CS211335B1

CS211335B1 - 2-(4-Fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, jeho soli a způsoby jeho přípravy

Info

Publication number: CS211335B1
Application number: CS664080A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Rajsner; Jan Koenig; Vaclav Trcka; Svetluse Macova
Original assignee: Miroslav Rajsner; Jan Koenig; Vaclav Trcka; Svetluse Macova
Priority date: 1980-10-01
Filing date: 1980-10-01
Publication date: 1982-02-26

Abstract

Vynález se týká nového, antihypertenaivně účinného 2-(4-fenoxyacetylpiperazin- -1-yl)-4-amino-ó,7-dimethoxychinazolinu, jeho edičních solí a dvou způsobů jeho přípravy, spočívajících jednak v reakci 2-chlor-4-smino-6,7-dimethoxychinazolinu s 1-fenoxyacetylpiperazinem, jednak v N- -acylaci-2- (piperazin-1 -yl) -4-amino-6,,7- -dimethoxychinazolinu fenoxyacetylchloridem.

Description

Vynález se týká nového 2-(4-fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu vzorce X, _NH

CH₃O.

CH3O-

(I) jeho farmakologicky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami a způsobů jeho přípravy.

Látka vzorce I podle vynálezu snižuje krevní tlak o cca 30 % po dobu 24 hodin u krys s experimentální hypertensí vyvolanou podkožní implantací DOCA palety po jednostranné nefrektomií v perorálních dávkách nižších než 1 mg/kg. Její toxicita na myších je velmi nízká. Perorální dávka 2 g/kg nevyvolává žádné toxické příznaky. Tyto výsledky naznačují možnosti využití této látky pro léčení různých forem hypertense u lidí.

Sloučeninu vzorce I lze podle vynálezu připravit dv.ěaa způsoby. Podle prvního způsobu se nechá reagovat známý 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (US pat. 3 51! 836; Chem. Abstr. 71 91519 /1969/) s 1-fenoxyacetylpiperazinem. Reakce se provede zahříváním jejich směsi v n-butanolu nebo isoamylalkoholu k varu. Ochlazením vykrystaluje hydrochlorid produktu vzorce I, který se buď překrystaluje z nižšího alifatického alkoholu, např. ethanolu nebo vodného ethanolu, nebo se může převést alkalisací vodné suspense, např. vodným roztokem hydroxidu sodného, na bázi, která se získá vytřepáním do vhodného, s vodou ne mísitelného rozpouštědla, např. chloroformu, a odpařením. Surová báze se dá překrystalovat např. z ethanolu. Neutralisací farmakologicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami v bezvodém nebo vodném alifatickém alkoholu, např. ethanolu, se mohou získat adiční soli.

,-Fenoxyacetylpiperazin je nová látka. Dá se připravit acylací hexahydrátu piperazinu fenoxyacetylchloridem ve vodném roztoku při pH 2 až 3. Podrobnosti jeho přípravy jsou uvedeny v příkladech provedení.

Druhý způsob přípravy Sloučeniny vzorce I spočívá v reakci známého 2-piperazino-4-ami no-6,7-dimethoxyohinazolinu (Althuis Τ. H. a Hess H. J., J. Med. Chem. 20 148 /1977/) s ky selinou fenoxyoctovou nebo jejím funkčním derivátem působícím jako acylační činidlo, s výhodou fenoxyacetylchloridem. Heakoe se provede ve vhodném inertním rozpouštědle, např. v methylenchlorídu nebo chloroformu při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštěd la. Produkt se isoluje buď odsátím z reakční směsi vyloučeného krystalického hydrochloridu, nebo se výše zmíněným postupem přivede na krystalickou bázi.

Podrobnosti způsobů přípravy sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž je j jich účelem tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Přikladl

1-Fenoxyacetylpiperazin

18,2 g Hexahydrátu piperazinu se rozpustí ve 180 ml vody a roztok se okyselí cca 10% kyselinou solnou na pH 1,9. Přidáním 50% vodného roztoku octanu sodného se pH směsi upraví na hodnotu 2,8. Po přidáni 90 ml acetonu se k míchanému roztoku vyhřátému np 50 °C po částech postupně přidává roztok 16,5 g fenoxyacetylchloridu ve 130 ml acetonu, přičemž se pří davkem vodného roztoku octanu sodného pH směsi udržuje na hodnotě 2,8. Po přidání poslední dávky fenoxyacetylchloridu a úpravě pH se směs ještě hodinu míchá a odpaří se za sníženého tlaku k suchu. Odparek se extrahuje vroucím ethanolem, ze kterého ochlazením krystaluje hydrochlorid 1-fenoxyacetylpiperazinu ve výtěžku 10,8 g (43 %). Ansiiticky čistý produkt má po krystalizaci z ethanolu t. tání 202 až 203 °C.

Přiklad 2

2-(4-Fenoxyacatylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-di»ethoxychinazolin

Směs 4,2 g 1-fenoxyacetylpiperazinu (získaného alkalisací 5 g hydrochloridu vodným amoniakem, vytřepáním béze do chloroformu a odpařením) a 4,2 g 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxyehinazolinu ve 100 ml isoamylalkoholú se zahřívá k varu 4 hodiny. Po stáni přes noc při teplotě místnosti se vyloučený hydrochlorid produktu odsaje, 6 g (68 %), t. tání 250 aí

252 °C. Analyticky ěistý produkt, krystalující ve formě hemihydrátu z ethanolu, taje při

253 až 256 °C.

Báze získaná alkalisací vodná suspense hydrochloridu vodným roztokem hydroxidu sodného, vytřepáním do chloroformu a odpařením mé po krystalisaci z ethanolu t. tání 213 až 215 °C.

Příklad 3

2-(4-fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dime thoxychinazolin

K roztoku 2,7 g 2-(piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu v 50 ml suchého chloroformu se za míchání přikape roztok 1,8 g fenoxyacetylohloridu ve 20 ml chloroformu během cca 20 minut. Reakční směs se pak krátce za míchání vyhřeje k varu a ochladí. Vzniklá suspense hydrochloridu produktu v chloroformu se rozmíchá s 10% roztokem hydroxidu sodného a chloroformový roztok báze produktu se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným. Po přidání 50 ml isoamylalkoholú se uváděním plyného chlorovodíku do roztoku vyloučí 3,1 g (63,6 %) hydrochloridu titulní sloučeniny s teplotou tání 160 až 175 °C. Zahříváním této krystalové modifikace produktu s 50 ml ethanolu 3 hodiny k varu se získá hydrochlorid s teplotou tání 255 až 257 °C, jeho identita s produktem získaným podle příkladu 2 byla ověřena chromatografií na tenké vrstvě silikagelu a spektry.

Claims

1. 2-(4-Fenoxyaoetylpiperazin-1-xl)-4-amino-6,7-diaethoxyehinazolin vzorce I a jeho farmakologický nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

2. Způsob přípravy 2-(4-fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyehinazolinu podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin s 1-fenoxyacetylpiperazinem ve vroucím alifatickém alkoholu se 4 až 5 uhlíky v molekule a hydrochlorid produktu, vyloučený ochlazením reakční směsi, se buč vyčisti krystalisací z bezvodého nebo vodného alifatického alkoholu, s výhodou ethanolu, nebo se převede alkalisací vodné suspense na krystalickou bázi.

3 211335 , _:

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce 2-chlor-4-amino-ó,7-dimethoxychinazolinu s 1-fenoxyacetylpiperazinem provede ve vroucím isoamylalkoholú po dobu 4 hodin.

4. Způsob přípravy 2-(4-fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 2-piperazino-4-arsino-6,7-dimethoxychinazolin s funkčním derivátem kyseliny fenoxyootové, působícím jako acylační činidlo, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 20 °C až těplotě varu rozpouštědla.

5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako ecylační činidlo použije fenoxyacetylchlorid a reakce se provede v chloroformu.

ó. Způsob přípravy solí 2-(4-fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-emino-6,7-dimethoxychinazolinu podle bodu 1, vyznačující se tím, že se báze vzorce I, získaná podle bodu 2, neutralisuje farmakologicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami v bezvodém nebo vodném alifatickém alkoholu.