CS252325B1 - Substituované 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepiny a jejich soli - Google Patents
Substituované 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepiny a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS252325B1 CS252325B1 CS862073A CS207386A CS252325B1 CS 252325 B1 CS252325 B1 CS 252325B1 CS 862073 A CS862073 A CS 862073A CS 207386 A CS207386 A CS 207386A CS 252325 B1 CS252325 B1 CS 252325B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzene
- dihydrodibenzo
- mixture
- solution
- salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 abstract 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 thiepine-5-ylmethyl ethyl adenine Chemical compound 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKRHZOWPBLGADU-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydrobenzo[d][2]benzothiepine Chemical class C1SCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 CKRHZOWPBLGADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBLXMVZQBOKWNU-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydrobenzo[d][2]benzothiepine 6,6-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 KBLXMVZQBOKWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- AZTBWWYHGOTVIA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CC=CSC=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CSC=C1 AZTBWWYHGOTVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTYDDYSLKHCUNY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-6,6-dioxo-5,7-dihydrobenzo[d][2]benzothiepine-5-carboxamide Chemical compound C1S(=O)(=O)C(C(=O)N(C)C)C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZTYDDYSLKHCUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Vynález ae týká substituovaných 5,7-dihydrodibenzo(c,e)-thiepinů obecného vzorce
ve kterám X značí skupinu CO nebo (CH2)a, kde ϊ j? 1, 2 nebo 3) R značí skupinu OH, NHCH^
nebo N(CH^>2, R* 1 * * * V značí atom vodíku nebo je identická se zbytkem -X-R, a α značí 0, 1 nebo
2, e jejich solí e farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami
pokud jsou látky vzorce I basická povahy.
Látky podle vynálezu vzorce I, případně jejich soli, vykazují ve farmakologických
testech na zvířatech efekty, která naznačují thymoleptickou, centrálně tlumivou a protikřečovou
účinnost. Látky podle vynálezu přicházejí tedy v úvahu jeko neurptropní a psychotropní
léčiva v indikacích duševních depresí, psychomotorického neklidu a epilepsie.
V dalším jsou uvedeny konkrétní nálezy, zaznamenané u jednotlivých látek podle vynálezu.
Description
Vynález ae týká substituovaných 5,7-dihydrodibenzo(c,e)-thiepinů obecného vzorce ve kterám X značí skupinu CO nebo (CH2)a, kde ϊ j? 1, 2 nebo 3) R značí skupinu OH, NHCH^ nebo N(CH^>2, R* 1 * * * V značí atom vodíku nebo je identická se zbytkem -X-R, a α značí 0, 1 nebo 2, e jejich solí e farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jsou látky vzorce I basická povahy.
Látky podle vynálezu vzorce I, případně jejich soli, vykazují ve farmakologických testech na zvířatech efekty, která naznačují thymoleptickou, centrálně tlumivou a protikřečovou účinnost. Látky podle vynálezu přicházejí tedy v úvahu jeko neurptropní a psychotropní léčiva v indikacích duševních depresí, psychomotorického neklidu a epilepsie.
V dalším jsou uvedeny konkrétní nálezy, zaznamenané u jednotlivých látek podle vynálezu.
M, H-dimethyl-6,6-dioxido-5,7-díhydrodibenso(o,e)thiepin-5-ylnethyleadn byl testován ve formě hemihydrátu hyďrogenoxalátui V testu rotující tyčky u mySÍ vyvolává v orální dávce 250 mg/kg ataxii u 30 % wíŤat· V orální dávce 100 mg/kg poteneuje jedovatost yohlmbinu u 40 % mySÍ.
K,N-dimethyl-2-(6,6-dioxido-5,7-dlhydrodibenzo(c,e)thiepin-5-yl)ethylamin byl testován ve formě hydrogenmalelnátu.
Akutní toxicita u mySíeh samle, LDj0 při orálním podání je 364 mg/kg; při nltrožllním podání 54,5 mg/kg. V orální dávce 50 mg/kg významně tliví lokomotorlekou aktivitu ayěí, sledovanou paprskovou metodou (centrálně tlumlvý účinek). V orální dávce 10 mg/kg ente* gonisuje statisticky významně serotoninem vyvolaný edda krysí packy.
N, N-dlmethyl-3-(6,6-dioxido-5,7-dihydrodibenzo(e,e)thlepln-5-yl)propylamin byl testován jako bydrogenmaleinát. V orální dávce. 30 mg/kg vykaxuje statisticky významný antagonismus vůči reserpinové ptose u myěí. V orální dávce 50 mg/kg poteneuje jedovatost; yohlmbinu u 30 % mySÍ.
N,N-dlmethyl-6,6-dioxido-5,7-dihydrodibeezo(e,e)thiepin-5-kerboxemid je velmi málo toxický u myší při orálním podání; dávka t g/kg vyvelává Iqrmutí pouze 1 zvířete z lOčlenné skupiny. V testu rotující tyčky u ayěí vyvolává orální dávke 10 mg/kg ataxii u 20 % zvířat. V testu maximálního elektroloku u ayěí mají orální dávky 10 ai 20 mg/kg protikřečový účinek u 50 ai 70 % zvířat.
6,6-dloxldo-5,7-dlhydrodlbenzo(c,e)thiepin-5,7-dikarboxylová kyselina v orální dávce 100 mg/kg vykazuje mírný protizánětlivý účinek u krys ve dvou modelech zánětu (karregesnlnový otok a adjuvantni otok).
Ν,Ν,Ν' ,N'-tetraaethyl-6,6-dioxldo-5,7*dihydrodibenao(e,e)thiepin-5 >7-dikarboxamid je velmi málo toxický; orální dávky 0,5 e 1,0 g/kg nepůsobí u mySÍ letělně. V testu maximálního elektroěoku u mySÍ má orální dávka 10 mg/kg ochranný protikřečový účinek u 30 % zvířat. V testu rotující tyčky u mySÍ vyvolává v dávkách 10 až 50 mg/kg orálnS ataxii u 10 až 20 S zvířat.
Výchozí látkou přípravy sloučenin podle vynálezu je 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepla vzorce II s· (III jehož příprava je v literatuře popsána (Truce W. Ε., finrick R. D., £. Aa. Chem. Soc. 2St 6 130, 1956). Tato látka se pro zavedení substituentů do polohy 5 nebo do poloh 5 a 7 používá bud jeko taková, nebo se předem oxiduje peroxidem vodíku na 6-oxid (sulfoxld), jehož přípravě není v literatuře tímto způsobem popsána a je proto zahrnuta v příkladech, nebo až na 6,6-dioxid (sulfon), jehož příprava se provede podle údajů literatury (Truce W. Ε., Emrick D. D,, citováno). Zavádění substituentů do polohy 5 nebo do poloh 5 e 7 lze potom provést snáze ve stadiu těchto 6-oxidovaných derivátů.
Zavedení aubstituentů do uvedených poloh je zahájeno abstrakcí protonu z polohy 5 nebo dvou protonů z poloh 5 a 7 působením tvrdých metalačních činidel, nejlépe n-butyllithia nebo hydridu sodného. Vzniklý anion nebo dienion působí potom jako nukleofilní činidlo, čehož lze využít k přípravě karboxylových kyselin reakcí s kysličníkem uhličitým, nebe k přípravě dimethylaminoalkylderivátů reakcemi s 2-dimethylaminoethylchloridea nebo 3-dimethylamlnopropylchloridea. Právě uvedené platí pouze pro sulfoxid a sulfon. Samotné látka II reaguje β a-butyllithiem anoaálně tak, že primárně vzniklý karbanion se přesmykuje velmi rychle na 9,l0-dihydrofenenthren-9-thiolátový anion, jehož dalěí reakce vedou k fenanthcenovým derivátům. K přípravě 5-(terc.aminoalkyl) derivátů látky II je nutné použít jiného postupu, který vychází z chlorace látky II sulfurylchloridem (Paquette L. A. J. Am. Chem. Soc. 86. 4 085, 1964) na příslušný 5-chlorderivát. Ten reaguje potom např. s 3-dlmethyleminopropylmagnesiumchloridem, což vede k vzniku 5-(3-dlmethylamihopropylderivátu látky II. Dalěí látky podle vynálezu se potom připraví konversí primárních produktů právě uvedených. Tak např. karboxylové kyseliny se přes chloridy převedou působením methyl aminu nebo dimethylamlnu na methylamldy nebo dimethylamidy. Tyto amidy lze redukovat hydridovými činidly ne další aminy.
Poklid nebyly uvedeny literární citace, jsou všechny látky popsané v příkladech nové. Jejich identita byla zajištěna analysami a spektry. Příklady slouží pouze jako ilustrace možností přípravy látek podle vynálezu.
Příklad 1
N, H-dimethyl-3-(5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-5-yl)propylamin (I, X = (CHg)^, R = NťCH^^ R1 = Η, n = O)
K míchanému roztoku 6,9 g 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thlepinu (II) ve 40 ml tetrachlormethanu se během 10 min přikape roztok 5,5 g eulfurylchlorldu ve 20 ml tetrachlormethanu. Směs se zahřívá 1 h na 60 °C a tetrachlormethan se odpaří ve vakuu, žlutý krystalický zbytek (8,5 g), který představuje surový 5-chlor-5,7-dihydrodlbenzo(c,e)thiepin, se rozpustí ve směsi 30 ml benzenu a 20 ml tetrahydrofuranu a tento roztok se přikape během 5 min k míchanému roztoku Grignardova činidla, připraveného předem reakcí 1,6 g hořčíku s 8,0 g 3-dlmethylaminopropylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem, potom se zředí etherem a rozloží přidáním 100 ml 10% roztoku chloridu amonného. Z oddělené organické vrstvy se basická látky vyextrahují do zředěné kyseliny chlorovodíková, získaný kyselý vodný roztok se zalkalisuje 20% roztokem hydroxidu sodného a base se isolují extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 8,9 g nehomogenního oleje, který se chromatografuje na sloupci 200 g silikagelu. První chloroformové eluéty jsou nehomogenní a odhodí se. Další eluce chloroformem a potom směsí chloroformu a etylacetátu poskytuje 2,53 g (26 %) homogenní, žádané, olejovité base. Její. neutralisací kyselinou oxalovou ve směsi ethenolu a etheru se získá 2,9 g krystalického hydrogenoxalátu, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 174,5 až 177,5 °C.
Příklad 2
H,N-dimethyl-2T(6-oxido-5,7-dihydrodibenzo(e,e)thiepin-5-yl)ethylamin (I, X = (0112)2»
R = N(CH3)2, R1 = Η, n = 1)
K roztoku 5,84 g 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-6-oxidu ve 120 ml benzenu se přidá
O, 9 g 80% suspenee hydridu sodného v oleji e směs se vaři 2,5 h ροά zpětným chladičem.
Po ochlazení se přidá 8,6 g 2-dimethyleminoethylchloridu ve 20 ml benzenu během 90 min, směs ae potom vaří 2 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se hydrolysuje vodou a z organické fáze ae bese extrahuje do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Odpařením organické fáze ae regeneruje 5,25 g výchozí látky (sulfoxidu). Kyselý vodný roztok se zalkalisuje vodným amoniakem a base se isoluje extrakcí benzenem. Získá se ve výtěžku 0,50 g (65 % na konversi ve formě bezbarvého oleje.
Neutrallsací kyselinou oxalovou v acetonu se získá krystalický hydrogenoxalát, který krystaluje z vodného ecetonu jako hemihydrát a v čistém stavu taje při 192 až 193 °C.
Použitý výchozí 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-6-oxid nebyl v literatuře řádným způsobem popsán a proto je jeho příprava uvedena na tomto místě:
K roztoku £,8 g 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepinu (II) ve 100 ml kyseliny octové se přidá 5,5 ml 30% peroxidu vodíku e směs se ponechá 24 h v klidu při teplotě místnosti.
Potom se zředí vodou, extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek se chrometografuje na sloupci 300 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Slučí benzenem se nejdříve odstraní 0,95 g (12 %) příslušného sulfonu (t. t. 208 až 210 °C po krystalisaci z ethanolu). Chloroform potom eluuje 6,30 g (86 %) žádaného sulfoxidu, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu teje při 129 až 130 °C.
Příklad 3
6.6- dioxido-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-5-karboxylová kyselina (I, X-R = COOH, R1 = H, n = 2)
Roztok 3,4 g 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-6,6-dioxidu (literatura citována) ve směsi 80 ml benzenu a 50 ml etheru se míchá v dusíkové atmosféře a přidá se k němu 30 ml 9% roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá 3 h e potom se nalije na přebytečný pevný kysličník uhličitý. Míchá se 1 h e ponechá 48 h v klidu. Po rozložení vodou se organické fáze promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a odpaří. Zbytek je 0,5 g regenerovaného výchozího sulfonu, t. t. 208,5 až 211 °C (ethanol). Alkalický vodný roztok se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se chloroformem, extrakt se odpaří e zbytek se přiměje ke krystalizači triturací s benzenem. Získá se 2,4 g (55 % na konversi) solvétu žádané kyseliny s benzenem v poměru 1:1, t. t. 118 až 121 °C (benzen-ethenol).
Příklad 4
6.6- dioxido-5,7-dihydrodiběnzo(c,e)thiť(pin-5,7-dikerboxylová kyselina (I, X-R = COOH,
R1 = COOH, n = 2)
Příprava předešlé látky ve větší fcarži se proved.e podobně, jak je uvedeno v přikladu 3 z 23,0 g 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiel>in-6,6-dioxidú ve směsi 500 ml benzenu, 100 ml etheru e 100 ml tetrahydrofuranu působením 200 ml 9% roztoku n-butyllithia v hexanu a potom přebytečného kysličníku uhličitého. Podobným zpracováním se regeneruje 1,4 g výchozího sulfonu a potom se získá 18,4 g (57 %) uvedeného benzenového solvátu monokarboxylové kyseliny, t. t. 115 až 120 °C (benzen). Kyselý vodný roztok po extrakci právě uvedené monokarboxylové kyseliny se ponechá stét 48 h při teplotě místnosti. Během této doby se vyloučí 2,8 g (10 %) krystalického, vysoce polárního produktu, který při extrakci nepřešel do organického rozpouštědla. Odsaje se a krystalisaci ze směsi benzenu a ethanolu se získá v čisté formě, t. t. 150 až 152 °C. Tento produkt je dikarboxylovou kyselinou jmenovanou v nadpise.
Příklad 5
N-methyl-6,6-dioxido-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-5-karboxamid (I, X-R = CONHCH,, r' = H, n = 2)
Směs 7,3 g benzenového solvátu kyseliny 6,6-dioxido-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-5-kerboxylové (viz příklad 3), 20 ml thionylchloridu a 30 ml benzenu se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Těkavé složky se potom zcela odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 80 ml benzenu a roztok se během 20 min přikape k míchanému a chlazenému roztoku (teplote maximálně +5 °C) 7,7 g methylaminu v 50 ml benzenu.
Směs se míchá ještě 2 h při teplotě místnosti, ponechá v klidu přes noc a promíchá se s 50 ml vody. Benzenová fáze filtrátu se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z methanolu. Získá se 4,45 g (67 %) žádaného methylamidu, který v čistém stavu taje při 242 až 244 °C. Krystalisací látky z benzenu se získá 3H solvát s benzenem tající při 235 až 240 °C.
Příklad 6
K,N”-dimethyl-6,6-dloxido-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-5,7-dikarboxamid (I, XR = r' = =CONHCH3, n = 2)
Podobně jako v předešlém příkladu se zpracuje 7,3 g kyseliny 6,6-dioxido-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-5-kerboxylové (benzenový solvát, viz příklad 3) obsahující jako příměs dikarboxylovou kyselinu (viz příklad 4). Po rozkladu reakění směsi 50 ml vody se vyloučí pevná látka, která se zfiltruje a vyčistí krystalisací ze směsi 100 ml chloroformu a 30 ml ethanolu. V množství 0,72 g se zíeká látka uvedená v nadpise, t. t. 280 až 283 °C (chloroform).
Příklad 7
N,H-dimethyl-6,6-dioxido-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-5-karboxamid (I, X-R = CON(CH3)2,
R1 = Η, n = 2)
Směs převažujícího množství monokarboxylové kyseliny (příklad 3) a dikarboxylová kyseliny (příklad 4) (18,1 g) se vaří 4 h pod zpětným chladičem se směsí 75 ml benzenu a 50 ml thionylchloridu, těkavá podíly se dokonale odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 80 ml benzenu a roztok se za míchání přikape k chlazenému roztoku 45 g dimethylaminu ve 100 ml benzenu. Míchá se 2 h při teplotě místnosti, ponechá přes noc v klidu, zředí se 300 ml benzenu, promyje ee vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí V benzenu a chromatogrefuje se na sloupci 300 g silikagelu. Elueí benzenem se odstraní málo polární znečištěnlny a chloroformem se vymyje 9,86 g žádané látky, t. t. 229,5 ež 230,5 °C (benzen).
Příklad 8
N,M,Nz,N'-teti*amethyl-6,6-dioxido-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-5,7-dikarboxamid (I, X R = = R1 = COM(CH3)2, n = 2)
Směa (7,3 g) monokarboxylové kyseliny (přiklad 3) a převažujícího množství dikarboxylová kyseliny (příklad 4) se podobně jako v předešlém příkladu převede pomocí 20 ml thionylchloridu v 30 ml benzenu na směs chloridů kyselin, která se podrobí působení 15 g dimethylamlnu v 90 ml benzenu. Směs se míchá 2 h při teplotě místnosti, ponechá se stát přes noc a potom se protřepe se 100 ml vody. Vyloučená sraženina se odsaje a krystalisací ze směsi ethanolu a chlorofermu poskytne 2,65 g bis(dimethylamidu), jmenovaného v nadpise; t. t.
275 ež 278,5 *C (ethanol-chloroferm).
Příklad 9
5-dinethylaminomethyl-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thie(>in-6,6-dioxid (I, X = CHg, R = H(CH3)2,
R1 = Η, n = 2)
K roztoku 3,65 g H,N-dimethyl-6,6-dioxidb-5,7-dihydrodibenzo.(c,e)thiepin-5-karboxamldu (příklad 7) ve 100 ml tetmahydrofuranu, který se míchá v dusíková atmosféře, se přidá nejprve 3,9 g borohydrldu sodného a potom zo chlazení (max. 40 °C) po kapkách 12 ml bortrifluorld-etherátu. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, potom se vaří 8 h pod zpětným chladičem, ponechá stát týden v klidu, rozloží se přídavkem 50 ml 15% kyseliny chlorovodíI ková, zalkelisuje vodným amoniakem a extrahuje se benzenem. Zpracováním extraktu získaný surový produkt ae chromatografuje na 100 g silikagelu. Sněsi benzenu a chloroformu se v prvních frakcích oddělí málo polární znečlětěniny a potom ee toutéž směsí a dále samotným chloroformem vymyje 2,45 g (70 %) žádaná base, t. t. 199,5 až 201 °C (benzen-petrolether). Neutrálisecí kyselinou oxalovou v aaetonu se získá krystalický hydrogenoxalét, který krystaluje jako hemihydrát, t. t. 203 až 204 °C (vodný aceton).
Příklad 10
5-(2-dÍmethylaminoethyl)-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-6,6-dloxid (I, X = (CH2)2, S = = N(CH3)2, n = 2)
Roztok 3,4 g 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-6,6-dioxidu ve 30 ml dimethylformamidu se míchá v dusíková atmosféře, přidá se 0,7 g 80* auspenae hydridu sodného v oleji a směs se míchá 1,5 h při teplotě místnosti. Potom se přidá 8,3 g 2-dimethylaminoethylchloridu, míchá se 6 h při teplotě místnosti a ponechá se v klidu přes noc. Potom se rozloží přídavkem 50 ml vody a extrahuje se směsí benzenu a etheru. Extrakt se vymyje přebytečnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vyauSl se a odpaří. Takto se regeneruje 2,3 g výchozího sulfonu, t. t. 207,5 až 210,5 °C. Kyselý vodný roztok ee zalkalleuje vodným amoniakem a base se isoluje extrakcí benzenem; 1,27 g (89 * na konversi), t. t. 134 ež 136,5 °C (methanol). Neutrslisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, t. t. 206 až 209 °G (ethanol).
Příklad 1,
5-(3-dimethylaminopropyl)-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-6,6-dloxid (I, X = (CHg)^, H = = ,H(CH3)2> β1 = Η, n « 2)
K roztoku 5,6 g 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-6,6-dloxidu ve 100 ml benzenu se v dusíkové atmosféře za míchání přidá 40 ml 9* roztoku n-butyllithia v hexanu během 10 min.
Směs se míchá 3 h při teplotě místnosti, potom se přidá 15 g 3-dimethylaminopropylchloridu během 10 min, směs se míchá 3 h a ponechá přes noc v klidu. Rydrolysuje se potom vodou, organická fáze se vymyje přebytečnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuěí se a odpaří, což vede k regeneraci 2,55 g výchozího sulfonu, t. t. 209 ai 211 °C (ethanol). Kyselý vodný roztok se zalkalleuje vodným amoniakem a base se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 5,2 g surového produktu, který se chromatografuje na 200 g silikagelu. Směsí ethylacetátu a ethanolu a potom samotným ethanolem se vymyje 4,11 g (100 * na konversi) žádené base, která krystaluje a taje při 139 až 142 °C. Neutrallsací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, který krystaluje ze směsi acetonu a etheru a teje při 177 až 178 °C.
Příklad 12
5,7-bis(3-dimethyl8minopropyl)-5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepin-6>6-dioxid (I, X-R = R1 = = (CH2)3N(CH3)2, n = 2)
Roztok 2,8 g 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thlepin-6,6-dioxidu v 50 ml benzenu se zpracuje podobně působením 20 ml 15* roztoku n-butyllithia v hexanu a po 3 h míchání působením 10 g 3-dimethylaminopropylchloridu. Směs se míchá v dusíkové atmosféře 3 h, hydrolýsuje se 100 ml vody, organická fáze se promyje 50 ml 3M-HCL a vodou, vysuší se a odpaří. Takto se regeneruje 1,25 g výchozího sulfonu. Kyselý vodný roztok se zalkalleuje vodným amoniakem a base se extrahují benzenem. Zpracování extraktu poskytne 2,20 g surového produktu, který se chromatografuje ne 60 g kysličníku hlinitého (neutrální, aktivita II). Benzenem se vymyje 0,74 g (35 * na konversi) monoalkylovanáho produktu, který je popsán v předešlém příkladu. Elucí chloroformem se získá 1,06 g (40 * na konversi) base jmenovaná v nadpise, která krystaltaje z cyklohexánu a taje při 118 až 121 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUSubstituované 5,7-dihydredibenzo(c,e)thiepiny obecného vzorce I,R1 (O)nX-R (I) ve kterém X značí skupinu CO nebo (CH,) . kde a je 1, 2 nebo 3> R značí skupinu OK, NHCHj nebo NCCH^g, R značí atom vodíku nebo je identické se zbytkem -X-R, a £ značí 0, 1 nebo 2, a jejich soli g farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jsou látky vzorce I basické povahy.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS862073A CS252325B1 (cs) | 1986-03-24 | 1986-03-24 | Substituované 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepiny a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS862073A CS252325B1 (cs) | 1986-03-24 | 1986-03-24 | Substituované 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepiny a jejich soli |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS207386A1 CS207386A1 (en) | 1987-01-15 |
CS252325B1 true CS252325B1 (cs) | 1987-08-13 |
Family
ID=5356753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS862073A CS252325B1 (cs) | 1986-03-24 | 1986-03-24 | Substituované 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepiny a jejich soli |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS252325B1 (cs) |
-
1986
- 1986-03-24 CS CS862073A patent/CS252325B1/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS207386A1 (en) | 1987-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH01157983A (ja) | テトラヒドロ−フロ及び−チェノ〔2,3−c〕ピリジン類、該化合物を含む医薬製剤及びその製造法 | |
JPS582936B2 (ja) | 5↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
JPS61191683A (ja) | 新規な酸性インド−ル化合物 | |
EP0280269A1 (de) | 3-Amino-dihydro-[1]-benzopyrane und Benzothiopyrane | |
KR850000609B1 (ko) | 5-벤조일-6-클로로(또는 브로모)-1,2-디히드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
IE40260L (en) | Ferrocene compounds | |
DD158242A5 (de) | Verfahren zur darstellung von substituierten dibenzooxepinen | |
JPS6228793B2 (cs) | ||
US3609184A (en) | 1-substituted-3-indenylacetic acid and esters | |
CS252325B1 (cs) | Substituované 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepiny a jejich soli | |
DE2740836A1 (de) | Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
JPS5829320B2 (ja) | スピロラクトンステロイド ノ シンキナ セイゾウホウ | |
US3929833A (en) | Organic compounds | |
US3047580A (en) | 10-(omega-amino alkyl)-10-hydroxythiaxanthenes | |
US3700691A (en) | 3,3-disubstituted-3,4-dihydrobenzodioxepins | |
JP2001521536A (ja) | 鎮痛活性を有する9,10−ジアザトリシクロ[4.2.1.1▲2,5▼]デカンおよび9,10−ジアザトリシクロ[3.3.1.1▲2,6▼]デカン誘導体 | |
US3678076A (en) | Tetrahydrodibenzothiophenes | |
US3119843A (en) | 3-sulphamyl-4-halobenzoic acid esters of oxygen containing heterocyclic alcohols | |
US4061752A (en) | 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e] | |
CS197191B1 (cs) | 8-Chlor-10-(N4-alkylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepiny s kyslíkatými funkcemi v poloze 3 a v N-alkylu | |
GB2111049A (en) | 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridazines. | |
HU180589B (en) | Process for producing dihydronicotinic acid derivatives | |
KR840001937B1 (ko) | 치환된 4-아미노-2,6-디아릴-테트라하이드로티오피란의 제조방법 | |
CS217949B1 (cs) | Derivát 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho soli | |
HU193853B (en) | Process for preparing dioxolo-benzisoxazole derivatives |