CS223428B1

CS223428B1 - 3-Amina-M^řenyI-a;Tl-dihydrodibeuzo(b,e)thiepmy a jejich soli

Info

Publication number: CS223428B1
Application number: CS937881A
Authority: CS
Inventors: Karel Sindelar; Vladimir Valenta; Miroslav Protiva
Original assignee: Karel Sindelar; Vladimir Valenta; Miroslav Protiva
Priority date: 1981-12-16
Filing date: 1981-12-16
Publication date: 1983-10-28

Abstract

Vynález. se. týká nov.ých 3-amino-ll-fenyl- -6jll-dihydr,Qdihenzo (b,e)ťhiepinů, případně substituovaných v poloze 2 methylovou skupinou,, u. nichž amínoskupina je zbytkem, piperidinu,, N-meihylplperazinu nebo N-(2- -hydroxyethyLjpiperazinu, Vynález se týká též solí. těchto látek. Látky podle vynálezu a jejich, soli. vykazují, antimikrobiální a antheímintické účinky,, takže je lze považovat, za. potenciální chemoterapeutika a antipanasitika; současně jsou prakticky netoxické. Jgout přístupné buď anomálně probíhající substituční, reakcí ll-fenyl-ll-chlo.r-6,lT-dihydrodibenzQ(b,e)thiepinii a jeho 2-methylderivátu s jmenovanými aminy, nebo jednoznačně probíhající redukcí 3-amino-ll-fčnyr-6,ll-dihydrodihenzoj b,e )thiepin-ll-olů jodovodíkovou kyselinou.

Description

Vynález. se. týká nov.ých 3-amino-ll-fenyl-6jll-dihydr,Qdihenzo (b,e)ťhiepinů, případně substituovaných v poloze 2 methylovou skupinou,, u. nichž amínoskupina je zbytkem, piperidinu,, N-meihylplperazinu nebo N-(2-hydroxyethyLjpiperazinu, Vynález se týká též solí. těchto látek. Látky podle vynálezu a jejich, soli. vykazují, antimikrobiální a antheímintické účinky,, takže je lze považovat, za. potenciální chemoterapeutika a antipanasitika; současně jsou prakticky netoxické.

Jgout přístupné buď anomálně probíhající substituční, reakcí ll-fenyl-ll-chlo.r-6,lT-dihydrodibenzQ(b,e)thiepinii a jeho 2-methylderivátu s jmenovanými aminy, nebo jednoznačně probíhající redukcí 3-amino-ll-fčnyr-6,ll-dihydrodihenzoj b,e )thiepin-ll-olů jodovodíkovou kyselinou.

Tento vynález se týká nových 3-amino-ll-fenyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepinů obecného vzorce I,

ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl a X je skupina CHz, zbytek NCH3 nebo NCH3CH2OH, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky vzorce I a jejich soli vykazují v testech in vitro intenzívní antimíkrobiální účinky, a to zvláště vůči grampositivním mikroorganismům. Vykazují také účinky anthelmintické a z farmakodynamických účinků byla zjištěna anorektická aktivita. Současně jsou prakticky nejedovaté, takže přicházejí v úvahu jako antimíkrobiální léčiva. Jako doklad vlastností látek podle vynálezu jsou podrobněji uváděny účinky následujících dvou látek. Antimíkrobiální účinnost je uvedena jako· minimální inhibiční koncentrace v ug/ml:

ll-Fenyl-3-(4-methylpiperazlno)-6,ll.-dihydrodibenzo(b,e jthiepin byl testován jako maleinát-momohydrát. Antimíkrobiální účinky: Streptococcus jS-haemolyticus, 6,2; Streptococcus faecalis, 12,5; Staphylococcus pyogenes aureus, 12,5; Escherichia coli, 25; Saccharomyces pasterianus, 50; Trichophyton mentagrophytes, 50; Aspergillus niger, 50. Intenzívní účinnost vůči stafylokokům byla potvrzena studiem na 20 kmenech Staphylococcus pyogenes aureus; minimální inhibiční koncentrace se pohybovala v rozmezí 6,2 — 25 ,ug/ml. Při orálním podání se látka v testu akutní toxicity u myší jeví jako prakticky nejedovatá; LDso je vyšší než 2,5 g/kg a ani v této vysoké dávce nedošlo k úhynu myší během 5 dnů sledování. Po vysokých dávkách se u myší projevuje dlouhodobě snížená aktivita a ptosa (centrálně tlumivý účinek).

ll-Fenyl-3- [ 4- (3-hydroxypropyl) piperazino]-6,ll-dihydrodibenzo(b,e jthiepin byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu) solvatovaného 2,5 mol vody. Antimikrobiální účinky: Streptococcus /3-haemolyticus, 12,5; Streptococcus faecalis, 100; Staphylococcus pyogenes aureus, 25; Escherichia c.o11, 50; Mycobacterium tuberculosis, 100; Trichophyton mentagrophytes, 50. Rovněž tato látka je při orálním podání u myší prakticky netůxická; dávka 2,5 g/kg nevyvolává žádný úhyn myší po dobu 5 dnů pozorování. V orální dávce 300 mg/kg vykázala látka účinek anorektický u myší (spotřeba potravy byla o 83 % nižší než spotřeba kontrolních zvířat). Látka vykázala značnou účinnost anthelmintickou vůči červu druhu Nippostrongylus brasiliensis.

Látky podle vynálezu lze připravit dvěma způsoby. Jedním je substituční reakce ll-fenyl-ll-chlor-6,ll-dihydrodihenzo(b,ejthiepinů obecného vzorce II,

ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, s aminy obecného vzorce III,

H

(III ) ve kterém X značí totéž jako ve vzorci I. Jak je patrné, jde o· anomální substituční reakci, při které vstupující skupina nepřichází na místo skupiny eliminované, tj. atomu chloru. Reakci je nutno vysvětlovat přesmykem primárního kationtu, který resultuje odtržením chloridového aniontu z polohy 11.

Přesmyk spočívá v přesunu dvojných vazeb a kladného náboje do polohy 3, což umožní vstup aminoskupiny do této polohy. V konečném stupni dojde opět k stabilizaci celé | molekuly rearomatizací, tj. návratem dvojných vazeb do původních poloh. Tyto anomální substituční reakce, které jsou zřejmě i způsobené silnou sférickou zábranou eliminované skupiny, probíhají většinou jen jako reakce vedlejší a příprava látek vzorce I bývá spojena s více nebo méně pracnou separací od produktů normální substituční reakce. K těmto separacím se hodí zvláště krystalizace nebo chromatografie. Výchozí chlorderiváty vzorce II jsou látky známé a příslušná literatura je citována v příkladech provedení.

Druhým způsobem přípravy látek vzorce I je redukce alkoholů obecného vzorce IV,

ve kterém R i X značí totéž jako ve vzorci I, K redukci lze použít s výhodou kyseliny jodovodíkové, například ve vroucí kyselině octové. Tímto způsobem rezultují látky vzorce I jako jediné produkty, což je výhodou metody. Nevýhodou je skutečnost, že výchozí látky vzorce IV zatím nebyly popsány a je nutné je připravovat několikastupňovými syntézami, jak je to popsáno v příkladech provedení.

Látky vzorce I, pokud X = CHz, jsou slabými bázemi, které poskytují soli hydrolyzující se za přítomnosti vody. Z toho důvodu je nutné tyto látky testovat a případně používat jako báze. Naproti tomu, když X je zbytek methylaminu nebo 2-hydroxyethylaminu, jsou příslušné látky I silnými bázemi, které neutralizací poskytují dobře krystalující soli. Výhodná jsou zvláště maleináty, vhodné k provádění biologických testů i k přípravě lékových forem.

Příklady provedení

Příklad 1 ll-fenyl-3-piperidino-6,ll-Úihydrodibenzo (b,e j thiepin

Směs 4,85 g ll-fenyl-ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo(b,e jthiepinu (M. Hoři a spol., Yakugaku Zasshi 88, 1195, 1978), 10 ml chloroformu a 11,1 g piperidinu se vaří 13 hodin pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří, zbytek se rozpustí ve 120 ml benzenu, roztok se důkladně vymyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 12 ml cyklohexanu a roztok se ponechá 12 hodin v lednici. Stáním vykrystaluje 2,2 g (43 %) surového žádaného produktu (normální produkt substituce je v tomto případě v matečném louhu) tajícího při 180 až 190 °C. Rekrystalizací ze směsi benzenu a petroletheru se získá čistá látka s t. t. 191 až 194 °C. Její identita je zajištěna (a) ¹H-NMR spektrem, které vykazuje sigíet při 5,20 ppm korespondující protonu na tritylovém «-uhlíku, (b) ¹³C-NMR spektrem, (c) identitou s produktem podle 2. příkladu provedení, ve kterém je použito jednoznačného syntetického postupu.

Příklad 2 ll-feinyl-3-piperidino-6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepin

K roztoku 10 ml 57% kyseliny jodovodíkové v 10 ml kyseliny octové se přidá 1,0 g ll-fenyl-3-piperidino-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olu a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Po ochlazení se zředí vodou, zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a produkt se izoluje extrakcí chloroformem. Po vysušení a odpaření extraktu se získá

1,05 g surového produktu s t. t. 189 až 193° Celsia, který je po jediné rekrystalizaci ze směsi benzenu a ethanolu čistý a taje při 192 až 194 °C. Při srovnání s produktem, připraveným podle předešlého příkladu provedení, vykazuje identitu podle všech kritérií (analýza, spektra, směsná teplota tání, R_f při chromatografii na tenké vrstvě).

Výchozí ll-fenyl-3-piperidino-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-ol je látkou novou, kterou lze připravit například dále uvedeným postupem:

Směs 143,8 g 3-bromanilinu, 77 g pentamethylendibromidu a 500 ml ethanolu se vaří 23 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ethanol odpaří, zbytek se smísí s 10% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se benzenem. Extrakt se suší uhličitanem draselným a zpracuje se destilací. Získá se 55,5 g (70 %) N-(3-bromfeny 1)piperidinu vroucího při 157 až 163°C/1,45 kPa.

K 3,5 g lithiového drátu ve 250 ml etheru se přikape 53,8 g N-(3-bromfenyl)piperidinu a směs se vaří v dusíkové atmosféře 30 hodin. Potom se za míchání během 15 min. přidá 4,8 g sirného kvetu a vaří se ještě 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs rozloží přikapáním směsi 20 ml kyseliny solné a 40 ml vody, přídavkem dalších 10 ml kyseliny solné se dosáhne mírně kyselá reakce, která se otupí hydrogenuhličitanem sodným. Potom se oddělí etherlcká fáze a protřepe se s 300 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Alkalický roztok se oddělí, okyselí se 50 ml kyseliny solné a 20 ml kyseliny octové a produkt se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu destilací se získá žádaný 3-piperidinothiofenol vroucí při 135 až 137 °C/70 Pa.

Rozpuštěním 0,7 g sodíku v 15 ml ethanolu se připraví roztok natriumethoxidu, přidá se 5,75 g 3-piperidinothiofenolu v 5 ml ethanolu a 4,0 g ftalidu a směs se vaří 3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí 2,5 ml kyseliny octové. Vyloučený polopevný produkt se extrahuje benzenem, a extrakt se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi benzenu a petroletheru. Získá se 5,85 g kyseliny 2-(3-piperidinofenylthiomethyl) benzoové tající při 126 až 129 °C.

K 50 g kyseliny polyfosforečné se při 130° Celsia přidá 5,7 g předešlé kyseliny a směs se při uvedené teplotě míchá 30 min. Rozloží se nalitím na led, zalkalizuje se 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se rozpustí v benzenu a chromatografu je se na sloupci 200 g silikagelu. Benzenem se eluuje 3,18 g žádaného 3-piperidinodibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-onu, který krystaluje ze směsi benzenu a cyklohexanu a taje při 138 až 138,5° Celsia.

Obvyklým způsobem se připraví roztok

Τ;

Grignardova činidla reakcí 0)73 g·; hořčíku s 4,71 g brombenzenu ve 30 ml etheru. Při teplotě místnosti; se za míchání přikape roztok 2,9 g předešlého ketonu ve 20' ml benzenu· a směs se vaří 4 hodiny pod' zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží pomalým přidáním, 25 ml 2Ο^Ό/ο roztoku chloridu- amonného a v.ytřepe se benzenem. Zpracováním benzenového extraktu se· získá surový 11-fenyh-O-piperitílno-ejll-díhydradibenzo(b,e)thiepih:-ll-ol, který po.jediné? krystalizasci ze směsi benzenu a petroletheru; (2,26 g) je zcela- čistý- a ta-je při 218' až 221 °C. za rozkladu; Zpracováním matečného louhu se získá- druhý produkt, takže celkový výtěžek je 2,70 g (74 %).

Příklad 3 ll-fenyl-2-methyl-3-piperidino-6,ll-dihydbodlbenzo(b)e)thiepim

K roztoku 5,05 g ll-fenylt-ll-chlor-2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo (b,e) thiepinu, (K. Onogi a M. Nagakuram Jpn. Kokai Tokkyo Koho; 79/125 662; Ghem. Abstr. 92, 198 397, 1980) v 10 ml chloroformu se· přidá 18 ml piperidinu a směs se vaří 18- hodin pod zpětným Ghladičem; Potom se rozpustí ve 300 ml benzenu a. roztok se důkladně promyje vodou. Vysuší se uhličitanem; draselným aodpaří. Zbytek se rozpustí- ve; směsi- 30 ml benzenu, a. 30 ml- petroletheru- a- roztok se; chromiatografuje na sloupci- 300 g· neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita- II). Uvedenou směsí, rozpouštědel se; eluuje frakce 4,68 g směsi) bází, ze které se krystalizací z ethanolu získá normální substituční produkt. Po jeho oddělení se matečné louhy zpracují rechromatografií na sloupci 200 g silikagelu. Benzenem se eluuje-· 1,74 g surové látky, která opakovanou- krystalizací z ethanolu poskytne žádanou bázi: s t. t. 176až 178 °C.. Její identita je zajištěna jednak analýzou, jednak spektry (IC a iH-NMR),

Příklad 4'

11-f eny.1-3- (4-methylpiper.azino j -6 ₍11-dihydnodibenzor(b;e)thiepin

Síněs 4,85. g lli-fenyl-ll-Ghlor-SilJl-dihydr· rodibenz©(h,e)tftiepinu^; ('literatura citováv· na), 12' ml chloroformu a 15,3 g 1-methyL· piperazinu- se vaří- 5;5’ hodiny pod zpětným chladičem. Potom se zředí 100 ml benzenu, důkladně se promyje- vodou a ház-lcký produkt se vytčepe doj 100 mi 1 M—MGí Vylourčený· pevný hydrochlorid. se· odsaje), přidám se k vodné fázi filtrátu a suspenze se.- rozloží 30 ml 5 Mi—NaOHt. Vyloučená; báze seextrahuje- benzenem) extrakt·, se- vysuší uhlii- « čítaném- draselným a odpařil Krystalický zbytek (báze)' se přečistí knystalizací ze směsi benzenu; a petroletheru) získá· se- 3,1 g (54 % j produktu tajícího při- 2Q5 až· 207 ^CC, Analyticky čistý produkt-se získá další krystalizací z uvedené směsi a taje při 207,5 až

209,5 °C. Neutralizací báze kyselinou; maleinovou ve směsi acetonu a ethanolu se po přídavku etheru získá krystalický maleinát-monohydrát v čistém stavu tající při 169,5 až 171,5 °C (ethanolether).

Příklad 5

l.l.-fenylr3-[ 4- (2-hydnoxyethyljpiperazinoJ.-6,ll-dihydrodibenzo(:b,e)thiepin

Podobně jak v předešlém, případě se provede reakce 4,85, g ll-fenyT-ll-chlo.r-6,lL-dihydr-.adibe'nzo(.b,e)íhiepinu (literatura citována) s, 22. g l-GZ-hydroxyethyÍÍjpiperidlr nu ve 12. ml, vroucího- chloroformu. Analogickým zpracováními se získá 2,8. g. (.45%.). báze, která je krystalická· a v. čistém stavu· taje při-156 až 160 °C (ethanol]. Její identitaje opět zajištěna- analýzou, a spektry.. Neutralizací kyselinou maleinovou, ve směsi, vlhkého aGetonu, a etheru, vzniká, krystalický bis(hydrogenmaleinát;j solvatovaný 2,5 mol. vody,,t. t. 10.2.až 104 °G,

Claims

PŘEDMĚT V
3-AminO-ll-fenyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny obecného vzorce Γ,

Y N Á L E.Z.U.

ve kterém R značí atom vodíku nebo-methyl· a X je skupina CHz; zbytek NGH3 neboNCH2CH2OH, a jejich soli s farmaceutickynezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Severografia, n. p., závod 7, Most

Oefia- 2,40 Kčs-