JP4523160B2 - 非定型抗精神病薬活性を有するピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、抗精神病薬の分野、特にピロロ[２,１-ｂ][１，３]ベンゾチアゼピン構造を有する多縮合ヘテロ環に関する。
【０００２】
（当該分野の現状）
様々な精神医学的および神経学的疾患の病状に、ドーパミンとドーパミン作用性ニューロンが介在していることは十分に証明されている(Caine,D.B.,Therapeutics and Neurology;Blackwell Scientific Publications,Oxford 1980,p.281)。加えて、ドーパミンレセプターに対して活性のある薬物が、そのような疾患の治療において重要な役割を果たす可能性があることも知られ、それゆえ、特にその治療的関連性を考慮して、ドーパミン作用性レセプターへのドーパミンアゴニストおよびアンタゴニスト化合物の効果に関してかなり興味が持たれている。
【０００３】
クロルプロマジンおよびアロペリドールは、急性および慢性精神分裂病のための選り抜きの治療法であった。これらの薬物が脳のある領域においてドーパミン作用性の伝達を遮断することにより、疾患の決定的な症状を和らげると仮定されている。クロロプロマジンおよびアロペリドールは「定型的神経弛緩薬」と定義されており、その作用は、望ましくない錐体外路の付帯症状(運動障害、カタレプシー、高プロラクチン血症など）を伴う精神分裂病の症状の軽減により特徴づけられる。これらの有害な効果を除くことが、新規神経弛緩薬治療の開発における重要な目標を構成する。
【０００４】
臨床試験により、ドーパミンアンタゴニストのみならず５-ＨＴ２アンタゴニスト化合物も分裂病の症状を改善することができることが立証されており、特に、５-ＨＴ２アンタゴニストおよび「定型的」抗精神薬の共投与が、神経弛緩薬単独の治療と比較して、錐体外路症状の発症を減じることが観察されている(Psychopharmacol., 99, 1989, S18-S27; Niemegeers et al. in 5-HT2 Receptor Antagonists in Schizophrenia, Racagni Ed., Elsevier Publishers, 1991, Vol.1, pp. 535-537)。
この意味におけるさらなる開発により、混合アンタゴニスト成分を有する薬物、すなわち異なるレセプターに作用する薬物が生成されるに至った。
クロザピン(８-クロロ-１１-（４-メチル-１-ピペラジニル）-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｅ][１，４]ジアゼピン）は、Ｄ２レセプター上のドーパミンに、および、５-ＨＴ２レセプター上のセロトニンに同時に拮抗することができる抗精神病薬である。「非定型」と呼ばれるこの新規な活性的側面により、精神分裂病が錐体外路症状の低い発症を伴って治療される(J.Med.Chem.,39,1996,pp.1172-1188)。
【０００５】
あいにく、顆粒球減少症の症状の発症により、この薬物の治療的使用は制限されている(Lancet.1975,2,657)。
オクトクロセピン(８-クロロ-１０-（４-メチルピペラジノ）-１０,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｆ]チエピン）は、部分的に「非定型」活性を有する化合物である。その薬理的活性が、この化合物の光学異性体に関連して研究されている(J.Med.Chem.,1991,34,2023-2030):（Ｓ）型による精神分裂病へのわずかに大きな効果は不幸にも、錐体外路作用のより大きな発症を伴い、そのため、その使用は臨床試験から外されている。（Ｒ）異性体は、より副作用の少ないより「非定型な」側面を示すが、一般的効能も劣っている。さらに、２つの異性体は、５-ＨＴ２およびＤ１アンタゴニストと同じ活性を有することが分かっている。
【０００６】
前記の研究を考慮しても、かなりの治療活性を有し、副作用を持たない抗精神病薬の必要性はまだ満たされていないままである。特に、より大きな神経弛緩作用を示し錐体外路作用の発症が低い抗精神病薬に関して研究が続いている。
ピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピンとの多縮合ヘテロ環が抗精神病薬活性のような興味深い薬理学的側面を有することが、驚くべきことに今回発見された。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、ピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン構造を有する多縮合ヘテロ環を開示する。公知の抗精神病薬と比較して、本発明による化合物は、望ましくない錐体外路症状の同時低下を伴う実質上の活性を示す。本明細書中に記載する本発明の対象である化合物は、例えば精神分裂病のような精神病の治療のための医薬組成物中に処方することができる。
【０００８】
従って、次の式（Ｉ）に開示するように、ピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン構造を有する本発明の多縮合ヘテロ環が、本発明の目的である。
本発明のもう一つの目的は、該化合物の調製のための方法である。
本発明のさらにもう一つの目的は、精神分裂病、偏執性疾患、躁鬱状態、情緒障害、引きこもり、人格退行または幻覚のような精神病の治療のための、薬剤、特に抗精神病薬としての該化合物の使用である。
その産業的側面において、本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物から成る医薬組成物を提供する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載する発明は、次の構造式（Ｉ）：
【化２】

（式中、
Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ５-Ｃ６シクロアルキルである；
Ｒ１＝ジアルキルアミン、４-アルキル-１-ピペラジニル、４-ヒドロキシアルキル-１-ピペラジニル、１-イミダゾルイル、４-アルキル-１-ピペリジニルである；
Ｒ２＝水素、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４アルキルチオである）に対応する神経弛緩活性を有する新規誘導体および医薬上許容されるその塩に関する。
【００１０】
式（Ｉ）の誘導体は、ベンゾチアゼピン環の９位にキラルな炭素原子を有する。本明細書に記載する発明は、ラセミ体の式（Ｉ）の誘導体と、個々の単一（Ｒ）および（Ｓ）異性体の両方を含む。
式（Ｉ）において、Ｒは好ましくは臭素、塩素、フッ素または水素、より好ましくは塩素またはフッ素を表し、Ｒ１は好ましくは４-メチルピペラジニル基であり、およびＲ２は好ましくは水素である。
【００１１】
本発明による好ましい誘導体は、生成物：
（±）-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２，１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（以下、（±）-３ａと呼ぶ）；（±）-７-クロロ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（以下、（±）-３ｂ（ＳＴ１４５５）と呼ぶ）；特に好ましくは（+）-７-クロロ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（以下、（+）-３ｂ（ＳＴ１４６０）と呼ぶ）；（±）-７-フルオロ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（以下、（３ｃ）（ＳＴ１４５６）と呼ぶ）；（±）-７-フルオロ-９-（４-エチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（４ｃ）（ＳＴ１４５７）；（±）-７-フルオロ-９-[４-（２’-ヒドロキシエチルペピラジン-１-イル]-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（５ｃ）（ＳＴ１４５８）である。
【００１２】
本明細書に記載する発明は、新規ピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン構造を得るための合成に関する、新規で効果的な方法にも関する。遭遇する問題の一つは、特に式（Ｉ）の三環系を高収率で得ることを可能にする環化法を実現することに関するものであった。
本明細書中に記載する種々の合成法には、フェニル基およびピロール基を含む誘導体の環化反応が含まれ、ここで、該環化は[１,３]チアゼピン環の形成を導く。該環化反応の結果は好ましくはピロロベンゾチアゼピノンであり、これは、チアゼピン環上のケト基を、ラジカルなＲ１に関して与えられる定義から選択される基で置換することにより、式（Ｉ）の誘導体に変換することができる。
【００１３】
式（Ｉ）の生成物の合成法は、その重要なステップに関してはスキーム１Ａで、詳細についてはスキーム１Ｂで説明する。
【００１４】
【化３】

【００１５】
【化４】

【００１６】
スキーム１Ｂに関して、該方法には２-チオシアネート-ピロール（１１）のフェニルマグネシウムブロマイドとの、チオエーテル（１２）を形成する反応が含まれる。チオエーテル（１２）をエステル化およびトランスアシル化反応に供し、フェニル基およびピロール基を含むメチルセレノレート誘導体（１５）を得る。誘導体（１５）を次いで、生成物（９ａ）（ピロロベンゾチアゼピノン）の形成を伴う環化反応に供する。該環化反応は、トリフレート銅（Ｉ）とベンゼンの結晶錯体の存在下で行う。
最終的に生成物（９ａ）をチアゼピン環上のケト基のその後の変更を用いて式（Ｉ）の誘導体に変換し、前記のＲ１を有する誘導体を得る。
式（Ｉ）の生成物の合成のための一つの好ましい方法は、その本質的なステップに関してはスキーム２Ａで、詳細についてはスキーム２Ｂで説明する。
【００１７】
【化５】

【００１８】
【化６】

【００１９】
【化７】

【００２０】
スキーム２Ｂ/１および２Ｂ/２に関して、該方法は中間生成物（２１ａ、ｂ、ｃ。スキーム２Ｂ/１；ブロモフェニルエタノン；２１ａ：Ｒ＝Ｈ；２１ｂ：Ｒ＝Ｃｌ；２１ｃ＝Ｆ）の形成を含む。中間体化合物２１ｄに関する限り、該合成経路は次のスキームＣに概説する。
【００２１】
中間生成物（２１ａ、ｂ、ｃ、ｄ）は、対応するスルフォキシド(２３ａ、ｂ、ｃ、ｄ）に変換する。環化反応に供してこれらを生成物（９ａ、ｂ、ｃ、ｄ）（ピロロベンゾチアピノン）の形成に導く。該環化反応はトリフルオロ酢酸無水物およびジメチルホルムアミドの存在下で行う。
この二番目の合成法は、環化反応およびチアゼピン環の次なる形成が明らかに大きな収率で起こるという点で好ましい。
前記の個々の合成法を用いて得られる生成物（９ａ）、（９ｂ）、（９ｃ）および（９ｄ）を、ラジカルＲ１に関して前に示した定義から選択される基でケト基を置換することにより式（Ｉ）の誘導体に次いで変換する。
【００２２】
【化８】

【００２３】
こうして、どのようにして得られようと、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、樟脳酸または樟脳スルホン酸との塩化により得られるジアステレオ異性体塩の分別結晶化を用いて、ラセミ体生成物を２つの活性異性体に分割することが常に可能となる。
前記合成法の詳細な記載は、実施例部分に示す。
本明細書中に記載する発明の更なる対象は、薬理学上許容される賦形剤およびビヒクルと、および、精神病の治療に有用な追加的活性成分と任意に組み合わせてもよい式（Ｉ）の誘導体から成る医薬組成物から成る。
【００２４】
そのような光学活性成分の例は、フェノチアジン（例えばクロロプロマジン）、チアキサンテン（例えばクロロプロチキセン、チトチキセン）、ブチロフェノン（例えばアロペリドール）、ジヒドロインドロン（例えばモリンドン）、ジベンゾキサゼピン（例えばロキサピン）、ラウウルフィアアルカノドなどである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、固体、液体または半固体の医薬製剤中に処方することができる。液体製剤の例は、注射可能な溶液または、経口使用、シロップ、エリキシル、懸濁液およびエマルジョンのための溶液である。固体製剤の例は、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、粉末および顆粒である。
式（Ｉ）の化合物は、明らかな神経弛緩および抗精神病薬活性を有する。これにより、それらを精神分裂病、偏執性状態、躁鬱状態、情緒障害、引きこもり、人格退行、幻覚、摂食障害（食欲不振）のような精神病および関連疾患の予防および治療に用いることが可能となる。別の適応症としては、痛覚消失/知覚消失、神経弛緩性の知覚消失、年配者の不安症状および錐体外路障害であってもよい。本明細書に記載する発明はそれゆえ、該疾患の予防および治療に有用な医薬生成物の調製における式（Ｉ）の生成物の使用を含む。
【００２６】
式（Ｉ）の生成物の一部は、興味深いＤ３：Ｄ１比を有し、例えば痴呆のような情緒および認識範囲に関わる精神分裂病のネガティブな症状の治療に有用であることを示す。
試験部に記載するように、式（Ｉ）の誘導体の神経弛緩活性の「非定型」のために、前記の病気を有効に治療することが可能となり、同時に通常、古典的な抗精神病薬に伴う錐体外路副作用を最小に減じる。これらの化合物を特徴づけている懸著なレセプターの活性により、治療応答を達成するのに必要な投与量をかなり減じることが可能となり、こうして毒性および蓄積現象が減じられる。毎日の投与量が減少することは、薬物に長期間暴露されることを必要とする精神分裂病のような慢性疾患の治療において特に重要な側面である。
式（Ｉ）の化合物は、処置されるべき疾患の重篤度およびその急性または慢性要素により、一般に０．０２〜２００ｍｇ／ｋｇの投与範囲で投与することができる。しかし、示した範囲外の投与量も、特定条件、医師の監督の下で可能である。
【００２７】
本発明を以下の実施例を用いて説明する。
試験部
１．化学的性質
１．１合成手段
新規ピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン構造の合成は、スキーム１Ａおよび２Ａに記載する２つの逆合成手段を採用することにより達成された。該合成は、ピロロベンゾチアゼピノン中間体生成物９ａ、ｂを得るための環化法に基づく。スキーム１Ａに、化合物９ａに関する逆合成の分析を記載する。ピロロをメタノール中の銅チオシアネートで処置すると、チオシアン化が数分のうちに起こり、２-チオシアノピロロ１１が良好な収率で得られた。エチルブロモアセテートとのアルキル化が後に続くフェニルマグネシウムブロマイド（１２）とのグリニャール反応により、エステル１３が高い全収率で生成された。
【００２８】
エステル１３は、銅（Ｉ）により促進されるアシル化反応に基づく９ａへの環化を行うのに、出発生成物として役立てることができる。実際に、ジメチルアルミニウムメチルセレノレートを用いてセレノエステル１５を得た。チオエステル同様、このセレノエステルは炭素-炭素結合形成反応に用いることができた。続いて、トリフレート銅（Ｉ）の高反応性結晶錯体およびベンゼン[[ＣｕＯＴｆ）２ＰｈＨ]へ１５を暴露することにより、三環化合物９ａをケトン１６と他の未確認反応生成物と共に得た。
【００２９】
スキーム２Ａに示すもう一つの合成法は、チオニウムイオン中間体に基づくものであった。これにより、パンメラー転位(Pummerer rearrangement)の条件下、スルホキシドから出発し、１-[２-（メチルチオ）フェニル]エタノンから調製される重要な三環中間体９ａ、ｂ、ｃ、ｄを調製することが可能となった。スキーム２Ｂ/１に示すように、重要な中間体生成物２１ａ、ｂ、ｃは、それぞれメチルリチウムおよび２-（メチルチオ）安息香酸のリチウム塩１７の反応により、または、無水酢酸とのフライデル-クラフト反応を用いる（メチルチオ）ベンゼン、１-クロロまたは１-フルオロ-４-（メチルチオ）ベンゼン１９ａ、ｂ、ｃから調製される、対応するフェニルエタノン１８および２０の臭素化により調製した。次いで（スキーム２Ｂ/２）、ブロモフェニルエタノン２１ａ、ｂ、ｃ、ｄをピロール誘導体２２ａ、ｂ、ｃ、ｄに変換した。例えば、後でこれらのスルホキシドを無水トリフルオロ酢酸へ暴露する、過ヨウ素酸ナトリウムまたは３-クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（２３ａ、ｂ、ｃ、ｄ）を用いた酸化により、ケトン９ａ、ｂ、ｃ、ｄが４０％の収率で生成された。環化段階のために提案されるメカニズムをスキーム２Ｂ／３に示す。
【００３０】
【化９】

【００３１】
「中断された」パンメラー転位は、トリフルオロアセテートイオンをシフトする、硫黄へのピロール環の結合が後に続く、スルホキシドの酸素の活性化で始める。スルホニウム塩に次いでメチル基のシフトを施し、新規なヘテロ環系およびメチルトリフルオロアセテートを得る。ケトン９ａ、ｂ、ｃ、ｄ（図２Ｂ/２）から出発して、ピペラジン環を出発法に従い導入した。次いで、ケトン９ａ、ｂ、ｃ、ｄの還元により、ＰＢｒ３を用いて対応する誘導体（±）-２５ａ、ｂ、ｃ、ｄに変換されるアルコール（±）-２４ａ、ｂ、ｃ、ｄを得た。（±）-２５ａ、ｂ、ｃ、ｄをＮ-メチルピペラジンで処理することにより、最終生成物（±）-３ａ、ｂ、ｃ、ｄを得た。チアゼピン（±）-３ａ、ｂをキラルパックＡＤアミロースカラムまたは同等の方法を用い、ＨＰＬＣを用いてエナンチオマー（+）-３ｂおよび（-）-３ｂに分割した。
【００３２】
１．２ 材料および方法
融点を電熱８１０３装置を用いて決定し、修正はしなかった。ＩＲスペクトルをパーキン-エルマー３９８およびＦＴ１６００分光光度計を用いて記録した。１Ｈ-ＮＭＲスペクトルをBruker200MHzスペクトロメーターおよびＴＭＳを内部基準として用いるVarian500MHzスペクトロメーターを用いて記録した。ケミカルシフト値（δ）はｐｐｍで示し、結合定数（Ｊ）はヘルツで示す。全反応はアルゴン雰囲気下で行った。反応のプロセスはシリカゲルプレート(Riedel-de-Haen, Art. 37341)上で、ＴＬＣにより測定した。メルクシリカゲル(Kieselgel 60)をクロマトグラフィーカラム(70-230メッシュ)およびフラッシュクロマトグラフィーカラム(230-400メッシュ)のために使用した。抽出物をＭｇＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣ分割をキラルパックＡＤアミロースカラム(097-702-40808)(長さ×直径＝２５０ｍｍ×１０ｍｍ）を用いて行った。元素分析はパーキンエルマー２４０Ｃ元素分析器上で行い、結果は特に特定しない限り理論値の０．４％以内である。収率は、精製した非最適化生成物に対して適用する。
【００３３】
１．３ 化合物の調製
２-（フェニルチオ）ピロール（１２）
０℃に冷却した、(ブロモベンゼン（０．７５ｍｌ）およびマグネシウムチップ（０．１９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）から調製した）フェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、２-チオシアノピロール１１（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）をゆっくりと添加した。０℃にて３０分間攪拌した後、混合液を粉砕した氷に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を２０％のＮＨ４Ｃｌで洗浄し、脱水(anhydrified)および蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー（クロロホルム中３５％ヘキサン）により精製し、０．６ｇの１２（９３％収率）を無色のプリズムとして得た：融点８６-８７℃（ヘキサン）； IR (CHCl3) 3420 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (br s, 1H), 7.25-6.85 (m, 5H), 6.92 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.31 (m, 1H). 分析 (C9H9NS): C, H, N.
【００３４】
２-（フェニルチオ）ピロール-１-酢酸のエチルエステル（１３）
１８-クラウン(Crown)-６（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびカリウムテルブトキシド(terbutoxide)（０．１６６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ混合液（５ｍｌ)に、１２（０．２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を窒素下で添加した。２時間後、室温にてエチルブロモアセテート（０．２５４ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＹ溶液（１ｍｌ）を滴下した。３０分間室温で攪拌して５ｍｌの水を添加した後、溶媒を減圧下で除去し、残存物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水および蒸発させた。残存物をクロマトグラフにかけ（クロロホルム中３０％ヘキサン）、０．２８ｇ（９６％収率）の１３を無色のプリズムとして得た。：融点１０１−１０２℃（シクロヘキサン）； IR (CHCl3) 1760 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 7.25-6.90 (m, 5H); 6.61 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.05 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 分析(C14H15NO2S): C, H, N.
【００３５】
２-（フェニルチオ）ピロール-１-セレノ酢酸のメチルエステル（１５）
（トリメチルアルミニウムのトルエン溶液を粉末形態のセレニウムと共に２時間、還流温度でアルゴン下で加熱することにより調製した）ジメチルアルミニウムメチルセレノレート（２．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（１．１ｍｌ）を、０℃に冷却した１３（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に窒素下で滴下した。混合物を０℃で４５分間かき混ぜ、室温で加熱し、さらに４５分間攪拌した。水（２ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水および蒸発させた。粗生成物を蒸留（８５℃/０．１ｍｍＨｇ）により精製し、０．６ｇの１５（９７％収率）を無色のオイルとして得た。: IR (t.q.) 1720 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 7.24-6.95 (m, 6H); 6.69 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.11 (s, 3H) m/z 311 (40, M+), 188, 155, 109, 91 (100). 分析 (C13H13SeNOS): C, H, N.
【００３６】
１-[２-（メチルチオ）フェニル]エタノン（１８）
激しく攪拌した、水素化リチウム（０．５７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の無水１，２-ジメトキシエタン懸濁液（５ｍｌ）に、１７の酸（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の無水１,２-ジメトキシエタンの溶液を滴下した。懸濁液を２．５時間還流し、−１０℃に冷却し、メチル-リチウム（４．２ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ，１．６Ｍ）を３０分以内で添加した。反応混合液を２時間室温で攪拌した。１ＮのＨＣｌを混合液に添加し、これをエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水および濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％ベンゼン）により０．７８ｇ（７９％収率）の１８を無色のプリズムとして得、その分光分析データは文献中に示されるものに一致した。
【００３７】
１-[５-クロロ-２-（メチルチオ）フェニル]エタノン（２０ｂ）
１９ｂ（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、無水塩化アルミニウム（１．８８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および硫化炭素（２０ｍｌ）の混合物を加熱し、アルゴン下で還流し、無水酢酸（０．４６ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間還流した後、溶液を粉砕した氷に注ぎ、２０ｍｌの６ＮのＨＣｌを添加した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水および濃縮した。油状残存物をクロマトグラフにかけ（クロロホルム中３０％ヘキサン）、０．５ｇ（４０％収率）の２０ｂを蝋質固体として得た。1670 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.44 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 分析 (C9H9CIOS): C, H.
【００３８】
２-ブロモ-１-[２-（メチルチオ）フェニル]エタノン（２１ａ）
１８から出発し、２１ｃを得るための次に記載する方法に従い、標題化合物を得た。２１ａを無色のプリズムとして得た（６９％収率）。mp 81-82℃(ヘキサン); IR (nujol) 1690 cm-1, 1HNMR (CDCl3) δ 8.00-7.80 (m,2H), 7.35 (m,2H), 5.53 (s,2H), 2.27 (s,3H) 分析 (C9H9BrOS)C,H
【００３９】
２-ブロモ-１-[５-クロロ-２（メチルチオ）フェニル]エタノン（２１ｂ）
標題化合物を２０ｂから出発し、次に記載する、２１ｃを得るための方法に従い得た。２１ｂを無色のプリズムとして得た（６２％収率）。mp 97-98℃(ヘキサン); IR (CHCl3) 1685 cm-1; 1H NMR (CDCCl3) δ 7.98-7.73(m,3H), 5.57(s,2H), 2.31(s,3H).
分析(C9H8BrClOS) C,H.
【００４０】
１-[２-（メチルチオ）フェニル]-２-ピロール-１-イル）エタノン（２２ａ）
２１ａ（２．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、ヘキサメチレンテトラミンを滴下した。形成された固体を濾過し、クロロホルムで洗浄し、乾燥させた。
こうして得られたヘキサメチレンテトラアンモニウム塩を８ｍｌのエタノール中の濃ＨＣｌ溶液（３ｍｌ）に添加した。
混合物を暗中、室温で９６時間攪拌した。白色固体（ＮＨ４Ｃｌ）を濾過し、溶液を真空濃縮した。
残存物をエタノールで結晶化し、２-アミノ-１-[２-（メチル-チオ）フェニル]エタノンヒドロクロライドを７８％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.43 (br s, 2H); 8.11-7.31 (m, 5H), 4.59 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 2.46 (s, 3H). 分析(C9H12CINOS): C, H, N.
【００４１】
２-アミノ-１-[２-（メチルチオ）フェニル]エタノンヒドロクロライドを酢酸ナトリウム、氷酢酸および２．５ジメトキシテトラヒドロフランの水溶液に溶解した。１５分間１００℃で攪拌した後、混合液を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥および蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフにかけ（ＣＨＣｌ３）、２２ａを５０％の収率で得た。：融点１１３−１１４℃（ヘキサンＩ；ＩＲ(nujol)1690cm-1；1H NMR (CDCl3) δ 7.74-7.23 (m, 4H), 6.66 (m, 2H), 6.21 (m, 2H), 5.25 (d, 2H, J = 3.4 Hz), 2.44 (s, 3H). 分析 (C13H13NOS): C, H, N.
【００４２】
１-[５-クロロ-２-（メチルチオ）フェニル]-２-ピロール-１-イル）エタノン（２２ｂ）
２１ｂ（５．５８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）から出発し、２-アミノ-１-[５-クロロ-２-（メチル-チオ）フェニル]エタノンヒドロクロライドを前の実施例に記載した方法を用いて得た；収率７５％。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 2H); 8.10-7.28 (m, 3H), 4.48 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 2.42 (s, 3H). 分析(C9H11CI2NOS): C, H, N.
【００４３】
２-アミノ-１-[５-クロロ-２-（メチルチオ）フェニル]エタノンヒドロ-クロライドから出発し、標題化合物を２２ａを得るために記載した方法を用いて無色のプリズムとして得た。：５１％収率；融点１２４-１２５℃（ヘキサン）；ＩＲ(nujol)1720cm-1；1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H, J = 2.3 Hz); 7.45 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65 (m, 2H), 6.22 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 194.2, 140.6, 134.5, 132.4, 130.1, 128.9, 127.7, 121.8, 109.2, 56.6, 16.6. 分析 (C13H12CINOS): C, H, N.
【００４４】
１-[２-（メチルスルフィニル）フェニル]-２-ピロール-１-イル）エタノン（２３ａ）
メタノール（７ｍｌ）と水（１．４ｍｌ）中のナトリウムペリオデート(０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２２ａ（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）を添加した。２４時間室温で攪拌した後、ヨウ化ナトリウムを濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残存物をクロマトグラフにかけ（５％ジクロロメタン溶液）、０．５９ｇの２３ａ（９２％収率）を無色のプリズムとして得た。：融点１７４-１７５℃（エタノール）；ＩＲ（nujol)1710、1090cm-1；1H NMR (CDCl3) δ 8.42-7.64 (m, 4H), 6.66 (m, 2H), 6.27 (m, 2H), 5.44 (0.5 ABq, 1H, J = 18.0 Hz), 5.27 (0.5 ABq, 1H, J = 18.0 Hz), 2.80 (s, 3H). 分析 (C13H13NO2S): C, H, N.
【００４５】
１-[５-クロロ-２-（メチルスルフィニル）フェニル]-２-ピロール-１-イル）エタノン（２３ｂ）
標題化合物を２２ｂ（１．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）から出発して、２３ａに関する前記の方法を用いて調製した。：無色のプリズム（８９％収率）：融点２１８-２１９℃（エタノール）；ＩＲ（nujol)1710、1080cm-1；1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.85 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.28 (m, 2H), 5.40 (0.5 Abq, 1H, J = 17.7 Hz), 5.25 (0.5 ABq, 1H, J = 17.8 Hz), 2.79 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 193.4, 149.6, 136.9, 134.7, 132.5, 128.8, 127.0, 121.8, 109.8, 55.7, 44.3. 分析. (C13H12CINO2S): C, H, N.
【００４６】
９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１，３]ベンゾチアゼピン-９-オン（９ａ）
方法Ａ：０℃に冷却した、トリフレート銅（Ｉ）とベンゼンの結晶錯体（０．８１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の高反応性無水ベンゼン溶液（２０ｍｌ）に、セレノエステル１５（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン溶液（１１ｍｌ）を添加し、混合液を室温で１６時間攪拌下に置いた。エチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、有機層を６Ｎのアンモニアで洗浄し、脱水および濃縮した。粗生成物を色素分析（５％ヘキサンジクロロメタン溶液）し、５１ｍｇの９ａ（１２％収率）を無色のプリズムとして得た。ケトン１６（５５％収率）をさらに濃オイルとして回収した。化合物９ａ：融点９４-９５℃（ヘキサン）；ＩＲ（ＣＤＣｌ３）１６９０ｃｍ−１；1H NMR (CDCl3) δ 8.14-7.30 (m, 4H); 6.88 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.15 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 190.9, 136.1, 133.3, 132.3, 130.8, 127.6, 123.9, 120.2, 114.4, 109.2, 57.6. MS m/z 265 (10, M+), 215 (100), 187, 154,115, 97. 分析. (C12H9NOS): C, H, N.
化合物１６：ＩＲ（ｔ.ｑ.）１６７０ｃｍ−１；1H NMR (CDCl3) δ 7.22-6.81 (m, 6H); 6.70 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.20 (s, 3H). MS m/z 231 (100, M+). 分析. (C13H13NOS): C, H, N.
【００４７】
方法Ｂ：トリフルオロ酢酸無水物（１．０ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、蒸留直後のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に滴下した。２０分間０℃にて攪拌した後、２３ａ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を蒸留直後のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）に添加し、０℃にて１５分後、および、室温にて１時間後、濃赤色溶液のｐＨを１ＮのＮａＯＨで７に合わせ、混合液をさらに３０分間攪拌した。ジクロロメタンを用いた抽出、抽出物の脱水および溶媒の蒸発により、油状残存物を得、これを色素分析（クロロホルム中３０％ヘキサン）した。化合物９ａを４５％収率で得た。
【００４８】
７-クロロ-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン-９-オン（９ｂ）
２３ｂから出発し、９ａに関して記載した方法（方法Ｂ）を採用して標題化合物を４２％の収率で、無色のプリズムとして得た。：融点１０６-１０７℃（ヘキサン）；ＩＲ（ＣＤＣｌ３）１６９０ｃｍ−１；1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.49 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.0, 2.3 Hz), 6.88 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.14 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 189.7, 138.3, 133.3, 137.3, 134.1, 133.1, 132.2, 131.9, 124.1, 119.5, 114.7, 109.5, 57.3. MS m/z 250 (20, M+), 249 (100), 221, 216, 188, 158, 110. 分析. (C12H8CINOS): C, H, N.
【００４９】
（±）-９,１０-ジヒドロ-９-ヒドロキシピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（２４ａ）
０℃に窒素下で冷却した、窒素下の９ａ（６１ｍｇ、０．２３ｍｏｌ）の無水メタン溶液（１ｍｌ）に、ホウ水素化ナトリウム（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の一部を添加した。０℃で１時間攪拌した後、反応を水（１ｍｌ）で停止し、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、脱水および濃縮した。残存物をクロマトグラフにかけ（１５％ＥｔＯＡｃジクロロメタン溶液）、２４ａ（６４ｍｇ、９２％収率）を無色のプリズムとして得た。：融点１０１-１０２℃（エタノール）；ＩＲ(nujol)3300cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 7.47-7.12 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.89 (dd, 1H, J = 13.9, 1.7 Hz), 4.28 (dd, 1H, J = 13.9, 6.0 Hz), 2.05 (d, 1H, J = 9.6 Hz). 分析. (C12H11NOS): C, H, N.
【００５０】
（±）-７-クロロ-９,１０-ジヒドロ-９-ヒドロキシピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（２４ｂ）
９ｂ（１１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発し、前記の方法を用いて標題化合物を得た。８８％収率；融点１１８-１１９℃（エタノール）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３３００ｃｍ−１；1H NMR (CDCl3) δ 7.48 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.32 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.88 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.85 (dd, 1H, J = 13.9, 1.9 Hz), 4.29 (dd, 1H, J = 13.9, 6.6 Hz), 2.10 (dd, 1H, J = 9.6 Hz). 分析. (C12H10CINOS): C, H, N.
【００５１】
（±）-９-ブロモ-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１，３]ベンゾチアゼピン（２５ａ）
２４ａ（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル溶液（４ｍｌ）に、ＰＢｒ３（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル溶液（１ｍｌ）を滴下し、反応混合液を還流温度に２時間窒素下で維持した。無水エタノールを添加し（０．２ｍｌ）、生じた溶液を還流温度でさらに１時間加熱した。５ｍｌの５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を次いで添加し、有機層を分離し、脱水および蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフにかけ（ヘキサンおよびクロロホルム１：１）、２５ａ（０．２ｇ、６４％収率）を無色のプリズムとして得た。融点１１５-１１６℃（シクロヘキサン）；1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.09 (m, 4H); 6.93 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H, J = 6.9, 2.6 Hz), 5.07 (dd, 1H, J = 14.7, 2.6 Hz), 4.61 (dd, 1H, J = 14.7, 6.9 Hz). 分析. (C12H10BrNOS): C, H, N.
【００５２】
（±）-９-ブロモ-７-クロロ-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（２５ｂ）
標題化合物を２４ｂ（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から出発し、前記方法を用いて得た。：５１％収率；融点１０６-１０７℃（シクロヘキサン）；1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.27 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8.6, 2.1 Hz), 6.92 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.63 (dd, 1H, J = 7.0, 2.3 Hz), 5.06 (dd, 1H, J = 14.4, 2.3 Hz), 4.61 (dd, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ 139.9, 134.1, 133.2, 131.7, 131.5, 128.9, 125.6, 119.6, 114.6, 108.1, 51.2, 51.0. 分析. (C12H9BrCINOS): C, H, N.
【００５３】
実施例１
（±）-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１，３]ベンゾ-チアゼピン（３ａ）
２５ａ（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ-メチルピペラジン（１．１ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃まで２時間アルゴン下で加熱し、冷却し、粉砕した氷上に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。集めた有機抽出物を塩水で洗浄し、脱水および濃縮した。残存物をクロマトグラフにかけ（ＥｔＯＡｃ）、０．４５ｇ（７５％収率）の３ａを無色のプリズムとして得た。：融点２０６-２０７℃（ヘキサン）；1H NMR (CDCl3) δ 7.49-7.09 (m, 4H); 6.87 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H, J = 14.4, 8.6 Hz), 4.51 (dd 1H, J = 14.4, 3.7 Hz), 2.56-2.34 (m, 8H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 138.1, 134.6, 132.9, 130.4, 127.3, 126.9, 123.9, 121.7, 113.3, 107.7, 66.1, 55.9, 48.8, 46.6. 46.1. MS m/z 299 (100, M+), 219, 200, 167, 149, 113. 分析. (C17H21N3S): C, H, N.
【００５４】
実施例２
（±）-７-クロロ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（３ｂ）（ＳＴ１４５５）
標題化合物を２５ｂ（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から出発し、前記の方法を用いて得た。３ｂを無色のプリズムとして得た（６８％収率）：融点２１０-２１１℃（ヘキサン）；1H NMR (CDCl3) δ 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.30 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.86 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H, J = 14.0, 8.6 Hz), 4.45 (dd, 1H, J = 14.0, 3.4 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 8.6, 3.4 Hz), 2.65-2.25 (m, 8H), 1.42 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 140.1, 133.2, 133.0, 132.4, 131.6, 127.3, 123.9, 121.1, 113.6, 107.9, 65.9, 55.8, 55.7, 47.7, 45.9, 44.9, 26.8. MS m/z 333 (10, M+), 250, 233 (100), 201, 166, 139. 分析. (C17H20CIN3S): C, H, N.ジヒドロクロライド塩（以下ＳＴ１４６８と呼ぶ）を、分析サンプルをメタノール中１ＮのＨＣｌに溶解することにより得た。溶媒を蒸発させ、残存物を再結晶化した（メタノールおよびエチルエーテル１：１）。分析。（Ｃ１７Ｈ２２Ｃｌ３Ｎ３Ｓ）、Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００５５】
実施例３
（±）-３ｂの半準備的キラル分割
まず、（±）-３ｂの塩酸塩をシリカゲルで満たした短いカラム上で、ジクロロメタンとメタノール（９：１）を溶離剤として用いて精製した。精製した溶媒を遊離塩基に変換した。溶媒のエバポレーションにより油状残存物を得、これをイソプロパノールに溶解し、溶液を９５：５比が得られるまでヘキサンで希釈した。エナンチオマーの分割のために、１０-１５ｍｇ／ｍｌ濃度のラセミ体混合物を作成した。ヘキサン（＋０．１％トリエチルアミド）とイソプロパノールの混合物を移動相として用いた。
【００５６】
勾配型ミキサーで、溶媒のヘキサンとイソプロパノールの間の比を９５：５に維持した。注射量は、一注射当たり１００μｌであった。エナンチオマーを、フラクション収集装置を用いて集めた。全スケールの１０％（１０ｍＶ）を越えるシグナルを有するフラクションのみを集めた。１０％を下回るシグナルを有する量を個々に集め、二次精製に用いた。両エナンチオマーの純度は、トレースピークを個々に測定することにより決定した。(+)-3b: 1H NMR (500 Mhz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 6.88 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H, J = 8.8, 14.2 Hz), 4.50 (dd, 1H, J = 3.9, 14.7 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 3.4, 8.8 Hz), 2.55 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 139.9, 133.0, 132.9, 132.3, 131.6, 127.3, 123.8, 121.0, 113.5, 107.9, 88.2, 65.8, 55.6, 48.6, 45.9, 45.8; 純度 (ee) 94.6%; [α]D = +46.0° (c 0.48, MeOH).化合物（±）３ｂの場合のように得られるそれぞれのジヒドロクロライドをＳＴ１４６９と名づけた。
【００５７】
（−）-３ｂ：1H NMR (500 Mhz, CDCl3) δ 7.53 (d, 1H, J = 2.3 Hz); 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 6.8 Hz), 6.88 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H, J = 9.3, 14.5 Hz), 4.48 (dd, 1H, J = 3.4, 14.2 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz), 2.49 (m, 8H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 140.0, 133.0, 132.9, 132.3, 131.6, 127.3, 123.8, 121.0, 113.5, 107.9, 88.2, 65.8, 55.6, 48.6, 45.9, 45.8; 純度(ee) 98%; [α]D = -47.9° (c 0.54, MeOH).化合物（±）３ｂの場合のように得られる個々のジヒドロクロライドをＳＴ１４７０と名づけた。
【００５８】
実施例４
（±）-７-フルオロ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（３ｃ）（ＳＴ１４５６）
（３ｃ）の合成をｃ＝Ｆであるスキーム２Ｂ/１および２Ｂ/２に記載するように行った。
１-[５-フルオロ-２-（メチルチオ）フェニル]エタノン（２０ｃ）
４-フルオロチオアニソール（１９ｃ）（４ｇ、２８．１３ｍｍｏｌ）、無水塩化アルミニウム（８．４０ｇ、６３.０２ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（８９ｍｌ）の混合物を還流にてアルゴン雰囲気下で加熱し、無水酢酸（２．６５ｍｌ、２８．０７ｍｍｏｌ）を２時間で滴下した。２４時間還流した後、溶液を粉砕した氷、水（６２．４８ｍｌ）および濃塩酸（２．６８ｍｌ）上に注いだ。有機層を分割し、水をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。油状残存物をクロマトグラフにかけ（ジクロロメタン中５０％のペトロレウムエーテル４０-６０℃）、２０ｃ（２．９８ｇ）を無色の結晶固体として得た。ｍｐ８２．０-８４．３℃（５８％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.49-7.43 (dd, 1H, J=9.23, 2.44 Hz); 7.29-7.11 (m, 2H); 2.57 (s, 3H); 2.39 (s, 3H).
【００５９】
２-ブロモ-１-[５-フルオロ-２-（メチルチオ）フェニル]エタノン（２１ｃ）
２０ｃ（２．０７ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（６２ｍｌ）および氷酢酸（２．０７ｍｌ）の攪拌溶液に、室温で塩水（５４６．６μｌ、１０．６６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（３４ｍｌ）を添加した。第一滴目を添加し、２０分後、溶液を４時間で滴下した。１６時間攪拌した後、溶媒を蒸留し、残存物に水と固体の重炭酸ナトリウムを（ｐＨ７まで）添加し、有機層を分離し、水をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥および蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフにかけ（ジクロロメタン中７０％のペトロレウムエーテル、４０-６０℃）、１．９０ｇの２１ｃを黄色固体として得た（６４％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.47-7.42 (dd, 1H, J=8.85, 2.84 Hz); 7.38-7.18(m, 2H); 4.42 (s, 2H); 2.43 (s, 3H).
【００６０】
１-[５-フルオロ-２-（メチルチオ）フェニル]-２-（ピロール-１-イル）エタノン（２２ｃ）
ヘキサメチレンテトラミン（３．１８ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の攪拌クロロホルム溶液（２９．６ｍｌ）に、室温にて５分で２１ｃ（１．９０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１６ｍｌ）を滴下した。固体が形成されるやいなや、溶液をすぐに濾過し、所望の生成物を黄色の無定型固体として集め、クロロホルムで洗浄し、乾燥させ、次の反応に用いた；（９９％収率）。
【００６１】
１-[５-フルオロ-２-（メチルチオ）フェニル]エタノン-２-ヘキサミニウムブロマイド（１．６２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１３．３ｍｌ）を０℃に温め、濃塩酸（１．８６ｍｌ）を添加した。混合液を９６時間暗中、室温にて攪拌した。白色固体（塩化アンモニウム）をろ過により除去し、得られた溶液を蒸発させた。残存物をエタノールから再結晶化させ、２-アミノ-１-[５-フルオロ-２-（メチルチオ）フェニル]エタノンヒドロクロライドを黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた（９８％収率）。
【００６２】
９０℃に加熱した２-アミノ-１-[５-フルオロ-２-（メチルチオ）フェニル]エタノンヒドロクロライド（４．５４ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の水溶液（２９ｍｌ）に、三水和酢酸ナトリウム（２．６２ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１７ｍｌ）および２,５-ジメトキシテトラヒドロフラン（２．４０ｍｌ、１８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。２０秒後、９０-１００℃で混合液を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２０％の重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。残存物をクロマトグラフにかけ（ジクロロメタン中５０％のペトロレウムエーテル４０-６０℃）、２．０７ｇの２２ｃを白色結晶として得た。ｍｐ１３３．２-１３４．０℃（５０％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.15 (m, 3H); 6.66-6.65 (m, 2H); 6.22-6.20 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 2.42 (s, 3H). MS m/z 252 (M++H), 234, 202 (100), 183, 169, 154, 141, 126, 109, 80.
【００６３】
１-[５-フルオロ-２-（メチルスルフィニル）フェニル]-２-（ピロール-１-イル）エタノン（２３ｃ）
１-[５-フルオロ-２-（メチルチオ）フェニル]-２-（ピロール-１-イル）エタノン）（２２ｃ）（１．７６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌冷却溶液（１２ｍｌ）に、３０分でｍ-クロロペル安息香酸（７１．５％グレード、１．７０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。４５分間０℃で攪拌した後、混合液を５％の炭酸ナトリウム水溶液（４１ｍｌ）で処理し、１５分間室温にて攪拌した。有機相を分離し、水をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥および蒸発させ、残存物をクロマトグラフにかけ（酢酸エチル中１０％のジクロロメタン）、１．０２ｇの２３ｃを白色結晶として得、これはすぐに黒くなった（６４％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 8.42-8.35 (m, 1H); 7.61-7.51 (m, 2H); 6.68-6.62 (m, 2H); 6.26-6.24 (m, 2H); 5.41-5.17 (q, 2H, J=31.32, 17.87 Hz); 2.77 (s, 3H).
【００６４】
７-フルオロ-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン-９-オン（９ｃ）
トリフルオロ酢酸無水物（１．０２ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下で新たに蒸留した、０℃に冷却したＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に滴下した。２０分間０℃にて攪拌した後、２３ｃ（１０９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド溶液（２９ｍｌ）を添加した。１５分後室温にて水（４１ｍｌ）を濃黄色溶液に添加し、ｐＨを酢酸ナトリウムで７に調整した後、得られた混合液を室温にて一晩攪拌した。ジクロロメタンを用いた抽出、抽出物の乾燥および溶媒の蒸発により、油状残存物を得、これをクロマトグラフにかけた（ジクロロメタン中３０％のペトロレウムエーテル４０-６０°）。化合物９ｃをｎ-ヘキサンから黄色結晶として結晶化した。ｍｐ１３３．８-１３４．２℃（２０％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.82-7.76 (m, 1H);7.55-7.49 (m, 1H); 7.18-7.09 (m, 1H); 6.88-6.87 (m, 1H); 6.42-6.40 (m, 1H); 6.12-6.09 (m, 1H); 5.14 (s, 2H). MS m/z 233 (100) (M+), 205, 200, 172, 126.
【００６５】
（±）-７-フルオロ-９,１０-ジヒドロ-９-ヒドロキシピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（２４ｃ）
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した９ｃ（０．０３７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｌ）に、ホウ水素化ナトリウム（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間０℃にて攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）で停止し、溶媒を除去し、混合液を酢酸エチル（３×２ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥および蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフにかけ（ジクロロメタン中３０％のペトロレウムエーテル４０-６０℃）、０．０３６ｇの２４ｃを得た（９６％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 1H); 7.24-7.18 (m, 1H); 6.93-6.84 (m, 2H); 6.33-6.31 (m, 1H); 6.11-6.08 (m, 1H); 5.12-5.04 (m, 1H); 4.91-4.83 (dd, 1H, J=14.22, 2.25 Hz); 4.34-4.24 (dd, 1H, J=14.02, 6.51 Hz); 2.09-2.04 (d, 1H, J=9.83 Hz).
【００６６】
（±）-９-ブロモ-７-フルオロ-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１，３]ベンゾチアゼピン（２５ｃ）
２４ｃ（０．１７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の乾燥エチルエーテル溶液（３ｍｌ）に、三臭化リン（３３．５μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥エチルエーテル溶液（０．７ｍｌ）を滴下した。反応混合液を２時間、アルゴン雰囲気下で還流した。室温まで冷却した後、乾燥エタノール（１４３μｌ）を添加し、生じた溶液を還流にて１時間加熱した。次いで４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機相を分離し、乾燥および蒸発させた。粗生成物を色素分析（ジクロロメタン中５０％のペトロレウムエーテル４０-６０°）し、０．１０３ｇの純粋な２５ｃ（４８％収率）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.16 (m, 2H); 6.92-6.82 (m, 2H); 6.39-6.37 (m, 1H); 6.13-6.09 (m, 1H); 5.69-5.64 (m, 1H); 5.10-5.01 (dd, 1H, J=14.57, 2.65 Hz); 4.70-4.59 (dd, 1H, J=14.88, 7.05 Hz).
【００６７】
実施例５
（±）-７-フルオロ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１ｂ][１，３]ベンゾチアゼピン（３ｃ）ＳＴ１４５６
２５ｃ（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ-メチルピペラジン（１ｍｌ）の混合物を１４０℃にて１７時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。反応混合液を次いで冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、油状残存物をクロマトグラフにかけ（１０％のトリエチルアミンの酢酸エチル溶液）、０．０３７ｇの３ｃを無色の固体として得た。ｍｐ２１３-２１４℃（６３％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 2H); 6.85-6.76 (m, 2H); 6.29-6.27 (m, 1H); 6.06-6.03 (m, 1H); 4.78-4.67 (m, 1H); 4.49-4.40 (dd, 1H, J=14.19, 3.48 Hz); 3.99-3.93 (dd, 1H, J=8.97, 3.39 Hz); 2.64-2.37 (m, 8H); 2.25 (s, 3H). MS m/z 318 (100) (M++H), 277, 218, 185.
【００６８】
実施例６
（±）-７-フルオロ-９-（４-エチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（４ｃ）ＳＴ１４５７
所望の生成物４ｃを２５ｃ（０．０５３ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）から出発して、４-エチルピペラジン（１ｍｌ）を用いて得た。無色の液体４ｃを７３％収率で得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 2H); 6.86-6.75 (m, 2H); 6.29-6.26 (m, 1H); 6.05-6.02 (m, 1H); 4.80-4.68 (m, 1H); 4.48-4.39 (dd, 1H, J=13.95, 3.78 Hz); 3.97-3.91 (dd, 1H, J=9.23, 3.65 Hz); 2.60-2.32 (m, 10H); 1.08-1.00 (t, 3H, J=7.33 Hz). MS m/z 332 (100) (M++H), 277, 218, 185, 115.
【００６９】
実施例６
（±）-７-フルオロ-９-[４-（２-ヒドロキシエチル）ピペラジン-１-イル]-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１ｂ][１，３]ベンゾチアゼピン（５ｃ）ＳＴ１４５８ ２５ｃ（０．０６５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、β-ヒドロキシエチルピペラジン（５９μｌ、０．２１８ｍｍｏｌ）および２-ブタノン（２ｍｌ）の溶液を２１時間還流した。反応混合液を次いで蒸発させ、残存物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した、合わせた抽出物を乾燥および蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフにかけ、５ｃを無色の無定形の固体（６９％収率）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.24 (m, 2H); 6.86-6.77 (m, 2H); 6.29-6.27 (m, 1H); 6.06-6.03 (m, 1H); 4.77-4.65 (m, 1H); 4.48-4.40 (dd, 1H, J=14.15, 3.46 Hz); 3.98-3.92 (dd, 1H, J=8.93, 3.50 Hz); 3.59-3.54 (t, 2H, J=5.37 Hz); 2.85 (bs, 1H); 2.57-2.47 (m, 10H). MS m/z 348 (100) (M++H), 288, 218, 185.
【００７０】
実施例７
（±）-７-ブロモ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（３ｄ）
（３ｄ）の合成は、ｄ＝ＢｒであるスキームＣおよび２Ｂ／２に記載するように行った。
ビス-（２-ヒドロキシカルボニル-４-ブロモ）フェニルジスルフィド（２６）
２-アミノ-５-ブロモ安息香酸（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．１８５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、水（７．７１ｍｌ）および硝酸ナトリウム（０．３２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の冷却（０-５℃）攪拌溶液に、濃塩酸（１．４４ｍｌ）水溶液（２．５ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合液を０-５℃で１時間攪拌し、次いで炭酸カリウムと酢酸カリウムで中和した。冷ジアゾニウム塩溶液を、エチルキサントゲン酸カリウム（２．２３ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）と水（７．７ｍｌ）の、予め７５-８０℃に加熱した、激しく攪拌した溶液に混ぜ、この温度を添加中および、さらに１時間維持した。反応混合液を室温まで冷却し、１時間攪拌した。次いで過酸化水素（３．２２ｍｌ）を添加し、溶液を一晩室温にて攪拌した。混合液を濾過し、溶液を（氷浴上で）酸性化し、再び濾過した。黄色不定形固体として集めた生成物を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、塩酸で再沈殿させ、純粋な２６（１．０２ｇ）を得た（９５％収率）。化合物を次のステップに、更なる精製を行うことなく用いた。
【００７１】
１-[５-ブロモ-（２-メチルチオ）フェニル]ヒドロキシカルボニル（２７）
（２６）（１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の８５％エタノール溶液（１７．２ｍｌ）および水酸化ナトリウムの溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．１６３ｇ）を滴下した。生じた溶液を室温で３０分間、さらに還流にて３時間攪拌した。次いで氷を添加し、混合液を１５分間室温で攪拌し、水酸化ナトリウム（０．３０２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）水溶液（１．９ｍｌ）と硫化ジメチル（３７６μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２．５時間還流にて攪拌した。冷却後、１滴の３０％水酸化アンモニウムを（過剰の水酸化ナトリウムをなくすために）添加し、塩酸を添加した（ｐＨ３）。得られた固体を濾過により集めた。粗生成物をクロマトグラフにかけ（４％蟻酸、２０％酢酸エチルのトルエン溶液）、１．０１７ｇの２７を黄色固体として得た（９６％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95-7.94 (d, 1H, J=2.69 Hz); 7.72-7.66 (dd, 1H, J=8.80, 1.95 Hz); 7.29-7.25 (d, 1H, J=8.77 Hz); 2.37 (s, 3H).
【００７２】
１-[５-ブロモ-（２-メチルチオ）フェニル]エタノン（２８）
（２７）（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン攪拌溶液（３．０３ｍｌ）を０℃まで冷却し（氷浴）、メチルリチウム（１．４Ｍエーテル溶液、１．１５６ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、０℃にて攪拌下、トリメチルクロロシラン（１．０３ｍｌ、８．０９ｍｍｏｌ）を攪拌継続中にすばやく添加し、氷浴を除き、反応混合液を室温にし、次いで１Ｎの塩酸（３．０５ｍｌ）を添加し、生じた２相系を室温で３０分間攪拌した。有機相を分離し、水をエーテル（３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥および蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフにかけ（ジクロロメタン中３０％ペトロレウムエーテル４０-６０°）、０．０６４ｇの２８を黄色固体として得た。ｍｐ７１．５-７３．０℃（６４％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.89-7.88 (d, 1H, J=1.91 Hz); 7.57-7.51 (dd, 1H, J=8.45, 2.48 Hz); 7.18-7.14 (d, 1H, J=8.48 Hz); 2.58 (s, 3H); 2.39 (s, 3H).
【００７３】
２-ブロモ-１-[５-ブロモ-２-（メチルチオ）フェニル]エタノン（２１ｄ）
２８（０．６０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）から出発し、所望の生成物２１ｄを２１ｃに関して記載される方法に従い得た。粗生成物をクロマトグラフにかけ（ジクロロメタン中５０％ペトロレウムエーテル４０-６０°）、純粋な生成物０．℃５７ｇを得た（７２％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.87-7.58 (d, 1H, J=1.60 Hz);7.48-7.42 (dd, 1H, J=8.05, 2.08); 7.12-7.16(d, 1H, J=8.06 Hz); 4.43 (s, 2H); 2.43 (s, 3H).
１-[５-ブロモ-２-（メチルチオ）フェニル]-２-（ピロール-１-イル）エタノン（２２ｄ）
所望の生成物２２ｄを、２２ｃに関して記載する方法に従い白色結晶として得た。ｍｐ１３８．０-１３９．２℃（３２％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.76-7.55 (d, 1H, J=1.92 Hz);7.60-754 (dd, 1H, J=8.43, 2.16 Hz);7.23-7.19 (d, 1H, J=8.82 Hz); 6.65-6.63 (m, 2H); 6.22-6.20 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 2.41 (s, 3H).
【００７４】
１-[５-ブロモ-２-（メチルスルフィニル）フェニル]-２-（ピロール-１-イル）エタノン（２３ｄ）
２２ｄ（０．２７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から出発し、所望の生成物を前記の方法に従い、白色結晶として得た。ｍｐ１３８．０-１３９．２℃（７５％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 8.30-8.25 (m, 1H); 8.0-7.96 (m, 2H); 6.64-6.62 (m, 2H); 6.27-6.25 (m, 2H); 5.43-5.18 (q, 2H, J=32.28, 17.92 Hz); 2.77 (s, 3H).
【００７５】
７-ブロモ-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン-９-オン（９ｄ）
９ｄを得るための反応を、９ｃに記載する方法に従い、トリフルオロ酢酸を溶媒（０．６３ｍｌ）として用い、固体の２３ｄ（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸とトリフルオロ酢酸無水物の冷却（０℃）溶液に添加して行った。所望の生成物９ｄを黄色結晶として得た（６４％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 8.22-8.21 (d, 1H, J=1.99 Hz);7.56-7.51 (dd, 1H, J=8.28, 2.24 Hz); 7.42-7.38 (d, 1H, J=8.42 Hz); 6.87-6.86 (m, 1H); 6.43-6.41 (m, 1H); 6.12-6.09 (m, 1H); 5.13 (s, 2H). MS m/z 293 (100) (M+), 265, 261, 232, 214, 186, 154, 115.
【００７６】
（±）-７-ブロモ-９,１０-ジヒドロ-９-ヒドロキシピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（２４ｄ）
９ｄ（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発し、所望の生成物を２４ｃのために記載される方法に従い得た（６５％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.63-7.62 (d, 1H, J=1.70 Hz); 7.32-7.21 (m, 2H); 6.88-6.87 (m, 2H); 6.34-6.32 (m, 1H); 6.12-6.09 (m, 1H); 5.02 (s, 1H); 4.90-4.82 (dd, 1H, J=13.86, 1.83 Hz); 4.36-4.25 (dd, 1H, J=14.18, 6.33 Hz); 1.99(s, 1H)
【００７７】
（±）-７,９-ジブロモ-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（２５ｄ）
２４ｄ（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発し、標題化合物を前記方法に従い得た（３６％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (m, 1H); 7.28-7.16 (m, 2H); 6.92-6.91 (m, 1H); 6.39-6.37 (m, 1H); 6.13-6.10 (m, 1H); 5.65-5.60 (dd, 1H, J=6.98, 2.57 Hz); 5.09-5.00 (dd, 1H, J=14.65, 2.35 Hz); 4.66-4.55 (dd, 1H, J=14.68, 7.03 Hz).
【００７８】
（±）-７-ブロモ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン（３ｄ）
２５ｄ（０．０３３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）から出発し、標題化合物を３ｃに関して記載した方法に従い得た（５８％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (s, 1H); 7.35-7.21 (m, 2H); 6.86-6.84 (m, 1H); 6.29-6.26 (m, 1H); 6.06-6.02 (m, 1H); 4.73-4.61 (m, 1H); 4.49-4.40 (dd, 1H, J=14.30, 8.57 Hz); 3.98-3.92 (dd, 1H, J=8.64, 3.53 Hz); 2.57-2.37 (m, 11H).
【００７９】
２．薬理学
実験法
インビトロ結合アッセイ
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３および５-ＨＴ２ａの親和力
オスのＣＲＬ：ＣＤ（ＳＤ）ＢＲ-ＣＯＢＳラット（チャールズ リバー、イタリア）を断頭により屠殺し（動物およびその世話に関する方法は、国家(D.L.n.116,G.U.,suppl.40,Feb.18,1992)および国際法および政策(EEC Council Directive 86/609, OJL358,1,Dec.12,1987;Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, U.S.National Reserch Council, 1996)に従う国際的ガイドラインに従って行った。）；その脳をすぐに様々な部分（ＤＡ-１およびＤＡ-２レセプターのためには線条体、ＤＡ-３レセプターのためには嗅覚結節および、５-ＨＴ２Ａレセプターのためには皮質）に切り分け、−８０℃にてアッセイの日まで保存した。組織は、（ＤＡ-１、ＤＡ-２および５-ＨＴ２Ａレセプターに関しては）約５０倍体積のトリスＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐｈ７．４）中で、または、（ＤＡ-３レセプターに関しては）ヘペスＮａ（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）中で、Ultra Turrax TP-1810(２×２秒)を用いて均質化し、５００００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを新鮮なバッファー中に再懸濁し、３７℃にて１０分間インキュベートし、前のように遠心分離した。ペレットを次いで一回、新鮮なバッファーに再懸濁することにより洗浄し、再び遠心分離した。得られたペレットを適当なインキュベーションバッファー（ＤＡ-１およびＤＡ-２レセプターに関しては１０μＭパルギリン、０．１％アスコルビン酸、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭＭｇＣｌ２含有トリスＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ７．１）；ＤＡ-３レセプターに関しては、１ｍＭＥＤＴＡ、０．００５％アスコルビン酸、０．１％アルブミン、２００ｎＭエリプロジル含有ヘペスＮａ（５０ｍＭ、ｐＨ７．５））に、結合アッセイの直前に再懸濁した。
【００８０】
ＤＡ-１レセプターに結合している[３Ｈ]ＳＣＨ２３３９０（特異活性７０．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）を、０．２５ｍｌの膜懸濁液（２ｍｇ組織／サンプル）、０．２５ｍｌの[３Ｈ]リガンド（０．４ｎＭ）および１０μｌの置換剤または溶媒からなる０．５ｍｌの最終インキュベーション体積としてアッセイした。非特異的結合を１０μＭの（−）-シス-フルペンチキソールの存在下で得た。
【００８１】
ＤＡ-２レセプターに結合している[３Ｈ]スピペロン（特異的活性１６．５Ｃｉ/ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）を、０．５ｍｌの膜懸濁液（１ｍｇ組織／サンプル）、０．５ｍｌの[３Ｈ]リガンド（０．２ｎＭ）および２０μｌの置換剤または溶媒からなる１ｍｌの最終インキュベーション体積としてアッセイした。非特異的結合を１００μＭの（−）-シス-スルピリドの存在下で得た。
【００８２】
ＤＡ-３レセプターに結合している[３Ｈ]-７-ＯＨ-ＤＰＡＴ（特異活性１５９Ｃｉ/ｍｍｏｌ、Amersham)を、０．５ｍｌの膜懸濁液（１０ｍｇ組織／サンプル）、０．５ｍｌの[３Ｈ]リガンドおよび２０μｌの置換剤または溶媒から成る１ｍｌの最終インキュベーション体積としてアッセイした。非特異的結合を１μＭのドーパミンの存在下で得た。
【００８３】
５-ＨＴ２Ａレセプターに結合している[３Ｈ]ケタンセリン（特異活性６３．３Ｃｉ／ｍｏｌ、ＮＥＮ）を、０．５ｍｌの膜懸濁液（５ｍｇ組織／サンプル）、０．５ｍｌの[３Ｈ]リガンド（０．７ｎＭ）および２０μｌの置換剤または溶媒から成る１ｍｌの最終インキュベーション体積としてアッセイした。非特異的結合を１μＭのメチセルジドの存在下で得た。インキュベーション（ＤＡ-２および５-ＨＴ２Ａレセプターに関しては３７℃にて１５分間；ＤＡ-１レセプターに関しては２５℃にて１５分間；ＤＡ-３レセプターに関しては２５℃にて６０分間）を、真空下、ＧＦ/Ｂ（ＤＡ-１、ＤＡ-２および５-ＨＴ２Ａレセプターに関して）またはＧＦ/Ｃ（ＤＡ-３レセプターに関して）フィルターによる吸引下での迅速な濾過により停止し、次いでこれを１２ｍｌの氷冷バッファーで、Brandel M-48Rを用いて洗浄した。フィルターに付着した放射能活性を４ｍｌのUltima Gold MV(Packard)中、ＬＫＢ１２１４ラックベータ液体シンチレーション分光計にて、６０％の測定効率で測定した。
【００８４】
Ｈ１親和力
オスのフィッシャーラットからの全皮質（３００-３５０ｇ）を、ポリトロンを用いて、５０ｍＭのＮａ+-Ｋ+リン酸バッファー（ｐＨ７．５）の９倍体積（ｗ／ｖ）中で均質化した。ホモジェネートを１６５００×ｇにて１０分間遠心分離し、特定のフラクションを初期体積のバッファーに再懸濁した。定型的実施例において、ホモジェネートの一部（０．３-０．４ｍｇプロット）を２５℃にて、[３Ｈ]ピリルアミン（２ｎＭ）と置換剤から成る０．５０ｍｌの同じバッファー中でインキュベートした。
【００８５】
３０分のインキュベーションの後、４ｍｌの氷冷バッファーを添加し、結合および遊離[３Ｈ]ピリルアミンを吸引下、ガラス繊維フィルター（Whatman GF/B)を通す濾過により分離した。フィルターを３回、４ｍｌのバッファーで洗浄し、乾燥させ、１５ｍｌのOptifluorに入れ、１２時間の抽出時間の後に液体シンチレーション分光計で測定した。
全アッセイを３回行い、特異的結合を、「[３Ｈ]ピリルアミン結合の全量」−「１０−４Ｍのピリルアミンの存在下で結合する量」として定義した。タンパク質濃度をブラッドフォード法により測定した。
[３Ｈ]ピリルアミン、（２０ｃｉ／ｎｍｏｌ）は、New Enbland Nuclear Corpより得た。
【００８６】
ムスカリン親和力
オスのフィッシャーラット（３００-３５０ｇ）を断頭により屠殺し、皮質をすぐに取り出し、Polytronの２０vol(w/v)の氷冷５０ｍＭＰＢＳバッファー（ｐＨ７．４）溶液を用いて均質化した。ホモジェネートを２００００×ｇにて１５分間遠心分離した。沈殿した物質をアッセイバッファーに再懸濁し、結合アッセイに用いた。
３つのインキュベーションチューブは、[３Ｈ]ＱＮＢ（０．１６ｎＭ）、種々の濃度の薬物および新鮮な再懸濁組織の部分（〜０．４ｍｇプロット）を２ｍｌの最終体積中に含む。チューブを３７℃にて６０分間インキュベートし、該インキュベーションを、吸引下、ＧＦ/Ｂガラス繊維フィルターにより迅速に濾過することにより終結させた。フィルターを３回氷冷バッファーで、Brandel濾過装置（Geithersburg, MD, USA)を用いてすすぎ、１５ｍｌのOptifluor（登録商標）を含むバイアル中に入れ、一晩冷却し、液体シンチレーション中で測定した。特異的結合は、１μＭのAtropineを含むブランクを越える過剰量として定義した。
[３Ｈ]ＱＮＢ４２ｃｉ/ｎｍｏｌを、New England Nuclear Corpより得た。
【００８７】
計算
薬物を１０-５から１０−１０Ｍの異なる濃度の３つのものに関して試験した。[３Ｈ]リガンドの結合の５０％の阻害を引き起こす薬物の濃度を、ＩＢＭパーソナルコンピューター上で操作する「Allfit」プログラムを用いて得た。
【００８８】
インビボ試験
マウスのアポモルヒネ誘導性登上に対する拮抗作用
マウス（ＣＤ１オス）のグループに、皮下経路により、アポモルヒネ投与の３０分前に試験化合物を投与し、個々に円筒形のワイヤーメッシュケージ（高さ１４ｃｍ、直径１２ｃｍ、メッシュサイズ２ｍｍ）の中に入れた。
登上行動を、５分間隔で３０分間、アポモルヒネ投与（１．３ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.）の５分後から始めて評価した（Greg C.Rigdon et al. Neuropsychopharmacology Vol.15,.pp231-242(1996))。
【００８９】
マウスの５-ＭｅＯ-ＤＭＴ-誘導性頭部痙攣に対する拮抗作用
１０匹のＣＤ１系統のマウス（オス）のグループを、１０ｍｇ／ｋｇの皮下投与量の５メトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-トリプトアミン（５-ＭｅＯ-ＤＭＴ）により誘導される頭部痙攣を評価するために用いた。
評価は、５-ＭｅＯ-ＤＭＴから６分で始め、（動物が起こした頭痛痙攣数を測定して）１５分間続けた。該物質は、５-ＭｅＯ-ＤＭＴの３０分前に皮下投与した(Greg C. Rigdon et al.Neuropsychopharmacology Vol.15,.pp231-242(1996))。
【００９０】
錐体外路症状
試験をオスのウイスターラット（１グループにつき７-８動物）に関して行った。カタレプシー評価は、作業場所から１０ｃｍの場所においた直径０．６ｃｍの金属棒を用いて行った。研究中の物質は、最初の評価の３０分前に皮下投与した。その後の観察は、投与から６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００分で記録した。
試験は、動物にその前足を棒の上に置かせ、どれだけ長く動物が棒の上につかまったままでいられるかを、６０秒間の終点を用いて測定した(N.A.Moore et al. Jounal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 262 pp545-551(1992))。
【００９１】
結果および考察
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３および５ＨＴ２ａ親和力
表１は、５ＨＴ２、Ｄ２、Ｄ１およびＤ３レセプターに関する研究において、各生成物が示す、Ｋｉ（ｎＭ）として表される親和力値の平均および標準誤差を示す。
これらの値を、本発明の化合物と構造上類似する引用化合物（ＲＳ-オクトクロセピン、Ｒ-（−）オクトクロセピン；Ｓ-（＋）-オクトクロセピン）か、非定型抗精神病薬（オランザピンおよびクロザピン）の薬理学的クラスに属している引用化合物に関連する値と比較した。
【００９２】
【表１】

【００９３】
化合物（±）-３ａ、クロロ誘導体ＳＴ１４５５およびフルオロ誘導体ＳＴ１４５６に関連する結合評価により、７位でのハロゲンとの置換が、式（Ｉ）の化合物の５ＨＴ２ＡＤ２およびＤ３レセプターに対する親和力を改善するための重要な条件であることが示される。
レセプター５-ＨＴ２Ａに関しては、７-クロロ誘導体のラセミ体（ＳＴ１４５５）および単一異性体（（+）型ＳＴ１４６０、（−）型ＳＴ１４６１）が、構造上類似する引用化合物（ＲＳ-オクトクロセピン、Ｒ-（−）-オクトクロセピン、Ｓ-（+）-オクトクロセピン）が示す親和力をハロゲンとの置換により改善する親和力であって、構造上類似する引用化合物（ＲＳ-オクトクロセピン、Ｒ-（−）-オクトクロセピン、Ｓ-（+）-オクトクロセピン）が示す親和力よりも少し低く、非定型神経弛緩性クロゼピンおよびオランザピンが示す親和力よりも大きい親和力を示した。
【００９４】
ＳＴ１４５５クロロ誘導体のエナンチオマーは、ＲＳ-オクトクロセピンのエナンチオマー同様、５ＨＴ２ａレセプターに対する親和力に関して明らかな違いを示さないが、ドーパミン作用性のＤ２レセプターに対する相互作用の能力に関しては、活性の明らかな構造選択性を示す。
Ｒ-（−）-オクトクロセピンが、異性型（+）に対し、Ｄ２レセプターに関して約１０倍低い親和力を示す一方で、好ましい化合物ＳＴ１４６０は、（−）異性体であるＳＴ１４６１よりもおよそ２５倍低い親和力を示す。
好ましい生成物ＳＴ１４６０が、その密接な構造類似体Ｒ-（−）-オクトクロセピンが示すものと比べて（錐体外路作用に関与する）Ｄ２レセプターに関して低い活性を示し、ならびに、引用の非定型抗精神病性オランザピンが示すものと比べて（神経弛緩薬活性に関与する）５ＨＴ２およびＤ１レセプターに対して改善された親和力を示すことに注目することがそれゆえ重要である。
【００９５】
好ましい生成物ＳＴ１４６０の場合、クロザピンまたはオランザピンに必要な投与量よりも少ない投与量を用いて、錐体外路症状の制御に関連する治療効果を得ることがそれゆえ可能となる。
ラセミ体の７-フルオロ誘導体、ＳＴ１４５６に関しては、最良のオクトクロセピンエナンチオマーにより示されるものおよび、オランザピンにより示されるＤ２レセプターに対する相互作用能力を下回りさえする、Ｄ２レセプターに対する相互作用能を示すことから、ラセミ体のクロロ誘導体同様、Ｄ２レセプターに対して相互作用の構造選択性を有する可能性があると考えられる。
【００９６】
表２は式（Ｉ）の化合物および引用化合物の、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３および５ＨＴ２レセプターに対する阻害定数（ｐＫｉ）および、次に続く相対親和力Ｄ１／Ｄ２および５ＨＴ２／Ｄ２比を示す。この後の値が、１．１２を越える場合、抗精神病薬の「非定型」の側面を表すのに効果的な示度と考えられる(Meltzer et al. J.Pharmacol Exp. Ther 251(1)pp238-245 1989)。
ＬｏｇＹパラメーターも示す。各生成物の５ＨＴ２、Ｄ２およびＤ１レセプターに対する相対親和力も考慮して、非定型のもの（ＬｏｇＹ＜６．４８）と古典的な抗精神病薬（ＬｏｇＹ＞６．４８）が同定および識別される(Meltzer et al. J.Pharmacol Exp. Ther 251(1)pp238-245 1989)。
【００９７】
【表２】

【００９８】
これらの結果の考察により、好ましい化合物ＳＴ１４６０がその最も構造上近い類似体（−）-オクトクロセピン（それぞれ１．２１および１．１６）より優れており、前記のパラメーターにより古典的な抗精神病薬の側面が表されるそれ自体のラセミ型ＳＴ１４５５およびそのイソ型（−）ＳＴ１４６１とは異なることが示唆される。
公知の非定型抗精神病薬活性を有する化合物との比較に関して、好ましい化合物ＳＴ１４６０の相対親和力比５-ＨＴ２/Ｄ２およびＬｏｇＹ値は、クロザピンのものに匹敵する非定型側面を表し、オランザピンよりも優れている。
ラセミ体のフルオロ誘導体ＳＴ１４５６は、ラセミ体のクロロ誘導体ＳＴ１４５５と異なり、引用化合物オランザピンに匹敵する非定型抗精神病薬である。
表３に示すパラメーターの考察から生じるいくらかの式（Ｉ）の化合物の
もう一つの興味深い側面は、それらが示すＤ３／Ｄ１ 親和力比の高い値である。
【００９９】
【表３】

【０１００】
該値は、それぞれ、引用化合物オランザピンに関して測定したものに匹敵する。
さらに、式（Ｉ）の化合物により示されるＤ３／Ｄ１値は、０．８８活性比を示す部分的非定型神経弛緩性Ｒ-（−）-オクトクロセピンから明らかに異なる。
相対的に高いＤ３/Ｄ１比より、式（Ｉ）の生成物は、オクトピロセンがＤ１レセプターに対してより活性であり、筋肉の緊張に関連する症状の制御に対して指向性があるのに対して、情緒および認識範囲に関わる精神分裂病のネガティブな症状、例えば痴呆の治療に有用なものとなる。
【０１０１】
ヒスタミンおよびムスカリンのＨ１レセプターに関する親和力。
表４は式（Ｉ）のそれぞれと引用化合物のヒスタミンの、Ｈ１レセプターおよびムスカリンレセプターに対する相互作用能力（Ｋｉ、ｎＭ）を表す３つの測定の平均および標準誤差を示す。
【０１０２】
【表４】

【０１０３】
前記のパラメーターの研究は、好ましい化合物ＳＴ１４６０の、Ｈ１レセプターおよびムスカリンレセプターに対する相互作用能力が、その直接的構造類似体、部分的に非定型神経弛緩薬Ｒ-（−）-オクトクロセピンによりおよび、非定型抗精神病薬の薬理学的クラスの引用化合物、クロザピンおよびオランザピンにより示されるものほど懸著ではないことを示す。
【０１０４】
これらの結果により化合物ＳＴ１４６０は精神分裂病の治療に特に有用なものであり、前記レセプターに対するその大きな相互作用能力のために、次の副作用；のどの乾燥および消化管、便秘および体重増加；がその抗精神病薬効果と共に発現する非定型引用化合物と区別される。
【０１０５】
インビトロ試験
【表５】

【０１０６】
【表６】

【０１０７】
【表７】

【０１０８】
表５は、マウスにおける、アポモルヒネにより誘導される登上行動を５０％阻害（これは、ドーパミン作用の活性の指標である）する各単一化合物の計算された用量を示す。
結果から、親和力結合の低下（これは、研究下の化合物（ＳＴ１４６９）の投与量の増加を導く）が、インビボとインビトロの両方で観察された。つまり、ドーパミン作用系の刺激に対する拮抗作用に０．１ｍｇ／ｋｇ（０．２４μモル/Ｋｇ）が必要であったが、これはＲ-（−）-オクトクロセピンの０．０１３ｍｇ/Ｋｇ（０．０２６μモル／Ｋｇ）という格段に低い投与量と比して約５０％の強度であり、この低い投与量はＲ-（−）-オクトクロセピンの高い親和力結合を示すものである。
【０１０９】
該系に対するより小さな親和力により、それは非定型抗精神病薬に分類され、オランザピンにより表される薬物のクラスに匹敵するものとなる。
セロトニンレセプターの非選択的アゴニスト（５-ＭｅＯ-ＤＭＴ）を用いるセロトニン作用性の系の刺激（表６）に対しては、該化合物（ＳＴ１４６９）はインビボにおいてオランザピン（０．１８ｍｇ／ｋｇに対して０．１９ｍｇ／Ｋｇ）に匹敵するものであり、セロトニン作用性の系に対してＲ-（−）-オクトクロセピン（０．０８９ｍｇ／ｋｇ）と比べて低い親和性を示した。
【０１１０】
錐体外路症候群（カタレプシー）の発症（定型的神経弛緩薬のネガティブな効果であり（表７を参照されたい）、非定型神経弛緩薬はかかる効果を示さないものであるべきである）についてはＳＴ１４６９が適しており、３０μモル／Ｋｇの対応する投与量で、Ｒ-（−）-オクトクロセピンは１２０分の治療後に全動物にカタレプシーを引き起こしたのに対し、研究下の化合物は全観察期間を通してカタレプシーを示さなかった。
インビボで得た結果から、試験した神経伝達系におけるその明らかな活性およびカタレプシーのインサージェンスが全くないことにより特徴付けられるＳＴ１４６９が非定型神経弛緩薬のクラスに位置付けられると結論づけることができる。

Claims (22)

1. ラセミ体の、または単離光学異性体としての、式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ_１-Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１-Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１-Ｃ_４アルキル、またはＣ_５-Ｃ_６シクロアルキルである；
   Ｒ１＝ジアルキルアミン、４-アルキル-１-ピペラジニル、４-ヒドロキシアルキル-１-ピペラジニル、１-イミダゾリル、または４-アルキル-１-ピペリジニルである；
   Ｒ２＝水素、Ｃ_１-Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１-Ｃ_４アルキルチオである）
   の化合物または医薬上許容されるその塩。
2. Ｒが塩素または水素であり、Ｒ１が４-メチル-１-ピペラジニル基であり、および、Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒがフッ素、臭素または水素であり、Ｒ１が４-メチル-１-ピペラジニル基であり、およびＲ２が水素である、請求項１記載の化合物。
4. （±）-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１，３]ベンゾチアゼピン。
5. （±）-７-クロロ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン。
6. （+）-７-クロロ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン。
7. （±）-７-フルオロ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン。
8. （±）-７-フルオロ-９-（４-エチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン。
9. （±）-７-フルオロ-９-（４-ヒドロキシエチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン。
10. （±）-７-ブロモ-９-（４-メチルピペラジン-１-イル）-９,１０-ジヒドロピロロ[２,１-ｂ][１,３]ベンゾチアゼピン。
11. フェニル基およびピロール基を含む誘導体の環化反応を含み、該環化が１,３チアゼピン環の形成を導く、請求項１-１０いずれか記載の化合物の調製法。
12. 該環化反応の結果、ピロロベンゾチアゼピノンが生じ、該チアゼピン環上のケト基がラジカルＲ１の前記の定義から選択される基で置換されることにより、ピロロベンゾチアゼピノンが式（Ｉ）の誘導体に変換される、請求項１１記載の方法。
13. フェニル基およびピロール基を含む該誘導体が、１-[２-（メチルスルフィニル）フェニル]-２-（ピロール-１-イル）エタノンであり、該環化反応をトリフルオロ酢酸無水物およびジメチルホルムアミドの存在下で行う、請求項１１記載の方法。
14. フェニル基およびピロール基を含む該誘導体が、２-（フェニルチオ）ピロロ-１-セレノ酢酸のアルキルエステルであり、該環化反応をトリフレート銅（Ｉ）とベンゼンの結晶錯体の存在下で行う、請求項１１記載の方法。
15. 請求項１-１０いずれかのラセミ体化合物の対応する光学活性の異性体を得る方法であって、請求項１-１０いずれかのラセミ体化合物の、光学活性の酸との塩化により得られるジアステレオ異性体塩の分別結晶化による分割を含む方法。
16. 治療における使用のための、ラセミ体または単一単離光学異性体としての請求項１-１０いずれか記載の化合物。
17. 医薬上許容される賦形剤および／またはビヒクルを含み、精神病の治療に有効な他の活性成分を含んでいてもよい、ラセミ体または単一単離光学異性体としての請求項１-１０いずれかの少なくとも一つの化合物を含有する医薬組成物。
18. 固体または液体形態の請求項１７記載の医薬組成物。
19. ラセミ体の、または単一単離光学異性体としての請求項１-１０いずれか記載の化合物を含む、精神病の治療および予防のための抗精神病医薬組成物。
20. 該精神病が、精神分裂病、偏執性疾患、躁鬱状態、情緒障害、引きこもり、人格退行または幻覚の形態をとる請求項１９記載の医薬組成物。
21. Ｒが水素、フッ素、または臭素である、請求項１記載の化合物を含む、情緒および認識範囲に関わる精神分裂病のネガティブな症状の治療のための、請求項１９記載の医薬組成物。
22. 該ネガティブな症状が痴呆の形態をとる請求項２１記載の医薬組成物。