuteen, eli 25 suuremman kuin 25 %:n lisäyksen, ei ilmene mitään myrkyl-lisyysoiretta.
Kuten todettiin, joillakin keksinnön mukaisesti valmistetuilla heterosyklisillä yhdisteillä on antihyper-tensiivistä aktiivisuutta, kuten osoittaa niiden kyky 30 alentaa normaaliverenpaineisen kissan tai spontaanisti hy- pertensiivisen rotan verenpainetta. Antihypertensiivinen aktiivisuus voidaan osoittaa myös uusien heterosyklisten yhdisteiden aiheuttaman verisuonten laajentumisvaikutuk-sen avulla, kuten osoittaa niiden kyky pienentää rotan 35 porttilaskimovalmisteen spontaania supistumista.
4 73991
Keksinnön mukaisesti valmistettu heterosyklinen yhdiste voidaan antaa lämminverisille eläimille, ihminen mukaan lukien, farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää aktiivisena aineosana vähintään yhtä uutta hete-5 rosyklistä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.
Sopiva koostumus on esimerkiksi tabletti, kapseli, vesi- tai öljyliuos tai -suspensio, -emulsio, ruiskutettava vesi- tai öljyliuos tai -suspensio, dispergoituva 10 jauhe-, suihke- tai sumutevalmiste.
Farmaseuttinen koostumus voi keksinnön mukaisesti valmistetun heterosyklisen yhdisteen lisäksi sisältää yhtä tai useampaa muuta lääkeainetta, kuten esimerkiksi rauhoittavaa ainetta, vasodilaattoria, diureettista ainet-15 ta, ^4-adrenergistä salpaajaa, sydänkalvoa stabiloivaa ainetta, ainetta, jota käytetään Parkinsonin taudin ja muiden tremoreiden käsittelyssä ja/tai kardiotonista ainetta.
Käytettynä akuutin tai kroonisen sydämen toiminta-vajavuuden tai hypertension käsittelyssä lämminverisellä 20 eläimellä, esimerkiksi ihmisellä, odotetaan, että hetero-syklistä yhdistettä annettaisiin ihmiselle oraalisena ko-konaisannoksena välillä 100 mg ja 2000 mg päivässä, 6-8 tunnin välein ajoitettuina annoksina tai laskimonsisäise-nä annoksena välillä 5 mg ja 1000 mg.
25 Edullinen oraalinen annosmuoto on tabletti tai kapseli, joka sisältää 50 - 500 mg, edullisesti 100 tai 500 mg, aktiivista aineosaa.
Edulliset laskimon sisäiset annosmuodot ovat heterosyklisen yhdisteen steriilit vesiliuokset, jotka si-30 sältävät 0,05 - 1 % paino/paino aktiivista aineosaa, ja tarkemmin 0,1 % paino/tilavuus aktiivista aineosaa.
Uusien heterosyklisten yhdisteiden sekä tekniikan tasoon kuuluvien yhdisteiden, kuten FI-hakemusjulkaisusta 802676 tunnettujen yhdisteiden kardiotoniset ja verisuo-35 nia laajentavat ominaisuudet on tutkittu seuraavien kokeiden avulla.
73991 a) Kardiotoninen koe kissalla
Kissa, joka voi olla naaras tai koiras, ja jonka paino oli 1,8 - 3,0 kg puudutettiin vatsaontelon sisäisesti annetulla natriumpentobarbitonilla (40 mg/kg), kier-5 täjähermo katkaistiin, henkitorveen tehtiin avanne, ja kissan annettiin hengittää omatoimisesti. Vasempaan kaulavaltimoon asetettiin kanyyli aorttaverenpaineen mittaamista varten eletronisen erittelyn avulla. Oikeaan reisivalti-moon asetettiin kanyyli systeemisen verenpaineen mittaamis-10 ta varten ja oikeaan reisilaskimoon asetettiin kanyyli las-kimonsisäistä lääkeantoa varten kokeen aikana. Elektroni-diagrammi (kytkentä II) ja sydämen taajuus mitattiin myös, ja eläimen lämpötila pidettiin 37°C:ssa.
Eläimelle annettiin atenololia (5 mg/kg) laskimon-15 sisäisesti, jotta /6-salpaus olisi täydellinen, ja 20 minuutin jälkeen kokeiltava lääkeaine annettiin laskimonsisäisesti. 10 mg:sta lääkeainetta muodostettiin liuos 0,5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja 9,5 mltssa polyetyleenigly-kolia, ja liuos laimennettiin pitoisuuteen 10 pg/ml poly-20 etyleeniglykolilla ja fysiologisella suolaliuoksella ennen käyttöä.
Lääkeaine annettiin peräkkäin ja kumulatiivisesti annoksina 0,01, 0,02, 0,05, 1,0 ja 2,0 mg/kg, kunnes saavutettiin 50 %:n nousu aorttaverenpaineen muutosnopuedessa.
25 Lääkeaineen kumulatiivinen annos, jolla saavutetaan tämä nousu, on osoituksena lääkeaineen aktiivisuudesta.
b) Kardiotoninen/verisuonia laajentava koe koirilla Naaraspuolinen Beagle-rotuinen koira, jonka paino olil2 - 16 kg, puudutettiin laskimonsisäisesti annetulla 30 natriumpentobarbitonilla (30 - 40 mg/kg), kiertäjähermo katkaistiin, henkitorveen tehtiin avanne ja koira ventiloi-tiin keinotekoisesti. Vasempaan kaulavaltimoon asetettiin kanyyli vasemman kammion paineen ja sen muutosnopeuden mittaamiseksi elektronisen erittelyn avulla. Vasempaan kaula-35 valtimoon asetettiin kanyyli systeemisen verenpaineen mittaamista varten, ja reisilaskimoon asetettiin kanyyli lääkeaineen laskimonsisäistä antoa varten kokeen aikana. Rinta avattiin ja laskevan aortan ympärille asetettiin silmukka. EKG (kytkentä II) ja sydämen taajuus mitattiin myös.
6 73991
Eläimen takaraajasta poistettiin hermot ja reisival-timo perfusoitiin verellä vakiovirtausnopeudella pumpun avulla, jolloin perfuusiopaine alussa vastasi diastolista verenpainetta. Eläimen lämpötila ja verenkaasuarvot mitat-5 tiin ja pidettiin normaaliarvoissa.
Eläimelle annettiin laskimonsisäisesti atenololia (5 mg/kg) täydellisen /d-salpauksen aikaansaamiseksi, ja 20 minuutin jälkeen kokeiltava lääkeaine annettiin laskimonsisäisesti. Lääkeaineesta muodostettiin 10 mg/ml liuos 10 polyetyleeniglykolissa, liuos laimennettiin fysiologisella suolaliuoksella ennen käyttöä, ja annettiin peräkkäin kumulatiivisesti annoksina 0,01, 0,03, 0,05, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 3,0, 5,0 ja 10,0 mg/kg.
5 minuutin kuluttua jokaisen annoksen jälkeen va-15 senrnan kammion paineen suurin muutosnopeus (joka on yhdisteen kardiotonisen aktiivisuuden mitta) sekä takaraajan perfuusiopaine (joka on yhdisteen verisuonia laajentavan aktiivisuuden mitta) mitattiin ja rekisteröitiin. Jos kokeiltava lääkeaine aiheutti yli 10 %:n laskun diastolises-20 sa verenpaineessa, aorttasilmukkaa kiristettiin kunnes oikean kaulavaltimon paine palautui kontrollitasolle, jolloin ulostuloimpedanssi ei vaikuta vasemman kammion paineen muutosnopeuteen.
Kokeiltavat yhdisteet on esitetty taulukossa 1, 25 ja kokeiden tulokset ilmenevät taulukoista 2, 3 ja 4.
7 73991
Taulukko 1
Yhdiste Rakenne Lähde x N >~CH-CH-* O esimerkki 1
'-' n — NH
2 (3—Cb US 4 298 609 3 //Γ^\ / \ US 438729 ..
N N>—CH=CH-/ )—O ( \—/ \\ / esimerkki 3
N-' N-NH
4 G)—Qr° (* vastaa tätä FI-julkaisua
Taulukko 2
Kardiotoninen koe kissalla
Yhdiste Annos (mg/kg), joka tuottaa 50 % nousun aorttaverenpaineen muutosnopeuteen 1 0,88 2 0,27 3 2,0 4 (33 % annoksena 2,0 mg/kg) 73991
Taulukko 3
Kardiotoninen koe koiralla
Annos Vasemman kammion paineen suurin (mg/kg) muutosnopeus (prosentuaalinen muutos __kontrolliin verrattuna )_
Yhdiste nro 1 Yhdiste nro 2 (5 kokeen keskiarvo) (3 kokeen keskiarvo) 0,5 + 10,6 (- 4,9) - 9,3 (± 4,7) 1.0 + 21,6 (- 7,2) - 0,7 (± 4,9) 3.0 + 48,0 i- 16,2) + 17,0 (± 4,5) 5.0 + 62,9 (- 18,2) + 24,3 (± 2,9) 10,0 + 99,4 (- 25,3) + 44,0 (± 1,5)
Taulukko 4
Verisuonia laajentava vaikutus koiralla
Annos Takaraajan perfuusiopaine (prosentuaa- (mg/kg) linen muutos kontrolliin verrattuna)
Yhdiste nro 1 Yhdiste nro 2 (5 kokeen keskiarvo) (3 kokeen keskiarvo) 0,5 - 5,0 (± 3,1) - 1,7 (i 3,8) 1.0 - 9,7 (- 3,2) - 2,6 (± 6,4) 3.0 - 25,6 {- 2,3) - 7,3 (± 10,0) 5.0 - 32,4 (± 3,6) - 13,0 [- 13,2) 10.0 - 44,7 (± 4,2) - 22,3 (- 16,4) ------—-- 9 73991
Kardiotonista koetta kissoilla käytetään ensimmäisenä seulontakokeena; mikäli yhdiste ei aiheuta 50 %:n nousua aorttaverenpaineen muutosnopeuteen annoksena 2,0 mg/kg, sitä ei tutkita edelleen.
5 Yhdisteen 4 aktiivisuus on siten riittämätön, eikä sitä tutkittu edelleen. Koirilla suoritettujen kokeiden tuloksista ilmenee, että yhdiste 1 on yli 2 kertaa tehokkaampi kuin yhdiste 2 sekä kardiotonisen että verisuonia laajentavan vaikutuksen suhteen. Yhdiste 1 aiheuttaa lisäk-10 si 50 %:n nousun vasemman kammion paineen suurimmassa muutosnopeudessa annoksena vähän yli 3,0 mg/kg, kun taas yhdisteellä 2 ei tätä vaikutustasoa saavutettu edes annoksella 10,0 mg/kg.
Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla.
15 Esimerkki 1
Hydratsiinihydraattia (0,67 ml) lisättiin sekoitettuun 4-okso-6-(4-pyridyyli)heks-5-trans-eenikarboksyyli-hapon (2,5 g) liuokseen metanolissa (150 ml) ja seosta sekoitettiin laboratoriolämpötilassa 15 tunnin ajan ja haih-20 dutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin metanolista ja siten saatiin 4,5-dihydro-6-(/&-pyrid-4-yylivinyyli)pyratsin-3(2H)-onia, sp. 209 - 211°C.
Lähtöaineena käytetty hekseenikarboksyylihappo saa-25 tiin seuraavasti:
Liuosta, joka sisälsi pyridiini-4-aldehydiä (26,75 g), levuliinihappoa (29 g) ja piperidiiniä (10 ml) tolueenissa (250 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen Dean ja Stark-vedenerotuslaitteessa, kunnes 4,5 ml vettä oli erottunut ja 30 jäähdytettiin sen jälkeen 0°C:seen. Tolueeni dekantoitiin pois ja jäljelle jäänyt siirappi sekoitettiin asetoniin.
Seos suodatettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista. Täten saatiin 4-okso-6-(4-pyridyyli)heks-5-trans-eenikarbok-syylihappoa, sp. 218°C (hajosi).
35 Yllä kuvattu menettely toistettiin käyttäen pyridii- ni-3-aldehydiä pyridiini-4-aldehydin asemesta. Tällöin saatiin välituotteena 4-okso-6-(3-pyridyyli)heks-5-trans- 10 73991 eenikarboksyylihappoa, sp. 184 - 186°C, ja lopputuotteena 4,5-dihydro-6- {fe -pyrid-3-yylivinyyli)pyridatsin-3(2H) -onia, sp. 210 - 212°C.
Esimerkki 2 5 Vetyperoksidia (30 tilavuutta; 1 ml) lisättiin seokseen, jossa oli 4,5-dihydro-6-(/#-pyrid-4-yylivinyyli)-pyridatsin-3(2H)-onia (1,0 g) ja jääetikkaa (5 ml), joka oli kuumennettu 60°C:seen, ja seosta kuumennettiin 90°C:ssa 4 tunnin ajan. Vettä (5 ml) lisättiin ja seos jäähdytettiin 10 ja väkevöitiin sitten haihduttamalla puoleen tilavuuteen. Veden lisäystä, jäähdyttämistä ja väkevöintiä toistettiin kunnes jäähdytettäessä saostui kiinteä aine. Seos suodatettiin ja kiinteä tuote kiteytettiin metanolista. Täten saatiin 4-/3~(1,4,5,6-tetrahydro-6-oksopyridatsin-3-yyli)vi-15 nyylipyridiini-N-oksidi, sp. 266 - 268°C (hajosi).
Esimerkki 3 m-nitrobentseenisulfonihappoa (1,23 g) lisättiin sekoitettuun 4,5-dihydro-6-(^-pyrid-4-yylivinyyli)pyridatsin-3 (2H)-onin (1,1 g), natriumhydroksidin (1,1 g) ja ve-20 den (100 ml) seokseen ja seosta sekoitettiin laboratorio-lämpötilassa 2 tunnin ajan, säädettiin pH-arvoon 7 etikka-hapolla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin metanolilla ja metanoliliuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jään-25 nös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelipylväällä (180 g) käyttäen eluenttina metyleenikloridin ja metanolin seosta (9:1, til./til.). Tuote kiteytettiin metanolista ja saatiin tällöin 6-(/4-pyridi-4-yylivinyyli)pyridatsin-3(2H)-onia, sp. 255 - 257°C.
30 Esimerkki 4
Esimerkissä 1 kuvattu menettely toistettiin käyttäen 6-metyylipyridiini-2-aldehydiä pyridiini-4-aldehydin asemesta. Täten saatiin välituotteena 4-okso-6-(6-metyyli-pyrid-2-yyli)heks-5-trans-eenikarboksyylihappoa, sp.
35 157 - 158°C; ja lopputuotteena 4,5-dihydro-6-(/3-6-metyyli- pyrid-2-yylivinyyli)pyridatsin-3(2H)-onia, sp. 170 - 171°C.
Claims (2)
1. Menetelmä uuden farmakologisesti aktiivisen hete-rosyklisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: Py-CH=CH —^ ^=-° N —NH jossa pisteviiva pyridatsiiniytimessä osoittaa, että kak-10 soissidos on vapaavalintainen tässä asemassa, ja jossa Py on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, joka on substituoimaton, tai jossa on C^_^-n-alkyylisubstituentti tai happisubsti-tuentti, joka on N-oksidin muodossa, tai sen happoadditio-suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan 15 Py-CH=CH-COCH2CH2COOH mukainen yhdiste, jossa Py:llä on edellä mainittu merkitys, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa; jonka jälkeen yhdiste, jossa Py on hapetettu pyridyyliryhmä, saadaan hapet-20 tamalla vastaava hapettamaton yhdiste; ja jonka jälkeen yhdiste, jossa pyridatsiiniydin on täysin tyydyttämätön, saadaan dehydraamalla vastaava osittain tyydytetty yhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4,5-di-hydro-6- <4-4 -pyridyylivinyyli)pyridatsin-3(2H)-onin val- 25 mistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään lähtöainetta, jossa Py on substituoimaton 4-pyridyyli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134177 | 1981-11-12 | ||
| GB8134177 | 1981-11-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823896A0 FI823896A0 (fi) | 1982-11-12 |
| FI823896L FI823896L (fi) | 1983-05-13 |
| FI73991B FI73991B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73991C true FI73991C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=10525838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823896A FI73991C (fi) | 1981-11-12 | 1982-11-12 | Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv heterocyklisk foerening. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508721A (fi) |
| EP (1) | EP0081906B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5890581A (fi) |
| AT (1) | ATE14430T1 (fi) |
| AU (1) | AU555858B2 (fi) |
| CA (1) | CA1189862A (fi) |
| DE (1) | DE3264939D1 (fi) |
| DK (1) | DK483282A (fi) |
| ES (1) | ES517334A0 (fi) |
| FI (1) | FI73991C (fi) |
| GR (1) | GR77366B (fi) |
| HU (1) | HU188221B (fi) |
| IE (1) | IE54598B1 (fi) |
| IL (1) | IL67184A (fi) |
| MY (1) | MY8700460A (fi) |
| NO (1) | NO159489C (fi) |
| NZ (1) | NZ202473A (fi) |
| PT (1) | PT75826B (fi) |
| YU (1) | YU292882A (fi) |
| ZA (1) | ZA827724B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3321012A1 (de) * | 1983-06-10 | 1984-12-13 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8323553D0 (en) * | 1983-09-02 | 1983-10-05 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
| JPS60197672A (ja) * | 1984-03-16 | 1985-10-07 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ビリダジノン誘導体またはその塩類 |
| JPS60126282A (ja) * | 1983-12-14 | 1985-07-05 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ピリダジノン誘導体又はその塩類 |
| US4631279A (en) * | 1984-10-15 | 1986-12-23 | Eli Lilly And Company | 6-(pyridinylphenyl)dihydropyridazinones as inotropic agents |
| US4656170A (en) * | 1985-05-28 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds |
| EP0597556B1 (en) * | 1985-12-13 | 2001-10-17 | Canon Kabushiki Kaisha | Image processing apparatus |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304777A (en) * | 1979-08-30 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics |
| US4298609A (en) * | 1979-08-30 | 1981-11-03 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents |
| US4346221A (en) * | 1980-04-28 | 1982-08-24 | Sterling Drug Inc. | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones |
-
1982
- 1982-10-15 IE IE2496/82A patent/IE54598B1/en unknown
- 1982-10-21 ZA ZA827724A patent/ZA827724B/xx unknown
- 1982-10-22 CA CA000414001A patent/CA1189862A/en not_active Expired
- 1982-10-28 AU AU89872/82A patent/AU555858B2/en not_active Ceased
- 1982-11-01 DK DK483282A patent/DK483282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-03 US US06/438,729 patent/US4508721A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-04 EP EP82305868A patent/EP0081906B1/en not_active Expired
- 1982-11-04 AT AT82305868T patent/ATE14430T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 DE DE8282305868T patent/DE3264939D1/de not_active Expired
- 1982-11-05 IL IL67184A patent/IL67184A/xx unknown
- 1982-11-09 GR GR69765A patent/GR77366B/el unknown
- 1982-11-10 HU HU823610A patent/HU188221B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-10 PT PT75826A patent/PT75826B/pt unknown
- 1982-11-11 NZ NZ202473A patent/NZ202473A/en unknown
- 1982-11-11 NO NO823766A patent/NO159489C/no unknown
- 1982-11-12 ES ES517334A patent/ES517334A0/es active Granted
- 1982-11-12 FI FI823896A patent/FI73991C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 JP JP57197840A patent/JPS5890581A/ja active Pending
- 1982-12-31 YU YU02928/82A patent/YU292882A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY460/87A patent/MY8700460A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5890581A (ja) | 1983-05-30 |
| NO159489C (no) | 1989-01-04 |
| PT75826B (en) | 1985-11-12 |
| CA1189862A (en) | 1985-07-02 |
| FI73991B (fi) | 1987-08-31 |
| FI823896A0 (fi) | 1982-11-12 |
| EP0081906B1 (en) | 1985-07-24 |
| PT75826A (en) | 1982-12-01 |
| YU292882A (en) | 1985-04-30 |
| MY8700460A (en) | 1987-12-31 |
| HU188221B (en) | 1986-03-28 |
| US4508721A (en) | 1985-04-02 |
| GR77366B (fi) | 1984-09-11 |
| IE822496L (en) | 1983-05-12 |
| ES8401057A1 (es) | 1983-12-01 |
| DK483282A (da) | 1983-05-13 |
| ATE14430T1 (de) | 1985-08-15 |
| IL67184A (en) | 1986-08-31 |
| ES517334A0 (es) | 1983-12-01 |
| IE54598B1 (en) | 1989-12-06 |
| NO159489B (no) | 1988-09-26 |
| ZA827724B (en) | 1983-10-26 |
| AU8987282A (en) | 1983-05-19 |
| EP0081906A1 (en) | 1983-06-22 |
| AU555858B2 (en) | 1986-10-09 |
| DE3264939D1 (en) | 1985-08-29 |
| FI823896L (fi) | 1983-05-13 |
| NO823766L (no) | 1983-05-13 |
| NZ202473A (en) | 1985-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0497852B1 (de) | Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0047923B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| HU193581B (en) | Process for producing amino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI73991C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv heterocyklisk foerening. | |
| DD262023A5 (de) | Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen | |
| DE3851856T2 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| CN108774220B (zh) | 用于治疗心肌缺血的化合物及其应用 | |
| DE3882476T2 (de) | Pyridin- oder Pyridazinderivate als Kardioprotektiva und zur Behandlung von ischämischen Beschwerden und Herstellungsprozess. | |
| DE2804518A1 (de) | Oxadiazolopyrimidin-derivate | |
| FI78085C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'-substituerade 5'-(2-amino-4-pyridyl)-1',2',4'-triazoler. | |
| DE2241991B2 (de) | Sydnonimin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen als einzigen Wirkstoff enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen | |
| JP4223237B2 (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| US4118564A (en) | 3-6 Bis(morpholinoalkylthio)-pyridazines | |
| EP0037471B1 (de) | 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| HU199129B (en) | Process for producing new aminomethyl phenolpyrazines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0342577B1 (en) | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders | |
| JPS63501218A (ja) | ピリジル−ピリダジノン化合物及びピリジル−ピラゾリノン化合物並びにそれらの充血性心不全治療上の用途 | |
| DE4217794A1 (de) | Phenylfuroxane | |
| DE3927483A1 (de) | Neue substituierte heterocyclische fuenfringe, ihre herstellung und verwendung | |
| DE69132927T2 (de) | Verwendung von Dihydropyridinen in kardiotonischen pharmazeutischen Zusammensetzungen | |
| US4708958A (en) | 6-(imidazolyphenyl)-4-iminopyrimidinones useful as hypotensive agents | |
| EP0543245A1 (de) | Aminosäurederivate mit reninhemmender Aktivität | |
| DE2251354A1 (de) | Neue diuretica und mittel zur behandlung von hyperaldosteronismus | |
| JPH0526777B2 (fi) | ||
| RU2009129C1 (ru) | Арилгидразоны 5,6,7,8-тетрагидрохинолиндионы-2,5, обладающие кардиотонической активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC |