PT86011B

PT86011B - Processo para a preparacao de 2-(1-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol e do correspondente dicloridrato cristalino trihidratado

Info

Publication number: PT86011B
Application number: PT86011A
Authority: PT
Inventors: Douglas John Meldrum Allen; Berkeley Wendell Cue Jr; Paul David Hill; William Michael Snyder; Stanley Walter Walinsky
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-10-29
Filing date: 1987-10-28
Publication date: 1990-08-31
Also published as: YU195787A; CN1022567C; KR900002343B1; DE3750023D1; ES2054684T3; EG18271A; NZ222306A; PT86011A; DK565187D0; YU46081B; KR880005124A; DK565187A; IL84301A; CN87107492A; IE872897L; EP0269239B1; PL149549B1; ATE106884T1; EP0269239A3; EP0269239A2

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a pro cessos vantajosos para a preparação do 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol e aos seus compostos análogos e do seu sal dicloridrato hidratado, cristalino, possuindo proprie dades vantajosas.

Na Patente norte-americana 4560690 Reiter descreve o 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol e diversos compostos análogos, os quais possuem va• liosas actividades anti-úlcera. Essa patente que descreve compor

menor as composições farmacêuticas e um método para inibir as ul ceras com estes compostos, menciona-se aqui como referência.

Reiter preparou os compostos visados de acordo com o seguinte sistema de reacção:

rnh₂

-------o conc. HC1

H₂s dietil-amina

em que R ê benzilo ou alquilo (C^-Cg) e R^ ê alquilo (C^-Cg). De um modo geral os produtos isolam-se sob a forma dos seus sais di-bromidratos e convertem-se em sais di-cloridrato preferenciais através das suas formas de base livre. Esta via utiliza reagentes tóxicos, di-cianamida de sódio e sulfeto acido, constituindo problemas para o ambiente. Em particular, a utilização de grandes ί

excessos de ácido sulfidrico (ou em alternativa ácido sulfidrico sob pressão) apresenta problemas que limitam as dimensões das quantidades. Além disso, este esquema antigo tem falta de flexibilidade, sendo necessário efectuar a sequência de forma total para cada composto de fórmula (I) que se pretenda obter.

A presente invenção orienta-se para vias altamente flexíveis que proporcionam compostos de fórmula (I) as quais evitam a di-cianamida de sodio tóxica e o ácido sul fidrico e que utilizam uma reacção de permuta de amida catalizada por ácido sem precedentes, desenvolvida por acçao de uma amina RNH₂ com um 2-guanidino-4-(2-alquil-4-imidazolil)-tiazol, com a fórmula

formando directamente o composto de fórmula (I) conforme anteriormente definido; ou com uma amidina-tio-ureia

NH S

N

H

(IV) para formar a amino-tio-areia substituída na posição N de fórmula (II) conforme atrás definido, pura ou na presença de um solvente inerte ao meio reacional.

Num dos aspectos preferidos da presente invenção, faz-se reagir um sal de ácido de fórmula (III) , por exemplo, di-cloridrato, com pelo menos um equivalente molar da amina pura ou na presença de solvente ou solventes inertes ã reacção (de preferência em excesso de amina) para formar directa • mente o sal de ácido correspondente de fórmula (I).

Num segundo aspecto preferido da presente invenção, faz-se reagir a amidino-tio-ureia com pelo me nos um equivalente molar da amina RNH2 num solvente inerte ã reacção tal como o alcanol inferior na presença de um excesso molar de um acido, convenientemente o acido acético.

A expressão solvente inerte ã reacção significa um solvente que não exerce inter-acção com os materiais de partida, intermediários ou produtos de um modo que possa afectar adversamente a produção do produto desejado. 0 ter mo alquilo (C^-Cg) significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 5 átomos de carbono. A significação preferencial para ê metilo; as significações preferenci ais para R são benzilo, pentilo e 2-metil-butilo.

A presente invenção orienta-se para a preparação de dicloridrato de 2-(l-pentil-3-guanidino-4-imidazolil)-tiazol trihidratado cristalino que possui vantagens distintas em relação ao anterior dicloridrato anidro de Reiter, o qual ê amorfo, de purificação mais difícil, e possui propriedades que, de um modo geral, são menos adequadas para formulação e utilização como agentes medicinais no homem.

Os processos de acordo com a presen te invenção realizam-se facilmente. Quando o produto ê o derivado (I) de guanil-tiazol, a reacção efectua-se convenientemente utilizando um sal mono-ou di-ãcido isolado no composto (III) , pre porcionando deste modo a fonte do catalizador ácido necessária. 0 catalizador ácido pode ser um ácido forte (por exemplo, HBr, HC1, pCHg CgH^SOgH) ou um ácido fraco (por exemplo CH^COOH, NH^Cl). É preferível utilizar o sal dicloridrato de (III). Aquece-se o sal em pelo menos um equivalente molar da amina RME^· A temperatura, que geralmente deverá ser superior à do ambiente não ê um aspecto crítico da presente invenção, sendo geralmente satisfatórias temperaturas compreendidas entre 50-1509C, e preferencialmente compreendidas entre 95-1159C. A temperaturas que es tejam acima do ponto de ebulição da amina será necessário efectu ar a reacção sob pressão. A reacção efectua-se opcionalmente na . presença de um solvente inerte ã reacção como diluente, mas ê pre ferível efectuar simplesmente uma reacção pura, na presença de

A

um excesso de amina (por exemplo 5-20 equivalentes molares).

Os compostos (III) de partida prepa ram-se convenientemente de acordo com LaMattina e outros, patente norte-americana n9. 4374843.

Quando R^ ê metilo, LaMattina e outros referem o isolamento do composto (III) na forma do seu sal monobromidrato. Este último prepara-se melhor na sua forma do seu sal dibromidrato de acordo com Cue, Pedido de Patente Europeia 178123, publicado em Abril de 1986. Este último converte-se facilmente através da sua forma de base livre em outros sais de âcidos, tais como o sal dicloridrato presentemente preferido.

Quando o produto do processo actual é o intermediário derivado de guanil-tio-ureia substituída na po sição N (II) a reacção de permuta de amina efectua-se em condições fundamentalmente idênticas, embora seja preferível utilizar temperaturas inferiores do intervalo geralmente satisfatório atrãs referido (por exemplo, 50-909C), convenientemente na forma comercial disponível de base livre da guanil-ureia (IV) na pre sença de pelo menos um equivalente molar da amina RNH₂ e também do ãcido (convenientemente o ãcido acético), de preferência na presença de um solvente inerte à reacção, tal como o etanol, como diluente.

As actuais reacções de permuta de amina controlam-se convenientemente por métodos padronizados de TLC (cromatografia de camada fina) e HPLC e (cromatografia líqui da de alto rendimento). Os intermediários (II) convertem-se nos derivados de guanil-tiazol de acordo com os métodos de Reiter e_s que maticamente atrás representados.

actual dicloridrato de 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol trihidratado cristalino obtem-se por cristalização a partir de ãcido clorídri co aquoso diluído, opcionalmente diluído com um solvente orgânico miscível com ãgua tal como o acetonitrilo, a temperaturas geralmente compreendidas no intervalo 0-509C. Se desejado, recristaliza-se a partir de solventes aquosos (por exemplo, ãgua/aceto nitrilo) no mesmo intervalo de temperaturas. A temperaturas infe • riores a 509C e â pressão ambiente, o tri-hidrato ê estável, per

manecendo sob a forma de tri-hidrato cristalino. A temperaturas superiores a 509C (por exemplo a 709C e ã pressão ambiente) perde lentamente a agua de hidratação, mas recupera-la-ã facilmente por armazenagem à temperatura ambiente e humidade relativa eleva da. 0 tri-hidrato exibe uma característica fortemente endotêrmica a 107-1099C observável por calorimetria de detecção diferenci al.

Os exemplos seguintes apresentam-se como ilustração e não pretendem construir qualquer limitação ã presente invenção, no âmbito e espírito da qual são possíveis mui tas variações.

EXEMPLO 1

Dicloridrato de 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol trihidratado

Método A

A um balão de 50 ml de fundo redondo de 3 bocas, equipado com condensador de refluxo, termómetro e agitador mecânico, adicionou-se pentilamina (15,0 g; 172 mmol) e dicloridrato de 2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol (10,C g; 23,8 mmol). Aqueceu-se a massa espessa ao refluxo (1049C) sob uma atmosfera de azoto, tendo a mistura de reacção ficado homogê nea à temperatura de reacção aproximada de 909C. Aqueceu-se a re acção ao refluxo durante 19 horas. Os ensaios de TLC e HPLC indi. caram que a reacção estava completa. Arrefeceu-se o xarope casta nho espesso para 509C e depois adicionou-se 130ml de acetona seguidos por 12 ml de HCL concentrado. Observou-se o início da pre cipitação de sólidos. Arrefeceu-se a massa para a temperatura am biente e granulou-se durante uma hora. Fez-se a filtração dos sõ lidos branco-sujo, lavaram-se com acetona, e secou-se ao ar ã tem peratura ambiente. O sólido seco bruto pesava 6,93 g (48,8% de rendimento).

Dissolveu-se o produto bruto em 80 ml de uma mistura quente (459C) de acetona/água (1:1) e tratou-se com 1,0 g de carvão activado. A solução tratada com carvão filtrou-se através de um funil prêviamente revestido com terra de |ii|WJgPl» diatomáceas e depois lavou-se a almofada de filtração com 11 ml de acetona/ãgua (1:1). Transferiu-se o filtrado para um balão limpo e arrefeceu-se com um banho de gelo. Adicionou-se lentamen te HC1 (32 ml) concentrado. A precipitação de sólidos observou-se depois de se ter adicionado 20% do ãcido concentrado. Uma vez completada a adição do ãcido fez-se a granulação dos sólidos durante 1,0 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido bran co, lavou-se com acetona e depois lavou-se ao ar para proporcionar o sal dicloridrato trihidratado cristalino (5,85 g; 41,5% de rendimento global). O exame microscópico com um microscópio de luz polarizada apresentou cristais semelhantes a agulhas. A detecção diferencial apresentou uma característica endotêrmica a 107-1099C, inveriãvel por secagem no vácuo sem aquecimento.

Anal. Calcd. para ^cj_3^H20^N6^S * 2 ’ (H₂O)₃: C, 37.22; H, 6.74; N, 20.04; S, 7.64; Cl, 16.90; H₂O, 12.87.

Encontrado: C, 36.97; H, 6.57; N, 19.89; S, 7.82; Cl, 16.83; H₂0, 13.32.

Ao armazenar-se a temperaturas supe riores a 509C o produto perde água. Por exemplo, decorrida uma semana a 709C, o nível de água reduz-se para 5,69%. Ao re-equili brar-se ã temperatura ambiente e com uma humidade relativa de 84 % durante 2 semanas, volta a formar-se o tri-hidrato.

Anal. Encontrado: C, 37.02; H, 6.66; N, 19.83; H₂O, 13.45.

Ao secar no vácuo a 659C até se obter um peso constante, o exame microscópico indicou que o produto anidro resultante era amorfo. A calorimetria de detecção dife rencial não apresentou a característica endotêrmica a 107-1099C.

As análises de HPLC efectuaram-se numa coluna microBONDAPAK C18 (7,8 mm ID x 30 cm) utilizando um detector de UV (254 nm). Utilizou-se um eluente contendo um tampão aquoso e metanol (1:1) ã razão de 1 ml/minuto. O tampão continha KH₂PO^ 0,05M, hexano-sulfonato de Na 0,01M e 0,1% de trietil-amina tendo-se ajustado para pH 3,0 com ãcido fosfórico.

As análises TLC efectuaram-se num aparelho de Merck previamente revestido com lâminas de gel de sí

lica (60F-254) utilizando como eluente metanol/ãgua/dietil-amina (20:4:1).

As variações na estequiometria, tem po de reacção e temperatura conduzem aos resultados seguintes: Rendimentos Variaveis Globais

EquiV. Molar Amina	Ácido (Molar Equival.)	Temp. (9C.)	Tempo (hrs.)	Bruto (%)	Recrist. (%)
5.1	HC1 (2.0)	104	19	48	—
10.0	HC1 (2.0)	102	24	38	32
10.0	HC1 (2.0)	102-107	19	48	43
17.6	HC1 (2.0)	103	17.5	43	—
13.4	H0Ac^a (1.0)	104	32	60	—
13.4	PTS^b (1.0)	104	18	61^C	—

^a ácido acético

Jo ácido p-tolueno-sulfõnico ^c por ensaio HPLC

Método B

Preparou-se o dicloridrato amorfo de 2-(l-pentil-3-guanidino)-4(2-metil-4-imidazolil)-tiazol de acordo com o Exemplo 5 da Patente norte-americana n9 4560690. Depois dissolveu-se 8,1 g de sal dibromidrato em 150 ml de H₂O a 509C. Adicionou-se Na₂CO₃.H₂O (8,86 g) em 80 ml de H₂O durante uma hora com agitação. Depois de se agitar durante mais 0,5 horas a temperatura ambiente, recuperou-se a base por filtração e secou-se incompletamente durante 48 horas in vacuo. Extraiu-se a porção total com 200 ml de acetona, clarificou-se por filtração e acidificou-se o filtrado com 3,4 ml de HC1 12 N e diluiu-se con 100 ml de acetona recente. A recuperação por filtração e a secagem a 609C in vacuo durante 24 horas proporcionaram 6,3 g de di-cloridrato amorfo.

Analisado para C^H^NgS. (HC1)₂.O. 5H₂O: Calcd.: C, 41.71; H, 6.19; N, 22.45. Encontrado: C, 41.90, • 41.60; H, 6.20, 6.23; N, 22.55, 22.48.

Dissolveu-se este produto (3,01 g) em 76 ml de H₂O com agitação. Adicionou-se 0,3 g de carvão activado e agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois filtrou-se. Adicionou-se ao filtrado HC1 concentrado (25 ml). A cristalização começou decorridos alguns minutos. Depois de se granular durante uma hora, recuperou-se o produto cristalino em epigrafe por filtração, lavou-se com 4 ml de H₂O e secou-se ao ar durante 18 horas (2,9 g; teor de água 12,6%; propriedades físicas idênti cas ãs do produto do método A). Lavou-se o produto opcionalmente com uma pequena quantidade de acetona, ou fez-se novamente uma massa em 60 ml de CH^CN durante 2 horas e filtrou-se novamente no sentido de facilitar a secagem.

O produto recristalizou opcionalmen te por dissolução de 3,4 g do tri-hidrato em 34 ml de H₂O, aquecendo a 509C, adicionando CH^CN (180 ml) e mantendo a temperatura de 509C. Arrefeceu-se a mistura lentamente com agitação para 209C. A cristalização começou a 329C, recolheu-se o produto na forma de tri-hidrato (teor de água 12,95%) o qual possuia proprie dades físicas invariáveis.

EXEMPLO 2

2-/1-(2-metil-butil)-3-guanidino7-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol

A um balão de 500 ml de fundo redon do com 3 bocas adicionou-se 2-metil-butil-amina na forma racêmica (125,0 g 1,43 mol) e dicloridrato de 2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol(42,2 g; 0,143 mol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo (979C) tendo proporcionado rapidamente uma solução púrpu ra. Aqueceu-se a solução durante 19 horas ao refluxo e decorrido este tempo a análise HPLC demonstrou que a reacção estava comple ta. Removeram-se os produtos voláteis da reacção por destilação na atmosfera e depois dissolveu-se o concentrado arrefecido (709 C) em 525 ml de acetona. Com boa agitação adicionou-se lentamente 50 ml de HC1 concentrado para proporcionar uma massa espessa (409C). Arrefeceu-se a mistura para 259C e granulou-se durante 2 • horas. Filtraram-se os sólidos, lavaram-se com 100 ml de acetona • e depois secaram-se ao ar ã temperatura ambiente. Obteve-se sóli

dos rosados (36,5 g; 70% de rendimento).

Dissolveu-se o solido bruto em acetona (316 ml) e ãgua (316 ml) e depois adicionou-se 2,0 g de car vão activado. Depois de se agitar durante 10 minutos filtrou-se a mistura através de terras de diatomãceas para proporcionar um filtrado amarelo. Adicionou-se lentamente HC1 concentrado ao fil trado até ao ponto de turvação e depois agitou-se a mistura durante 5 minutos para se obter uma massa branca espessa. Adicionou-se os restantes 173 ml de HC1 concentrado e depois granulou-se a massa durante 1,5 horas a 259C. Filtraram-se os sõlidos, lavaram-se com acetona e depois secaram-se in vacuo durante a noi te. Obteve-se dicloridrato trihidratado cristalino branco (33,2 g) com um rendimento de recristalizaçao de 92%.

EXEMPLO 3

2-(l-benzil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)tiazol

De acordo com o método do exemplo anterior utilizando um tempo de reacção de 2 horas a 1109C, converteu-se benzil-amina e dicloridrato de 2-guadidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol no produto em epígrafe bruto com um rendimento de 26-44% por ensaio de HPLC.

EXEMPLO 4

N-(pentil-amidino)-tio-ureia

A um balão de 1 litro de fundo redondo de 3 bocas equipado com um agitador mecânico, termómetro, e condensador de refluxo adicionou-se etanol de refluxo (180 ml) e pentil-amina (100,0 g; 1,15 mol). Arrefeceu-se a solução de amina com um banho de gelo enquanto se adicionava lentamente ácido acético glacial (68,9 g; 1,15 mol). Adicionou-se amidino-tiou reia (90,37 g; 0,76 mol) e depois aqueceu-se a mistura ao refluxo (859C). Decorridas 24 horas ao refluxo, a análise HPLC da solução de reacção indicou que se tinha formado o produto em epígrafe (superfície de 72,6%) e que permanecia a amidino-tio-ureia

residual (superfície de 8,5%).

Adicionou-se agua quente (750 ml) à solução côr de âmbar. Apôs a filtração arrefeceu-se lentamente a solução até ã temperatura ambiente. Formou-se uma massa branca espessa e granulou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido, lavou-se com âgua (50 ml) e com hexano (150 ml) e depois secou-se ao ar. Obteve-se o produto em epígrafe bru to, com um rendimento aproximado de 50% na forma de sal acetato parcial.

Dissolveu-se o produto bruto em ace tato de etilo (500 ml) e depois lavou-se com uma solução de NaHCOg a 5% (2 x 100 ml). Secou-se a camada de acetato de etilo e depois aqueceu-se ao refluxo. Adicionou-se ciclo-hexano (700 ml) e deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido, lavou-se com ciclo-hexano e secou-se ao ar. 0 produto em epígrafe purificado isolou-se na forma de um sólido com um ponto de fusão bruto; p.f. 102-1049C.

Repetiu-se a reacção variando a pro porção dos reagentes, o catalizador ácido, o tempo de reacção do solvente e a temperatura obtendo-se os resultados seguintes:

Variaveis	Rendimento
Equiv. Molar Amina	Ácido (Molar Equival.)	Solvente	Tempo (hrs.)	Temp. (9C.)	Ensaio de HPLC	Isolado
1.5	HOAc^a (1.5)	EtoH^b	67	85	73	48
1.4	HOAc^a (2.Θ)	EtOH^b	60	87	67	58
1.0	HOAc^a (1.0)	IPO^C	49	70	51
5.0	NH₄C1	IPO^C	55	50	34	—

(270) ^a ácido acético ^b etanol ^c isopropanol

EXEMPLO 5

Capsula contendo 100 mgA de 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol

Método A

Misturou-se completamente os materi ais seguintes nas proporções indicadas em peso:

Dicloridrato de 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol trihidratado 144,9*

Lactose anidra173,8

Amido 1500173,8

Estearato de magnésio7,5 * 144,9 mg de dicloridrato trihidra tado são equivalentes de 100 mg de base livre anidra, isto é, 100 mgA (100 mg de actividade).

Encheram-se capsulas de gelatina du ra de dimensões adequadas contendo cada uma 500 mg desta mistura para proporcionar cápsulas contendo 100 mgA/cãpsula. Estas cãpsu las apresentaram uma boa estabilidade física e química após arma zenagem sob condições adversas (libertação de 96% do fãrmaco ao fim de 15 minutos em água utilizando métodos de dissolução norma lizados).

De modo análogo preparam-se cápsulas contendo 50 mgA utilizando 500 mg de uma mistura composta por

72,5 partes em peso de di-hidrato do di-cloridrato, 200,2 partes em peso tanto de lactose anidra como de amido 1500, e 5,1 partes em peso de estearato de magnésio.

Claims

Processo para a preparação do composto de fórmula ou de um seu sal de adição de em que R ê benzilo ou alquilo racterizado por se aquecer um acido farmaceuticamente aceitável, (C1~C₅) e R¹ é alquilo (C^-Cg), ca composto da fórmula e um catalizador ácido, ou um sal de adição de ácido do composto de fórmula (III), com pelo menos um equivalente molar de uma ami na da fórmula rnh₂ como tal ou num solvente inerte ao meio reaccional.
2Processo ção 1 caracterizado por R^x ser metilo ou 2-metil-butilo.

de acordo com a reivindica e R ser pentilo, benzilo
3de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por se utilizar o sal dicloridrato do composto da formula (III) num excesso molar da amina.

Processo

Processo de acordo com a reivindica ção (III) caracterizado por R ser pentilo.

composto da fórmula NHS

R-NN

Η H ou de um seu sal de adição de ácido lo (Cj-Cg)_t caracterizado por mula um (II) , em que R ê benzilo ou se aquecer amidino-tio-ureia alqui da fõr (IV)

1 Λ e um catalizador acido, ou um sal de adição de acido da referida amidino-tio-ureia, com pelo menos um equivalente molar da amina da fórmula rnh₂ como tal ou um solvente inerte ao meio reaccional.

Processo de acordo com a reivindica ção 5 caracterizado por R ser pentilo.

Processo de acordo com a reivindica ção 6 caracterizado por se utilizar a referida amidino-tioureia e pelo menos um equivalente molar do acido acético ou cloreto de amónio como catalizador acido num alcanol inferior.

- 8- Processo de acordo com a reivindica ção 7 caracterizado por o catalizador acido ser o ácido acético e o solvente ser o etanol.

- 9^â Processo para a preparação de diclo ridrato de 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tia zol trihidratado caracterizado por se realizar a cristalização a partir de ácido clorídrico aquoso diluído opcionalmente com um solvente orgânico miscível em água.

Processo de acordo com a reivindica ção 9 caracterizado por se diluir o ácido aquoso com acetonitrilo.

Reivindicam-se as prioridades dos pedidos PcT de 29 de Outubro de 1986, sob os numeros PcT/US86/ /02307 e PCT/US86/02308.