CS245899B1 - 6-Substituované a 2-cblor-6-substituované 10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty - Google Patents
6-Substituované a 2-cblor-6-substituované 10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty Download PDFInfo
- Publication number
- CS245899B1 CS245899B1 CS424285A CS424285A CS245899B1 CS 245899 B1 CS245899 B1 CS 245899B1 CS 424285 A CS424285 A CS 424285A CS 424285 A CS424285 A CS 424285A CS 245899 B1 CS245899 B1 CS 245899B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethanol
- chloro
- benzene
- dihydrodibenzo
- mixture
- Prior art date
Links
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- -1 2-chloro-6-substituted 10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines Chemical class 0.000 title description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1I IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- ABROBCBIIWHVNS-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S ABROBCBIIWHVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- OQOHVBCREOKLHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxypiperazine-1-carboxylate Chemical compound C(=O)(OCC)N1CCN(CC1)O OQOHVBCREOKLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká 6-substituovaných a 2-chlor-6-substituovnných 10-piipe.razmo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f jthiepinů obecného vzorce I,
ve kterém R značí methyl, ethyl nebo inetboxy.1 a R1 je atom vodíku nebo atom chloru, a jejich methiainsulfomátů.
Látky vzorce I, zvláště ve formě svých methansulfonátů, jsou psychotroipně účinné substance, jejichž zajímavost spočívá v tom, že jejich účinnost zahrnuje rysy neuroleptik i antiidepresiv, přičemž u některých látek podle vynálezu převažuje ta nebo ona komponenta. Ve všech případech jsou to látX ky nekataleiptické, což naznačuje, že u pacientů budou prosté extrapyramidových vedlejších účinků. Přesto, že mají ještě celou řadu centrálních i vegetativních neurotrqpních efektů a zčásti též některé účinky na kardiovaskulární systém, jsou látky vzorice I prakticky použitelnými mírnými antipsychotiky s neuroleptickou a/nebo autidepresivní komponentou účinku, jejich hlavními indikacemi jsou tedy schizofrenie a depresivní psychosy.
Následující konkrétní údaje o účincích jednotlivých .látek podle vynálezu byly získány buď v testech in vitro, nebo v testech in vivo na pokusných zvířatech. K testování byly použity vesměs dimethansulfonáty a uváděné dávky jsou přepočty na báze.
6-Methyl-10-pipera,zino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f jthiepin (I, R = CH:,„ R1 = Hj. Inkoordinační působení v testu rotující tyčky u myší; Orální dávka, 25 mg/kg vyvolává ataxii u 40 % zvířat. Významně potencuje toxicitu yohimbinu u myší, což je typické pro antidepresiva; ED-() = 4,6 mg/kg p. o. (dávka, která vede k úhvnu 50 % myší, kterým byla za 1 h po podání zkoušené látky aplikována netoxická dávka 20 mg/ /•kg s. c. yohimbinu). Látka vede k uvolnění (3H)imiípruiminu z jeho· vazebných míst v krysím hypothalamu, což je opět typické pro antidepresiva; IC 50 ~ 335,8 nM (srovnatelné s efektem desipraminu). Ovlivnění lokomo-torické aktivity myší v paprskovém testu podle Dewse; dávka 30 mg/kg snižuje nejdříve aktivitu na 41 % kontrolní hodnoty, tento pokles aktivity je však následován vzestupem na 200 až 400 % kontrolní hodnoty (efekt velmi podobný jako u antidepresiva lamitriptylinu). Periferní antiadrenergní účinek, PD50 = 10,5 mg/kg p. o. (dávka, která chrání 50 % myší před letálním efektem adrenalinu). Celkově u látky převládá zcela charakter antidepresiva.
6-Ethyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibe.nzo(b,f Jthiepin (I, R = C2H5, R1 = H). Akutní toxicita u myší, LD50 = 50 mg/kg i. v. Má jen velmi mírný inkoordinační účinek u myší; dávka 200 mg/kg p. o. vyvolává -ataxii u 40 % zvířat. Potencuje toxicitu yohimbimu u myší asi desetkrát slaběji než předešlá látka; ED5o = 36,1 mg/kg p. o.
Hypotermieký účinek u krys,; dávka 5 až 10 mg/kg i. p. snižuje -rektální teplotu o 1 stupeň Celsia. Spasmiolytlcký účinek in vitro- na izolovaném krysím duodenu; koncentrace 1 až 10 /íg/ml vedou k snížení acetylcholinových i baryum,chloridových konitrafccí o- 50 % (efekt papa-verino-vého- typu).
V i. v. dávce 5 mg/kg vyvolává krátkodobé a hluboké pioklesy krevního- tlaku u normotensních krys. Látka vykazuje celkově náznak charakteru antidepresiva s vegetativními vedlejšími efekty.
6-Methoxy-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo-(b,f jthiepin (I, R = OCH3, R1 = H). Inkoordinační působení u myší, ED50 = 20,3 mg/kg p. o-. Relativně silně potencuje toxicitu yohimbínu u myší, EDso ™ 7,8 mg/kg p. o. Projevuje relativně slabou afinitu k vazebným místům pHjimip-raminu v krysím hypothalamu; IC50 — 1 520 nM (srovnatelné s efektem -antidepresiva nomifensiniu). Vliv n-a loko-motorickou aktivitu, myší: dávku- 30 mg/kg p. o-. nejdříve snižuje aktivitu na 30 % kontrolní hodnoty, avšak tento pokles je následován hyperm-otilitou (200 až 400 %). Periferní aintiadrenergní působení je slabé; d-áv-ky 10 a (25 mig/kg p. o-, chrání jen 20 °/o myší před letálním efektem adrenalinu. Vliv na, o-br-ait a metabolismus dopaminu ve striiatu -krysího mozku-; dávka 25 mg/kg p. -o. signifikantně zvyšuje hladinu kyseliny homovanilo-vé, což je typické pro neuroleptika. Antagonismus vůči vertikalizaci (šplhání] myší vyvolávané dávkou 2 mg/kg s. c. apomorfinu; PD50 30 mg/kg p. o. (dávka blokující uvedenou -reakci u 50 % zvířa-t); typické pro neuroleptika. U této látky te-d-y převažuje charakter neur-oteptika, zatímco thymole ptické účinky jso-u pouze naznačeny.
2-Chlor-6-methyl-10-piperazmio--10,ll-dihydrodlbenzo(b,f jthiepin (I, R = CH3, R1 = — Cl]. Akutní toxicita u myší, LD50 = 30 mg/kg i. v. Má vysoké ink-oordinačn-í působení u myší, ED5o = 3,6 mg/kg p. o. Význačným způsobem poitenc-uje toxicitu yo-himbinu u myší; ED50 — 3,8 mg/kg p. o. (podobně účinná j-a-ko noptriptylln). Projevuje význačný antagnionismius vůči apomorf i-nové ve-r,tikalizaici u myší; PD50 = 9,7 mg/kg p. o-. (srovnatelné s efektem, thiori-dazinu j. Má intenzívní periferní aintiadrenergní efekty: v testu ochrany před letálním efektem adrenalinu u myší, PD50 = 3,8 mg/kg p. -o.; v intravenosní dávce 0,05 a,ž 0,1 m-g/kg snižuje adrenalinovou pres-oric-kau -reakci na 50 °/o. Je vyseče účinný v testu ovlivnění dopiarainového obratu a metabolismu ve striatu krysího mozku; již orální dávka 0,5 mg/kg signifikantně zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové ve striatu. Má hypo-termickou účinnost u krys; ED = 1 mg/kg i. p. Význačně po-ten-cuje thiopentalo-vý spánek u myší; intravenózní dávky 0,5 až 1,0 mg/kg prodlužují trvání thiopentalového spánku na 200 % kontrolní hodnoty.
Vykazuje význačný lantiamfetamlinový efekt u myší; v intravenosní dávce 2,5 mg/ /kg chrání 100 % zvířat pře-d letálním, účinkem -amfetaminu. V posledních třech testech je látka, rovnocenná chl-orpromazinu. Má antihistaminový účinek u morča-t, ED = -= 0,5 až 1,0 mg/kg s. -c. (dávka, která chrání 50 % zvířat pře-d letálním efektem intrajugulárně aplikované dávky 5 mg/kg histaminu). V koncentracích 1 až 10 /zg/ml má spa-smolytický účinek na izolovaném krysím diuoden-u vůči acetytchiolinu i baryumchloridu (snížení kontrakcí o 50 %). V Intravenosní dávce 6 mg/kg vyvolává krátkodobé a hluboké poklesy krevního tlaku u normotensních krys. Tato látka představuje smíšený typ neuroleptika -a antidepresiva, přičemž neurolep-tická komponenta je velmi výra-zná.
ž-Chior-e-metlioxy-lO-piperaziinio-lO,!!-dihydro-dibenzo(b,f jthiepin (I, R = OCH3, R1 = Cl). Akutní toxicita u myši, LD50 = = 60 mg/kg i. v. Inkoordinační účinek u myší, ED5n 8,8 mg/kg p. o. Vykazuje značný účinek v testu antagonisaee apomorfinové -vertikalis-ace u myší; v dávce 10 mg/ /kg p. o. blokuje reakci u 80 % zvířat. Potencuje thio-pental u myší, ED = 2,5 mg/ /-kg i. v. Má anitihistaimínový účinek u morčat, ED = 1 -mg/kg s. c. Spasmoilyti-c-ký účinek vůči aicetylcholinovým i baryumchlo-ridovým kontrakcím je podobný jako u předešlých látek (koncentrace 1 až 10 (Ug/ml inhibuje kontrakce o 50 %). Má antitu-sický účinek u- krys; oráliní -dávka 60 m-g/kg snižuje kašlací aktivitu na 39 % kontrolní skupiny.
V intravenosní dávce 12 m-g/kg vyvolává poklesy tlaku u no-rm-ote,usních krys, ,a, v dávce 0,1 až 0,5 mig/kg i. v. inhibuje adrenalinovou preso-rickou reakci na 50 °/o. Konečně má antiarytmick-ou aktivitu u krys vůči akonitinu; v intravenosní dáv-ce 5 -a.ž 12 mg/ /kg signifikantně prodlužuje ,1-atenci ventrikulárních eixtrasystol vyvolávaných akoinitinem. Ve třech testech se projevuje jasně jako· neuroleptikum; má řadu vedlejších neurotropních a kardiovaskulárních efektů.
Látky vzorce I podle vynálezu jsou přístupné hydrolýzou karbamátů obecného vzorce II
ve kterém R a R* značí totéž jialko ve vzorci I. Hydrolýza se provádí s výhodou koncentrovaným vroucím roztokem hydroxidu draselného v ethanolu. Karbamáty vzorce II jsou vesměs látky nové a jejich příprava je proto popsána v dále uvedených příkladech. Původ použitých výchozích látek pro syntézu těchto karbamátů je rovněž v příkladech citován. Hydrolýzou karbamátů vzorce II získané báze vzorce I jsou zčásti krystalické, zčásti olejovité.
V obou případech byly báze převedeny neutralizací kyselinou methansulfonovou nia dimethansulfooáty, které dobře krystalují, jsou výborně rozpustné ve vodě a vhodnější než báze k provedení farmakologických testů a k výrobě lékových forem. Dále uvedené příklady, popisující přípravu látek I podle vynálezu, mají za účel ilustrovat některé možnosti vynálezu; v žádném případě není jejich účelem popisovat všechny možnosti vynálezu. Látky vzorce I, jejich dimethansulfooáty, jakož i všechny popisované meziprodukty jsou látky nové, které v literatuře dosud nebyly popsány. Jejich identita byla zajištěna analýzami a všemi běžnými spektrálními metodami.
Příklad 1
B-Methyl-lO-piperazino-lO.ll-dihydrodibenzci(b,fjthiepin (I, R = CH;!, R1 — Hj
K roztoku 32,7 g hydroxidu draselného· v 350 ml vody se přidá 21,3 g 2-methylthiofenolu (komerční produkt) a po 10 min míchání se dále přidá 45,1 g kyseliny (2-jódfeinyl) octové (Šindelář K. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 37, 1 734, 1972) a 2,0 g čerstvě vyredukoviané mědi. Směs se potom míchá a vaří pod zpětným chladičem 17 h. Za tepla se zfiltruje, pevná látka na filtru se promyje horkou vodou a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Po stání přes noc při 0 °C se vyloučený surový produkt zfiltruje, rozpustí se v benzenu a z toho se kyselý produkt extrahuje do 60 mililitrů 15% roztoku uhličitanu sodného, rozděleného· do· tří částí. Spojené vodné roztoky se zf litru jí s aktivním uhlím, filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, vyloučený produkt se zfiltruje po stání přes noc při 4 °C, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 27,2 g (61 %) surové kyseliny [2-(2-methylfenylthiojfenyl] octové tající při 77 iaž 83 °C. Čištění se provede krystaliziací z vodného ethanolu; získá se látka s t. t. 87 až 89 °C.
Směs 37,3 g předešlé kyseliny, 160 ml toluenu a 350 g kyseliny polyfosforečné se prudce míchá a vaří 4,5 h pod zpětným chladičem. Po částečném ochlazeni se nalije do 1 kg směsi ledu a vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného ta okyselením promývacího roztoku kyselinou chlorovodíkovou se regeneruje 15,2 g výchozí kyseliny. Promytý benzenový extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 17,6 g (86 % na konverzi) surového 6-iuethyldibenzo(b,f )thiepin-10(HH)-onu, kteirý se vyčistí krystalizací z cyklohexánu, t. t. 103 až 106 °C.
K míchanému roztoku 20,9 g předešlého ketonu ve směsi 60 ml benzenu a 300 ml ethianolu se zvolna přidá roztok 6,6 g hydridu sodnoboiritého v 60 ml vody obsahující 1.5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného.
Směs se potom vaří 5 h pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí třepáním mezi vodu a benzen, benzenová vrstva se promyje 3% roztokem hydroxidu sodného· a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se znovu odpaří. Získá se 19,2 g (91 %) surového 6-methyl-10,ll-dihydroďibenzo( b,f Jthiepin-lO-olu, který se vyčistí krystalizací z cyklohexánu, t. t. 88 až 90 °C.
K roztoku 19,1 g předešlého alkoholu ve 250 ml benzenu se přidá 25 g bezvodého práškovitého chloridu vápenatého· a suspenze se sytí 3 h bezvodým chlorovodíkem při teplotě místnosti. Po stání pres noc se chlorid vápenatý odfiltruje, promyje se benzenem a filtrát se odpaří za sníženého· tlaku. Pevný zbytek poskytuje krystalizací z 25 ml acetonu 15,8 g (77 %) 6-me'thyl-lO-ch;lor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f jthlepinu, t. t. 75 až 78 °C.
Směs 8,9 g předešlého chlorderivátu a 15 g l-(ethoxykarbonyl)pi;pera,zin.u (komerční produkt) se zahřívá 6,5 h v lázni udržované při 100 až 115 CC. Po ochlazení se směs rozdělí třepáním mezi vodu a benzen, z benzenové fáze se báze extrahuje do přebytečné 1 : 1 zředěné kyseliny chlorovodíkové, z vodného· roztoku hydrochloridu se opět uvolní alkalizací vodným amoniakem a izoluje se extrakcí benzenem. Extrakt se promyje několikrát vodou, vysuší se bezvo245899 dým uhličitanem draselným a, odpaří za, sníženého tlaku. Získá se 9,75 g (75 %) krystalického 6-methyl-10- (4-ethoxykarbonylpiporazino) -10,ll-dibydrodibenzo( b,f jthiepinu (II, R ·=' CH-j, R1 — H), který se přečistí krystalizací z 15 ml ethanolu, t. t. 106 až 109 CC
K roztoku 6,4 g hydroxidu draselného v 15 ml ethanolu se přidá 9,5 g předešlého karbamátu a směs se za míchání vaří 6 h pod zpětným chladičem (lázeň 120 až 130 stupňů Celsia). Ethanol se odpaří za sníženého· tlaku, zbytek se rozdělí třepáním mezi vodu ,a benzen, z benzenové fáze se báze extrahuje do přebytečné 3M-—HC1.
Větší část hydrochloridu se vyloučí v pevné formě, odsaje se a přidá se k vodné fázi filtrátu. Alkalizací vodným amoniakem se uvolní báze, která se izoluje extrakcí benzenem. Vysušením a odpařením extraktu se získá 7,3 g (95 %) surové, olejovité báze, která nekirysíaluje ani delším stáním. Je to žádaný 6-me-tbyl-10-piiperazmo-10,ll-dihydrodi,benzo(b,f)thiepin. Neutralizací kyselinou metbansulfoinovou v ethanolu a přídavkem etheru s-e získá dimethansulfonát, který krystaluje z, ethanolu a v čistém, stavu taje při 206 až 209 °C.
Příklad 2
6-Etbyl-10-ipiperaiZinol0,ll-dihydrodibenzo(b,f jthiepln (I, R = C2H5, R1 = H)
V míchaném roztoku 47,5 g hydroxidu draselného v 500 mil vody se při 50 °C rozpustí 34,2 g 2-etihylthiofenolu (Hansch C. et al., J. Qrg. Chem. 21, 265, 1936), přidá se 64,7 g kyseliny (2-jódfenyl)octové (citováno) a 2,5 g mědi a směs se vaří 14 h pod zpětným chladičem,. Zpracuje se podobně, jak je to popsáno v obdobném stupni v příkladu 1 ia získá se 65,5 g olejovitého produktu, který zvolna krystaluje ze směsi benzenu ,a, pelroiletheru. Filtrací se získá 44,8 g (67 %) kyseliny [ 2-(2-ethylfenylthio)fenyl] octové tající v čistém stavu při 56 -až 58 °C.
Směs 13,2 g předešlé kyseliny a 68 g kyseliny polyfosforečné se míchá a, zahřívá 5 hodin ir; 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se rozloží 250 ml ledové vody ia produkt se extrahuje benzenem. Ektrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vedou, vysuší se síranem horečnatým, a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt poskytne krystalizací z 20 ntl ethanolu 9,4 g (76 %) 6-ethyldi'benzo(b,f jthiepin-10(llH)-oinu, t. t. 76 až 78 °C.
Roztok 27,2 g předešlého ketonu ve 110 mililitrech benzenu ia 220 ml ethanolu se redukuje pomocí 2,5 g hydridu sodnoboritého ve 20 ml vody, obsahující 0,5 ml 10% roztzku hydroxidu sodného, podobným způsobem, jak je to popsáno· v odpovídajícím stupni v příkladu 1,
Získá se 21,8 g (80 %) 6-ethyl-10,lí-dihydrodibenzoi(b,f jthiepin-10-olu, který krystaluje z ethanolu a taje při 108 až 110 °C.
Roztok 18,2 g předešlého' alkoholu v 200 mililitrech benzenu se za přítommbsti bezvodého chloridu vápenatého sytí chlorovodíkem při teplotě místnosti podobně, jak je to popsáno v příslušném stupni v příkladu 1. Podobným zpracováním se získá 17,1 g (88 %) 6-ethyl-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f jthiepinu, který-krystaluje z* acetonu a taje při 93 až 95 °C.
Substituční reakce 7,8 g předešlého chlorderivátu s 11 g l-(ethoxykairbo.nyl)plperazinu se provede za přítomraiosti 10 ml chloroformu při teplotě varu směsi pod· zpětným chladičem (8,5 h). Po odpaření chloroformu za sníženého tlaku se směs zpracuje podobně jako v obdobném případě v příkladu 1. Získá se 9,0 g surového produktu, který krystalizací z ethanolu poskytne
7.8 g (69 °/o) 6-ethýl-10-(4-etbcxyka:rbonylpiperazino')-10,ll-dlhýdrod;tbenžo(b,f jthiepiinu, t. t. 83 až 86 °C.
Hydrolýza 3,7 g předešlého karbamátu še provede varem s roztokem 2,5 g hydroxidu draselného v 6 ml ethanolu pod zpětnýín chladičem po· dobu 6 h. Analogickým zpracováním, jak je popsáno v závěru příkladu 1, se získá 2,9 g (96 %) olejovité báze16-ethyl-lO-plperazino-lO^l-dihydródibenzoiíb,f jthiepinu (I, R = G2|H5, Rl = H). Její'neutralizací kyselinou methainsulfonoveu v ethaniolu a přídavkem etheru se připraví dimethansulfcinát, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru ia taje při 207 až 210 °C.
P ř í k 1 a d 3
6-Methoxy-10-p]'perazino-10,ll-dihydfodibenzó(b,fjthiepln (I, R = OCH3, R1 = ’EÍ)
Směs 14,4 g 6-methoxy-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,fjthiepinu (Protiva M. et al., Coilleet. Czech. Chem. Commun. 40,2 667, 1975), 15 ml chloroformu a 20,0 g l-(ethoxykarbonyljplperazinu se -vaří 9,5 h pod zpětným chladičem, (lázeň 110 až 120 °C). Po odpaření chloroformu se zpracuje jako v předešlých příkladech. Získá se 17,6 g (85 %] olejovitého· 6-methoxy-10-(4-ethoxykarbonýlpiperaziniOi)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f jthiepinu (II, R = OCH-, R1 = H), který se dále zpracovává v surovém stavu. Směs
10.8 g tohoto surového produktu a, rozteku
7,1 g hydroxidu draselného v 15 ml ethanolu se vaří za míchání 6 h pod zpětným chladičem a směs se zpracuje podobně jako v předešlých příkladech. Získá se 7,4 g (84 %) 6-methoxy-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo'(b,fjthiepinu (I, R = OCÍl·}, R1 = H), který krystaluje ze štaěsi benzenu a hexanu a v, čistém stavu taje při 119 až 121 CC. Neutralizací kýsélihou ríiethánsúifoinovo-u v ethanolu a přídavkem etheru se připraví diméthainsulfoinát, 'k-tetý krýsta245áď9 liíje z methanolu jako heinihýdrát, t. t. 202 až 204 °C.
Příklad 4
2-Chlor-6-methyiI-10-pipeřázíno-10,ll‘-díhýdrOdibenzO'(b,f jthiepin (I, R — CH3,' R1 = Cl)
Míchaná směs 37,3 g 2-methylthiofenolu, 53 g 2,5-dichloracetofenoiiiu (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1 276, 1978), 66,5 g bezvodého uhličitanu draselného a 1,3 g mědi se zahřívá 5 h v dusíkové atmosféře v lázni o teplotě 140 až 160 stupňů Celsia. Po částečném ochlazení se směs zředí 100 mt benzenu, .anorganické soli se odfiltrují a promyjí teplým, benzenem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 300 ml ethanolu, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se znovu odpaří. Krystalizaci ze 100 ml ethanolu se získá 58,1 g (75 %) 5-chloir-2-(2-methylfenylthiojaicetofenonu, t. t. 61 aiž 65 °C. První krystaly, které potom byly použity k očkování, byly získány destilací vzorku, t. v. 168 až 172 °C/0,8 kPa. Destilát stáním zkrystaloval. Analyticky čistá látka se získá rekrystalizací z ethanolu, t. t. 64 až 66 °C.
Směs 5,5 g předešlé látky, 1,3 g sirného květu a 6,0 g morfolinu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 10 h v lázni o teplotě 140 až 160 °C. Potom se zředí 60 ml ethanolu, zfiltruje se s aktivním uhlím a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru, roztok se promyje vodou, 2% .roztokem hydroxidu sodného, vodou, 1,5M—HC1 a vodou, vysuší se síranem horečnatým a ether se odpaří. Krystalizaci zbytku z ethanolu se získá 4,1 g (55 %) thiomorfolidu kyseliny [ 5-chlor-2- (2-methylf eny lthiof enyl ] octové, t. t. 127 až 131 CC. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z ethanolu, t. t. 131 až 133 stupňů Celsia.
Předešlý thioimorfolid (14,5 g) se přidá k roztoku 11,6 g hydroxidu draseného v 40 ml ethanolu a směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml vody, roztok se promyje benzenem a etherem, a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Po stání přes noc se vyloučený produkt filtruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 9,8 g kyseliny [ 5-chlor-2- (2-methylf enylthio) f enyl ] octové (87 %), t. t. 123 až 127 °C. Analytický vzorek se získá krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru, t. t. 127 až 129 °C.
Směs 7,3 g předešlé kyseliny a 40 g kyseliny polyfosforeěné se míchá a zahřívá 5 h na 100 až 120 eC. Zpracováním jako v .příkladu 2 se získá 4,6 g (67 °/o) čistého 2-chlor-6-methyldibenzo( b,f) thiepin-10 (11H) -onu, t. t. 115 až 117 °C (benzen,].
Roztok 17,1 g předešlého ketonu v 45 ml benzenu a 250 ml ethanolu se redukuje podobně jako v předešlých příkladech pomocí roztoku 5,7 g hydridu sodinoboritého v 50 lo mililitrech /vody. obsahujícího 1,4 ml 10% roztoku hýhnóxidu sodného. Zpracováním se získá 14,8 g (86 %) téměř čistého 2-chlpr-6-methyl-10,ll-dihydrodlbenzo(b,f)tlíiepin-10-olu, t. t. 119 až 124 °C. Analytický vzorek se získá krystalizaci z benzenu a taje při 120, až 123 °C.
Roztok 14,8 g předešlého alkoholu ve 210 mililitrech benzenu se sytí za přítomnosti 14 g chloridu vápenatého 4 h chlorovodíkem. Zpracováním jako v předešlých příkladech se získá 13,7 g (87 %) 2,10-dichlcr-6-methyl-10,ll-idihyilródibenzo(b,f jthiepinu, t. t. 90 až 93 °C (aceton).
Směs 16,3 g předešlého chlorderivátu, 20 gramů l-(ethoxykárbcnyl)pipeiřazinu a 20 mililitrů chloroformu se vaří 10 li pod zpětným chládkem!.' Zpracováním jako v předešlých příkladech se získá 16,4 g (71 %) 2-chlor-6-methyl-10-(4-ethoxykarbo.nylpiperazino)-lQ,ll-dihyd.rodíbenzo(b,f jthiepinu (II, R CH-, R1 = Cl), který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 133 až 136 °C.
K roztoku 10 g hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu se přidá 16,0 g předešlého karbamátu a směs se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Zpracováním jako v předešlých příkladech se získá 13,0 g surové olejovité báze (98 %] 2-chlor-6-methyl-lO-.piperiazino-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f Jthiepinu (I, R = C+, R1 = Cl), který netorystaluje ani delším stáním. Neutralizací kyselinou methansulfonovou v ethanolu a přídavkem etheru se převede na dimethansulfonát, který krystaluje z 95 % methanolu jako monohydírát a taje při 210 až 213 °C.
P ř í k 1 a d 5
2Chlor-6-methoxy-10-piperazino-10,ll-dihydirodibenzo(b,f jthiepin (I, R = OCH., R1 = Cl)
Směs 9,2 g 2,10-dichlor-6-methoxy-10,ll-díhydrodibenzo(b,f jthiepinu (Protiva M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 46, 2 245, 1981), 11 g l-(ethoxykarbonyl)piperazinu a 12 m.l chloroformu se vaří 10 h pod zpětným chladičem. Zpracováním jako v předešlých případech se připraví 9,1 g (71 %) .překrystatovaného a čistého 2-chloir-6-methoxy-10-(4-ethoxykarbo,nylpiperazino)-10,ll-dihydirodibeinzo(b,f jthiepinu, t. t. 117 až 119 °C (cyklohexan).
K roztoku 7,2 g hydroxidu draselného· v 17 ml ethanolu se přidá 11,3 g předešlého karbamátu a směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Zpracováním jako v předešlých příkladech se získá 8,8 g (94 %) překrystalovaného a čistého 2-chlor-6-methoxy-10-piper'aziniO-10,ll-dihydrodibenzo( b,fJthiepinu (I, R = OCH;), R( = C'l), t. t. 134 až 136 °C (benzen — petrolether).
Neutralizací (kyselinou methansulfonovou v ethanolu poskytuje dimethansulfonát, který krystaluje z 95% ethanolu a taje při 162 až 166 °C.
Claims (1)
- 6-Substituované a 2-chlcr-6-substltuOvané 10-piperaziino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f jthiepiny obecného vzorce I,VYNALEZU ve kterém R značí methyl, ethyl nebo- methoxyl a R1 je atom vodíku nebo atom chloru, a jejich methansulfonáty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS424285A CS245899B1 (cs) | 1985-06-12 | 1985-06-12 | 6-Substituované a 2-cblor-6-substituované 10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS424285A CS245899B1 (cs) | 1985-06-12 | 1985-06-12 | 6-Substituované a 2-cblor-6-substituované 10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS245899B1 true CS245899B1 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=5384715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS424285A CS245899B1 (cs) | 1985-06-12 | 1985-06-12 | 6-Substituované a 2-cblor-6-substituované 10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS245899B1 (cs) |
-
1985
- 1985-06-12 CS CS424285A patent/CS245899B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Harbert et al. | Neuroleptic activity in 5-aryltetrahydro-. gamma.-carbolines | |
| PL188908B1 (pl) | Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych | |
| DE2111071B2 (de) | 4-(l-Alkyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[43] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-one bzw. -9 (lOH)-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CS273193B2 (en) | Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production | |
| PL109672B1 (en) | Method of producing new derivatives of 1-phenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine | |
| Yale et al. | 10-(3-Dimethylaminopropyl)-2-(Trifluoromethyl)-phenothiazine Hydrochloride (VESPRIN1) and Related Compounds. I | |
| EP0005607B1 (en) | Xanthone and thioxanthone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE3622036A1 (de) | Benzimidazolderivate | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| EP0028381B1 (en) | Azepinoindoles, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE3402601A1 (de) | Neue pharmazeutisch aktive 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate, deren herstellung und verwendung | |
| CH645371A5 (de) | Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine. | |
| US4243805A (en) | 3 Fluoro-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydrodibenzo-(bf) thiepins and method for the preparation thereof | |
| EP0233049A1 (en) | 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines | |
| US4042695A (en) | Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith | |
| CS245899B1 (cs) | 6-Substituované a 2-cblor-6-substituované 10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
| FI57757B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat | |
| JPH07278068A (ja) | 新規アルキルアミノインダン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| CH657848A5 (de) | 3,3-dialkyl- und 3,3-alkylen-indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate sie enthaltend. | |
| US5026701A (en) | Morpholine compounds, compositions and use | |
| US4235916A (en) | 2-Methylthio-6-fluoro-9-(1-methyl-4-piperidylidene)-thioxanthene and salts thereof, neuroleptic compositions and method of use | |
| US3557098A (en) | Substituted-7,12-dihydropleiadene derivatives | |
| US3281468A (en) | beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines |