RU2009129C1 - Арилгидразоны 5,6,7,8-тетрагидрохинолиндионы-2,5, обладающие кардиотонической активностью - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве препарата, обладающего кардиотонической активностью. Сущность изобретения: соединение ф-лы 1, где, если X-CN-группа, то R₁=R₂=CH₃, R₃=C₆H₅ (1а); R₁=R₂=H, R₃=C₆H₅ (1б); R₁=R₂=H, R₃=C₆H₅ (1в); R₁=H, R₂=R₃=C₆H₅ (1г), если X-CONH₂-группа, то R₁=R₂=CH₃, R₃=C₆H₅ (1д). R₁=R₂=H, R₃=C₆H₅ (1с). 1 табл.

Description

Изобретение относится к области химии соединений хинолинового ряда и касается неописанных ранее биологически активных химических соединений арилгидразонов 5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2, 5 общей формулы

(1) где, если Х есть CN-группа,
то R₁ = R₂ = CH₃, R₃ = C₆H₅ (Iа);
R₁ = R₂ = H, R₃ = C₆H₅ (Iб);
R₁ = R₂ = H, R₃ = C₆F₅ (Iв);
R₁ = H, R₂ = R₃ = C₆H₅ (Iг);
если Х есть CONH₂-группа
то R₁ = R₂ = CH₃, R₃ = C₆H₅ (Iд);
R₁ = R₂ = H, R₃ = C₆H₅ (Iе).

Соединения общей формулы I обнаружили кардиотоническую активность.

Ближайшими структурными аналогами заявляемых соединений являются производные 5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 нижеследующей формулы

, но о биологической активности этих соединений сведения в литературе отсутствуют.

В ряду производных тетрагидрохинолинона в настоящее время неизвестны соединения, обладающие кардиотонической активностью.

В настоящее время в ряду кардиотоников, имеющих в основе своей химической структуры замещенный пиридиновый-2 цикл, который обуславливает наличие каридиотонических свойств, известно два препарата - амринон, милринон [3- 4- 5] . Они применяются в клинической практике. Наиболее эффективный из них является милринон - 3-цианат-5-(пиридинил-4)-6-метилпиридон-2 формулы А,

(А) который выбран авторами в качестве фармакологического аналога заявляемых соединений. Милринон применяют для лечения хронической сердечной недостаточности.

Однако следует отметить его сравнительно невысокую кардиотоническую активность.

Цель изобретения - новые производные тетрагидрохинолинового ряда, содержащие замещенный пиридиновый 2-цикл.

Поставленная цель достигается химической структурой новых арилгидразонов 5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 общей формулы I.

Заявляемые соединения представляют собой кристаллические вещества желтого цвета, трудно растворимые в воде, спиртах, растворимые при нагревании в диметилсульфоксиде и диметилформамиде и не растворимые в неполярных растворителях.

Способ получения соединений общей формулы I основан на известной реакции конденсации арилгидразинов с карбонильными соединениями [7] .

Заявляемые соединения I получают путем взаимодействия производных 5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 общей формулы II, где R₁, R₂ и Х имеют вышеуказанные значения, с арилгидразинами общей формулы III, где R₃ имеет вышеуказанные значения, в среде ледяной уксусной кислоты в температурном интервале от 30^оС до температуры кипения реакционной массы, согласно схеме:

Структура заявляемых соединений подтверждена элементным анализом и спектральными данными (см. табл. 1 и 2).

Исходные соединения и способ их получения описаны в литературе [1, 2] .

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение заявляемых соединений.

П р и м е р 1. Получение 5-фенилгидразона 3-циано-7, 7-диметил-5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 (Iа).

К суспензии 2,16 г (0,01 моль) 3-циано-7, 7-диметил-5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 в 14 мл ледяной уксусной кислоты постепенно прибавляют 2,16 г (0,02 моль) фенилгидразина. Смесь перемешивают 30 мин при кипении реакционной массы, охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат на воздухе.

Получают 1,59 г (52 % ) 5 -фенилгидразона 3-циано-7, 7-диметил-5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5, т. пл. > 300^о (разл) (ДМФА), М⁺ 306.

Найдено, % : C 70,7; H 6,0; N 18,0.

C₁₈H₁₈N₄O.

Вычислено, % : C 70,6; H 5,9; N 18,3.

Исходя из соответствующих исходных соединений II и III, в условиях, аналогичных примеру 1 получают:
5-фенилгидразон 3-циано-5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 (Iб);
5-пентафторфенилгидразон 3-циано-5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 (Iв);
5-фенилгидразон 3-циано-7-фенил-5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 (Iг);
5-фенилгидразона 3-карбамидо-7, 7-диметил-5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 (Iд);
5-фенилгидразон 3-карбамидо-5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 (Iе).

Физические константы, условия реакции, выходы и аналитические характеристики заявляемых соединений (Iб-е) приведены в табл. 1, а спектральные данные в табл. 2.

Биологическая часть.

Исследование кардиотонической активности предлагаемых соединений проводились на следующих объектах:
на изолированных спонтанно сокращающихся правых предсердиях морских свинок [8] ;
на бодрствующих крысах по влиянию на модифицированный индекс Верагута по известным методикам [9] .

Соединения общей формулы I изучались в сравнении с близким по биологическому действию препаратом милриноном (А).

Результаты исследования представлены на фиг. 1 и в табл. 3.

Как видно из табл. 3, по положительной инотропной активности (показатель ЭК₅₀) на изолированных правых предсердиях морских свинок все заявляемые соединения значительно превосходят известный препарат милрион.

Наиболее активным из них оказалось соединение 1 г (ЭК₅₀ - 5,89 ˙ 10^-10 моль). По данным острой токсичности все соединения относятся к группе малотоксичных веществ [10] (ЛД₅₀ 1000 мг/кг внутрь), при этом одно из них -Iб имеет ЛД₅₀ 200 мг/кг, это позволяет предположить, что данное соединение обладает большей широтой терапевтического действия по сравнению с другими заявляемыми соединениями. Кроме того, данные экспериментов показали, что соединение Iб вызывает наибольший прирост амплитуды сердечных сокращений по сравнению с милриноном и остальными заявляемыми соединениями (фиг. 1).

С учетом полученных вышеуказанных данных исследования соединение Iб выбрано для более глубокого изучения, которое было проведено на левых предсердиях морских свинок с навязанным ритмом и в условиях целого организма - бодрствующих нормальных крысах и крысах с кобальтовой кардиомиопатией.

Результаты исследований на левых предсердиях с навязанным ритмом показали, что и при данной остановке опыта (с более жесткими условиями) соединение Iб проявляло на порядок большую активность, чем милрион (ЭК₅₀ Iб - 1,64 ˙ 10^-8 моль, ЭК₅₀ милриона - 1,4 ˙ 10^-7моль).

Исследование кардиотропной активности соединения Iб на бодрствующих крысах.

Объект и методы исследования.

Работа проведена на бодрствующих нормальных крысах и крысах с кобальтовой кардиомиопатией. Кобальтовую кардиомиопатию вызывали путем поения крыс раствором сульфата кобальта (1 мг/мл) в течение 3 мес.

Животным предварительно вживляли катетеры в левый желудочек, аорту и яремную вену. Левожелудочковое (ЛЖД) и аортальное давление (АД) регистрировали с помощью электроманометров. Кривые ЛЖД и АД анализировали с помощью программы для обработки физиологических сигналов в реальном времени BEAT на микрокомпьютере Zabtam 3015. Для оценки кардиотропной активности испытываемых соединений использовался модифицированный индекс Верагута.

Соединение Iб вводилось внутривенно в дозах от 5 мг до 50 мкг на 1 кг массы. Препарат сравнения милринон (Sterling-Wintrop, США) вводилися в дозах от 3 до 1000 мкг/кг.

Результаты исследования
У контрольных крыс пороговая доза кардиостимуляторного эффекта для милринона составила 8 мкг/кг, максимальный эффект выявлялся в дозе 300 мкг/кг. ЕД₅₀ для индекса сократимости (dp/dt/Pd) 37,3 ± 4,3 мкг/кг.

Соединение I, вызывало дозозависимое кардиостимуляторное и гипотензивное действие: пороговая доза кардиостимуляторного действия составила в среднем 15 ± 4 нг/кг, максимальное повышение индекса сократимости левого желудочка (dp/dt/Pd) выявлялось в дозе 3 ± 0,5 мкг/кг; введение больших доз препарата вызывало увеличение продолжительности эффекта.

ЕД₅₀ для индекса сократимости (p/dt/Pd) 196 ± 8,3 нг/кг, что, примерно, в 200 раз меньше, чем милринона (Р < 0,001).

У крыс с кобальтовой кардиомиопатией различия в кардиотропной активности двух соединений увеличились.

Таким образом, заявляемые соединения - соединения впервые найденные в хинолиновом ряду, а именно 5-арилгидразоны 3, 7-замещенных-5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 общей формулы 1, обладают кардиотонической активностью, причем более высокой, чем известный препарат кардиотонического действия милрион.

Представленные данные свидетельствуют о том, что соединения общей формулы I представляют интерес в плане поиска потенциальных высокоэффективных сердечно-сосудистых лекарственных препаратов в вышеуказанном ряду соединений. (56) 1. Мosti L. , Schenone P. , Menozzi G. - Reaction of 2-Dimehylaminomethylene-1,3-diones with Dinucleophyles. V. Synthesis of 5-Acyl-1, 2-dihydro-2-oxo-3-pyridinocarbonitriles and 1, 2, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-2,5-dioxo-3-qyinolinecarboxamides - J. Heter. Chem. , 1985, 22 (6), 1503-1509.

2. Junek H. , Wolfbeis O. S. , Sprintschnik H. , Wolny H. - Synthesen von Alkyl-bzw. Cycloalkylpyridinen und Naphthyridinen. Beitrage zyr Chemie der Enaminoketone, 13 mitt - Monatsh Chem. , 1977, 108 (3), 689-702.

3. Пат. 4004012, 1977, США / Chem. Abstr. 1977, v. 86, N 189725 e.

4. Пат. 4276293, 1981 США / Chem Abstr. 1981, v 95, N. 2039482 z.

5. Пат. 4305948, 1982 США / Сhem. Abstr. 1982, v. 96 N 122642 p.

6. Jonnd R. A. , Ward A. - Milrinone A preliminary review of its pharmacologycal properties and therapeutic yse-Drugs, 1988, 36, 158-192.

7. Китаев Ю. П. , Бузыкин Б. Н. - Гидразоны, Москва, "наука", 1974.

8. San Feliciano A. , Medarde M. , Caballero E. et al. - Synthesis and Evaluation of Cardiotonic Activity of Simple Butenolides. - Eur. J. Med. Chem. , 1990, 25, 413-417.

9. Medvedev O. S. , Proshkin S. D. , Savchenko A. V. et. al. - BEAT - a system for multicannel processing of physiological signals in real time - Proceeding of the ISMM International Symposium: Mini and Microcomputers and their application, Lugano, Switzerland, June, 19-21, 1990, 29-31.

10. Саноцкий И. В. - Методы определения токсичности и опасности химических веществ, М. : Медицина, 1970.

Claims (1)

1. Арилгидразоны 5,6,7,8-тетрагидрохинолиндионы-2,5 общей формулы
   

   

   
   где X - CN - группа;
   R₁ и R₂-CH₃, R₃-C₆H₅;
   R₁ и R₂-H, R₃-C₆H₅;
   R₁ и R₂-H, R₃-C₆F₅;
   R₁-H, R₂ и R₃-C₆H₅
   если X - CONH₂ - группа,
   то R₁ и R₂ - CH₃, R₃-C₆H₅,
   R₁ и R₂-H, R₃-C₆H₅,
   обладающие кардиотонической активностью.

Images