DK158977B - Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede guanidiner eller salte deraf - Google Patents

Description

DK 158977 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af mono-, di- eller trisubstituerede guani-diner med den i indledningen til krav 1 viste almene formel 12 3 I, hvor R , R og R har de sammestedt angivne betydnm- 5 ger, eller salte deraf.

Især forbindelser med formel I, hvor en af sub-, 1 2 3 stituenterne R , R og R er en benzylgruppe eller en fenætylgruppe er kendte og terapeutisk anvendte, idet de selektivt undertrykker den sympatiske nervefunktion og 10 har ringe eller ingen indflydelse på parasympatiske eller centralenervefunktioner, jf. beskrivelsen til britisk patent nr. 973.882.

Ifølge denne patentbeskrivelse kan forbindelserne fremstilles ved omsætning af ammoniak, et ammonium-15 derivat eller et salt deraf med et S-substitueret iso-thiourinstof eller et salt deraf, fx som følger

R1-NH R1NH

C-SR + R NH„-^ ^ C-NHR + RSH

xSh2 ^ xSh2^ 1 2 20 I dette reaktionsskema er R og R som defineret ovenfor, R er en alkylgruppe, almindeligvis en metylgruppe, og X er en anion.

De ildelugtende merkaptaner der dannes ved denne fremgangsmåde må fjernes fuldstændigt hvilket kan være 25 vanskeligt og i hvert fald kræver en separat rensningsproces .

Ved den foreliggende fremgangsmåde kan forbindelser med ovennævnte formel I let og i godt udbytte fremstilles af substituerede thiourinstoffer eller isothio-30 urinstoffer uden at der derved som ved den kendte fremgangsmåde dannes ildelugtende merkaptaner.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Der henvi- 12 3 ses til nedenstående reaktionsskema, hvor R , R og R 35 er som defineret i krav 1

DK 158977 B

2

R1-NH R1-NH

— ^CS + 3 H000-* , X-SO.H + 3 H~0

R -NH^ 1 Å R -N ^ Z

R1-NH 9 R1-NH 9 5 _ ^C-S0oH + R wH0-> 0 ^C-NH-R + H0SO.

r3-n^ 3 2 R3-N^ 2 3

Det vil bemærkes, at der i afhængighed af betyd-ningen af R , R og R fås mono-, di- eller trisubsti-tuerede guanidiner.

10 Som belyst af reaktionsskemaet er hydrogenperoxyd det foretrukne oxydationsmiddel fordi det danner vand ved reaktionen; men andre peroxyder kan anvendes.

Ifølge opfindelsen er det, på grund af den derved dannede forbindelses art, særlig hensigtmæssigt at oxy-15 dere N,N'-dimetylthiourinstof til N,N'-dimetylformami- dinsulfonsyre, der derefter omsættes med benzylamin.

Følgende eksempler belyser den foreliggende fremgangsmåde .

20 Eksempel 1 A. N-Benzyl-N'-metylformamidinsulfonsyre

Til en blanding af 100 g 34,6%'s hydrogenperoxyd (1 mol) og 200 ml vand sattes 45 g (0,25 mol) N-benzyl-25 N'-metylthiourinstof i små portioner i løbet af to timer. Eftersom reaktionen er exoterm, holdtes reaktionsblandingens temperatur under 18°C ved køling af reaktionsbeholderen i en blanding af is og vand.

Efter tilsætningen af thiourinstofderivatet hen-30 stod reaktionsblandingen i to timer uden køling, hvorved den langsomt antog stuetemperatur.

Derefter køledes den igen i isvand, hvorved titelforbindelsen udfældede som hvide krystaller. Disse fra-filtreredes og vaskedes med en lille mængde koldt vand og 35 til sidst med æter. Udbyttet var 44 g (0,19 mol), svarende til 76% af det teoretiske udbytte. Forbindelsen smeltede ved 120-125°C under sønderdeling.

DK 158977 B

3 B. N-Benzyl-N* ,N'‘-dimetylguanidiniumiodid 4,56 g (0,020 mol) N-benzyl-N*-metylformamidinsul-fonsyre blandedes med en 24%'s opløsning af 15 ml metyl-amin i vand og 50 ml vand, og blandingen kogtes under 5 tilbagesvaling i 6 timer. Overskud af metylamin blev suget fra i vakuum, hvorefter reaktionsblandingens rumfang var 50 ml. Blandingen syrnedes med koncentreret saltsyre til en pH-værdi mellem 1 og 2, hvorefter der tilsattes 10 ml af en mættet vandig opløsning af Nal og 5 g fast 10 NaCl. Blandingen henstod til næste dag under omrøring og gav et flødefarvet bundfald af titelforbindelsen, der frafiltreredes og omkrystalliseredes fra ætanol. Udbyttet var 3,5 g (0,01148 mol), svarende til 57,4% af det teoretiske udbytte. Smeltepunktet var 192-194°C.

15

Eksempel 2 N-Benzyl-N1,N"-dimetylguanidiniumiodid

En blanding af 3,0 g (0,0197 mol) Ν,Ν'-dimetyl-20 formamidinsulfonsyre (fremstillet af N,N'-dimetylthio-urinstof på samme måde som beskrevet i eksempel 1A), 10 ml (0,092 mol) benzylamin og 60 ml vand kogtes under tilbagesvaling i time. Derefter tilsattes koncentreret saltsyre til en pH-værdi mellem 1 og 2, og så tilsattes 25 10 ml af en mætet vandig opløsning af Nal. Efter kort tids henstand dannedes et næsten hvidt bundfald. Reaktionsblandingen køledes i omkring to timer i en blanding af is og vand, hvorefter bundfaldet, der bestod af titelforbindelsen, frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 30 ætanol i et udbytte på 4,7 g (0,0154 mol, 78%) med smeltepunkt 192-194°C.

nedenstående eksempler 3-8 var udgangsmaterialet, N^'-dimetylformamidinsulfonsyre, fremstillet på den måde 35 der er beskrevet i eksempel 1A.

'DK 158977 B

Eksempel 3 4 N-Benzyl-N1,N"-dimetylguanidiniumiodid

En blanding af 12 g N,N'-dimetylformamidinsulfon-syre, 20 ml benzylamin og 120 ml vand ved stuetemperatur 5 henstilledes under omrøring til næste dag. Blandingen syr-nedes med saltsyre til en pH-værdi på 1, og der tilsattes en mættet, vandig opløsning af Nal. Efter omrøring og køling i omkring en time frafiltreredes det af titelforbindelsen bestående bundfald og vaskedes først med vand og 10 derefter med æter, hvorefter det til slut tørredes ved 30°C. Smeltepunktet var 195°C, og udbyttet var 19 g (79%).

Eksempel 4 15 Ν,Ν1,N"-Trimetylguanidiniumiodid 15,2 g (0,10 mol) N,N'-dimetylformamidinsulfonsyre og 75 ml af en 24%'s vandig opløsning af metylamin opløstes i 250 ml vand. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 3 timer. Overskuddet af metylamin frasugedes i va-20 kuum, hvorefter der tilsattes koncentreret saltsyre til en pH-værdi mellem 1 og 2. Så tilsattes en mættet vandig opløsning af natriumiodid, hvorved et hvidt bundfald af titelforbindelsen dannedes. Bundfaldet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra vand som skinnende hvide, nålefor-25 mede krystaller. Udbyttet var 18,0 g (0,0786 mol, 78,6%) med smeltepunkt over 320°C.

Eksempel 5

DK 158977 B

5 U^TSI1 -Dimetyl-N"- (3,4-metylendioxybenzyl) -guanidiniumiodid 4.56 g (0,030 mol) N,N'-dimetylformamidinsulfon-syre og 18,1 g (0,12 mol) 3,4-metylendioxybenzylamin op- 5 løstes i 60 ml vand, og opløsningen kogtes under tilbagesvaling i 4| time. Derefter inddampedes reaktionsblandingen til et rumfang på 40 ml, hvorefter der først tilsattes koncentreret saltsyre til en pH-værdi mellem 1 og 3 og derefter 25 ml af en mættet vandig opløsning af na-10 triumiodid. Et hvidt, krystallinsk bundfald af titelforbindelsen dannedes, frafiltreredes og vaskedes med vand. Udbyttet var 8,4 g (0,0241 mol), svarende til 80,3% af det teoretiske udbytte, og smeltepunktet var 211,0-2l2r0°C.

15

Eksempel 6 N-(2-Klorbenzyl)-N',N"-dimetylguanidiniumiodid 4.56 g (0,030 mol) N,N'-dimetylformamidinsulfon-syre og 17,0 g (0,12 mol) 2-klorbenzylamin opløstes i 60 £» v ml vand, og opløsningen kogtes under tilbagesvaling i 5| time. Opløsningen syrnedes med koncentreret saltsyre til en pH-værdi på 1-3, og så tilsattes 25 ml af en mættet, vandig opløsning af natriumiodid, hvorved der udskiltes et gult, olielignende stof. Reaktionsblandingen henstod un-25 der omrøring til næste dag, hvorved den udskilte olie blev halvkrystallinsk. Moderluden fradekanteredes, og den tilbageblivende rest vaskedes. gentagne gange med æter, til alt blev krystallinsk. Stoffet omkrystalliseredes fra vand, idet opløsningen rensedes med aktivt kul, og titelforbindelsen udskiltes igen som en olie, der imidlertid hurtigt blev krystallinsk ved skrabning. Udbyttet af det flødefarvede stof var 6,7 g (0,0197 mol, 65,7%) med smeltepunkt 157,5-158,5°C.

35

Eksempel 7

DK 158977 B

6 N, N1-dimetyl-N"-(4-metoxybenzyl)-guanidiniumiodid

Fremgangsmåden i eksempel 6 gentoges under anvendelse af 16,44 g (0,12 mol) 4-metoxybenzylamin i stedet 5 for 2-klorbenzylamin. Titelforbindelsen, der også først udskiltes som en olie, vandtes til slut som et hvidt stof i et udbytte på 5,8 g (0,0173 mol, 57,7%) med smeltepunkt 162,0-162,5°C.

10 Eksempel 8 N-Cyklohexyl-N',N"-dimetylguanidiniumiodid 4,56 g (0,030 mol) N,N'-dimetylformamidinsulfon-syre og 12,0 g (0,12 mol) cyklohexylamin opløstes i 60 ml vand. Blandingen henstod under omrøring til næste dag og inddampedes da til et rumfang på omkring 30 ml. Reaktionsblandingen syrnedes derefter med saltsyre til en pH-værdi på 2, hvorefter der tilsattes 10 ml af en mættet, vandig opløsning af natriumiodid. Der udskiltes et olie-2q lignende stof, som hurtigt krystalliserede fra vand.

Det faste stof, bestående af titelforbindelsen, vandtes i et udbytte på 3,70 g (0,0125 ml, 41,7%) med smeltepunkt 195,5-196,9°C.

25 1 nærværende beskrivelse skal udtrykkene alkyl- gruppe, herunder cykloalkylgruppe, og fenylalkylgruppe forstås som de pågældende grupper som defineret i krav 1.

30 35

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede guanidiner med den almene formel

5 R1 - NH - C. - NH - R2 I II N '3 R·5 1 2 3 hvor en af substituenterne R , R og R betegner en mety- 10 lendioxybenzyl-, klorbenzyl- eller metoxybenzylgruppe og 1 2 3 de to andre hver en metylgruppe, eller hvor R , R og R hver for sig betegner hydrogen, en alkyl- eller cykloal-kylgruppe med 1-6*kulstofatomer eller en fenylalkylgrup- pe med 1-3 kulstofatomer i alkyldelen, hvorved mindst én 15 12 3 af grupperne R , R og R er forskellig fra hydrogen, eller salte deraf, kendetegnet ved at et thiourinstof eller isothio- urinstof der er N,Ν'-substitueret med to af substituen-12 3 terne R , R og R , eller et salt deraf oxyderes til dan- 20 nelse af den tilsvarende formamidinsulfonsyre, der derefter omsættes med aminen svarende til den tredje af sub-1 2 3 stituenterne R , R og R til dannelse af en forbindelse med formel I eller et salt deraf. ^ 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der oxyderes med hydrogenperoxyd.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at N,Ν'-dimetylthiourinstof oxyderes til N,N"-dimetyl- formamidinsulfonsyre, der derefter omsættes med benzyl- amin. 30 35