CS224990B1 - 8-Substituované 10-/4-( chloralkyl)piperazino/- 10,ll-dihydrodibenzo(b,í)thiepiny a jejich soli - Google Patents
8-Substituované 10-/4-( chloralkyl)piperazino/- 10,ll-dihydrodibenzo(b,í)thiepiny a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS224990B1 CS224990B1 CS604882A CS604882A CS224990B1 CS 224990 B1 CS224990 B1 CS 224990B1 CS 604882 A CS604882 A CS 604882A CS 604882 A CS604882 A CS 604882A CS 224990 B1 CS224990 B1 CS 224990B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- salts
- thiepines
- substituted
- chloralkyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- -1 4- (3-chloropropyl) piperazino Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká 8-substituovaných lG-/4-(chloralkyl)piperazino/-1Q»11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce I, (I) ve kterém R značí atom chloru nebo methylthioskupinu a n značí 2 nebo 3, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky vzorce I a jejich soli jsou nízkokataleptická neuroleptika se značnou centrálně tlumivou a diskoordinační účinností. Jsou to antipsychoticky účinné látky s nízkým výskytem extrapyramidových vedlejších reakcí. Zčásti působí intensivně adrenolyticky a snižují krevní tlak, takže je lze považovat těž za antihypertensiva. V testech in vitro působí inhibičně na celou řadu pathogenních mikroorganismů, takže mají též charakter antimikrobiálních chemotherapeutik. Uvedené účinky byly zjištěny jak v testech in vivo na pokusných zvířatech, tak i v testech in vitro, jak je to dále uvedeno konkrétně.
Typickou látkou podle vynálezu je 2-chlor-11-/4-(2-chlorethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = Cl, n = 2), který byl testován ve formě raethansulfonátu a uvedené dávky jsou přepočty na basi. Akutní toxicita u myší, LD^q «
115 mg/kg p.o. Diskoordinační působení v testu rotující tyčky,
ED^q (střední účinná dávka vyvolávající ataxii u 50 % zvířat v době maxima účinku) je 3,0 mg/kg p.o. Kataleptický účinek,
224 990
EDj-θ (střední účinná dávka vyvolávající katalepsii u 50 % krys) je 26 mg/kg p.o. Akutní toxicita při intravenosním podání myším není o mnoho vyšší než toxicita orální, LD^q » 75 mg/kg i.v.
V dávce 15 mg/kg i.v, vyvolává signifikantní poklesy krevního tlaku u normotensních krys. Má význačný účinek adrenolytický ϊ v dávce 0,5 mg/kg i.v. snižuje u krys presorickou odpověd na adrenalin na 50 % kontrolní hodnoty. V koncentracích 12,5 až 50 yug/ml inhibuje růst dále uvedených mikroorganismů v testech in vitro : Streptococcus J^-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus, Mycobacterium tuberculosis, Saccharomyces pasterianus, Trichophyton mentagrophytes.
Další typickou látkou podle vynálezu je 2-methylthio-11/4-(3-chlorpropyl)p ip erazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiep in (I, R » SCH·}, n «= 3), který byl testován ve formě dimethansulfonátu. Její akutní toxicita u myší, LD^q β 190 mg/kg p.o. Diskoordinační působení v testu rotující tyčky u myší, ED^q *
3,9 mg/kg p.o. Kataleptický účinek u krys, ED^q a 23,5 mg/kg p.o. V koncentracích 25 až 50 jug/ml inhibuje růst kultur Mycobacterium tuberculosis a Trichophyton mentagrophytes.
Látky vzorce I lze získat z příslušných aminoalkcholů obec-
ve kterém Ran značí totéž jako ve vzorci I, působením thionylchloridu, nejlépe v benzenu nebo chloroformu za přítomnosti pyridinu. Výchozí látky vzorce II jsou látky známé (Jílek J.0. a spol., Collect.Czech.Chem.Commun. ^6. 2226, 1971). Látky vzorce I jako base jsou relativně stálé a neutralisací kyselinami poskytují příslušné soli, z nichž zvláště methansulřonáty jsou pro svou výbornou rozpustnost ve vodě výhodnější než base k provádění farmakologických testů i k výrobě lékových forem.
Příklad 1
224 990
2-Chlor-11-/4-(2-chlorethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R » Cl, n » 2). K roztoku 30,0 g hemihydrátu 2-chlor-11-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (Jílek J.O. a spol., citováno) ve směsi 250 ml benzenu a 12,5 g pyridinu se za míchání při 10 °C zvolna přikape
16.4 g thionylchloridu. Směs se míchá ještě 2 h při teplotě místnosti, rozloží se 250 ml vody a zalkalisuje 5% hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje benzenem, extrakt se promyje vodou a potom se protřepe s přebytkem 3M-HC1. Vyloučený hydroehlorid se odsaje, suspenduje se ve vodné fázi filtrátu, suspense se zalkalisuje 10% roztokem hydroxidu sodného a produkt se znovu extrahuje benzenem. Odpařením extraktu se získá 29,5 g surového produktu, který se rozpustí v 50 ml benzenu a chromatografuje na sloupci
120 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá 24,4 g homogenního produktu, který stáním krystaluje, t.t. 105 až 106 °C (cyklohexan). Heutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a acetonu poskytuje maleinát tající při 151 až 153 °C (ethanol). Heutralisací base kyselinou methansulfonovou ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický monómethansulfonát tající při 168 až 169 °C (ethanol-ether).
Příklad 2
2-Methylthio-11-/4-(3-chlorpropyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R » SCH^, n = 3). K roztoku 20 g 2-methylthio-11-/4-(3-hydroxypropyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (Jílek J.O. a spol,, citováno) ve 200 ml chloroformu ge přidá 8 ml pyridinu a potom se za míchání zvolna přikape 24 g thionylchloridu tak, aby teplota nepřekročila 40 až 45 °C. Směs se ponechá při teplotě místnosti přes noc, rozloží se 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a za vnějšího chlazení ledovou vodou se silně zalkalisuje 35% roztokem hydroxidu sodného. Chloroformová fáze se oddělí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 250 ml benzenu, roztok se protřepe s 200 ml 3M-HC1, vyloučený hydroehlorid se odsaje a suspenduje se ve vodě. Suspense se zalkalisuje 15% hydroxidem sodným a base extrahuje benzenem. Extrakt se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá
13.5 g (65 %) homogenního olejovitého produktu, který neutrali1 224 990 sací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický maleinát, t.t. 162 až 164 °C (vodný ethanol). Neutralisací base kyse«? linou methansulfonovou v ethanolu. se získá dimethansulfonát, který krystaluje z acetonu a v čistém stavu taje při 160 až 163 °C.
Claims (1)
- 8-S ubs t i tuované 10-/4-(chloralkyl) piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom chloru nebo methylthioskupinu a n značí 2 nebo 3, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganický mi nebo organickými kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS604882A CS224990B1 (cs) | 1982-08-17 | 1982-08-17 | 8-Substituované 10-/4-( chloralkyl)piperazino/- 10,ll-dihydrodibenzo(b,í)thiepiny a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS604882A CS224990B1 (cs) | 1982-08-17 | 1982-08-17 | 8-Substituované 10-/4-( chloralkyl)piperazino/- 10,ll-dihydrodibenzo(b,í)thiepiny a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS224990B1 true CS224990B1 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=5406647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS604882A CS224990B1 (cs) | 1982-08-17 | 1982-08-17 | 8-Substituované 10-/4-( chloralkyl)piperazino/- 10,ll-dihydrodibenzo(b,í)thiepiny a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS224990B1 (cs) |
-
1982
- 1982-08-17 CS CS604882A patent/CS224990B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68906803T2 (de) | Angstlösende und antidepressive Tetrahydrobenzothienopyridinderivate. | |
| DD140746A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prostaglandinantagonisten | |
| DD158242A5 (de) | Verfahren zur darstellung von substituierten dibenzooxepinen | |
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| EP0003016A1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS224990B1 (cs) | 8-Substituované 10-/4-( chloralkyl)piperazino/- 10,ll-dihydrodibenzo(b,í)thiepiny a jejich soli | |
| US4029808A (en) | Thienyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime and furyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime coronary vasodilators | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4107164A (en) | Certain pleuromulilin ester derivatives | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| US4032530A (en) | Certain pleuromutilins | |
| US3047580A (en) | 10-(omega-amino alkyl)-10-hydroxythiaxanthenes | |
| US2919272A (en) | Substituted phenothiazinyl trifluoromethyl sulfones | |
| CS208115B2 (en) | Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols | |
| US4086244A (en) | Amidines | |
| US4166126A (en) | 1-benzothiepin-4-carboxamides | |
| US3989718A (en) | [1]Benzothieno[3,2-b]furans | |
| US4208326A (en) | Pleuromutilin esters | |
| US4226998A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| CS227530B1 (cs) | Estery 8-substituovaných 10-/4-( hydroxyalkyl piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepinů a jejich soli | |
| US4124596A (en) | Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof | |
| US5703233A (en) | Quinilone disulfide as intermediates | |
| US3518263A (en) | Basically substituted 10,5-(epoxymethano) - 10,11 - dihydro - 5h - dibenzo(a,d)cyclohepten-13-ones | |
| CS223428B1 (cs) | 3-Amina-M^řenyI-a;Tl-dihydrodibeuzo(b,e)thiepmy a jejich soli |