FI113270B - 3,3a-dihydrodibentso[b,f]isoksatsolo[2,3-d]oksatsepiini- ja -tiatsepiini-2-alkyyliamiinijohdannaisia, joilla on 5-HT2-reseptoriaffiniteetti, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö lääkkeenä - Google Patents

Description

113270 3,3a-dihydrodibentso[b,f]isoksatsolo[2,3-d]oksatsepiini- ja -tiatsepiini-2-alkyyliamiinijohdannaisia, joilla on 5-HT2-reseptoriaffiniteetti, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö lääkkeenä 5 Tämä keksintö koskee 3,3a-dihydrodibentso[b, f ] -isoksatsolo [2,3-d]oksatsepiini- ja -tiatsepiinijohdannaisia, joilla on antipsykoottinen, kardiovaskulaarinen ja gastro-kineettinen aktiivuus, ja niiden valmistusta; lisäksi se 10 koskee niitä käsittäviä koostumuksia samoin kuin niiden käyttöä lääkkeenä.

Rakenteeltaan samankaltaisia yhdisteitä kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 039 558, jossa esitetään pyrro-lidinodibentsoatsepiini-, -oksatsepiini-, -tiatsepiini- ja 15 -diatsepiinijohdannaisia, joilla on antihistamiini-, seda tiivi- ja antidepressanttiominaisuuksia. Julkaisussa EP-A 0 421 823 kuvataan vastaavia dibentsopyratsino- tai bentso-pyridopyratsinoatsepiinijohdannaisia, joilla on allergian ja astman vastaisia aktiivisuuksia. Esillä olevat yhdisteet 20 eroavat mainituista isoksatsolidiinirenkaan läsnäolon ja farmakologisten ominaisuuksiensa suhteen.

· FI-patenttijulkaisuissa 70898 ja 76089 kuvataan * tetrasyklisiä guanidiinijohdannaisia, joilla on antialler- : : : gisia, antihistaminergisiä ja antiserotoninergisiä vai- ·;*'· 25 kutuksia. Yhdisteet voivat inhiboida myös verihiutaleiden aggregaatiota. Terapeuttiset indikaatiot pitävät sisällään • . sellaisten reaktioiden hoitamisen, jotka aiheutuvat hista- » miinin tai serotoniinin vapautumisesta, keuhkoastmasta, allergisesta bronkiitista, allergisesta nuhasta, allergisesta '1 30 sidekalvontulehduksesta ja allergisesta diateesista. Näillä ; ’ yhdisteillä ei sen sijaan ole vaikutusta keskushermostojär- jestelmään.

; Julkaisussa J. Heterocyclic Chem., maaliskuu 1980, s. 341 - 350 esitetään tetrasyklisiä heterosyklejä CNS- 35 aineina eli keskushermostojärjelmään vaikuttavina aineina.

2 113270

Hakija on todennut, että yksikään yhdisteistä ei ollut aktiivisempi kuin tunnetut yhdisteet kun yhdisteitä testattiin testipatterissa, joka on tarkoitettu hyödyllisten aktiivisten CNS-lääkkeiden etsimiseen.

5 Tämä keksintö koskee yhdisteitä, niiden farma seuttisesti hyväksyttäviä happo- tai emäsadditiosuoloja ja stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja, joilla yhdisteillä on kaava I, r! <CHjV<r2 Λο

Rl° \ / R3 L λ~\ Λ (I) λΜλ) R7 R6 10 j ossa , R1 on vety, Ci-6-alkyyli, trihalogeenimetyyli- karbonyyli tai karboksyyli-, Ci-6-alkyylikarbonyylioksi- tai * 15 Ci-e-alkyylioksikarbonyyliryhmällä substituoitu Ci-6-alkyyli, * R2 on vety tai Ci-6-alkyyli, tai : R1 ja R2 voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon • . ne ovat sitoutuneet, muodostaa morfolinyylirenkaan tai ryh- : män, jolla on kaava, 20 » » 3 113270 P'n— r2i-n \m— ^(CH^ N-/ (c) (e) ο!- :χ/- o o (b) (d) joissa m on 1, 2 tai 3; 5 kumpikin ryhmistä R19 ja R20 on riippumattomasti ve ty tai Ci-6-alkyyli, tai R19 ja R20 voivat yhdessä muodostaa bivalenttisen C4-5-alkaanidiyyliryhmän; R21 on vety, Ci-6-alkyyli, Ci-e-alkyylikarbonyyli, trihalogeenimetyylikarbonyyli, Ci-6-alkyylioksikarbonyyli, 10 fenyyli tai difenyylimetyyli, jolloin fenyyli voi olla sub-stituoitu 1, 2 tai 3 halogeenilla, tai hydroksyyli-ryhmällä substituoitu Ci-6-alkyyli; kukin ryhmistä R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ja R10 on • riippumattomasti vety, halogeeni, trifluorimetyyli, kar- : 15 boksyyli, aminosulfonyyli, mono- tai di (Ci-6-alkyyli) - aminosulfonyyli, Ci-6-alkyylioksikarbonyyli; • n on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6,- X on O, S, S(=O) tai S(=0)2-

Edellä olevissa määritelmissä Ci-6-alkyyli tar-20 koittaa suoraketjuisia ja haaroittuneita tyydyttyneitä hii-livetyryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, 1-metyyli-propyyli-, 1,1-dimetyylietyyli- , pentyyli- ja heksyyliryh-! miä; C4-5-alkaanidiyyli tarkoittaa bivalenttisia suoraket- 25 juisia ja haaroittuneita tyydyttyneitä hiili-vetyryhmiä, joissa on 4 - 5 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 1,4-butaani- 4 113270 diyyli- ja 1,5-pentaanidiyyliryhmiä; halogeeni on yleisnimitys fluorille, kloorille, bromille ja jodille.

Edellä mainituilla farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla tarkoitetaan terapeuttisesti aktii-5 visia, myrkyttömiä happoadditiosuolamuotoja, joita kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan. Mainittuja suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan I mukaisten yhdisteiden emäsmuoto sopivilla hapoilla, kuten epäorgaanisilla hapoilla, esimerkiksi vetyhalogenidihapolla, 10 esimerkiksi vetykloridi- tai vetybromidihapolla, rikki hapolla, typpihapolla, fosforihapolla yms. hapoilla, tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, hydrok-sietikka-, propaani-, maito-, palorypäle-, oksaali-, malo-ni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, omena-, viini-, sit-15 ruuna-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseeni-sulfoni-, p-tolueenisulfoni-, syklamiini-, salisyyli-, p-aminosa-lisyyli-, pamoiini- yms. hapoilla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät happamia protoneja, voidaan muuttaa myös terapeuttisesti ak-20 tiivisiksi, myrkyttömiksi metalli- tai amiiniaddi-tiosuola-muodoikseen käsittelemällä sopivilla orgaanisilla tai epä-v; orgaanisilla emäksillä. Sopivia emässuolamuotoja ovat esi- • merkiksi ammoniumsuolat, alkali- ja maa-alkali-metallisuo- : : lat, esimerkiksi litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, ·· 25 kalsium- yms. suolat, orgaanisten emästen kanssa muodoste tut suolat, esimerkiksi bentsatiini-, N-metyyli-D-glukamii-ni ja hydrabamiinisuolat ja aminohappojen, kuten esimerkik-si arginiinin, lysiinin yms., kanssa muodostetut suolat.

Mainittuja suolamuotoja voidaan toisaalta muuttaa ; 30 vapaiksi muodoiksi käsittelemällä sopivalla emäksellä tai hapolla.

*: Edellä käytetty termi additiosuola käsittää myös solvaatit, joita kaavan I mukaiset yhdisteet samoin kuin niiden suolat pystyvät muodostamaan. Mainitunlaisia sol-35 vaatteja ovat esimerkiksi hydraatit, alkoholaatit yms.

5 113270

Edellä käytetty ja jäljempänä käytettävä termi "stereokemiallisesti isomeeriset muodot" tarkoittaa kaikkia mahdollisia isomeerisiä muotoja, joissa kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä. Ellei toisin mainita tai ilmais-5 ta, yhdisteiden kemiallinen nimi tarkoittaa kaikkien mahdollisten stereokemiallisesti isomeeristen muotojen seosta, ja erityisesti raseemista seosta, jotka mainitut seokset sisältävät kaikki perusmolekyylirakenteen diaste-reomeerit ja enantiomeerit. Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereoke-10 miallisesti isomeeriset muodot on tarkoitettu kuuluviksi kaavan I piiriin.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä olevan tetrasyk-lisen rengasjärjestelmän numerointi, joka on Chemical Abst-ractsin nimistön mukainen, esitetään kaavassa I'.

15

Y T

3^\>1 ZS_N13 / 33 \ 12 (Γ) 'y\n ; : 7 8 9 * ! * 1 » · ♦ f » t

Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät "cis- ja trans-isomeereinä". Mainitut termit viittaavat isoksatso- * 20 lidiinirenkaan substituenttien asentoon ja ovat Chemical

Abstractsin nimistön mukaiset. Tämä nimistö on siinä suh- teessä epätavallinen, että hiiliatomia 3b, joka on osa rengas järjestelmää, ei pidetä hiiliatomiin 3a sitoutuneena ; merkitsevänä substituenttina. Todettaessa konfiguraatio 25 otetaan huomioon hiiliatomiin 3a sitoutunut substituentti » (ts. "Z") ja hiiliatomiin 2 sitoutunut prioriteetiltaan ; : ensimmäinen substituentti (ts. joko "T" tai "Y"). Kun "Z" : ja hiiliatomiin 2 sitoutunut prioriteetiltaan ensimmäinen 6 113270 substituentti ovat isoksatsolidiinirenkaan määrittelemän keskimääräisen tason samalla puolella, konfiguraatioksi merkitään "cis", ja ellei tilanne ole tämä, konfiguraa-tioksi merkitään "trans".

5 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on vähintään kaksi asymmetriakeskusta, nimittäin hiiliatomi 3a ja hiiliatomi 2. Mainitut asymmetriakeskukset ja mikä tahansa muu mahdollisesti läsnä oleva asymmetriakeskus osoitetaan merkinnöin R j a S .

10 Aina kun jäljempänä käytetään termiä kaavan I mu kaiset yhdisteet, se on tarkoitettu sisältämään myös farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, emäsad-ditiosuolat ja kaikki stereoisomeeriset muodot.

Erityisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellai-15 set, joihin pätee yksi tai useampi seuraavista rajoituksista : a) m on 1 tai 2; b) R19 ja R20 muodostavat yhdessä C4-s-alkaani-diyyli ryhmän; 20 c) R21 on vetyatomi tai Ci-6-alkyyli-, difenyy- limetyyli-, Ci-6-alkyylioksikarbonyyli- tai trihalogeeni-metyylikarbonyyliryhmä tai hydroksyyliryhmällä substituoitu ,· · Ci-6-alkyyliryhmä; . : : d) kukin ryhmistä R3, R4, R5 ja R6 on riippumatto- :··· 25 masti vety- tai halogeeniatomi tai trifluori-metyyli-, Ci-6- alkyylioksikarbonyyli-, Ci-6-alkyyliaminosul-fonyyli- tai , ;·. karboksyyliryhmä; e) kukin ryhmistä R7, R8, R9 ja R10 on riippu mattomasti vety- tai halogeeniatomi tai trifluorimetyyli-, ; 30 Ci-6-alkyylioksikarbonyyli-, Ci-6-alkyyliaminosulfonyyli- tai karboksyyli ryhmä; '! f) X on O- tai S-atomi tai ryhmä S(=0) .

Kiintoisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet tai edellä määritellyn kaltaiset alaryhmät, joissa kukin ryh-3 5 mistä R3, R5, R6, R7 ja R10 on vety, ja erityisesti kukin t 7 113270 ryhmistä R4, R8 ja R9 on riippumattomasti Ci-6-alkyyli-oksikarbonyyli- tai karboksyyliryhmä, ja edullisesti kukin ryhmistä R4, R8 ja R9 on riippumattomasti vety- tai halo-geeniatomi tai trifluorimetyyli- tai Ci-6-alkyyliamino-5 sulfonyyliryhmä.

Kiintoisia ovat myös ne kaavan I mukaiset yhdisteet tai edellä määritellyn kaltaiset alaryhmät, joissa n on 1, 2 tai 3 ja X on O-atomi.

Kiintoisia ovat lisäksi ne kaavan I mukaiset yhdis-10 teet tai edellä määritellyn kaltaiset alaryhmät, joissa n on 1 ja X on S-atomi tai ryhmä S(=0).

Kiintoisampia ovat ne kiintoisat yhdisteet, joissa R1 on vetyatomi, metyyliryhmä tai karboksyyli- tai Ci-6-alkyylioksikarbonyyliryhmällä substituoitu Ci-6-alkyyliryhmä 15 tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, morfolinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava b, c tai e.

Edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on O-atomi; n on 1, 2 tai 3; kumpikin 20 ryhmistä R1 ja R2 on metyyliryhmä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ryhmän, · jolla on kaava b, jossa sekä R15 että R16 on vetyatomi, tai j(· j ryhmän, jolla on kaava e, jossa R on vetyatomi tai Ci-6- alkyyli- tai trif luorimetyylikarbonyy-liryhmä; kumpikin >;*·· 25 ryhmistä R4 ja R9 on riippumattomasti vety- tai halo- geeniatomi tai trifluorimetyyli- tai Ci-6-alkyyliamino-sulfonyyliryhmä; kukin ryhmistä R3, R5 - R8 ja R10 on vety-atomi .

Edullisimpia yhdisteitä ovat seuraavat: · 30 cis-2-[(dimetyyliamino)metyyli)-3,3a-dihydro-N-met- yyli-2H-dibentso[b,f]isoksatsoli[2,3-d]- [1,4]oksatsepiini-: ll-sulfonamidi; cis-ll-kloori-3,3a-dihydro-2-(1-piperatsinyylime-tyyli)-2H-dibentso[b,f]isoksatsoli[2,3-d]-[1,4]oksatsepii-3 5 ni; 8 113270 cis-2- [ [3,3a-dihydro-ll-(trifluorimetyyli)-2H-di-bentso[b,f]isoksatsoli[2,3-d][1,4]oksatsepin-2-yyli]-metyyli] -lH-isoindoli-1,3-(2H)-dioni; cis-11-kloori-3,3a-dihydro-N,N-dimetyyli-2H-dibent-5 so[b,f]isoksatsoli[2,3-d] [1,4]oksatsepiini-2-propaani -amiini; niiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot ja farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

Kiintoisaa on, että kaavan I mukaiset yhdisteet 10 ovat suhteellisen yksinkertaisia syntetisoida. Niitä voidaan yleisesti esitettynä valmistaa kaavan III mukaisen dienofiilin ja kaavan II mukaisen välituotteen 1,3- dipolaarisella sykloadditiolla. Välituotteissa II ja III ja missä tahansa muussa jäljempänä mainittavassa väli-15 tuotteessa ryhmät R1 - R10 ja X ja luku n ovat edellä määritellyn kaltaisia, ellei toisin mainita, ja R11 ja R12 ovat vetyjä. Mainittu 1,3-dipolaarinen sykloadditio voidaan tehdä kätevästi sekoittamalla reagoivia aineita, mahdollisesti reaktion suhteen inertissä liuotteessa, kuten esi-20 merkiksi aromaattisessa liuotteessa, esimerkiksi tolu- eenissa, eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tai ♦ · : mainitunlaisten liuotteiden seoksessa. Sekoitus korotetussa ·,; · lämpötilassa tai suurennettu paine voivat suurentaa reak- tionopeutta. Välituotteen II reaktio välituotteen III kans-·;'·· 25 sa on käytännössä regioselektiivinen ja antaa tulokseksi :*··>§ kaavan I mukaisia yhdisteitä.

‘ ·

R1! P

;· Rl0 \_J R3 f .R1 CHf=c-<CHA-N * \ \ I f -- o, . Rs/ l / K5 • ! R7 R6 (ΠΙ) (Π) » 9 113270 Tämän valmistusmenettelyn ja seuraavien valmistus-menettelyjen yhteydessä reaktiotuotteet voidaan eristää re-aktioväliaineesta ja jatkopuhdistaa tarvittaessa alalla yleisesti tunnetuin menetelmin, kuten esimerkiksi uutolla, 5 kiteytyksellä, trituroinnilla ja kromatografiällä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös muuttaa toisikseen alalla tunnetuin muuttamismenettelyin. Esimerkiksi a) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R1 ja R2 muo-10 dostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ryhmän, jolla on kaava b, voidaan muuttaa vastaavaksi primaariseksi amiiniksi käsittelemällä hydratsiinilla tai vesipitoisella emäksellä; b) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R1 on tri-15 fluorimetyylikarbonyyliryhmä, voidaan muuttaa vastaavaksi primaariseksi tai. sekundaariseksi amiiniksi hydrolysoimalla vesipitoisella emäksellä; c) yhdiste, jolla on kaava I, jossa sekä R1 että R2 on vetyatomi, voidaan mono- tai di-N-alkyloida vastaavan 20 amiinin muotoon; d) Ci-6-aikyylioksikarbonyyliryhmän sisältävä kaavan : :: I mukainen yhdiste voidaan hydrolysoida vastaavaksi karbok- ; syylihapoksi.

» : Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa X on •j 25 O-atomi tai ryhmä S(=0) tai S(=0)2 ja joita välituotteita edustaa kaava II-a, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan IV mukainen välituote sopivalla hapetteella, kuten esimer-kiksi 2-bentseenisulfonyyli-3-fenyylioksatsiridiinillä, vetyperoksidilla, t-butyylihydroksiperoksidilla tai metakloo-30 riperbentsoehapolla.

» » 2 » 10 113270 /° H / r'° ^ r3 R3 V R6 (IV) ^ X = O, S(=0) tai S(=0)2

Mainittu hapetus tehdään reaktion suhteen inertissä liuotteessa alueella -20 - 50 °C, edullisesti alueella 5 0 °C - huoneenlämpötila, olevassa lämpötilassa. Sopivia liuotteita ovat esimerkiksi vesi, klooratut hiilivedyt, esimerkiksi trikloorimetaani; aromaattiset hiilivedyt, esimerkiksi tolueeni; alkoholit, esimerkiksi metanoli; keto-nit, esimerkiksi 4-metyyli-2-pentanoni; tai mainitun-10 laisten liuotteiden seos. Käytettäessä peroksidihapetteita reaktionopeutta voidaan suurentaa käyttämällä metalli-katalyyttejä, kuten esimerkiksi Na2W04:a, VO(asetyyliaseto- . naatti) 2 :a, Ti(0Bu)4:a tai M0O2 (asetyyliasetonaatti) 2:a, « « mahdollisesti inertissä atmosfäärissä, kuten esimerkiksi 15 argonissa.

-* Vaihtoehtoisesti välituotteita, joilla on kaava II, '· jossa R3 - R10 edellä määriteltyjä ryhmiä ja joita välituot teita edustaa kaava II-b, voidaan valmistaa pelkistämällä ! .* kaavan V mukaisen välituotteen nitroryhmä veden ja sopivan 20 pelkisteen, kuten esimerkiksi sinkin tai raudan, läsnä ol-:· lessa, mitä seuraa molekyylinsisäinen syklisointi in situ heikon hapon, kuten esimerkiksi ammoniumkloridin tai etik-kahapon, läsnä ollessa. Mainittu pelkistävä syklisointi tehdään reaktion suhteen inertissä liuotteessa, kuten esi- 25 merkiksi 1,4-dioksaanissa. Sekoitus ja korotetut lämpötilat '· voivat suurentaa reaktionopeutta. Välituotteessa VR3 - R10 11 113270 ovat kaavan II-b mukaisten välituotteiden yhteydessä määriteltyjä ryhmiä.

O H /° R10v C-h NCh R3 R’°V )=/ f

-O-Or —ifXK

Rg R7 R6 rS ‘ R7 J

(y~) (Π-b) 5

Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-miallisesti isomeerisiä muotoja voidaan saada käyttämällä alalla tunnettuja menettelyjä. Diastereomeerejä voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, kuten selektiivisellä kilo teytyksellä, ja kromatografisin menetelmin, esimerkiksi vastavirtajakautuksella, nestekromatografiällä yms .

Edellä kuvatuilla menetelmillä valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat yleensä raseemisia enantiomeeri-seoksia, joiden enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan : : 15 noudattamalla alla tunnettuja resoluutiomenettelyjä. Kaa- : · van (I) mukaiset raseemiset yhdisteet, jotka ovat riittä- : vän emäksisiä tai happamia, voidaan muuttaa vastaaviksi • diastereomeerisiksi suolamuodoiksi reaktiolla sopivan ki- raalisen hapon tai vastaavasti sopivan kiraalisen emäksen 20 kanssa. Mainitunlaiset diastereomeeriset suolamuodot ero-tetaan sitten esimerkiksi selektiivisellä tai fraktioivalla kiteytyksellä ja enantiomeerit vapautetaan niistä emäksellä tai hapolla. Yksi vaihtoehtoinen tapa erottaa kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeeriset muodot on neste-: 25 kromatografia, jossa käytetään kiraalista paikallaan ole- : vaa faasia. Mainittuja puhtaita stereokemiallisesti iso meerisiä muotoja voidaan valmistaa myös sopivien lähtöaineiden vastaavista stereokemiallisesti isomeerisistä muo- 12 113270 doista sillä edellytyksellä, että reaktio tapahtuu stereo-spesifisesti. Jos toivotaan jotakin määrättyä stereoiso-meeriä, mainittu yhdiste syntetisoidaan edullisesti ste-reospesifisin valmistusmenetelmin. Näissä menetelmissä 5 käytetään edullisesti enantiomeerisesti puhtaita lähtöaineita .

Keksinnön kohteena olevien yhdisteiden farmakologista aktiivisuutta selvitetään yhdellä tai useammalla seu-raavista testeistä: in vitro -5-HT2-reseptorisitoutu- 10 mistestit; rotilla tehtävä apomorfiini, tryptamiini ja norepinefriini (ATN) -yhdistelmätesti, jota kuvataan julkaisussa Arch. Int. Pharmacodyn. 227 (1977) 238 - 253; ro tilla tehtävä mCPP-testi "mCPP Test on Rats" ja rotilla tehtävä labyrinttitesti "Elevated and Illuminated Plus Maze 15 Test on Rats". Kahta viimeksi mainittua testiä kuvataan jäljempänä. Lisäksi tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kiintoisa farmakologinen aktiivisuus hännästärliputus-testissä "Tail Suspension Test" ja myös LSD-lääke-diskriminaatiotestissä "LSD Drug Dsicrimination Test", jota 20 kuvataan julkaisussa Drug. Dev. Res. 18 (1989) 119 - 144. Kaavan I mukaisten yhdisteiden yksi muu kiintoisa ominai-j : : suus on, että ne heikentävät amfetamiinin indusoimaa ste- • f; reotyyppistä käyttäytymistä rotilla.

Näiden farmakologisten ominaisuuksien valossa kaa- 25 van I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia terapeuttisi- na aineina keskushermostohäiriöiden, kuten ahdistuksen, depression ja lievän masennuksen, kaksinapaisten häiriöi- den, uni- ja seksuaalihäiriöiden, psykoosin, rajatapauspsy- koosin, skitsofrenian, migreenin, persoonallisuushäiriöiden : 30 tai pakko-oireisten häiriöiden, sosiaalisten fobioiden tai paniikkikohtausten, elimellisten mielenterveyshäiriöiden, *| lasten mielenterveyshäiriöiden, aggression, vanhempien ih- \ misten muistihäiriöiden ja asennehäiriöiden, riippuvuuden, » liikalihavuuden, bulimian ja vastaavien häiriöiden, hoidos-35 sa. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 13 113270 erityisesti anksiolyytteinä, depressiolääkkeitä ja aineina, joilla on kyky kumota väärinkäytön kohteena olevien lääkkeiden riippuvuutta aiheuttavat ominaisuudet.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös 5 terapeuttisina aineina motoristen häiriöiden hoidossa. Saattaa olla edullista käyttää keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdessä mainitunlaisten häiröiden hoitoon käytettävien klassisten lääkeaineiden kanssa.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla myös käyt-10 töä trauman, halvauksen, hermoja rappeuttavien sairauksien yms. aiheuttaman hermostovaurion; sydän-verisuonihäi-riöiden, kuten verenpainetaudin, tromboosin, halvauksen yms.; ja maha- ja suolistohäiriöiden, kuten ruuansulatuselimistön motiliteettihäiriön, hoidossa tai ehkäisyssä. 15 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet saattavat olla käyttökelpoisia myös kouristusten vastaisina aineina.

Tämä keksintö koskee siten edellä määritellyn kaavan I mukaisia yhdisteitä käytettäviksi lääkkeinä, erityisesti käytettäviksi lääkkeinä edellä kuvattujen häiröiden 20 hoitoon.

Mainitunlaisten sairauksien hoidon hallitsevat pys- * » j . : tysivät määrittämään terapeuttisesti vaikuttavan vuorokau- ; siannoksen jäljempänä esitettävien testitulosten perusteel- t t > | 1

Vj la. Terapeuttisesti vaikuttava vuorokausiannos olisi noin • k 25 0,001 - 10 mg/painokilo, edullisemmin noin 0,005 - 1 mg/painokilo.

, Antamisen helpottamiseksi keksinnön mukaiset yhdis- ’ teet voidaan formuloida erilaisiksi farmaseuttisiksi muo doiksi antoa varten. Tämän keksinnön mukaisten farmaseut-30 tisten koostumusten valmistamiseksi sekoitetaan vaikuttava määrä aktiivisena aineosana toimivaa, mahdollisesti addi-| tiosuolan muodossa olevaa yhdistettä perusteellisesti far maseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka voi olla monessa erilaisessa muodossa annon kannalta toivotun vai-35 mistemuodon mukaan. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat 14 113270 mielellään yksikköannosmuodossa, joka soveltuu edullisesti annettavaksi oraalisesti, rektaalisesti, perkutaanisesti tai parenteraalisena injektiona. Käsiteltäessä koostumuksia oraaliseen antomuotoon voidaan esimerkiksi käyttää mitä ta-5 hansa tavanomaisia farmaseuttisia väliaineita, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja yms. , oraalisten nestevalmisteiden, kuten suspensioiden, siirappien, eliksiirien ja liuosten, ollessa kyseessä; tai kiinteitä kantajia, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, 10 voiteluaineita, sideaineita, hajoamista edistäviä aineita yms., pulvereiden, pillereiden, kapseleiden ja tablettien ollessa kyseessä. Koska tabletit ja kapselit ovat helppoja antaa, ne edustavat edullisinta oraalista annostusyksikkö-muotoa, jonka ollessa kyseessä on ilmeistä, että käytetään 15 kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisten koostumusten ollessa kyseessä kantaja käsittää tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suurelta osin, vaikka muitakin aineosia voi olla mukana, esimerkiksi liukoisuuden parantamiseksi. Voidaan valmistaa esimerkiksi injektioliuoksia, 20 joissa kantaja käsittää fysiologista suolaliuosta, glukoo-siliuosta tai fysiologisen suolaliuoksen ja glukoosiliuok-: sen seosta. Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä injek- ; tioliuoksia voidaan formuloida öljyyn pitkäaikaisen vaiku- > f . tuksen aikaansaamiseksi. Sopivia öljyjä tähän tarkoituk- 25 seen ovat esimerkiksi maapähkinäöljy, seesamöljy, puuvil- : lansiemenöljy, maissiöljy, soijaöljy, pitkäketjuisten ras- * » 1 vahappojen synteettiset glyseroliesterit ja näiden ja muiden öljyjen seokset. Voidaan valmistaa myös injektiosus-pensioita, missä tapauksessa voidaan käyttää sopivia neste- : · 30 mäisiä kantajia, suspendointlaineita yms. Perkutaaniseen antoon soveltuvissa koostumuksissa kantaja käsittää mah-• dollisesti penetraatiota edistävää ainetta ja/tai sopivaa . kostutusainetta, mahdollisesti yhdistettynä millaisiin ta hansa pieninä osuuksina käytettäviin sopiviin lisäainei-35 siin, joilla ei ole merkittävää haittavaikutusta ihoon.

15 113270

Mainitunlaiset lisäaineet voivat helpottaa antoa ihoon ja/tai olla apuna toivottujen koostumusten valmistuksessa. Näitä koostumuksia voidaan antaa eri tavoin, esimerkiksi transdermaalisena laastarina, täpläksi levitettävänä ai-5 neena tai voiteena. Kaavan I mukaisten yhdisteiden happo-tai emäsadditiosuolat ovat vastaavaan emäsmuotoon nähden paremman vesiliukoisuutensa ansiosta ilmeisesti sopivampia vesipitoisten koostumusten valmistukseen.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden liukoisuuden ja/tai 10 stabiiliuden parantamiseksi farmaseuttisissa koostumuksissa voi olla edullista käyttää a-, S- tai γ-syklodekstrii-nejä tai niiden johdannaisia, erityisesti hydroksialkyyli-substituoituja syklodekstriinejä, esimerkiksi 2-hydroksi-propyyli-S-syklodekstriiniä. Myös apuliuotteet, kuten al-15 koholit, voivat parantaa kaavan I mukaisten yhdisteiden liukoisuutta farmaseuttisiin koostumuksiin ja/tai stabiiliutta niissä.

On erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annostusyksikkömuotoon annon 20 helppouden ja annostuksen yhtenäisyyden vuoksi. Annostus- yksikkömuoto tarkoittaa tässä selityksessä ja patenttivaa-: timuksissa käytettynä fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, : jotka soveltuvat yksittäisiksi annoksiksi ja joista kukin ; ; sisältää sellaisen ennalta määrätyn määrän aktiivista ai- . 25 neosaa, jonka lasketaan saavan aikaan haluttu terapeuttinen vaikutus yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä mainitunlaisista annostusyksikkömuo-doista ovat tabletit (mukaan luettuina jakouurteelliset tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, pulveri-30 pakkaukset, oblaatit, injektioliuokset tai -suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset yms., ja niiden moni-• kerrat.

. Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan tätä keksintöä sen suoja-alaa rajoittamatta.

1 35 1S 113270

Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus "EtOAc" tarkoittaa jäljempänä etyyliasetaattia, "DMF" dimetyyliformamidia ja "RT" huoneenlämpötilaa.

5 Esimerkki 1 a) 1-(2-propenyyli)piperatsiinin (6,6 g) ja etyyli -2-propenoaatin (11,3 ml) seosta etanolissa (100 ml) sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttimen alla 1 tunti 30 minuuttia. Liuote haihdutettiin, jolloin saatiin 9,6 g 10 (80 %) 4 -(2-propenyyli)-1-piperatsiinipropanoaattia (väli tuote 1) .

b) Seosta, joka sisälsi välituotetta 1 (7,5 g) (35-prosenttisessa) vetykloridihappoliuoksessa (20 ml), etik-kahapossa (20 ml) ja vedessä (10 ml) sekoitettiin ja kei- 15 tettiin palautusjäähdyttimen alla 4 tuntia. Seos jäähdytettiin jäähauteella, lisättiin (50-prosenttista) NaOH:a, kunnes pH oli noin 6, ja liuote haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin EtOAc:11a, saostuma erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Öljymäinen jäännös liuotettiin 20 tolueeniin ja liuote haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin käsittelemällä kromatografisesti lyhyessä avoimessa sili-kageelipylväässä [eluentti CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 8:2], Puhtaat : fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saa- : tiin 5,3 g (81 %) 4-(2-propenyyli)-1-piperatsiinipropaani- 25 happoa (välituote 2).

Esimerkki 2 • · 2-hydroksibentsaldehydin (16,7 g) ja Al203/KF:n < * (65,5 g) seos DMF.-ssa kuumennettiin lämpötilaan 120 °C N2-atmosfäärissä ja lisättiin 4-bromi-l-fluori-2-nitrobent- > · 30 seeniä (30 g) DMF:ssa. Seosta sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 120 °C. Sakka erotettiin suodattamalla ja suodos j haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin käsittelemällä kroma tograf isesti avoimessa silikageelipylväässä (eluentti 1: heksaani/CH2Cl2/AcOEt 8:1:1; eluentti 2: CH2Cl2/2-propanoni 35 9:1) ja otettiin talteen puhtaat fraktiot, jolloin saatiin 17 113270 26 g (59 %) 2-(4-bromi-2-nitrofenoksi)bentsaldehydiä (vä lituote 3) .

Vastaavalla tavalla valmistettiin 5-kloori-2-(2-nitrofenoksi)bentsaldehydiä (välituote 4).

5 Esimerkki 3 a) Lisättiin 1,4-dikloori-2-nitrobentseeniä (31,6 grammaa) 2,2'-ditiodibentsaldehydin (41 g) ja kaliumkarbonaatin (41,3 g) seokseen metanolissa (820 ml) ja reaktio-seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttimen 10 alla 2 tuntia. Lisättiin vielä 1,4-dikloori-2-nitrobent-seeniä (31,6 g) ja reaktioseosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttimen alla 2 tuntia. Lisättiin vettä ja seos uutettiin CH2Cl2:lla. Erotettu orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin käsittelemällä kro-15 matografisesti avoimessa silikageelipylväässä (eluentti heksaani/EtOAc 97,5:2,5). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja liuote haihdutettiin, jolloin saatiin 37 g (84 %) 2- [ (4-kloori-2-nitrofenyyli)tio]bentsaldehydiä (välituote 5) .

20 Vastaavalla tavalla valmistettiin 2-[[2-nitro- 4-(trifluorimetyyli)fenyyli]tio]bentsaldehydiä (välituote \ 6) .

: : : b) Kaliumperoksimonosulfaatin (35,6 g) ja veden ; (120 ml) seos lisättiin pisaroittain jäähauteella jäähdy- 25 tettyyn seokseen, joka sisälsi välituotetta 5 (8,5 g) me tanolissa (120 ml), ja seosta sekoitettiin huoneeniämpöti- 1 f » lassa 7 tuntia. Liuote haihdutettiin, lisättiin vettä ja erotettiin sakka suodattamalla. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä (eluentti CH2C12/ 30 CH3OH 95:5). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,8 g (51 %) 2-[(4-kloori-2-nit- • rofenyyli)sulfinyyli]bentsaldehydiä (välituote 7).

» 18 113270

Esimerkki 4 a) Lisättiin LiAlH4:m liuosta (1 mol/1) tetrahyd-rofuraanissa (100 ml) pisaroittain seokseen, joka sisälsi 3-klooridibentso[b,f] [1,4]oksatsepin-11(10H)-onia (12,3 g) 5 [valmistettu julkaisussa Indian J. Chem. 12(3) (1974) 227 - 235 kuvatulla tavalla] 1,4-dioksaanissa (400 ml), N2-atmosfäärissä. Seosta sekoitettiin ja keitettiin palautus j äähdyttimen alla 1 tunti 30 minuuttia, se jäähdytettiin ja lisättiin vettä pisaroittain. Seos tehtiin happa-10 maksi ja uutettiin EtOAc:lla. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin käsittelemällä kromatografisesti avoimessa silika-geelipylväässä (eluentti CH2C12). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9,74 g (84 %) 15 3-kloori-10,11-dihydrodibentso[b,f][1,4]oksatsepiinia (välituote 8) .

b) Lisättiin 3-fenyyli-2-(fenyylisulfonyyli)oksat- siridiinia (36,4 g) välituotteen 8 (15,4 g) ja trikloori- metaanin (700 ml) seokseen ja seosta sekoitettiin 1 tunti 20 huoneenlämpötilassa. Liuote haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin käsittelemällä kromatografisesti avoimessa si-| likageelipylväässä (eluentti CH2C12) . Puhtaat fraktiot : otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8,6 g (34 %) 3-klooridibentso[b,f] [1,4]oksatsepiinin 10-oksidia 25 (välituote 9) .

Esimerkki 5 Välituotteen 3 (10 g) ja sinkin (10,3 g) seosta 1,4-dioksaanissa (200 ml) ja vedessä (15 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Lisättiin pisaroittain ammoniuklori-30 dia (4,3 g) vedessä (17 ml) lämpötilan 25 °C alapuolella ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Saos-• tuma erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin.

Jäännös käsiteltiin vedellä ja uutettiin CH2Cl2:n ja CH30H:n seoksella suhteessa 9:1. Orgaaninen kerros kui-35 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis- » » 19 113270 tettiin käsittelemällä kromatografisesti avoimessa sili-kageelipylväässä (eluentti 1: heksaani/CH2Cl2/EtOAc 5:4:1; eluentti 2: CH2Cl2/2-propanoni 9:1). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5 2,2 g (24 %) 8-bromidibentso[b,f][1,4]oksatsepiinin 10- oksidia (välituote 10).

Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat välituotteet :

Taulukko 1 10 N/0 Väli- x r4 r9 tuote- nro________

10 O Br H

n o h a

12 O a H

: 13 O CF3 H

14 O CO-O-CH3 H

i 15 O H H

16 S CF3 H

17 s=o a_H

• j. - ...__L____ -J

> B. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus : Esimerkki 6 : 15 Välituotteen 15 (2,6 g) ja N,N-dimetyyli-2-propee- ni-l-amiinin (2,9 ml) seosta tolueenissa (40 ml) sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 80 °C. Liuote haihdutettiin ja 20 113270 jäännös puhdistettiin käsittelemällä kromatografisesti si-likageelipylväässä (eluentti heksaani/CH2Cl2/CH3OH 3,5/6/ 0,5). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin oksaalihapposuolaksi (1:1) C2H5OH:ssa 5 huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 1 g (63 %) (±)-3,3a- dihydro-N,N-dimetyyli-2H-dibentso[b,f]isoksatsoli[2,3-d]-[1,4]oksatsepiini-2-metaaniamiinin etaanidioaattisuolaa (1:1), sp. 179,6 °C (yhdiste 1).

Esimerkki 7 10 Noudattamalla samaa menettelyä kuin esimerkissä 6 mutta käyttämällä tetrahydrofuraania liuotteena valmistettiin myös (±)-cis-ll-kloori-3,3a-dihydro-N,N-dimetyyli-2H-dibentso[b,f]isoksatsoli[2,3-d] [1,4] oksatsepiini-2-metaa-niamiinin etaanidioaattisuolaa (1:1), sp. 154,4 °C (yhdis-15 te 2) .

Esimerkki 8

Seosta, joka sisälsi esimerkin 7 mukaisella menettelyllä valmistetun (+)-cis-1-[(ll-kloori-3,3a-dihydro-2H-dibentso[b,f]isoksatsoli[2,3-d][1,4]oksatsepin-2-yyli)me-20 tyyli]-4-(trifluoriasetyyli)piperatsiinin (7,1 g) ja ka liumkarbonaatin (4,2 g) seosta metanolissa (300 ml) ja f vedessä (43 ml) , sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tun- : : tia. Haihdutettiin liuote. Jäännös käsiteltiin vedellä, uutettiin CH2Cl2:Ha ja haihdutettiin erotettu orgaaninen .25 kerros. Jäännös (5,1 g) puhdistettiin flash-kromatografi- ;·, sesti silikageelillä (eluentti CH2CI2/CH3OH 9:1, 8:2 - 7:3) ,· <t ja puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin.

Jäännös (4,2 g) muutettiin oksaalihapposuolaksi (2:3) C2H5OH:ssa huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 3,9 g < » • 30 (47 %) (±)-cis-ll-kloori-3,3a-dihydro-2-(1-piperatsinyyli- metyyli)-2H-dibentso[b,f]isoksatsoli[2,3-d] [1,4]oksatse- • piinin etaanidioaattisuolaa (2:3), sp. > 250,0 °C (yhdis-te 3) .

* / 35 2i 113270

Esimerkki 9

Seos, joka sisälsi esimerkin 7 mukaisella menettelyllä valmistettua (+)-metyyli-cis-2-[(dimetyyliamino)-metyyli]-3,3a-dihydro-2H-dibentso[b,f]isoksatsoli [2,3-d]-5 [1,4]oksatsepiini-ll-karboksylaatin etaanidioaattisuolaa (1:1) (5,3 g) etanolissa 60 ml), lisättiin pisaroittain natriumhydroksidin (0,3 g) ja veden (7,5 ml) seokseen ja seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttimen alla 2 tuntia. Liuote haihdutettiin alipaineessa ja jään-10 nöksen pH säädettiin arvoon 3,6 HCl:lla (4 ekv/1). Saostuma erotettiin suodattamalla, kuivattiin P205:lla ja puhdistettiin käsittelemällä kromatografisesti lyhyessä si-likageelipylväässä [eluentti CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 7:3]. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin ja jäännös 15 (1 g) käsiteltiin CH2Cl2:n C2HsOH:n ja H20:n seoksella (25 ml/5 ml/5 ml) . Saostuma erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,5 g (38 %) (±)-cis-2-[(di- metyyliamino)metyyli]-3,3a-dihydro-2H-dibentso[b,f]isoksatsoli [2,3-d][1,4]oksatsepiini-11-karboksyylihappohemi-20 hydraattia, sp. 229,8 °C (yhdiste 4).

Esimerkki 10 : : Seosta, joka sisälsi esimerkin 7 mukaisella menet telyllä valmistetun (±)-cis-2-[[3,3a-dihydro-ll-(trifluo-rimetyyli)-2H-dibentso[b,f]isoksatsoli[2,3-d][1,4]oksatse-25 pin-2-yyli]metyyli]-lH-isoindoli-1,3(2H)-dionin (2,53 g) ja hydratsiinihydraatin (0,28 ml) seosta etanolissa (30 . ml) sekoitettiin 5 tuntia lämpötilassa 80 °C. Saostuma

• M

erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Oljymäi-nen jäännös (3,3 g) puhdistettiin flash-kromatografisesti 30 silikageelillä (eluentti CH2CI2/CH3OH 9,5:0,5). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin ja öljymäi-I nen jäännös (0,7 g) muutettiin oksaalihapposuolaksi (1:1) C2H50H:ssa huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 0,8 grammaa (35 %) (±)-cis-3,3a-dihydro-ll-(trifluorimetyyli)-2H- 35 dibentso[b,f]isoksatsoli[2,3-d] [1,4] oksatsepiini-2-metaa- 22 113270 niamiinin etaanidioaattisuolaa (1:1), sp. 250 °C (yhdiste 5) .

Taulukoissa 2-5 luetellaan yhdisteet, jotka on valmistettu samalla tavalla kuin jossakin edellä olevista 5 esimerkeistä. 1 23 1 13 2 7 0

Taulukko 2 R1

(CH2)n—N \ R

Λθ

5 N

XkAJ

R8 vhri r? i o λ Λο _ o Fysikaaliset tiedot nro' lr‘o n X R r2 R4 R8 R9 (sp. °C:na) 10__________ 16 10 CH3 CH3 H H H ±-ci.r/(C00H)2/179,6 2 7 1 O CH3 CH3 Cl H H ±-c«/(COOH)2/154,4 4 9 1 O CH3 CH3 COOH H H ±-ci'j/1/2H20/229,8 5 10 1 O H H CF3 H H ±-cis/(COOH)2/250,0 6 9 1 O H CH3 CF3 H H ±-cis/(C OOH)2 15 7 7 1 0 CH3 CH3 F H H ±-011/(000^2/181,3 8 7 2 0 CH3 CH3 Cl H H ±-ci'i/(COOH)2/186,9 9 7 3 O CH3 CH3 Cl H H ±-ds/(COOH)2/164,3 10 7 6 0 CH3 CH3 Cl H H ±-ci s/72,5 H 7 1 O CH3 CH3 H H Cl ±-cii/(C00H)2/181,5 2 0 12 7 1 o CH3 CH3 H Cl H ±-m/(COOH)2/163,9 13 7 1 0 CH3 CH3 Br H H ±-c«j/(COOH)2/152,6 14 7 10 CH3 CH3 CF3 H H ±-cii/(C00H)2/177,8 • 15 7 2 O CH3 CH3 CF3 H H ±-cij/(COOH)2/197,l 16 7 1 O CH3 CH3 COOCH3 H H ±-cij/(COOH)2/152,4 . ! 25 17 7 1 O CH3 CH3 SO2HHCH3 H H ±-cjj/(COOH)2/78,2 is 7 2 S CH3 CH3 H H H ±-cw/105,8 19 7 1 s CH3 CH3 Cl H H ±-0r/113,0 ' 20 7 1 S CH3 CH3 CF3 H H ±-(cis+trans)/lOT,4 ', 2 21 7 1 SO CH3 CH3 Cl H H ±-(cis+trans)/\44,l 22 7 1 0 CH3 CH2-COOH Cl H H ±-cis/H20/86,2 3 0 23 7 1 O CH3 CH2COOCH3 Cl H H ±-ci±/(COOH)2/148,1 ·" ’ 24 7 1 Q CH3 (CH2)2COOH Cl_ H H ±-cis/1/2 H20/57,3 2 24 113270

Yhd. Es. v d1 d2 d4 d8 d9 Fysikaaliset tiedot nro nro Π Λ K K K KK (sp °C:na) 25 7 10 CH3 (CH2)2COOC2H5 Cl H H ±-«j/3/2 fumaari- happo/147,3 26 7 1 O CH3 (CH2)3COOH Cl H H ±-«>/(COOH)2/157,2 5 27 7 1 O CH3 (CH2)3COOC2H5 Cl H H ±-«>/(COOH)2/149,8 28 7 1 O CH3 (CH2)4COOH Cl H H ±-«>/(COOH)2/170,l 29 7 1 0 CH3 (CH2)4COOC2H5 Cl H H ±-«>/(COOH)2/155,4 30 9 1 0 CH3 (CH2)2COOH H Cl H ±-«>/159,5 31 7 1 0 CH3 (CH2)2COOC2H5 H Cl H ±-«> 10 32 7 10 CH3 (CH2)4COOH H Cl H ±-«>/(COOH)2/148,4 33 7 1 0 CH3 (CH2)4COOC2H5 H Cl H ±-«>/(COOH)2/132,5 34 7 1 0 CH3 (CH2)4COOH CF3 H H ±-cir/(COOH)2 35 1 7 1 1 | 0 1 CH3 I CO-CF3_1 CF3 1 H I H I ±-ci>_ 15 Taulukko 3 ch^-i/ \i-r21 ^o cCcr : .·’ Yhd. Esim. R4 Rl9 Fysikaaliset tiedot , , nro nro (sp. C:na) 2 5 3 8 a H ±-a>/3/2 (COOH)2/>250,0 ·: ·· 36 7 Cl CH3 ±-cis! 2 (COOH)2/l 89,4 :· 37 7 Cl (CH2)2-OH ±-cis/ 2 (COOH)2/>250,0 38 7 Cl CO-CH3 ±-cis/ 1/2 H20/46,8 39 7 Cl C0-0-t-C4H9 ±-m/124,7 3Q 40 7 Cl CO-CF3 ±-cis/\ 10,9 .. 41 7 Cl (CH2)2-COOH ±-cis/H20/59,2 42 7 Cl (CH2)2-COOC2H5 ±-cis/ 3/2 (COOH)2/266,6 , 43 7 Cl 3-kloorifenyy li i-Cii/154;5 44 7 Cl di fenyylimetyyli ±-c/i/198,4 » 45 7 Cl bis (4-f luorifenyyli) me- i-C/i/107,2 o t- tyyli . : 46 7 F CH3 ±-m/2 (COOH)2/186,2 1 47 1 7 1 CF31 CH3_±-cis/ 2 (COOH)?_

Taulukko 4 25 1 13270

(CH^-Q

Ö^Ö'' , Λa r\ Fysikaaliset tiedot

Yhd. Es. n X R4 Q ,sp °C · nai nro nro 'sp< 4 g 7 10 CF3 7,9-diokso-8-atsaspiro£l,5/dekan-8- i.-cis!149,7— yy 1 i 10 49 7 1 0 CF3 l-pyrrolidinyyli +-Cii/(C00H)2/174, 1 50 7 1 O Cl 4-morfolinyyli ±-Cij/(COOH)2/>250,0 η 10 CF3 1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol- i-Cii/165,6 2-yyli $2 7 2 0 CF3 1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol- ±-Clj/113,9 2-yyii 53 7 3 0 CF3 1,3-dihydro-l, 3-diokso-2H-isoindol- i-Clj/112,2 2-yyli 54 η IS CF3 1,3-dihydro-l, 3-diokso-2H-isoindol- i-(cis+trans)/l 35,9 15 2-yyli C. Farmakologinen esimerkki Esimerkki 11 mCPP-testi rotilla 20 Rottia käsiteltiin testattavalla yhdisteellä annok sen vaihdellessa alueella 0,0025 - 40 mg/painokilo ajankohtana T, joka vaihteli alueella 5 - 480 min ennen tes-: tiä, ja annoksella 1 mg/kg mCPP:a (metakloorifenyylipiper- atsiinia) , joka annettiin laskimonsisäisenä injektiona 15 25 min ennen testiä. Kun testiä edeltävä aika T oli kulunut, käsitellyille rotille tehtiin "avoin kenttä -testi rotil-la" ("Open Field Test on Rats") julkaisussa Drug. Res. 18 (1989) 119 - 144 kuvatulla tavalla käyttämällä kuitenkin infrapunavalonlähdettä KleverluxR (12V/20W) -valonlähteen 30 sijasta. Annos, jolla 40 %:lla testatuista rotista ilmeni ' ^ mCPP:n indusoimien vaikutusten heikentyminen, ts. mCPP- antagonismi, määriteltiin aktiiviseksi annokseksi. Testat-• tavan yhdisteen aktiivisuusalue mitattiin HAD:n (suurin : aktiivinen annos) suhteella LADrhen (pienin aktiivinen 35 annos). Yhdisteillä 9 ja 11 suhde (HAD/LAD) oli vähintään 26 113270 4. Yhdisteillä 2, 3, 5 - 7, 10, 13, 14, 16, 18 - 21, 26, 28, 33, 38, 44, 48, 50 ja 52 ilmeni mCPP-antagonismia ainakin yhdellä testatuista annoksista.

Esimerkki 12 5 Rotilla tehtävä labyrinttitesti Tätä labyrinttitestiä "Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats" kuvataan julkaisussa Drug. Res. 18 (1989) 119 - 144. Mainitussa testissä määriteltiin aktiivinen annos testattavaa yhdistettä annokseksi, jolla 40 % 10 testatuista rotista tutki labyrintin valaistuja haaroja.

Aktiivisuusalue mitattiin samalla tavalla kuin esimerkissä 11. Yhdisteillä 3, 8, 17, 19, 21, 40, 51, 53 ja 54 suhde (HAD/LAD) oli vähintään 4. Yhdisteillä 1, 2, 4 - 6, 9 - 13, 16, 18, 22, 26 - 30, 32, 33, 36, 39, 41, 43, 44, 46, 15 47, 49, 50 ja 52 ilmeni aktiivisuutta ainakin yhdellä tes tatuista annoksista yhdessä tai useammassa testatuista rotista .

D. Koostumusesimerkkejä

"Aktiivinen aineosa" (A.I.; active ingredient) tar-20 koittaa kaikissa näissä esimerkeissä käytettynä kaavan I

mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää j happoadditiosuolaa tai stereokemiallisesti isomeeristä muo toa.

Esimerkki 13 25 Oraaliset tipat 500 g aktiivista aineosaa liuotettiin 0,5 Iraan , 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 Iraan polyeteeniglykolia * lämpötilassa 60 - 80 °C. Kun liuos oli jäähdytetty lämpötilaan 30 - 40 °C, lisättiin 35 1 polyeteeniglykolia ja : 30 sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin liuos, joka sisälsi 1 750 g natriumsakariinia 2,5 1rssa puhdistettua vettä, j lisättiin sekoittaen 2,5 1 kaakaoaromia ja täytettiin po- lyeteeniglykolilla 50 lrksi, jolloin saatiin oraalinen tippaliuos, joka käsitti 10 mg/ml aktiivista aineosaa. 35 Tuloksena oleva liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.

27 1 13270

Esimerkki 14

Oraalinen liuos

Liuotettiin 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyyli-4-hydroksibentsoaattia 4 l.-aan kiehuvaa puh-5 distettua vettä. Liuotettiin 3 l:aan tätä liuosta ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidihappoa ja sen jälkeen 20 g aktiivista aineosaa. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin loppuosan kanssa ensin mainittua liuosta ja lisättiin 12 1 1,2,3-propaanitriolia ja 3 1 70-prosenttista sorbitoli- 10 liuosta. Liuotettiin 40 g natriumsakariinia 0,5 1:aan vettä ja lisättiin 2 ml vadelmaesanssia ja 2 ml karviais-esanssia. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin aiemmin mainittuun ja lisättiin vettä tilavuuteen 20 1, jolloin saatiin oraalinen liuos, joka käsitti 5 mg aktiivista ai-15 neosaa teelusikallista (5 ml) kohden. Tuloksena oleva liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.

Esimerkki 15

Kalvopäällysteiset tabletit

Tabletin ytimen valmistus 20 Seos, joka käsitti 100 g aktiivista aineosaa, 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä, sekoitettiin hyvin ja kostutettiin sitten liuoksella, joka käsitti 5 g natriumdode-kyylisulfaattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia noin 200 ml:ssa vettä. Märkä jauheseos seulottiin, kuivattiin ja '·’·* 25 seulottiin uudelleen. Sitten siihen lisättiin 100 g mikro- » * ‘ kiteistä selluloosaa ja 15 g hydrattua kasviöljyä. Koko : ‘ ·· seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, niin v : että saatiin 10 000 tablettia, joista kukin käsitti 10 mg aktiivista aineosaa.

30 Päällystys ·. Liuokseen, joka sisälsi 10 g metyyliselluloosaa 75 mlrssa denaturoitua etanolia, lisättiin liuos, joka käsitti 5 g etyyliselluloosaa 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-35 propaanitriolia. Sulatettiin 10 g polyeteeniglykolia ja 28 113270 liuotettiin se 75 ml:aan dikloorimetaania. Viimeksi mainittu liuos lisättiin aiemmin mainittuun, lisättiin sen jälkeen 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvinyyli-pyrrolidonia ja 30 ml konsentroitua väriainesuspensiota ja 5 homogenoitiin koko seos. Tabletin ytimet päällystettiin siten saadulla seoksella päällystyslaitteessa.

Esimerkki 16

Injektioliuos 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g pro-10 pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 l:aan kiehuvaa injektioihin sopivaa vettä. Kun liuos oli jäähtynyt suunnilleen lämpötilaan 50 °C, siihen lisättiin sekoittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g propeeniglykolia ja 4 g aktiivista aineosaa. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpöti-15 laan ja täytettiin injektioihin sopivalla vedellä tilavuuteen 1 1, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg/ml aktiivista aineosaa. Liuos steriloitiin suodattamalla ja pakattiin steriileihin säiliöihin.

» * · * · » · • » · i * * · tili» • ·

Claims (9)

1. 29 113270 1. 3,3a-dihydrodibentso[b,f]isoksatsolo[2,3-d]oks- atsepiini- ja -tiatsepiini-2-alkyyliamiini, sen farma-5 seuttisesti hyväksyttävät happo- tai emäsadditiosuolat ja stereokemiallisesti isomeeriset muodot, tunnettu siitä, että yhdisteellä on kaava (I), r1 <CW.->< .

   10. R R10 \ I R3 \ /-Nv / (I)

   15 R8^\ R R7 R6 jossa R1 on vety, Ci-6-alkyyli, trihalogeenimetyyli-karbonyyli tai karboksyyli-, Ci-6-alkyylikarbonyylioksi- tai 20 Ci-6-alkyylioksikarbonyyliryhmällä substituoitu Ci-6-alkyyli, o R on vety tai Ci-6-alkyyli, tai ; : R1 ja R2 voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon *: ne ovat sitoutuneet, muodostaa morfolinyylirenkaan tai . ryhmän, jolla on kaava, ·: 25 r^N— R21-N/ V— N—f (C) (e) 5. oi»- scf- o o J (b) (d) ’ * 35 joissa 30 1 13270 m on 1, 2 tai 3; kumpikin ryhmistä R19 ja R20 on riippumattomasti vety tai Ci-e-alkyyli, tai R19 ja R20 voivat yhdessä muodostaa bivalenttisen C4-5-alkaanidiyyliryhmän;
2. 2. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad av att var och en av grupperna R3, R5, R6, R7 och R10 är väte. 20 3. Förening enligt patentkrav 2, kännetecknad av att n är 1, 2 eller 3.

   2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kukin ryhmistä R3, R5, R6, R7 ja R10 on vety.
3. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, 20 tunnettu siitä, että n on 1, 2 tai 3.
4. 4. Förening enligt patentkrav 3, kännetecknad *. av att vardera av grupperna R1 och R2 är oberoende väte, , metyl eller en med en karboxyl- eller Ci_6-alkyloxi- 25 karbonylgrupp substituerad Ci-6-alkyl eller R1 och R2 bildar * · tillsammans med en kväveatom, tili vilken de är bundna, en , morfolinylring eller en grupp med formeln (b) , (c) eller : (e).

   4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, ; tunnettu siitä, että kumpikin ryhmistä R1 ja R2 on riippumattomasti vety, metyyli tai karboksyyli- tai Ci-6- alkyylioksikarbonyyliryhmällä substituoitu Ci-6-alkyyli, tai 1 2 25. ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, morfolinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava (b), (c) tai (e).
5. 5. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad , 30 av att föreningen är nägon av följande: cis-2-[ (dimetylamino)metyl·)-3,3a-dihydro-N-metyl-2H-dibens[b, f]isoxazolo[2,3-d]-[l, 4]oxazepin-ll-sulfonamid; cis-ll-klor-3,3a-dihydro-2-(1-piperazinylmetyl)-!' 2H-dibens[b, f]isoxazolo[2,3-d]-[l, 4]oxazepin; 35 1 13270 cis-2-[[3, 3a-dihydro-ll- (trif luormetyl) -2H-di-bens[b, f]isoxazolo[2,3-d]-[l, 4]oxazepin-2-yl]-metyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)-dion; cis-ll-klor-3,3a-dihydro-N,N-dimetyl-2H-di-5 bens[b, f]isoxazolo[2,3-d]-[l, 4]oxazepin-2-propanamin; stereokemiskt isomera former och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalt därav.

   5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että yhdiste on jokin seuraavista: 30 cis-2-[(dimetyyliamino)metyyli)-3,3a-dihydro-N- metyyli-2H-dibents[b,f]isoksatsolo[2,3-d]-[l,4]oksatse-: piini-ll-sulfonamidi; 31 113270 cis-ll-kloori-3,3a-dihydro-2-(1-piperatsinyyli-metyyli)-2H-dibents[b,f]isoksatsolo[2,3-d]-[1,4]oksat-sepiini; cis-2-[[3,3a-dihydro-ll-(trifluorimetyyli)-2H-5 dibents[b,f]isoksatsolo[2,3-d]-[1,4]oksatsepin-2-yyli]-metyyli]-lH-isoindoli-1,3-(2H)-dioni; cis-ll-kloori-3,3a-dihydro-N,N-dimetyyli-2H-di-bents[b,f]isoksatsolo[2,3-d]-[1,4]oksatsepiini-2-propaa-niamiini; 10 niiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot ja farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

   5 R21 on vety, Ci-6-alkyyli, Ci-6-alkyylikarbonyyli, trihalogeenimetyylikarbonyyli, Ci-6-alkyylioksikarbonyyli, fenyyli tai difenyylimetyyli, jolloin fenyyli voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 halogeenilla, tai hydroksyyli- ryhmällä substituoitu Ci-6-alkyyli ; 10 kukin ryhmistä R3, R4, R6, R6, R7, R8, R9 ja R10 on riippumattomasti vety, halogeeni, trifluorimetyyli, kar-boksyyli, aminosulfonyyli, mono- tai di (Ci-6-alkyyli)-aminosulfonyyli, Ci-6-alkyylioksikarbonyyli; n on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6; 15. on O, S, S(=0) tai S(=0)2-
6. 6. Komposition, kannet ecknad av att den inne-häller en farmaceutiskt godtagbar bärare och som aktiv be- 10 ständsdel en terapeutiskt verksam mängd av en förening en-ligt nägot av patentkraven 1-5.

   6. Koostumus, tunnettu- siitä, että se sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja aktiivisena aineosana terapeuttisesti vaikuttavan määrän minkä ta- 15 hansa patenttivaatimuksista 1-5 mukaista yhdistettä.
7. 7. Förfarande för framställning av en komposition enligt patentkrav 6, kännetecknad av att en farmaceutiskt godtagbar bärare blandas omsorgsfullt med en tera- 15 peutiskt verksam mängd av en förening enligt nägot av patentkraven 1-5.

   7. Menetelmä patenttivaatimuksen 6 mukaisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja perusteellisesti terapeuttisesti vaikuttavan määrän kanssa minkä 20 tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukaista yhdistettä.
8. 8. Förening enligt nägot av patentkraven 1-5 för användning som läkemedel.

   8. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukai- : nen yhdiste käytettäväksi lääkkeenä. *

   9. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdis- » j ,* teen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 dienofiili, jolla on kaava (III), saatetaan reagoi- > » * · ‘ * maan välituotteen kanssa, jolla on kaava (II), · R" /° R'° \_N' R3 f yVR< CHJ=C-<CHd,-N^R2 ♦ 1 λ,Λ I -- ® : r7 r6 * (m) W ♦ 32 113270 joissa välituotteissa (II) ja (III) ryhmät R3 - R10 ja X ja luku n ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty ja R11 ja R12 ovat vetyjä; ja muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet 5 haluttaessa terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä hapolla tai terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi emäsadditiosuolaksi käsittelemällä emäksellä, tai muutetaan toisaalta happo-additiosuolamuoto vapaaksi emäkseksi käsittelemällä emäk-10 sellä, tai emäsadditiosuola vapaaksi hapoksi käsittelemällä hapolla, ja valmistetaan haluttaessa niiden stereo-kemiallisesti isomeerisiä muotoja. » 33 113270 1. 3,3a-dihydrodibenso[b, f]isoxazolo[2,3-d]-oxaze- pin- och -tiazepin-2-alkylamin, farmaceutiskt godtagbara 5 syra- eller basadditionssalt och stereokemiskt isomera former därav, kännetecknat av att föreningen har for-meln (I) R* (CH^-N^ 2 / R 10 / R10 \ / R3

   15 Rg/ / R5 R7 R6 där R1 är väte, Ci_6-alkyl, trihalogenmetylkarbonyl eller en med en karboxyl-, Ci-6-alkylkarbonyloxi-, eller Ci_6~ 20 alkyloxikarbonylgrupp substituerad Ci-6-alkyl, R2 är väte eller Ci_6-alkyl eller R1 och R2 kan tillsammans med en kväveatom, till vilken de är bundna, bilda en morfolinylring eller en , ,·. grupp med formeln 25 » * Γ'ν— R21—N* ^ N— v’: N-/ (c) (e) * τη ° O :: σ>~ o o (b) (d) 35 34 113270 där m är 1, 2 eller 3; vardera av grupperna R19 och R20 är oberoende väte eller Ci_6-alkyl, eller R19 och R20 kan tillsammans bilda en 5 bivalent C4-5-alkandiylgrupp; R21 är väte, Ci-6-alkyl, Ci_6-alkylkarbonyl, tri-halogenmetylkarbonyl, Ci-6~alkyloxikarbonyl, fenyl eller difenylmetyl, varvid fenyl kan vara substituerad med 1, 2 eller 3 halogener, eller en med en hydroxylgrupp 10 substituerad Ci_6-alkyl; var och en av grupperna R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 och R10 är självständigt väte, halogen, trifluormetyl, karboxyl, aminosulfonyl, mono- eller di(Ci_6-alkyl)- aminosulfonyl, Cx-6-alkyloxikarbonyl; 15 n är 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; X är O, S, S(=0) eller S(=0)2.
9. 9. Förfarande för framställning av en förening en- 20 ligt patentkrav 1, kännetecknat av att en dienofil med formeln (III) bringas att reagera , . med en mellanprodukt med formeln (II), : Rl{ /° O R!0 V^n f • ·: f R‘ VV : ch^c-cch^-n^ + \ ΑΧΛ I -“ ® *·' · R7 R6 •;. (m) ® i’ 25 i vilka mellanprodukter (II) och (III) grupperna R3-R10 och * X och talet n är säsom definierats i patentkrav 1 och R11 ,ί och R12 är väten; och föreningarna med formeln (I) omvandlas om sä önskas tili ett terapeutiskt aktivt giftfritt syraaddi- 36 113270 tionssalt genom behandling med en syra eller till ett te-rapeutiskt aktivt giftfritt basadditionssalt genom behandling med en bas eller syraadditionssaltet omvandlas ä ena sidan till en fri bas genom behandling med en bas el-5 ler ä andra sidan basadditionssaltet till en fri syra genom behandling med en syra och om sä önskas framställs stereokemiskt isomera former därav. • * • · • · · * » * * • · • · • § ► · • · • » · » I * • · • · » · » · ♦ · · » * · ‘ * · • · » t · ’ » I I