CS211335B1 - 2-(4-Fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, jeho soli a způsoby jeho přípravy - Google Patents
2-(4-Fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, jeho soli a způsoby jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CS211335B1 CS211335B1 CS664080A CS664080A CS211335B1 CS 211335 B1 CS211335 B1 CS 211335B1 CS 664080 A CS664080 A CS 664080A CS 664080 A CS664080 A CS 664080A CS 211335 B1 CS211335 B1 CS 211335B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- dimethoxyquinazoline
- preparation
- phenoxyacetylpiperazin
- phenoxyacetylpiperazine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 4-phenoxyacetylpiperazin-1-yl Chemical group 0.000 title claims 3
- NRCCKHYOMABEPC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-phenoxyethanone Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)COC1=CC=CC=C1 NRCCKHYOMABEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003506 piperazine hexahydrate Drugs 0.000 description 2
- AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N piperazine;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.C1CNCCN1 AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZCPXUCNSORUCQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C1CNCCN1C(=O)COC1=CC=CC=C1 XZCPXUCNSORUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nového, antihypertenaivně
účinného 2-(4-fenoxyacetylpiperazin-
-1-yl)-4-amino-ó,7-dimethoxychinazolinu,
jeho edičních solí a dvou způsobů jeho
přípravy, spočívajících jednak v reakci
2-chlor-4-smino-6,7-dimethoxychinazolinu
s 1-fenoxyacetylpiperazinem, jednak v N-
-acylaci-2- (piperazin-1 -yl) -4-amino-6,,7-
-dimethoxychinazolinu fenoxyacetylchloridem.
Description
Vynález se týká nového 2-(4-fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu vzorce X, NH
CH3O.
CH3O-
(I) jeho farmakologicky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami a způsobů jeho přípravy.
Látka vzorce I podle vynálezu snižuje krevní tlak o cca 30 % po dobu 24 hodin u krys s experimentální hypertensí vyvolanou podkožní implantací DOCA palety po jednostranné nefrektomií v perorálních dávkách nižších než 1 mg/kg. Její toxicita na myších je velmi nízká. Perorální dávka 2 g/kg nevyvolává žádné toxické příznaky. Tyto výsledky naznačují možnosti využití této látky pro léčení různých forem hypertense u lidí.
Sloučeninu vzorce I lze podle vynálezu připravit dv.ěaa způsoby. Podle prvního způsobu se nechá reagovat známý 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (US pat. 3 51! 836; Chem. Abstr. 71 91519 /1969/) s 1-fenoxyacetylpiperazinem. Reakce se provede zahříváním jejich směsi v n-butanolu nebo isoamylalkoholu k varu. Ochlazením vykrystaluje hydrochlorid produktu vzorce I, který se buď překrystaluje z nižšího alifatického alkoholu, např. ethanolu nebo vodného ethanolu, nebo se může převést alkalisací vodné suspense, např. vodným roztokem hydroxidu sodného, na bázi, která se získá vytřepáním do vhodného, s vodou ne mísitelného rozpouštědla, např. chloroformu, a odpařením. Surová báze se dá překrystalovat např. z ethanolu. Neutralisací farmakologicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami v bezvodém nebo vodném alifatickém alkoholu, např. ethanolu, se mohou získat adiční soli.
,-Fenoxyacetylpiperazin je nová látka. Dá se připravit acylací hexahydrátu piperazinu fenoxyacetylchloridem ve vodném roztoku při pH 2 až 3. Podrobnosti jeho přípravy jsou uvedeny v příkladech provedení.
Druhý způsob přípravy Sloučeniny vzorce I spočívá v reakci známého 2-piperazino-4-ami no-6,7-dimethoxyohinazolinu (Althuis Τ. H. a Hess H. J., J. Med. Chem. 20 148 /1977/) s ky selinou fenoxyoctovou nebo jejím funkčním derivátem působícím jako acylační činidlo, s výhodou fenoxyacetylchloridem. Heakoe se provede ve vhodném inertním rozpouštědle, např. v methylenchlorídu nebo chloroformu při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštěd la. Produkt se isoluje buď odsátím z reakční směsi vyloučeného krystalického hydrochloridu, nebo se výše zmíněným postupem přivede na krystalickou bázi.
Podrobnosti způsobů přípravy sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž je j jich účelem tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.
Přikladl
1-Fenoxyacetylpiperazin
18,2 g Hexahydrátu piperazinu se rozpustí ve 180 ml vody a roztok se okyselí cca 10% kyselinou solnou na pH 1,9. Přidáním 50% vodného roztoku octanu sodného se pH směsi upraví na hodnotu 2,8. Po přidáni 90 ml acetonu se k míchanému roztoku vyhřátému np 50 °C po částech postupně přidává roztok 16,5 g fenoxyacetylchloridu ve 130 ml acetonu, přičemž se pří davkem vodného roztoku octanu sodného pH směsi udržuje na hodnotě 2,8. Po přidání poslední dávky fenoxyacetylchloridu a úpravě pH se směs ještě hodinu míchá a odpaří se za sníženého tlaku k suchu. Odparek se extrahuje vroucím ethanolem, ze kterého ochlazením krystaluje hydrochlorid 1-fenoxyacetylpiperazinu ve výtěžku 10,8 g (43 %). Ansiiticky čistý produkt má po krystalizaci z ethanolu t. tání 202 až 203 °C.
Přiklad 2
2-(4-Fenoxyacatylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-di»ethoxychinazolin
Směs 4,2 g 1-fenoxyacetylpiperazinu (získaného alkalisací 5 g hydrochloridu vodným amoniakem, vytřepáním béze do chloroformu a odpařením) a 4,2 g 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxyehinazolinu ve 100 ml isoamylalkoholú se zahřívá k varu 4 hodiny. Po stáni přes noc při teplotě místnosti se vyloučený hydrochlorid produktu odsaje, 6 g (68 %), t. tání 250 aí
252 °C. Analyticky ěistý produkt, krystalující ve formě hemihydrátu z ethanolu, taje při
253 až 256 °C.
Báze získaná alkalisací vodná suspense hydrochloridu vodným roztokem hydroxidu sodného, vytřepáním do chloroformu a odpařením mé po krystalisaci z ethanolu t. tání 213 až 215 °C.
Příklad 3
2-(4-fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dime thoxychinazolin
K roztoku 2,7 g 2-(piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu v 50 ml suchého chloroformu se za míchání přikape roztok 1,8 g fenoxyacetylohloridu ve 20 ml chloroformu během cca 20 minut. Reakční směs se pak krátce za míchání vyhřeje k varu a ochladí. Vzniklá suspense hydrochloridu produktu v chloroformu se rozmíchá s 10% roztokem hydroxidu sodného a chloroformový roztok báze produktu se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným. Po přidání 50 ml isoamylalkoholú se uváděním plyného chlorovodíku do roztoku vyloučí 3,1 g (63,6 %) hydrochloridu titulní sloučeniny s teplotou tání 160 až 175 °C. Zahříváním této krystalové modifikace produktu s 50 ml ethanolu 3 hodiny k varu se získá hydrochlorid s teplotou tání 255 až 257 °C, jeho identita s produktem získaným podle příkladu 2 byla ověřena chromatografií na tenké vrstvě silikagelu a spektry.
Claims (5)
1. 2-(4-Fenoxyaoetylpiperazin-1-xl)-4-amino-6,7-diaethoxyehinazolin vzorce I a jeho farmakologický nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. Způsob přípravy 2-(4-fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyehinazolinu podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin s 1-fenoxyacetylpiperazinem ve vroucím alifatickém alkoholu se 4 až 5 uhlíky v molekule a hydrochlorid produktu, vyloučený ochlazením reakční směsi, se buč vyčisti krystalisací z bezvodého nebo vodného alifatického alkoholu, s výhodou ethanolu, nebo se převede alkalisací vodné suspense na krystalickou bázi.
3 211335 , :
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce 2-chlor-4-amino-ó,7-dimethoxychinazolinu s 1-fenoxyacetylpiperazinem provede ve vroucím isoamylalkoholú po dobu 4 hodin.
4. Způsob přípravy 2-(4-fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 2-piperazino-4-arsino-6,7-dimethoxychinazolin s funkčním derivátem kyseliny fenoxyootové, působícím jako acylační činidlo, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 20 °C až těplotě varu rozpouštědla.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako ecylační činidlo použije fenoxyacetylchlorid a reakce se provede v chloroformu.
ó. Způsob přípravy solí 2-(4-fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-emino-6,7-dimethoxychinazolinu podle bodu 1, vyznačující se tím, že se báze vzorce I, získaná podle bodu 2, neutralisuje farmakologicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami v bezvodém nebo vodném alifatickém alkoholu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS664080A CS211335B1 (cs) | 1980-10-01 | 1980-10-01 | 2-(4-Fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, jeho soli a způsoby jeho přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS664080A CS211335B1 (cs) | 1980-10-01 | 1980-10-01 | 2-(4-Fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, jeho soli a způsoby jeho přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211335B1 true CS211335B1 (cs) | 1982-02-26 |
Family
ID=5413933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS664080A CS211335B1 (cs) | 1980-10-01 | 1980-10-01 | 2-(4-Fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, jeho soli a způsoby jeho přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS211335B1 (cs) |
-
1980
- 1980-10-01 CS CS664080A patent/CS211335B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI112477B (fi) | Klooripyrimidiinivälituotteita, niiden valmistus ja menetelmä 2-aminopuriinien valmistamiseksi | |
| FI64159C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| EP0088642A2 (en) | New camptothecin derivatives and process for their preparation | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4110460A (en) | 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole derivatives and applications thereof | |
| EP0481429A2 (en) | Quinoline derivatives | |
| EP0077460B1 (en) | Purine compounds endowed with immunomodulating activity | |
| US3162635A (en) | 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pteridinediones and intermediates | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
| US4404214A (en) | 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same | |
| CS242894B2 (en) | Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core | |
| HU186765B (en) | Process for producing acylized 2-formyl-benzimidazol derivatives | |
| US5281708A (en) | 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP | |
| CS211335B1 (cs) | 2-(4-Fenoxyacetylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, jeho soli a způsoby jeho přípravy | |
| WO2007120079A2 (en) | 4-aminomethyl-6-bromine-5-hydroxyindol-3-carboxilate derivatives, method for the production (variants) and the use thereof | |
| FI65996C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0165592A2 (en) | Antitumor agents | |
| KR950011412B1 (ko) | 신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법 | |
| JPS635392B2 (cs) | ||
| EP0096125B1 (en) | Amino and amido derivatives of chloro nitro amino and alkylamino pyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| CS241100B2 (en) | Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation | |
| US4902688A (en) | 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them |