CS217881B1 - Způsob přípravy nového aminu odvozeného od 2-chlor-11H-dibenz(b,f|- -1,4-oxathiepinu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy nového 2-chlor-11-(1-methyl-4-piperidyliden)- -11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu a jeho solí. Jmenovaná látka je jednak meziproduktem přípravy neurotropně účinných léčiv, jednak sama - zvláště ve formě solí - vykazuje mírnou neuroleptickou účinnost: má zřetelnou kataleptickou aktivitu, která není provázena rušivou centrálně tlumivou účinností. Způsob přípravy podle vynálezu spočívé v dehydrataci 2-chlor-11-(1-methyl- -4-hydroxy-4-piperidyl)-11H-dibenzo(b,f)- -1,4-oxathiepinu, provedené s výhodou působením thionylchloridu v pyridinu při teplotách 80 až 100 °C.

Description

Tento vynález se týká způsobu přípravy nového aminu odvozeného od 2-chlor-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu vzorce I,

tj. 2-chlor-11-(1-methyl-4-piperidyliden)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu a jeho solí.

Látka vzorce I je meziproduktem přípravy neurotropně účinných léčiv a sama o sobě má mírnou neuroleptickou účinnost. Testována na krysách ve formě hydrogenmaleinátu vykazuje kataleptickou aktivitu; při orálním podáni je střední účinná dávka = 22 mg/kg.

Současně látka nemá rušivý centrálně tlumivý účinek, protože ještě orální dávka 25 mg/kg nevyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky.

Způsob přípravy látky I ve smyslu tohoto vynálezu spočívá v dehydrataci 2-chlor-11-(1imethyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu dále uvedeného vzorce II. K dehydrataci se s výhodou použije působení thionylchloridu v pyridinu při teplo tách 80 až 100 °C. Získaná krystalické báze I se popřípadě převádí neutralizací kyselinami na soli, z nichž zvláště hydrogenmaleinát je výhodný.

Výchozí látka vzorce II

Cl

HO' nch₃ (II) je nová a její způsob přípravy je popsán v příkladu provedení, který obsahuje ještě další podrobnosti o přípravě látky I.

Příklad

K roztoku 15 g 2-chlor-11-(1-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-1lH-dibenz(b,f)-1,4-oxathie plnu ve 100 ml pyridinu se za míchání přikape 5 ml thionylchloridu a směs se zahřívá 8 h na vroucí vodní lázni (100 °C). Potom se zředí 800 ml benzenu, roztok se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 14 g sůrového olejovitého 2-chlor-H-(1-methyl-4-piperidyliden-11H-benz(b,f)-1,4-oxathiepinu, který krystaluje ze směsi benzenu a cyklohexanu a v čistém stavu taje při 125 až 127 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou v acetonu a přídavkem etheru se získá krystalický hydrogenmaleinát, který se vyčistí rekrystalizací z uvedené směsi rozpouštědel (aceton-ether) a v čistém stavu taje při 191 až 194 °C.

Použitý výchozí 2-chlor-11-(1-methyl-4-hydroxy-'piperÍdyl)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin je látkou novou: připraví se např. tímto postupem:

K roztoku 120 g kyseliny 5-chlor-2-jodbenzoové (K. Pelz a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 33. 1852, 1968) ve 145 ml tetrahydrofuranu se za míchání během 45 minut přidá při 10 aí 20 °C 16,1 g hydridu sodnoboritého. Směs se míchá při uvedené teplotě 30 min a pak se přikape roztok 80,3 g (71,4 ml) bortrifluoridetherátu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Míchá se ještě 3 h a za chlazení ledovou vodou se rozloží při teplotě maximálně 8 °C přikapáním 50 ml 5% kyseliny solné. Zředí se vodou a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 110 g (96%) suBového 5-chlor-2-jodbenzylalkoholu, s t. t. 115 až 117 °C. Analyticky čistá látka se získá krystalizaci z ethanolu, t. t. 116 až 117 °C.

Za chlazení se připraví směs 41,6 g bromidu fosforitého, 25 ml benzenu a 8,2 ml pyridinu, za míchání se při teplotě maximálně 10 °C přikape během 1,5 h 108,3 g 5-chlor-2-jodbenzylalkoholu, zředí se 40 ml benzenu, míchá se 4 h při teplotě místnosti a 1 h při 50 °C. Po ochlazení se zředí 120 ml chloroformu, směs se promyje 25 ml 5% kyseliny solné, 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuěl se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 126 g (95 %) surového 5-chlor-2-jodbenzylbromidu, který taje při 75 až 79 °C. Čistý produkt se získá krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru, t. t. 77 až 79 °C.

Ke směsi 640 ml dimethylformamidu, 52,4 uhličitanu draselného a 47,8 g 2-hydroxythiofenolu (R. Leuckart, J. Prakt. Chem. /2/ 41. 192, 1890) se přidá roztok 125,6 g 5-chlor-2-jodbenzylbromidu v 500 ml dimethylformamidu, směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, potom se přidá 57 g uhličitanu draselného a 4,5 g mědi a vaří se 6 h pod zpětným chladičem. Dimethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a protřepe s benzenem. Po odsátí se benzenová vrstva oddělí, promyje se vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Destilací zbytku se získá 42,5 g (45 %) 2-chlor-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu s t. v. 148 až 168 °C/65 Pa a t.t. 66 až 76 °C. Čistý produkt se získá krystalizací z methanolu a taje při 78 až 79 °C.

K roztoku 9,9 g 2-chlor-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu ve 130 ml etheru se za míchání v dusíkové atmosféře přikape během 10 min při 10 °C 30 ml 15% roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá 1 h a potom se k ní přikape roztok 7,2 g 1-methyl-4-piperidonu ve 20 ml etheru během 10 min. Směs se míchá 5 h při teplotě místnosti, ponechá se přes noc v klidu, promyje se vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbylá surová olejovitá báze, tj. 2-chlor-11-(1-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin, se rozpustí v etheru a roztok se neutralizuje pomocí 4,5 g kyseliny maleinové v ethanolu. Získá se 10,8 g krystalického hydrogenmaleinátu, který se překrystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 195,5 až 197 °C. Rozkladem čistého maleinátu hydroxidem amonným a extrakcí benzenem se získá čistá báze, která se použije jako výchozí látka pro způsob podle vynálezu.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT

   VYNÁLEZU

   Způsob přípravy nového aminu odvozeného od 2-chlor-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu vzorce I, _o (I) tj. 2-chlor-11—(1-methyl-4-piperidyliden)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu, jakož i jeho solí, vyznačující se tím, že se 2-chlor-11-(1-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-11H-dibenz(b, f)-1,4-oxathiepin vzorce II _Λ jx (II) podrobí dehydrataci, s výhodou působením thionylchloridu v pyridinu při teplotách 80 až 100 °C, načež se získané krystalická báze I popřípadě převede neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami na soli.