PL208593B1 - Pochodne izoksazoliny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne izoksazoliny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL208593B1
PL208593B1 PL363264A PL36326402A PL208593B1 PL 208593 B1 PL208593 B1 PL 208593B1 PL 363264 A PL363264 A PL 363264A PL 36326402 A PL36326402 A PL 36326402A PL 208593 B1 PL208593 B1 PL 208593B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mol
formula
compound
solvent
evaporated
Prior art date
Application number
PL363264A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363264A1 (pl
Inventor
José Ignacio Andrés-Gil
Francisco Javier Fernández-Gadea
Manuel Jesus Alcazár-Vaca
Josē Maria Cid-Nuňez
Joaquin Pastor-Fernandez
Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Megens
Godelieve Irma Christine Maria Heylen
Xavier Jean Michel Langlois
Margaretha Henrica Maria Bakker
Thomas Horst Wolfgang Steckler
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL363264A1 publication Critical patent/PL363264A1/pl
Publication of PL208593B1 publication Critical patent/PL208593B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne izoksazoliny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie. Nowe związki wykazują aktywność przeciwdepresyjną i/lub aktywność przeciwlękową i/lub aktywność kontrolującą wagę ciała, w związku z czym znajdują zastosowanie jako leki, w szczególnoś ci do leczenia depresji, lę ku, stresu zwią zanego z depresją i/lub lekiem i zaburzeń wagi ciała obejmujących jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczną.
Nowe związki mogą też znaleźć zastosowanie w kombinacjach w połączeniu z innymi środkami przeciwdepresyjnymi, środkami przeciwlękowymi i/lub środkami przeciwpsychotycznymi.
Pochodne tetrahydronaftalenu i indanu przedstawiające aktywność przeciwdepresyjną są znane z europejskiego opisu patentowego EP-361577 B1. Te związki są typowymi blokerami wychwytu zwrotnego z dodatkową aktywnością antagonisty receptora a2-adrenergicznego i wykazują aktywność przeciwdepresyjną bez właściwości uspokajających.
Problemy związane ze związkami według stanu techniki polegają na tym, że wywołują one znaczne efekty uboczne, takie jak nudności, pobudzenie, przyspieszona akcja serca i osłabiona funkcja seksualna. Ponadto, potrzeba dłuższego czasu, w szczególności 3-4 tygodni, zanim zostanie wywołana odpowiedź.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych pochodnych związków posiadających aktywność przeciwdepresyjną i/lub przedwiekową i/lub kontrolującą wagę ciała, w szczególności związków, które nie wykazują wcześniej wymienionych wad.
Wynalazek dotyczy nowej pochodnej izoksazoliny o ogólnym wzorze (I)
jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą lub jej stereochemicznych izomerów, w którym:
X oznacza CH2, N-R7 lub O;
R7 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl i C1-6alkoksykarbonyl, przy czym grupy alkilowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów fluorowca;
R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, C1-6alkoksyl, C1-6alkilokarbonyloksyl i C1-6alkilokarbonyloksyC1-6alkoksyl;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksyl, atom fluorowca, OSO2CH3, fenyl,
C1-6alkoksyl, C1-6alkoksyC1-6alkoksyl, C1-6alkoksyC1-6alkoksyC1-6alkoksyl, tetrahydrofuranyloksyl, C1-6alkilokarbonyloksyl, grupę C1-6alkilotio, C1-6alkoksykarbonyloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkenylokarbonyloksyl i mono- lub diC1-6alkiloaminoC1-6alkiloksyl; lub
2 1 2
R1 i R2 mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik -R1-R2-wybrany z grupy obejmującej -CH2-CH2-O- i -O-CH2-O-;
a i b określają centra asymetrii;
(CH2)m oznacza prosty łańcuch węglowodorowy o m atomach węgla, przy czym m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
Pir oznacza ewentualnie podstawiony rodnik o wzorze (Ila), (Ilb) lub (IIc)
w którym:
każdy R8 oznacza atom wodoru;
PL 208 593 B1 n oznacza liczbę cał kowitą 4;
R9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil i formyl; i 3
R3 oznacza rodnik o wzorze (IIIa), (Illb) lub (IIIc)
w którym:
d oznacza wiązanie pojedyncze gdy Z oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej -CH2-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(C1-6alkii)-, -O- i -NH-; albo d oznacza wiązanie podwójne gdy Z oznacza trójwartościowy rodnik o wzorze =CH- lub =C(C1-6alkil);
A oznacza 5- lub 6-członowy aromatyczny, homocykliczny lub heterocykliczny pierścień, wybrany z grupy obejmującej fenyl i tienyl;
p oznacza liczbę cał kowitą w zakresie od 0 do 4;
q oznacza liczbę cał kowitą w zakresie od 0 do 7;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil i atom fluorowca; 54
R5 ma znaczenie jak R4; lub
R4 i R5 mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik -R4-R5-wybrany z grupy obejmującej =CH-, -CH2-CH2- i -CH2O-;
każdy R6 niezależnie jeden od drugiego, jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksyl, grupę aminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, atom fluorowca, C1-6alkil i C1-6alkoksyl, przy czym alkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca; lub dwa sąsiadujące rodniki R6 mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik -R6-R6- wybrany z grupy obejmują cej -CH2-CH2-O- i -CH=CH-CH=CH-; i
R10 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym X=O lub NH; R1 i R2 jednocześnie oznaczają C1-6alkoksyl; m = 1;
Pir oznacza rodnik o wzorze (Ila), w którym R8 oznacza atom wodoru i n = 4; R3 oznacza rodnik o wzorze (Illb), w którym Z oznacza =CH-, d oznacza wią zanie podwójne, A oznacza pierś cień fenylowy, R4 oznacza C1-6alkil i R10 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystna jest pochodna izoksazoliny o wzorze
jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą albo jego stereochemiczny izomer.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o ogólnym wzorze (I) do zastosowania jako lek.
Innym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz aktywny składnik, która według wynalazku zawiera jako aktywny składnik skuteczną terapeutycznie ilość wyżej określonego związku o ogólnym wzorze (I).
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęku i zaburzeń wagi ciała.
PL 208 593 B1
W opisie tego zgłoszenia, alkil oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe posiadające od 1 do 6 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, heksyl; lub alkil określa cykliczne nasycone rodniki węglowodorowe posiadające od 3 do 6 atomów węgla, np. cyklopropyl, metylocyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Atom fluorowca odnosi się do atom fluoru, chloru, bromu i jodu. Rodniki alkilowe ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów fluorowca stanowią np. rodniki polifluorowcoalkilowe, jak np. difluorometyl i trifluorometyl.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole określa się jako sole zawierające terapeutycznie aktywne nietoksyczne sole addycyjne związków o wzorze (I) z kwasami. Sole te można otrzymywać przez traktowanie związków o wzorze (I) w formie zasadowej odpowiednimi kwasami, np. kwasami nieorganicznymi jak np. kwas fluorowcowodorowy, w szczególności kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy; kwasy organiczne, np. kwas octowy, kwas hydroksyoctowy, kwas propanowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy i kwas 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowy).
Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można także poddać konwersji do ich terapeutycznie aktywnych nietoksycznych soli addycyjnych z metalem lub aminą przez traktowanie odpowiednimi organicznymi i nieorganicznymi zasadami. Odpowiedni sole zasadowe obejmują np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, w szczególności sole litu, sodu, potasu, magnezu i wapnia, sole z organicznymi zasadami, takimi jak np. benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hybramina, i sole z aminokwasami, jak np. arginina i lizyna.
I odwrotnie, wymienione sole można przekształcać do wolnych form traktując odpowiednią zasadą lub kwasem.
Termin sól addycyjna stosowany w opisie tego zgłoszenia obejmuje także solwaty związków o wzorze (I), jak również ich sole. Takimi solwatami są np. hydraty i alkoholany.
Związki według wynalazku mogą tworzyć formy N-tlenkowe, w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku, szczególnie tych N-tlenków, w których jeden lub więcej atomów azotu piperazynylu jest N-utlenione.
Stosowany tu wcześniej termin „stereochemicznie izomeryczne formy określa wszystkie możliwe izomeryczne formy, które mogą mieć związki o wzorze (I). Jeśli nie wymieniono lub nie wskazano tego inaczej, chemiczne określenie związków dotyczy mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych izomerycznych form, przy czym te mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery i enancjomery zgodnie z podstawową budową cząsteczki. Dokładniej, stereogeniczne centra mogą mają konfigurację R lub S; podstawniki na dwuwartościowych cyklicznych (częściowo) nasyconych rodnikach mogą mieć konfigurację albo cis lub trans. Związki zawierające wiązania podwójne mogą mieć konfigurację E lub Z przy tych wiązaniach podwójnych. Stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I) są objęte zakresem wynalazku.
Według nomenklatury konwencyjnej CAS, gdy w cząsteczce występują dwa stereogeniczne centra o znanej konfiguracji bezwzględnej, oznaczenie R lub S jest przypisane (na podstawie zasady sekwencji Cahn'a-Ingold'a-Prelog'a) do centrum chiralnego o najniższym numerze, tj. centrum odniesienia. Konfiguracja drugiego stereogenicznego centrum jest wskazana przez zastosowanie względnych oznaczeń [R*,R*] lub [R*,S*], przy czym R* zawsze oznacza centrum odniesienia i [R*,R*] wskazuje centra o takiej samej chiralności oraz [R*,S*] wskazuje centra o różnej chiralności. Np. jeśli centrum chiralne o najniższym numerze w cząsteczce ma konfigurację S i drugie centrum ma konfigurację R, to oznaczenie stereochemii było by wyspecyfikowane jako S-[R*,S*]. Jeśli stosuje się oznaczenia „α i „β, to pozycja podstawnika o największym priorytecie przy asymetrycznym atomie węgla w układzie pierścieniowym z pierścieniem o najniższym numerze, jest arbitralnie zawsze w pozycji „α względem płaszczyzny określonej przez ten układ pierścieniowy. Pozycja podstawnika o największy priorytecie przy innym asymetrycznym atomie węgla w układzie pierścieniowym (atom wodoru w związkach o wzorze (I)) w stosunku do pozycji podstawnika o największym priorytecie przy atomie odniesienia jest określona jako „α, jeśli znajduje się on po tej samej stronie płaszczyzny wyznaczonej przez ten układ pierścieniowy, albo „β, jeśli znajduje się on po drugiej stronie płaszczyzny wyznaczonej przez ten układ pierścieniowy.
PL 208 593 B1
Związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mają co najmniej dwa centra stereogeniczne, odpowiednio określone a i b we wzorze (I). Z uwagi na kolejność postępowania w syntezie układu tricyklicznego, konfiguracja tych dwóch centrów asymetrii a i b jest wstępnie określona tak, aby względna konfiguracja centrum a była S*, a centrum b - R*.
Związki według wynalazku mogą tworzyć pochodne, zazwyczaj zwane „prolekami, tj. farmakologicznie aktywne związki, które ulegają degradacji in vivo z wytworzeniem związków według wynalazku. Proleki mają zazwyczaj (lecz nie zawsze) mniejszą moc u docelowego biorcy niż związki, do których ulegają degradacji. Proleki są szczególnie przydatne gdy pożądany związek ma chemiczne lub fizyczne właściwości, które sprawiają, że jego podawanie jest trudne lub nieefektywne. Np. pożądany związek może być tylko słabo rozpuszczalny, może być słabo przenoszony w poprzek śluzówkowego nabłonka albo może mieć niepożądanie krótki okres półtrwania w osoczu. Dalsze omówienie proleków można znaleźć Stella, V. J. i in., „Prodrugs, Drug Delivery Systems, 1985, str. 112-176, i Drugs, 1985, 29, str. 455-473.
Proleki farmakologicznie aktywnych związków według wynalazku będą na ogół związkami o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasem lub z zasadą, ich stereochemicznymi izomerami i ich formami N-tlenkowymi, posiadającymi grupę kwasową, która ulega estryfikacji lub amidowaniu. Takie zestryfikowane grupy kwasowe obejmują grupy o wzorze -COORx, w którym Rx oznacza C1-6alkil, fenyl, benzyl lub jedną spośród następujących grup:
Do amidowanych grup należą grupy o wzorze -CONRyRz, w którym Ry oznacza H, C1-6alkil, fenyl lub benzyl i Rz oznacza -OH, H, C1-6alkil, fenyl lub benzyl.
Związki według wynalazku posiadające grupę aminową można derywatyzować stosując keton lub aldehyd taki jak formaldehyd, z wytworzeniem zasady Mannich'a. Ta zasada zhydrolizuje w roztworze wodnym zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu.
Związki o wzorze (I) wytworzone opisanymi poniżej sposobami można zsyntetyzować w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można oddzielać od siebie znanymi w dziedzinie metodami rozdzielania. Związki racemiczne o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie diastereomeryczne sole na drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Następnie, te diastereomeryczne sole rozdziela się, np. metodą krystalizacji selektywnej lub frakcjonowanej i enancjomery uwalnia się przy pomocy zasady. Alternatywny sposób rozdzielania form enancjomerycznych związków o wzorze (I) wymaga chromatografii cieczowej z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Wspomniane czyste stereochemicznie formy izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich czystych stereochemicznie form izomerycznych odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to związek byłby korzystnie syntetyzowany stereospecyficznymi metodami wytwarzania. Te metody korzystnie wykorzystują enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Nieoczekiwanie wykazano, że związki według wynalazku mają selektywną aktywność inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) w połączeniu z dodatkową aktywnością antagonisty receptora a2-adrenergicznego i wykazują silną aktywność przeciwdepresyjną i/lub przeciwlękową i/lub aktywność kontrolującą wagę ciała bez właściwości uspokajających. Również z uwagi na ich selektywną aktywność inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) jak również antagonisty receptora a2-adrenergicznego, związki według wynalazku są także odpowiednio do leczenia i/lub zapobiegania chorobom, w których którakolwiek spośród aktywności pojedynczo, lub kombinacja wspomnianych aktywności, może mieć zastosowanie terapeutyczne. W szczególności, związki według wynalazku mogą być odpowiednie do leczenia i/lub profilaktyki w następujących chorobach:
Zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, obejmujących:
Zaburzenia nastroju, obejmujące szczególnie depresję główną, depresję z lub bez cech psychotycznych, cech katatonicznych, cech melancholicznych, cech atypowych lub poporodowego początku i, w przypadku nawracających epizodów, z lub bez sezonowości, dystymię, zaburzenie dwubiegunowe I, zaburzenie dwubiegunowe II, cyklotymię, nawracające krótkotrwałe zaburzenie depresyjne, mieszane
PL 208 593 B1 zaburzenie afektywne, zaburzenie dwubiegunowe nie określone inaczej, zaburzenie nastroju spowodowane ogólnym stanem medycznym, zaburzenie nastroju wywołane zażywaniem substancji psychoaktywnych, zaburzenie nastroju nie określone inaczej, sezonowe zaburzenie nastroju i przedmiesiączkowe zaburzenia nastroju.
Zaburzenia lękowe, obejmujące zespół lęku napadowego, agorafobię, zespół lęku napadowego bez agorafobii, agorafobię bez zespołu lęku napadowego w wywiadzie, fobię prostą, fobię społeczną, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół stresu pourazowego, ostry stres, zespół lęku uogólnionego, zaburzenie lękowe spowodowane ogólnym stanem medycznym, zaburzenie lękowe wywołane zażywaniem substancji psychoaktywnych i zaburzenie lękowe nie określone inaczej.
Zaburzenia stresowe związane z depresją i/lub lękiem, obejmujące ostrą reakcję stresową, zaburzenia adaptacyjne (krótkotrwała reakcja depresyjna, przedłużona reakcja depresyjna, mieszana reakcja lękowo-depresyjna, zaburzenie adaptacyjne z dominującym zaburzeniem innych emocji, zaburzenie adaptacyjne z dominującym zaburzeniem zachowania, zaburzenie adaptacyjne z mieszanym zaburzeniem emocji i zachowania, zaburzenia adaptacyjne z innymi wyszczególnionymi objawami dominującymi) i inne reakcje na ciężki stres.
Otępienie, zaburzenia pamięci i zaburzenia poznawcze nie określone inaczej, szczególnie otępienie spowodowane zaburzeniami zwyrodnieniowymi, uszkodzeniami, urazem, infekcjami, zaburzeniami naczyniowymi, toksynami, niedotlenieniem, niedoborem witamin lub zaburzeniami endokrynologicznymi, lub zaburzenia pamięci spowodowane alkoholem lub innymi przyczynami niedoboru tiaminy, obustronne uszkodzenie płata skroniowego spowodowane zapaleniem mózgu wywołanym przez Herpes simplex i innym zapaleniem płata limbicznego, utratę neuronów wtórną do niedotlenienia/hipoglikemii/ciężkich drgawek i zabiegu operacyjnego, zaburzeń zwyrodnieniowych, zaburzeń naczyniowych lub patologii wokół komory III.
Zaburzenia poznawcze spowodowane upośledzeniem funkcji poznawczych wynikającym z innych stanów medycznych.
Zaburzenia osobowości, obejmujące osobowość paranoidalną, osobowość schizoidalną, osobowość schizotypową, osobowość antysocjalną, osobowość graniczną, osobowość histrioniczną, osobowość narcystyczną, osobowość lękliwą, osobowość zależną, osobowość obsesyjno-kompulsyjną i osobowość nie określoną inaczej.
Zaburzenia schizoafektywne wynikające z różnych przyczyn, obejmujące zaburzenia schizoafektywne typu maniakalnego, typu depresyjnego, typu mieszanego, schizofrenię paranoidalną, zdezorganizowaną, katatoniczną, niezróżnicowaną i zejściową, zaburzenie przypominające schizofrenię, zaburzenie schizoafektywne, zaburzenia urojeniowe, krótkotrwałe zaburzenia psychotyczne, zaburzenia psychotyczne indukowane, zaburzenia psychotyczne wywołane zażywaniem substancji psychoaktywnych i zaburzenia psychotyczne nie określone inaczej.
Akinezę, objawy akinezy i sztywności, dyskinezę i parkinsonizm polekowy, zespół Gillesa de la Tourette'a i jego objawy, drżenie, pląsawice, drgawki kloniczne mięśni, tiki i dystonię.
Zespół hiperkinetyczny z deficytem uwagi (ADHD).
Chorobę Parkinsona, parkinsonizm polekowy, parkinsonizm po przebyciu zapalenia mózgu, postępujące porażenie nadjądrowe, mnoga atrofia układowa, degeneracja korowo-podstawna, zespół otępienny w parkinsonizmie/ALS i zwapnienie zwojów podstawy.
Otępienie typu Alzheimera, z wczesnym lub późnym początkiem, z obniżonym nastrojem.
Zaburzenia behawioralne i zaburzenia zachowania w otępieniu i u osób opóźnionych umysłowo, obejmujące niepokój ruchowy i pobudzenie.
Pozapiramidowe zaburzenia ruchowe.
Zespół Downa.
Akatyzję.
Zaburzenia odżywiania, obejmujące jadłowstręt psychiczny, atypowy jadłowstręt psychiczny, żarłoczność psychiczną, atypową żarłoczność psychiczną, przejadanie się związane z innymi zaburzeniami psychologicznymi, wymioty związane z innymi zaburzeniami psychologicznymi i nie wyszczególnione zaburzenia odżywiania.
Otępienie związane z AIDS.
Przewlekłe stany bólowe, obejmujące ból neuropatyczny, ból zapalny, ból nowotworowy i ból pooperacyjny po zabiegu operacyjnym, w tym dentystycznym zabiegu operacyjnym. Te wskazania mogą także obejmować ostry ból, ból mięśni szkieletowych, ból lędźwiowo-krzyżowy, ból kończyn górnych, zespoły bólu tkanki włóknisto-mięśniowej i mięśniowo-powięziowej, ból powięzi jamy ustnej,
PL 208 593 B1 ból brzucha, ból fantomowy; nerwoból nerwu trójdzielnego i atypowy ból twarzy, uszkodzenie korzeni nerwów i zapalenie pajęczynówki, ból geriatryczny, ból ośrodkowy i ból zapalny.
Choroby neurodegeneracyjne, obejmujące chorobę Alzheimera, 0 pląsawicę Huntingtona, chorobę Creutzfelda-Jacoba, chorobę Picka, zaburzenia demielinizacyjne, takie jak stwardnienie rozsiane i ALS, inne neuropatie i nerwobóle, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, udar i uraz głowy.
Zaburzenia związane z przyjmowaniem substancji psychoaktywnych, obejmujące:
Uzależnienie od substancji lub jej nadużywanie z lub bez uzależnienia fizjologicznego, szczególnie gdzie substancja oznacza alkohol, amfetaminę, substancje podobne do amfetaminy, kofeinę, konopie, kokainę, halucynogeny, środki do inhalacji, nikotynę, opioidy, fencyklidynę, związki podobne do fencyklidyny, środki uspokajająco-nasenne, benzodiazepiny i/lub inne substancje, szczególnie przydatne do leczenia odstawienia od powyższych substancji i delirium spowodowanego odstawieniem alkoholu.
Zaburzenia nastroju wywołane szczególnie przez alkohol, amfetaminę, kofeinę, konopie, kokainę, halucynogeny, środki do inhalacji, nikotynę, opioidy, fencyklidynę, środki uspokajające, środki nasenne, środki przedwiekowe i inne substancje.
Zaburzenia lękowe wywołane szczególnie przez alkohol, amfetaminę, kofeinę, konopie, kokainę, halucynogeny, środki do inhalacji, nikotynę, opioidy, fencyklidynę, środki uspokajające, środki nasenne, środki przedwiekowe i inne substancje i zaburzenia adaptacyjne z niepokojem.
Rzucenie palenia.
Kontrola wagi ciała, w tym otyłości.
Zaburzenia i zakłócenia snu obejmujące:
Dyssomnie i/lub parasomnie jako pierwotne zaburzenia snu, zaburzenia snu związane z innymi zaburzeniami umysłowymi, zaburzenia snu spowodowane ogólnym stanem medycznym i zaburzenia snu wywołane zażywaniem substancji psychoaktywnych.
Zaburzenia rytmu okołodobowego.
Poprawę jakości snu.
Zaburzenia funkcji płciowych, obejmujące zaburzenia f gotowości seksualnej, zaburzenia wzbudzenia seksualnego, zaburzenia orgazmu, zaburzenia seksualne przebiegające z bólem, zaburzenia seksualne spowodowane ogólnym stanem medycznym, zaburzenia seksualne wywołane zażywaniem substancji psychoaktywnych i zaburzenia seksualne nie określone inaczej.
Niniejszy wynalazek dotyczy więc także związków o zdefiniowanym tu powyżej wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub zasadami, ich stereochemicznych form izomerycznych, ich postaci N-tlenkowych, jak również ich proleków do zastosowania jako lek. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub zasadami, jego stereochemicznych form izomerycznych, jego postaci N-tlenkowej, jak również jego proleków do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęku i zaburzeń wagi ciała lub ogólnie dowolnej spośród chorób wymienionych powyżej.
Związki według wynalazku mogą także być odpowiednie w dodatkowym leczeniu i/lub profilaktyce w powyżej wyszczególnionych chorobach w połączeniu ze środkami przeciwdepresyjnymi, środkami przedwiekowymi i/lub środkami przeciwpsychotycznymi, które są obecnie dostępne lub w trakcie opracowywania, albo które będą dostępne w przyszłości, w celu poprawy skuteczności i/lub zapoczątkowania działania. Ocenia się to w modelach na gryzoniach, w których wykazano aktywność środków przeciwdepresyjnych, środków przedwiekowych i/lub środków przeciwpsychotycznych. Np. związki oceniono w połączeniu ze środkami przeciwdepresyjnymi, środkami przedwiekowymi i/lub środkami przeciwpsychotycznymi pod względem osłabienia hypertermii wywołanej przez stres.
Związki o wzorze (I) mogą znaleźć zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych zawierających oprócz związków według wynalazku jeden lub więcej innych związków wybranych spośród takich jak grupa środków przeciwdepresyjnych, środków przedwiekowych i środków przeciwpsychotycznych jak również do zastosowania takiej kompozycji do wytwarzania leku przeznaczonego do poprawy skuteczności i/lub zapoczątkowania działania w leczeniu depresji i/lub niepokoju.
Wiązanie in vitro receptora i transportera neurotransmitera i badania transdukcji sygnału można stosować aby ocenić aktywność antagonistyczną wobec receptora a2-adrenergicznego i aktywność inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) związków według wynalazku. Jako wskaźniki penetracji do OUN i mocy blokowania odpowiednio receptorów a2-adrenergicznych i przekaźników serotoniny, można stosować zajmowanie ex vivo receptora a2-adrenergicznego i przekaźnika serotoniny.
PL 208 593 B1
Jako wskaźniki antagonizmu wobec receptora a2-adrenergicznego in vivo, można stosować nawrót utraty odruchu postawy, obserwowany u szczurów po podskórnym zastrzyku lub doustnym podawaniu związku przed dożylnym podaniem metomidyny u szczurów (test metomidyny). Jako wskaźniki aktywności hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT), można stosować hamowanie drgania głowy i pobudzenia u szczurów, obserwowane po podskórnym zastrzyku lub doustnym podawaniu związku przed podskórnym podaniem p-chloroamfetaminy u szczurów (test pCA).
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i, jako aktywny składnik, związek według wynalazku w terapeutycznie skutecznej ilości. Związki według wynalazku lub dowolną ich podgrupę można komponować w różne postacie farmaceutyczne do celów podawania. Jako odpowiednie kompozycje można cytować wszystkie kompozycje stosowane zazwyczaj do systemowego podawania leków. W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, skuteczną ilość poszczególnego związku, ewentualnie w formie soli addycyjnej, jako aktywny składnik łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który może przybierać rozmaite formy zależnie od postaci preparatu wymaganej do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są wskazane w jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej, w szczególności, do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego, pozajelitowego lub inhalacyjnego. Np. do przygotowania kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolne zwykłe ośrodki farmaceutyczne takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. w przypadku preparatów płynnych do podawania doustnego takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub stałe nośniki takie jak skrobie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszymi postaciami doustnej jednostkowej postaci dawkowania, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe farmaceutyczne nośniki. Do kompozycji pozajelitowych, nośnik będzie zazwyczaj zawierać sterylną wodę, co najmniej w dużej części, chociaż można włączyć inne składniki, np. wspomagające rozpuszczalność. Można wytworzyć np. roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. Włączone są tu także preparaty w postaci stałej, które mają być poddane konwersji, krótko przed użyciem, do preparatów w postaci płynnej. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek wzmagający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnych właściwościach, w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie mają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Wspomniane dodatki mogą ułatwić podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne w wytwarzaniu pożądanych kompozycji. Te kompozycje można podawać na różne sposoby, np. jako opatrunek przezskórny, jako lek do nakładania miejscowego, jako maść.
Dla łatwości podawania i jednolitości dawkowania W szczególnie korzystne jest przygotowanie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania. Jednostkowa postać dawkowania tu stosowana odnosi się do fizycznie oddzielnej jednostki odpowiedniej jako jednostkowa dawka, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość aktywnego składnika obliczona w celu wytworzenia pożądanego efektu terapeutycznego w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (obejmujące tabletki z nacięciem lub powleczone), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, czopki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania itp., i ich oddzielone wielokrotności.
Związki według wynalazku można na ogół wytwarzać w kolejnych etapach, z których każdy jest znany w dziedzinie.
W szczególności, związki o wzorze (I) z rodnikiem Pir o wzorze (Ila) można wytworzyć metodą reakcji nukleofilowego podstawienia z zastosowaniem podstawionej piperazyny o wzorze (V) na związku pośrednim o wzorze (IV). Te reakcje można prowadzić obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan, metyloizobutylketon lub N,N'-dimetyloformamid, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu, węglan sodu lub trietyloamina, albo nawet bez zasady, stosując w tym drugim przypadku nadmiar reagenta o wzorze (V). Dogodny zakres temperatur reakcji jest pomiędzy 100°C i 150°C.
PL 208 593 B1
W związku (IV), L oznacza dowolną, odpowiednią, reaktywną grupę opuszczając ą, w szczególności atom fluorowca, takiego jak chlor, brom lub jod lub grupa sulfonyloksylowa, taka jak metylosulfonyloksy lub 4-metylobenzenosulfonyloksy.
Związki o wzorze (I) z rodnikiem Pir o wzorze (Ila) można także wytwarzać na drodze 2-etapowego schematu reakcji, według którego związek pośredni o wzorze (IV) poddaje się najpierw reakcji z podstawioną piperazyną o wzorze (VII), po czym rodnik R3 wprowadza się do cząsteczki. Warunki reakcji są podobne do opisanych powyżej dla związków o wzorze (VI).
ności atom fluorowca, takiego jak chlor, brom lub jod albo grupę sulfonyloksylową, taką jak metylosulfonyloksy lub 4-metylobenzenosulfonyloksy.
W związku pośredni (VII), jeden spośród funkcyjnych atomów azotu może takż e być zabezpieczony, np. grupą tert butyloksykarbonylową.
W związku (IX), L oznacza dowolną odpowiednią, reaktywną grupę opuszczającą, w szczególności atom fluorowca, takiego jak chlor, brom lub jod albo grupę sulfonyloksylową, taką jak metylosulfonyloksy lub 4-metylobenzenosulfonyloksy. Jako związek (IX) można także stosować R3-CHO.
Związki o wzorze (I) z rodnikiem Pir o wzorze (Ila) można także wytwarzać na drodze 2-etapowego schematu reakcji, według którego związek pośredni o wzorze (VIII) poddaje się reakcji z kwasem o wzorze (X), a następnie redukcji karbonylowej grupy funkcyjnej związku poś redniego (XI). Reakcje według etapu 1 można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, dichlorometan, tetrahydrofuran, dimetyloformamid lub ich mieszanina, stosując dowolne metody znane fachowcom w dziedzinie, z zastosowaniem reagentów kondensacyjnych, takich jak 1,1'-karbonylodiimidazol, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid lub metodą poprzedniej transformacji kwasu karboksylowego o wzorze (X) do jego odpowiedniego chlorku kwasowego. Reakcje pokazane w etapie 2 moż na be
PL 208 593 B1 przeprowadzać stosując odpowiedni czynnik redukujący, taki jak wodorek litowoglinowy lub wodorek glinu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie. Na ogół, reakcje te prowadzi się w temperaturze w zakresie pomiędzy -20°C i temperaturą pokojową.
W związkach pośrednich (XI) i (XII), grupa A reprezentuje ewentualnie podstawiony aromatyczny, homocykliczny lub heterocykliczny układ pierścieniowy obejmujący częściowo lub całkowicie uwodorniony łańcuch węglowodorowy o maksymalnie 5 atomach, w którym jeden lub więcej atomów węgla może być zastąpione przez jeden lub więcej atomów wybranych spośród takich jak atom tlenu, azotu i siarki, przy czym ten układ pierścieniowy jest przyłączony do określonego powyżej rodnika Pir.
Podstawniki R1 i R2 i można zamienić lub poddać wzajemnej interkonwersji metodami dobrze znany w dziedzinie, takimi jak demetylowanie, acylowanie, estryfikacja, aminowanie i amidowanie.
Substancje wyjściowe i pewne związki pośrednie są związkami albo dostępnymi na rynku albo można je wytworzyć w typowych reakcjach, znanych na ogół w dziedzinie. Np. związki pośrednie o wzorze (IV), w których X=O moż na wytworzyć według następującego schematu reakcji (Schemat 1):
W związku poś rednim (XIV), L oznacza dowolną odpowiednią , reaktywną grupę opuszczają c ą , w szczególnoś ci atom fluorowca, takiego jak chlor, brom lub jod albo grupę sulfonyloksylową , taką jak metylosulfonyloksy lub 4-metylobenzenosulfonyloksy. Ponadto, Alk w związku pośrednim (XIV) oznacza dowolną grupę C1-6alkilową, w szczególności etylową i m ma znaczenie podane dla wzoru (I).
Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym X=NH można także wytwarzać sposobem równoważnym do powyższego etapu 1, pod warunkiem, że związek pośredni (XIII) jest zastąpiony przez jego analog aminowy (XVI), korzystnie z grupą aminową zabezpieczoną np. grupą COCF3-. Etap alkilowania można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, jak np. tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w obecnoś ci mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu lub potasu, oraz dodanie eteru koronowego, takiego jak 18-crown-6 lub 15-crown-5. Dogodny jest zakres temperatur reakcja pomiędzy temperaturą pokojową i 60°C.
PL 208 593 B1
Związki pośrednie o wzorze (XVII) przekształca się do oksymów o wzorze (XVIII) stosując znane w dziedzinie techniki, takie jak zastosowanie chlorowodorek hydroksyloaminy w obecności NaHCO3 lub pirydyny w obojętnym rozpuszczalniku, np. etanolu. Związek pośredni (XVIII) utlenia się do jego tlenku nitrylu i poddaje wewnątrzcząsteczkowej cykloaddycji in situ, uzyskując związek o wzorze (XIX). Takie utlenianie można prowadzić stosując roztwór podchlorynu sodu w obecności trietyloaminy w oboję tnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan w temperaturze pokojowej. Utlenianie moż na także prowadzić z zastosowaniem Chloraminy-T (sól sodowa N-chloro-4-metylobenzenosulfonoami du), mieszając i ogrzewając w rozpuszczalniku takim jak etanol (w temperaturze wrzenia). W tym etapie powstają dwa centra stereochemiczne a i b wskazane we wzorze (I).
Związek o wzorze (XX) można otrzymać stosując metody znane w dziedzinie, na przykład redukcję związku karbonylowego o wzorze (XIX) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, np. borowodorku sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, alkohol, tetrahydrofuran lub ich mieszanina, na ogół w temperaturze pokojowej.
Związek pośredni o wzorze (IV) można wytworzyć ze związku pośredniego o wzorze (XX) stosując standardowe techniki. Tak więc, reakcja z chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem 4-metylobenzenosulfonylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, np. di12
PL 208 593 B1 chlorometanie, w temperaturze reakcji w zakresie pomiędzy od 0°C do temperatury pokojowej, prowadzi do odpowiedniej pochodnej sulfonyloksylowej związku pośredniego (IV). Odpowiednią fluorowco-pochodną można także wytwarzać traktując np. związek pośredni o wzorze (XX) trifenylofosfiną, w obecnoś ci tetrachlorometanu, w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, mieszają c i ogrzewając mieszaninę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Oczywiste jest, że produkty powyższych i przedstawionych dalej reakcji można wydzielić ze środowiska reakcji i, jeśli to konieczne, oczyszczać potem metodami znanymi na ogół w dziedzinie, takimi jak ekstrakcja, krystalizacja i chromatografia. Ponadto widoczne jest, że produkty reakcji występujące w więcej niż jednej formie enancjomerycznej, można wydzielać z ich mieszanina znanymi technikami, w szczególności metodą preparatywnej chromatografii, takiej jak preparatywna HPLC. Typowo, związek pośredni związki (IV) i końcowe związki o wzorze (I) można rozdzielać na ich formy enancjomeryczne.
Związki według wynalazku, w których X=CH2, można wytwarzać według następującego schematu reakcji (Schemat 2), według którego pośredni związek o wzorze (V) poddaje się najpierw N-alkilowaniu z zastosowaniem dihalopochodnej o wzorze (XX), standardowymi technikami, w obecności lub bez zasady i w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, oraz w temperaturze reakcji w zakresie pomiędzy temperaturą pokojową i 80°C, uzyskując związek pośredni o Wzorze (XXI). Aldehyd o wzorze (XXII) poddaje się reakcji z tert-butyloaminą w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak toluen, mieszając i ogrzewając w temperaturze wrzenia z usuwaniem wody z zastosowaniem standardowego urządzenia, takiego jak rozdzielacz Dean'a-Stark'a, z uzyskaniem iminy o wzorze (XXIV). C-alkilowanie pośredniego związku o wzorze (XXIV) z zastosowaniem związku pośredniego o wzorze (XXI) można zrealizować w obecności pochodnej alkilolitu, takiej jak n-butylolit, w obojętnej atmosferze i w suchym obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze w zakresie pomiędzy -78°C i 0°C, z uzyskaniem związku pośredniego o wzorze (XXV). Związek pośredni o wzorze (XXVI) można wytworzyć na drodze reakcji związku o wzorze (XXV) z hydroksyoaminą, w obecności zasady takiej jak wodorowęglan sodu, w rozpuszczalniku takim jako niższy alkohol alkilu jak etanol, na ogół w temperaturze pokojowej. Na koniec, utlenianie pochodnej oksymu o wzorze (XXVI) do jego tlenku nitrylu i późniejszą cykloaddycję in situ do związku o wzorze (XXVII), można osiągnąć podobnymi standardowymi technikami, jak te opisane powyżej dla związku pośredniego o wzorze (XVIII), z wytworzeniem związków o wzorze (XIX).
PL 208 593 B1
Oczywiste jest, że ujawnione powyżej etapy reakcji można przystosować do specyficznych produktów reakcji. Ujawnione etapy reakcji można przeprowadzać w jakikolwiek sposób znany specjalistom, obejmujący reakcje w roztworze lub w fazie stałej, przy czym w tym drugim sposobie, produkty reakcji są związane z żywicznym materiałem i są - w końcowym etapie rozerwania - uwalniane z żywicznego materiału. Przykłady takich rozwiązań i adaptacji ujawniono dalej jako przykłady w tym zgłoszeniu.
Związek, kwas 3,3a,4,5-tetrahydronafto[1,2-c]izoksazolo-3-octowy (wzór (IV), w którym każdy z R1 i R2 oznacza H, m=0, X=CH2 i L=COOH), ujawniony w Synthetic Communications, 27(16), 2733-2742 (1997) jako związek pośredni w syntezie związków przeciwzapalnych, przeciwbólowych i przeciw-gorączkowych, wyłącza się z ochrony patentowej.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
PL 208 593 B1
Część doświadczalna
W tym zgł oszeniu stosuje się nastę pują cy system numeracji atomów wę gla pierś cienia w zwią zkach o wzorze (I):
Dla pewnych związków nie określono doświadczalnie bezwzględnej konfiguracji stereochemicznej stereogenicznego atomu (atomów) węgla. W tych przypadkach, stereochemiczna forma izomeryczna, którą wydzielono najpierw jest wskazana jako „A, a druga jako „B, bez dalszego odniesienia do faktycznej konfiguracji stereochemicznej. Jednakże, te formy izomeryczne „A i „B mogą być jednoznacznie scharakteryzowane przez fachowca w dziedzinie z zastosowaniem znanych metod takich jak np. dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego. Stereogeniczne centra a i b we wzorze (I) mają odpowiednio w pierścieniu numery 3a i 3.
Jak stosuje się poniżej, „DMF określa N,N-dimetyloformamid, „DIPE określa eter diizopropylowy i „THF określa tetrahydrofuran.
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A1.a
Otrzymywanie związku pośredniego 1
Roztwór estru metylowego kwasu 4-bromo-2-butenowego (0,1647 mola) w DMF (50 ml) dodano kroplami do mieszaniny 2-hydroksy-4,5-dimetoksybenzaldehydu (0,0823 mola) i K2CO3 (0,1647 mola) w DMF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przesączono i przesącz odparowano do suchej masy. Pozostałość przemyto 10%-owym wodnym roztworem
NaOH, następnie ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono, i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto eterem dietylowym, następnie osuszono. Uzyskano 20 g związku pośredniego 1 (87%).
P r z y k ł a d A1.b
Otrzymywanie związku pośredniego 2
Hydroksyoaminę (0,045 mola) dodano do roztworu związku pośredniego 1 (0,041 mola) w etanolu (150 ml). Dodano pirydynę (57 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie wylano do wody i zakwaszono stężonym HCl. Tę mieszaninę ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono, i rozpuszczalnik odpaPL 208 593 B1 rowano. Uzyskano 11,7 g (96%, wydajność surowego produktu). Próbkę (2 g) oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto eterem dietylowym, następnie osuszono. Uzyskano 0,9 g związku pośredniego 2 .
P r z y k ł a d A1.c
Otrzymywanie związku pośredniego 3
NaOCl, 5% (130 ml) dodano kroplami do mieszaniny związku pośredniego 2 (0,037 mola) i Et3N (1 ml) w CH2Cl2 (220 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przemyto wodą, osuszono (Na2SO4), przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/2-propanon 100/0 i 95/5). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 5,8 g (54%, użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania). Próbkę (2 g) krystalizowano z EtOAc. Osad odsączono i osuszono. Uzyskano 1,7 g związku pośredniego 3.
P r z y k l a d A1.d
Otrzymywanie związku pośredniego 4
NaBH4 (0,043 mola) dodano porcjami do roztworu związku pośredniego 3 (0,017 mola) w THF (50 ml) i H2O (5 ml), mieszano i chłodzono na łaźni lodowej. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. 2-propanon dodano mieszając jeszcze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5) i metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Próbkę (1,8 g) potraktowano eterem dietylowym, następnie osuszono. Uzyskano 1,2 g związku pośredniego 4 (59%).
P r z y k ł a d A1.e
Otrzymywanie związku pośredniego 5
Et3N (0,016 mola) dodano do roztworu związku pośredniego 4 (wytworzonego według A3) (0,0109 mola) w CH2CI2 (60 ml). Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano chlorek metanosulfonylu (0,012 mola) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Następnie, mieszaninę przemyto wodą, osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 3,5 g związku pośredniego 5 (82%, użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania).
PL 208 593 B1
P r z y k ł a d A1.f
Otrzymywanie związku pośredniego 6
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. BBr3 (0,04368 mola) dodano kroplami do mieszanego roztworu związku pośredniego 5 (wytworzonego według A1.e) (0,00873 mola) w CH2CI2 (100 ml), ochłodzono do temperatury -78°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury 40°C i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w temperaturze -40°C. Następnie, mieszaninę wylano do wodą z lodem i ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3), następnie metodą HPLC (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5 do 90/10). Zebrano dwie grupy frakcji produktu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,750 g związku pośredniego 6 (26%).
P r z y k ł a d A1.g
Otrzymywanie związku pośredniego 7
Mieszaninę związku pośredniego 5 (wytworzonego według A1.d) (0,0422 mola) i piperazynę (0,1267 mola) w 1,4-dioksanie (15 ml) mieszano przez 2 godzin w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto wodą i ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 13 g związku pośredniego 7 (NMR: 85%).
P r z y k ł a d A1.h
Związek pośredni 5 (wytworzony według A1.e) (200 g, 0,58 mola) rozdzielono na jego enancjomery metodą chiralnej chromatografii kolumnowej na kolumnie LC110-2 z fazą 0f stacjonarną CHIRALPAK-AD (2000 g, ciśnienie upakowania - 45 barów, zakres detektora - 2,56, długości fali - 240 nm, temperatura - 30°C; roztwór nastrzykiwany - 200 g w 8,4 L CH3CN; następnie dodano 19,6 L metanolu (+ 2% etanolu), po czym przesączono; objętość nastrzyku - 700 ml; eluent: CH3OH/CH3CN 70/30 objętościowo). Zebrano dwie grupy frakcji produktu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 95 g związku pośredniego 8.
P r z y k ł a d A1.i
Otrzymywanie związku pośredniego 9
PL 208 593 B1
Mieszaninę związku pośredniego 8 (wytworzonego według A1.h) (0,0728 mola) i 1-(tert-butyloksykarbonylo)piperazyny (0,087 mola) w dioksanie (500 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i dodano CH2CI2. Dodano także H2O i NaOH (50%) i mieszaninę ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek pośredni 9.
P r z y k ł a d A1.j
Otrzymywanie związku pośredniego 10
Mieszaninę związku pośredniego 9 (0,00318 mola) i kwasu 2,2,2-trifluorooctowego (189 ml) w CH2CI2 (500 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w CH2CI2. Dodano NaOH (50%) i mieszaninę ekstrahowano. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 100/0;95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 14,32 g związku pośredniego 10 (59%).
P r z y k ł a d A1.k
Otrzymywanie związku pośredniego 11
Mieszaninę związku pośredniego 10 (0,00599 mola), 1-chloro-2-propanonu (0,00599 mola) i K2CO3 (0,01199 mola) w DMF (200 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Organiczny roztwór przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano (z ilościową wydajnością) związek pośredni 11.
P r z y k ł a d A1.l
Otrzymywanie związku pośredniego 12
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Mieszaninę kwasu 3,4-dihydro-2-naftalenokarboksylowego (0,0043 mola) i 1,1'-karbonylobis[1H-imidazol] (0,0047 mola) w suchym CH2Cl2 mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano roztwór związku pośredniego 7 (wytworzony według A1.g) (0,0043 mola) w suchym CH2CI2 i uzyskany roztwór mieszano przez około 24 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór przemyto wodą, następnie ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość
PL 208 593 B1 oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,4 g związku pośredniego 12 (22%).
P r z y k ł a d A1.m Otrzymywanie związku pośredniego 13
Bromek etenylotrifenylofosfoniowy (0,0025 mola) dodano do roztworu związku pośredniego 7 (wytworzonego według A1.g) (0,003 mola) w CH2CI2 (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,2 g związku pośredniego 13 i użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d A1.n
Do roztworu kwasu (E)-3-jodo-2-metylopropenowego (0,009 mola) w suchym CH2CI2 (100 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze przepływającego azotu, dodano 1,1'-karbonylobis[1Himidazol] (0,0099 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie dodano związek pośredni 7 (wytworzony według A1.g) (0,009 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, przemyto H2O i solanką, osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (biała pianka) oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 3,82 g związku pośredniego 14 (białe ciało stałe, 81%).
P r z y k ł a d A1.o
Otrzymywanie związku pośredniego 15
Roztwór LiAlH4, 1,0 M/THF (0,00848 mola) w THF (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze przepływającego azotu w temperaturze -20°C. AICI3 (0,0093 mola) dodano w jednej porcji i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -20°C przez 10 minut. Roztwór związku pośredniego 14 (wytworzony według A1.n) (0,0077 mola) w THF (100 ml) dodano kroplami i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -20°C przez 1 godzinę. Nasycony
PL 208 593 B1
NH4Cl-roztwór 20% dodano kroplami w temperaturze -10°C i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Do zawiesiny dodano H2O i ekstrahowano CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano Et2O i osuszono. Otrzymano 3,73 g związku pośredniego 15 (białe ciało stałe, 94%).
P r z y k ł a d A1.p
Otrzymywanie związku pośredniego 16
Mieszaninę związku pośredniego 7 (wytworzonego według A1.g) (0,015 mola), 1-chloro-2-propanonu (0,015 mola) i K2CO3 (0,030 mola) w CH3CN (60 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano.
Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 4,79 g związku pośredniego 16 (82%).
P r z y k ł a d A1.q
Otrzymywanie związku pośredniego 17
NaBH4 (0,0128 mola) dodano porcjami do roztworu związku pośredniego 16 (wytworzonego według A1.p) (0,0051 mola) i H2O (3,2 ml) w THF (40,5 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie potraktowano 10%-owym wodnym roztworem NH4CI. Tę mieszaninę ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 1,6 g związku pośredniego 17 (80%).
P r z y k ł a d A1.r
Otrzymywanie związku pośredniego 18
Związek pośredni 7 (wytworzony według A1.g) (0,03 mola) rozpuszczono w CH3CN (200 ml) i dodano K2CO3 (0,27 ml). Dodano oksiranometanol (0,27 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez weekend w temperaturze 60°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC ((1) eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5, następnie (2) eluent:
PL 208 593 B1
CH2Cl2/CH3OH 90/10). Zebrano frakcje produktu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 7,5 g (61%) czystego związku pośredniego 18 i 3,5 g mieszaniny substancja wyjściowa/związek docelowy 1/1.
P r z y k ł a d A1.s
Otrzymywanie związku pośredniego 19
Związek pośredni 18 (wytworzony według A1.r) (0,0012 mola) rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml). Dodano roztwór soli sodowej kwasu nadjodowego (0,0024 mola) w NaHCO3/H2O (q.s.) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez 2 godziny. Mieszaninę podzielono pomiędzy wodę i CH2Cl2. Oddzielona warstwę organiczna przemyto solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,430 g związku pośredniego 19 (wydajność ilościowa; użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania).
P r z y k ł a d A2.a
Otrzymywanie związku pośredniego 20
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Roztwór 2,2,2-trifluoro-N-(2-formylofenylo)acetamid, (0,1869 mola) w DMF (375 ml) dodano kroplami do NaH (0,2055 mola) w DMF (375 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Kroplami dodano roztwór estru metylowego kwasu 4-bromo-3-butenowego (0,2803 mola) w DMF (200 ml). Następnie dodano 18-crown-6 (ilość katalityczna). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godzin w temperaturze 60°C, następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto w wodzie i ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heksan 90/10, 100/0 oraz CH2Cl2/2-propanon 96/4, 90/10 i 80/20). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 44,37 g związku poś redniego 20 (75%, użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania).
P r z y k ł a d A2.b
Otrzymywanie związku pośredniego 21
PL 208 593 B1
Hydroksyoaminę (0,169 mola) i pirydynę (0,211 mola) dodano do roztworu związku pośredniego 20 (wytworzonego według A2.a) (0,1407 mola) w etanolu (450 ml) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto 10%-owym roztworem kwasu cytrynowego, następnie ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 45,76 g związku pośredniego 21 (98%, użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania).
P r z y k ł a d A2.c
Otrzymywanie związku pośredniego 22
Mieszaninę związku pośredniego 21 (wytworzonego według A2.b) (0,0658 mola) i soli sodowej N-chloro-4-metylobenzenosulfonoamidu (0,0658 mola) w etanolu (500 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszanina zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, przesączono przez dikalit oraz przesącz przemyto wodą i solanką, następnie ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/2-propanon 100/0, 96/4, 90/10 i 80/20). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (syrop) krystalizowano z heksanu, następnie przemyto DIPE i osuszono. Uzyskano 12,32 g związku pośredniego 22 (57%).
P r z y k ł a d A2.d
Otrzymywanie związku pośredniego 23
NaBH4 (0,0289 mola) dodano porcjami do mieszaniny związku pośredniego 22 (wytworzonego według A2.c) (0,0116 mola) w THF (81 ml) i H2O (6,8 ml), mieszano i chłodzono na łaźni lodowej. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę potraktowano nasyconym wodnym roztworem NH4CI, po czym ekstrahowano EtOAc. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto CH2CI2, następnie krystalizowano z EtOAc. Osad odsączono i osuszono. Uzyskano 0,9 g związku pośredniego 23 (38%).
P r z y k ł a d A2.e
Otrzymywanie związku pośredniego 24
PL 208 593 B1
Mieszaninę związku pośredniego 23 (wytworzonego według A2.d) (0, 001468 mola) i trifenylofosfiny (0, 001909 mola) w tetrachlorometanie (30 ml) i THF (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heksan 90/10, następnie 100/0). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z metanolu. Osad odsączono i osuszono. Uzyskano 2,6 g związku pośredniego 24 (79%).
P r z y k ł a d A3.a
Otrzymywanie związku pośredniego 25
1-piperazynkarboksylan 1,1-dimetyloetylu (0,02 mola) dodano porcjami do roztworu 1,4-dichloro-2-butenu (0,025 mola) w CHCI3 (60 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny.
Reakcję zatrzymano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtOAc). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 2,2 g związku pośredniego 25 (40%).
P r z y k ł a d A3.b
Reakcję prowadzono w atmosferze przepływającego azotu. Mieszaninę NaH, 60% (0,0579 mola) i 18-crown-6 (ilość katalityczna) w THF (25 ml) ochłodzono. Porcjami dodano mieszaninę 2-amino4,5-dimetoksybenzaldehydu (0,0579 mola) w THF (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Porcjami dodano mieszaninę związku pośredniego 25 (wytworzonego według A3.a) (0,0386 mola) w THF (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni i następnie potraktowano NH4CI (10%). Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1 i 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 5,5 g związku pośredniego 26 (23%).
P r z y k ł a d A3.c
Otrzymywanie związku pośredniego 27
Reakcję prowadzono w atmosferze przepływającego azotu. Mieszaninę związku pośredniego 26 (wytworzonego według A2.b) (0,02 mola) w THF (80 ml) i 18-crown-6 (ilość katalityczna) dodano
PL 208 593 B1 porcjami do mieszaniny NaH, 60% (0,03 mola) w THF (20 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut i porcjami dodano bezwodnik kwasu trifluorooctowego (0,022 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, potraktowano ją roztworem NH4CI (20%), następnie ekstrahowano CH2CI2 i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (CH2CI2/CH3OH 99/1 i 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 5,3 g związku pośredniego 27 (58%).
P r z y k ł a d A3.d
Otrzymywanie związku pośredniego 28
Mieszaninę związku pośredniego 27 (wytworzonego według A3.c) (0,0115 mola), hydroksyoaminy (0,0126 mola) i NaHCO3 (0,023 mola) w absolutnym etanolu (60 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, odsączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Otrzymano 5, 8 g związku pośredniego 28 (95%).
P r z y k ł a d A3.e
Otrzymywanie związku pośredniego 29
1-chloro-2,5-pirolidynodion (0,0272 mola) dodano porcjami do roztworu związku pośredniego 28 (wytworzonego według A3.d) (0,0109 mola) w CH2Cl2 (100 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Kroplami dodano Et3N (0,0272 mola). Mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, reakcję zatrzymano 10%-owym roztworem K2CO3, następnie ekstrahowano i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Otrzymano związek pośredni 29.
P r z y k ł a d A3.f
Otrzymywanie związku pośredniego 30
Mieszaninę związku pośredniego 29 (wytworzonego według A3.e) (0,0109 mola) i LiOH (0,0119 mola) w H2O (17,5 ml) i 1,4-dioksanie (70 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę potraktowano roztworem NaOH (2N) i następnie ekstrahowano CH2CI2. Rozpuszczalnik
PL 208 593 B1 odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 2,07g związku pośredniego 30 (45%).
P r z y k ł a d A3.g
Otrzymywanie związku pośredniego 31
Kwas trifluorooctowy (7,9 ml) dodano kroplami do roztworu związku pośredniego 30 (0,0047 mola) w CH2CI2 (33 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, ochłodzono i zalkalizowano 50%-owym roztworem NaOH. Mieszaninę ekstrahowano i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Otrzymano 1,6 g związku 31 (100%).
P r z y k ł a d A4.a
Otrzymywanie związku pośredniego 32
1,4-dichloro-2-buten (0,03 mola) dodano do mieszaniny 1-(2-naftylometylo)piperazyny (0,025 mola) i NaHCO3 (0,025 mola) w CH2CI2 (75 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Ciało stałe odsączono, przemyto jeszcze CH2CI2 i organiczny roztwór przemyto 10%owym roztworem Na2CO3, osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtOAc/2-propanon). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 3,4 g związku pośredniego 32 (43%).
P r z y k ł a d A4.b
Otrzymywanie związku pośredniego 33
Roztwór NS (0,0546 mola) i tert-butyloaminy (0,0983 mola) w toluenie (75 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny with rozdzielacza wody Dean'a-Stark'a. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono przez oddestylowanie (temperatura wrzenia przy 0,5 mm Hg - 75°C). Uzyskano 8,1 g związku pośredniego 33 (72%).
P r z y k ł a d A4.c
Otrzymywanie związku pośredniego 34
PL 208 593 B1
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Kroplami dodano n-BuLi (0,014 mola) do roztworu związku pośredniego 33 (wytworzonego według A4.a) (0,0125 mola) i 2,2,6,6-tetrametylopiperydyny (0,0012 mola) w suchym THF (25 ml), mieszano w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze -10°C. Roztwór związku pośredniego 32 (wytworzonego według A4.b) (0,0083 mola) w suchym THF (25 ml) dodano porcjami w temperaturze -10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 4 godziny w temperaturze pokojowej, następnie reakcję zatrzymano NH4CI (10%) i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 5,6 g związku pośredniego 34 (100%).
P r z y k ł a d A4.d
Otrzymywanie związku pośredniego 35
NaHCO3 (0,015 mola) i hydroksyoaminę (0,0125 mola) dodano do roztworu związku pośredniego 34 (wytworzonego według A4.c) (0,0083 mola) w absolutnym etanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano CH2CI2 i ciało stałe odsączono i przemyto CH2CI2. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i przemyto 10% Na2CO3 i solanką. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtOAc/2-propanon). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 0,9 g związku pośredniego 35 (24%).
P r z y k ł a d A5.a
Preparation związku 36
Mieszaninę A (0,029 mola) i związku pośredniego 5 (wytworzonego według A1.e) (0,0058 mola) w 1,4-dioksanie (5 ml) mieszano przez 6 godzin w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2-97/3). Zebrano frakcje produktu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 3,3 g związku pośredniego 36.
P r z y k ł a d A5.b
Wytwarzanie związku 37
Kwas trifiuorooctowy (11,7 ml) dodano kroplami do roztworu związku pośredniego 36 (wytworzonego według A5.f) (0,0071 mola) w CHCl3 (50 ml) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godzin w temperaturze ±10°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, następnie zalkalizowano 50%-owym NaOH. Tę mieszaninę ekstrahowano i rozpuszczalnik ekstrakcyjny odparowano. Otrzyma26
PL 208 593 B1 no 2,5 g związku pośredniego 37 (wydajność ilościowa; użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania).
B. Wytwarzanie związków końcowych P r z y k ł a d B1.a Wytwarzanie związku 1
Mieszaninę związku pośredniego (wytworzonego według A1.e) (0,0291 mola) i 1-(3-fenylo-2-propenylo)piperazyny, (0,0582 mola) ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Surową mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5) i metodą HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 80/20). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Tę frakcję rozdzielono na jej enancjomery optyczne metodą chiralnej chromatografii kolumnowej z fazą Chiralpak AD (eluent: C2H5OH/CH3CN 90/10). Frakcje enancjomeru (B) zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i przekształcono do soli kwasu chlorowodorowego (1:2). Osad odsączono i osuszono. Uzyskano 2,47 g związku 1.
P r z y k ł a d B1.b
Wytwarzanie związku 2
Mieszaninę związku pośredniego 5 (wytworzonego według Al.e) (0,0044 mola) i (3-fenylo-2-propenylo)piperazyny (0,0087 mola) mieszano przez 2 godzin w temperaturze 100°C.
Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5), następnie metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 96/4). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostało ść (1,4 g) potraktowano eterem dietylowym, następnie osuszono. Uzyskano 1,2 g związku 2 (60%) .
P r z y k ł a d B1.c
Wytwarzanie związku 3
Mieszaninę związku pośredniego 6 (0,00227 mola), (E) 1-(2-metylo-3-fenylo-2-propenylo)piperazyny (0,00273 mola) i NaHCO3 (0,00455 mola) w dioksanie (30 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2. Organiczny roztwór przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 99/1), następnie metodą HPLC (eluent: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5 do 98/2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,17 g związku 3 .
PL 208 593 B1
P r z y k ł a d B1.e
Wytwarzanie związku 5
Mieszaninę związku pośredniego 10 (wytworzonego według
A1.i) (0,0029 mola), (0,0058 mola), AcOH (0,48g) i (AcO)3BHNa (0,4 g) w 1,2-dichloroetanie (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę potraktowano H2O i ekstrahowano. Z oddzielonej warstwy organicznej odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH 97/3). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość potraktowano eterem dietylowym, następnie osuszono. Otrzymano 1,07 g związków (82%).
P r z y k ł a d B1.f Wytwarzanie związku 6
Mieszaninę związku 3 (wytworzonego według przykładu B1) (0,00020 mola), acetylchlorku (0,00024 mola) i Et3N (0,00061 mola) w chloroformie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wodę i tę mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą CC-TLC w aparacie Chromatotron (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3; następnie 99/1). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,022 g związku 6.
P r z y k ł a d B1.g
Wytwarzanie związku 8
PL 208 593 B1
Związek 2 (wytworzonego według B1.b) (0,0022 mola) oddzielono i oczyszczono na jego enancjomery optyczne metodą chiralnej chromatografii kolumnowej z fazą Chiralpak AD (eluent: C2H5OH/CH3CN 90/10). Zebrano dwie grupy frakcji i odparowano z nich rozpuszczalnik. Uzyskano + 1,5 g frakcji 1 (czystość wg LCI: > 99,5%) i ± 1,5 g frakcji 2 (czystość wg LCI: > 99,5%). Frakcję 1 krystalizowano z heksanu, mieszając przez noc. Osad odsączono i osuszono. Uzyskano 1,08 g związku 7 (tłuste ciało stałe). Frakcję 2 krystalizowano z EtOAc, mieszając przez noc. Osad odsączono i osuszono. Uzyskano 0,54 g związku 8 (tłuste ciało stałe).
P r z y k ł a d B2.a
Wytwarzanie związku 9
Mieszaninę związku pośredniego 24 (wytworzonego według A2.e) (0,0022 mola), 1-(2-naftalenylometylo)piperazyny, (0,0044 mola) i KI (ilość katalityczna) w 1,4-dioksanie (2,5 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i tę mieszaninę ekstrahowano CH2CI2. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2), następnie metodą HPLC (eluent: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 96/4). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość potraktowano DIPE, odsączono i osuszono. Otrzymano 0,3 g związku 9 (30%) .
P r z y k ł ad B2.b
Wytwarzanie związku 10
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Roztwór związku 9 (wytworzonego według B2.a) (0,0012 mola) w suchym THF (3 ml) i 18-crown-6 (ilość katalityczna) dodano powoli do roztworu NaH, 60% (0,0018 mola) w suchym THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, kroplami dodano chlorek acetylu (0,0013 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną potraktowano wodnym roztworem NH4CI i ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2), następnie metodą HPLC (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Czyste x frakcje zebrano rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,26 g związku 10 (52%).
P r z y k ł a d B3.a
Wytwarzanie związku 11
PL 208 593 B1
Mieszaninę związku pośredniego 31 (wytworzonego według A3.g) (0,0045 mola), (E)-(3-chloro-2-metylo-1-propenylo)benzenu (0,0037 mola) i K2CO3 (0,0037 mola) w DMF (15 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę przemyto wodą i następnie ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono ponownie metodą HPLC (eluent: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość potraktowano DIPE. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,34 g związku 11 (20%).
P r z y k ł a d B3.b
Wytwarzanie związku 12
Wytwarzanie związku 13
Związek 11 (wytworzonego według B3.a) (0,00605 mola) oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z fazą Chiralcel OJ (eluent: heksan/MeOH/EtOH 20/24/56). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano frakcje A i B. Frakcję A oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z zastosowaniem RP BDS C18 (eluent: (0,5% NH4OAc w H2O/CH3CN(90/10))/MeOH 70/30). Czyste frakcje zebrano i organiczny rozpuszczalnik odparowano. Warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w heksanie i osad odsączono. Otrzymano 0,69 g związku 12 . Frakcję B oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z zastosowaniem RP BDS C18 (eluent: (0,5% NH4OAc in H2O/CH3CN (90/10))/MeOH 70/30). Czyste frakcje zebrano i organiczny rozpuszczalnik odparowano. Warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w heksanie i osad odsączono. Otrzymano 0,67 g związku 13.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku 14
Reakcję przeprowadzono w fazie stałej stosując syntetyzator Quest 210 (Argonaut Technologies, San Carlos, USA). N,N-diizopropyloetyloamina (0,0036 mola) dodano do
PL 208 593 B1
mieszano przez 20 godzin w temperaturze 80°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC. Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,102 g związku 14
P r z y k ł a d B5.a Wytwarzanie związku 15
Mieszaninę związku pośredniego 7 (wytworzonego według A1.g) (0,0036 mola), 2-(bromometylo)naftalenu (0,0055 mola) i K2CO3 (0, 0055 mola) w MIK (15 ml) mieszano przez ± 24 godzin w temperaturze 100°C. Surową mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, następnie ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym (2x) ((I) eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5; (II) eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 0,2 g związku 15 (11%).
P r z y k l a d B5.b
Wytwarzanie związku 16
Wytwarzanie związku 17
Związek 15 (wytworzony według B5.a) (0,0106 mola) rozdzielono na jego enancjomery metodą kolumnowej chromatografii (eluent: heksan/C2H5OH, gradient 30/70 do 0/100; kolumna: CHIRALPAK AD 1000 A 20 μm DIACEL). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Pozostałość rozpuszczono w CH3OH i przekształcono do soli kwasu chlorowodorowego (1:2). Osad odsączono i osuszono. Uzyskano 2,08 g związku 16 (36%) i 2,19 g związku 17 (38%).
PL 208 593 B1
P r z y k ł a d B6 Wytwarzanie związku 18
Mieszaninę związku pośredniego 7 (wytworzonego według A1.g) (0,0045 mola), 2-metylo-3-(3-tienylo)-2-propenalu (0,00675 mola), NaBH(OAc)3 (0,00675 mola) i HOAc (2 krople) w 1,2-dichloroetanie (30 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano nasycony wodny roztwór NH4CI i tę mieszaninę ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3), następnie metodą HPLC (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1 do 98/2). Zebrano frakcje produktu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,965 g związku 18 (46%; zawierającego także 3% izomeru (Z)).
P r z y k ł a d B7
Wytwarzanie związku 19
Mieszaninę związku pośredniego 10 (wytworzonego według A1.j) (0,003 mola), 4-chlorobenzaldehydu (0,0045 mola) i (AcO)3BHNa (0,0045 mola) w 1,2-dichloroetanu (30 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano nasycony wodny roztwór NH4CI i mieszaninę ekstrahowano CH2CI2.
Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/(MeOH/NH3) 97/3). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wytrącono z DIPE. Otrzymano 1,180 g związku 19 (57%).
P r z y k ł a d B8
Wytwarzanie związku 20
PL 208 593 B1
Mieszaninę (0,00036 mola), 2-metylobenzaldehydu (0,00108 mola) i NaOCH3, 30% w CH3OH (0,00108 mola) w suchym CH3OH (8 ml) mieszano przez 16 godzin w temperaturze 65°C (Reakcję przeprowadzono w fazie stałej stosując syntetyzator Quest 210 (Argonaut Technologies, San Carlos, USA)). Mieszaniny przesączono i przesącz oczyszczono metodą HPLC (eluent: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 98/2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,032 g związku 20.
P r z y k ł a d B9 Wytwarzanie związku 21
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Roztwór LiAlH4, 1 M/THF (0,8 ml) mieszano w temperaturze -20°C. AICI3 (0,0009 mola) dodano w jednej porcji. Uzyskany roztwór mieszano przez 10 minut w temperaturze -20°C. Roztwór związku pośredniego 12 (wytworzonego według A1.l) (0,0008 mola) w suchym THF (5 ml) dodano kroplami i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze -20°C. Następnie, ostrożnie dodano nasycony wodny roztwór NH4CI. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość potraktowano eterem. Pozostałość (0,13 g) oczyszczono metodą CC-TLC stosując Chromatotron (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,09 g związku 21 (30%).
P r z y k l a d B10
Wytwarzanie związku 22
Reakcję prowadzono w atmosferze przepływającego azotu. Mieszaninę związku pośredniego 13 (wytworzonego według A1.m) (0,001 mola) w suchym CH3OH (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano NaOCH3, 30% w CH3OH (0,002 mola) i 5-indanokarboaldehyd (0,002 mola) oraz uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Dodano 20%-owy roztwór NH4CI i tę mieszaninę ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótPL 208 593 B1 kiej kolumnie i CC-TLC (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zebrano frakcje produktu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,035 g związku 22 (7,2%, jasno-brunatne ciało stałe).
P r z y k ł a d B12 Wytwarzanie związku 24
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Do mieszanego roztworu chlorku (p-flurorobenzylo)trifenylofosfoniowego (0,0062 mola) w THF (20 ml) dodano kroplami n-BuLi, 2,5M/heksany (0,0062 mola). Mieszano przez 15 minut. Kroplami dodano roztwór związku pośredniego 11 (wytworzonego według A1.k) (0,00514 mola) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 50°C. Dodano wodę i tę mieszaninę ekstrahowano Et2O. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3), następnie metodą HPLC (eluent: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 99/1) to oddzielać the (E)/(Z) izomery. Zebrano dwie grupy frakcji produktu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,651 g związku 24 (26%, (E)).
P r z y k ł a d B13
Wytwarzanie związku 25
Żywicę (0,0016 mol; 1,5 mmole/g) zawieszono w THF. Dodano 1,6 M BuLi (0,0015 mola) i mieszano przez 15 minut. Mieszaninę przesączono i pozostałość na sączku (żywica) przemyto bezwodnym THF (3x). Żywicę zawieszono w THF (5 ml). Dodano związek pośredni 19 (wytworzony według A1.s) (0,0004 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 100°C. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Zebrano frakcje produktu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,168 g związku 25.
P r z y k ł a d B14 Wytwarzanie związku 26
Mieszaninę związku pośredniego 16 (wytworzonego według A1.p) (0,0025 mola), benzenoaminę (0,0028 mola) i NaBH4 (0,0028 mola) w HOAc (50 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze
PL 208 593 B1 pokojowej. Dodano wodny roztwór NH4OH. Tę mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1), następnie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 98/2). Zebrano frakcje produktu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,181 g zwią zku 26 (15%).
P r z y k ł a d B15 Wytwarzanie związku 27
mola) w suchym THF (10 ml), w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym przesączono, przemyto CH2CI2 i CH3OH, oraz rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtOAc 2/1 i CH2CI2/CH3OH 96/4), następnie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3). Zebrano frakcje produktu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,29 g związku 27 (50%).
P r z y k ł a d B16
Wytwarzanie związku 28
NaClO (4%) (0,005 mola) dodano do roztworu związku W pośredniego 35 (wytworzonego według A4.d) (0,002 mola) w CH2CI2 (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano Et3N (0,004 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto Na2SO3 40 (10%), osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: EtOAc i CH2Cl2/CH3OH 95/5). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, następnie przesączono przez dikalit i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i przekształcono do soli kwasu chlorowodorowego (1:2). Osad odsączono, przemyto 2-propanonem i eterem dietylowym, oraz osuszono. Otrzymano 0,15 g związku 28 (15%).
P r z y k ł a d B17
Wytwarzanie związku 29
PL 208 593 B1
Mieszaninę związku pośredniego 37 (wytworzonego według A5.g) (0, 006 mola) i 2-(bromometylo)naftalenu (0,003 mola) w dioksanie (40 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 6 godzin, następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 10%-owym wodnym roztworem K2CO3, następnie ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą bezciśnieniowej chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5, i 90/10 i CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano frakcje produktu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,49 g) potraktowano eterem dietylowym, następnie osuszono. Otrzymano 0,8 g związku 29 (53%).
W następujących tablicach (Tablice 1-5) wyliczono związki wytworzone według powyższych przykładów. Wszystkie związki zbadano także na ich aktywność farmakologiczną.
Tablica 1
Nr zw. Nr prz. R3 Właściwości konfigur. Stereochem.
a b c d
31 Bla/ Bib H H H H ______ cis
79 B4 H H H H
85 B4 H H H H
89 B4 H H H H
80 B4 H H H H cf2h
14 B4 H H H H
86 B7 H H H H 'Ό...... cis
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. i? R3 Właściwości konf.stereochem.
a b c d
19 B7 H H H H (B-cis)
84 B4 H H H H
90 34 H H H H ''99'
91 B4 H H H H
285 B4 H H H H Tf B-cis
286 B4 H H H H XI, B-cis; HCl (1:2) Hydrat (1:1)
287 B4 H H H H 90 B-cis
81 B4 H H H H kX/
87 B4 H H H H
97 B4 H H H H
PL 208 593 B1
Nr Nr i Właściwości Konf. stereocherr.
Z W . prz. a b c d
98 B4 H H H H
''CN
95 B4 H H H H OCH 3
/'γ\
'X'OCH3
96 B4 H H H H ^och3
\ ^οοη3
288 B4 H H H H Cl cis
Y/ ^•ci
289 B4 H H H H rcl cis
\l
290 B4 H H H H F cis
<γΥ Ί
Y/ 1 ^Br
15 B5b H H H H cis
Y^ \Y
34 B5b H H H H [<x(R) , 3act] ; .HCl(1:2)
\Y \Y .H2O(1:2)
36 Bla/ Bib H H H H /γ (cis; .HCl(1:2)
Y^
16 B5b H H H H /\p. -Ύ [A- [ 3a, 3act] ] .HCl(1:2)
\Y
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. R8 Właściwości Konf.stereochem
a b c d
17 B5b H H H H 'P [B-[3a,3aaj] HC1 (1: 2)
131 B5b H ch3 H ch3 ρργ [3ct(R*,S*), 3aa]
132 B5b ch3 H H ch3 [3a(R*,S*), 3aa]
1 1 .H2O(1:1)
133 B5b H ch3 H \ H [3a, 3acc]
i
92 B4 H H H H z
52 Bis/ Bib H H H H /'''''-γΡ'' -|| cis; ,HC1(1:2)
75 B5a H H H H OCH; cis
Xv II
62 B5b H H H H cis
k>ch3
71 B5b H H H H Pi cis
h3co/ U
117 B5b H H H H . ^ch3 cis
PL 208 593 B1
Nr Zw. Nr prz. R8 Właściwości Korf.stereochem
a b c d
72 B5b H H H H Cis
Y/Y ^xh3
74 Bla/ Bib H H H H /Ύ Cis
\y
135 B5b H H H H zy _,F Cis
76 B5b H H \ H H Y. Cis
γΥ' ^yk ''F
136 B5b H H H H γΎ Cis
ky ky
301 B5b H H H H /\/Y γΥ Cis
ky
Cl
302 B5b H H H H γν- A-cis
ky Yy
77 B5a H H H H Br Cis
/Υ/\ Y
k^ 1 Yy
303 B5b H H H H Ύ B-cis
k^J \yR
N+ (Y ''O
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. R8 Właściwości Konf.stereochem
a b c d
304 B5b H H H H ιΓ^ —-- B-cis
1
νη2
140 B5b H H H H XF Cis
XF
193 B5b H K H H XF Cis
\
F
206 B5b H H H H F Cis
XF
123 B5b H H H H OCH 3 Cis
Γ^Ί
Br
54 B5b H H H H Ύ° C Cis; .HC1(1:2)
33 B5b H H H H ^Ίί Cis
50 B5b H H H H ΎΛ Cis; .HC1(1:2)
53 B5b H H H H Cis; .HC1(:2)
PL 208 593 B1
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr pr z. R3 Właściwości Konf.stereochem . 1
a b c d
312 Bla/ Bib H H H H [B- [3oc (E), 3acc] ]
2 Bla/ Bib H H H H [3a(E), 3aa]j
7 Big H H H H [A- [3a(E), 3acc] ]
v8 Big H H H H [B- [3a(E) ,3aa] ]
1 Bla/ Bib H H H H [B- [3a(E), 3aa] ] ,HC1(1:2) .H20(1:1j
30 Bla/ Bib H H H H [3a(E),3ap]
46 Bla/ Bib H H H H [A- [3ct (E), 3acc] ] ; .HCl(l:2)
116 B8 H H H H ^0 Cis
64 B10 H H H H [3cc(Z), 3aa]
41 Bla/ Bib H H H H [3a(E) ,3aa] ; .HC1(1:2)
38 Bla/ Bib H H H H [3oc(E) ,3aa] ; .HC1(1:2)
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. R9 R3 Właściwości Konf.stereochem
a b c d
39 Bla/ Bib H H H H [3cc (E) , 3aa] ; .HCl(1:2)
44 Bla/ Bib H H H H [ 3ct (E) , 3act]
42 Bla/ Bib H H H H [3α. (E),3aa]
189 B13B H H H H Cis
43 Bla/ Bib H H H H [3ot (E) , 3aa] ; .HCl(1:2)
313 Bla/ Bib H H H H [A- [3ct(E), 3aa];
5 Bid/ Ble H H H H [B- [3<x (E), 3aa]
100 B8 H H H H u—\ / Cis
108 B8 H H H H Cis
113 B8 H H H H Cis
105 B8 H H H H Br Cis
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. .......... R 8 R3 Właściwości
a b c D Konf.stereochem
106 f B8 H H H H „Br Cis
) 107 38 H H H H /'\X\ n Cis
<Χ<?ίίίΑχΒΓ
111 B8 H H H H CF3 lf 'i Cis
101 B8 H H H H rvCF3 Cis
103 B8 H H H H X^C,; Cis
112 B8 H H H H CF2H cf2 Cis
iTl
109 B8 H H H H 0 IU Χ) Cis
180 B13 H H H H 0. +,o~ Cis
ΊΓί
20 B8 H H H H <Ό X! O — Cis
110 B8 H H H H /G^--CH3 Cis
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. R8 R3 Właściwości Konf. stereocherr
a b c d
175 B13 H H H H Cis
176 B13 H H H H Cis
115 B8 H H H H Cis \
184 B13 H H H H [B]
172 B13 H H H H [A]
185 B13 H H H H F [B]
173 B13 H H H H [A]
186 B13 H H H H [B]
167 B13 H H H H Cis
PL 208 593 B1
PL 208 593 B1
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. Właściwości Konf.stereochem
a b c d
316 B13 H H H H Α [Β-[3α(Ε), 3aa] 1
60 B5a H H H H •-'Ά, [3α(Ε), 3aa]
70 B5b H H B H [Β-
[3α (Ε) ,3aa] ];
.HC1(1:2)
Η2Ο(1:1)
69 B5b H H H H /¼ | | [3α [Ε), 3aa]
Μ -
126 35b H H H H [Α- [3α (Ξ), 3aa] ]
129 B5b H H H H [Α-[3α(Ε) , 3aa]]
.Ε-2-buteno-
dioan(l:2)
134 B5a ch3 H H ch3 ΡΑ [3a(R*,S*) (Ε),
3aa]
137 B5a H ch3 H ch3 Π [3cc(R*,S*) (Ε),
Μ 3aa]
139 Bla/ Bib ch3 H ch3 H π [3a(R*,S*J (Ε),
3aa]
148 Blf H H H H Α [3α(Z), 3sol
Μ
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. R3 Właściwości Kcnf.stereochem
a b c d
190 i B13 H H H H
154 B13 H H H H OTO Cis
192 B5a H K H H [3ct(E) ,3aa]
143 35a H H H H 'ΧΟ [3a(Z), 3aa]
144 B5a H H H H το [3<X(Z), 3aa]
146 B5a H H H H 'Ύ7Ο [3a(Z), 3aa]
155 B13 H H H H Cis
200 B12 H H H H F [ 3cc (Z) , 3aa]
207 B12 H H H H F [B- [3(X (Z) , 3a«j ]
PL 208 593 B1
Nr ZW. Nr prz. R8 R3 Właściwości Konf. stereocherr.
a b c d
! 194 312 H H H H F [3cc (Z) , 3aa]
195 B12 H H H H \ [3ci (E) , 3acc]
196 B12 H H H H ΎΧ [3α (E) , 3act]
318 B12 H H H H Ί'Ό, [A- [ 3cc (E) , 3aa]
24 B5a H H H H CTl, [B- i [ 3tx (E) , 3aa]
201 B12 H H H H [3α(E),3aa]
197 B12 H H H H F npnppn ci-^nn [3α(E),3aa]
198 B12 H H H H [3a(Z),3aa]
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr pr z. BS i? Właściwości Konf.stereochem
a b c d
199 B12 H H H H F [3α(E), 3aa]
\γ^
202 B12 K H H H F [3cc (Z) ,3acc]
F-/ ~Λ
203 B12 H H H H F
[3ct (E) , 3acc]
157 B13 H H H H ΓΊ Cis
65 B9 H H H H ΎΊ Π Cis
21 B9 H H H H Π Cis
25 B13 H H H H n Cis
205 B5b H H H H A [3α(E), 3aa]
1
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr R8 ΐΓ Właściwości Konf.stereochem
prz. a b c d
319 B5b H H H K [Ά- [3α(Ε) ,3aa] 1
320 Bób H H K H [Β- [3α(Ej, 3aa[ 1
321 35b H H H H ( [Β- (3α(Ε), 3aa] ]
322 35Ό H H H H PPPyP ΟΗ [Β- [3α(Ε),3aa] ]
323 B6 H K H H [Β- [3α(Ε),3aa1]
ο
130 B6 H H H H [3α(Ε) , 3aaj
18 B6 H H H H [3α(Ε),3aa]
ΡΡ
324 B6 H H H H [Β- [3α(Ε), 3aa]]
,P\gP\
325 B6 H H H H '.....'ΓΟ [3α(Ζ), 3aa]
40 35a H H H H ................σ Cis
327 B6 H H H H ΎΡ [Β- [3α (Ε) , 3aa] ]
PL 208 593 B1
Tablica 2A a
r! lub R.2 nie oznaczają -OCH3
Nr zw. Nr prz. R1 i2 R4 Właściwości
209 Bla/Blb H H H Cis, E
254 Bla/Blb H F ch3 [3α (E) , 3acc]
232 Blf H OH H [3α(E),3aa]
237 Blf H OH ch3 [3α(E),3aa]
217 Bla/Blb H OCH3 Η [3α(E),3aa]
229 Big H OCH3 H [A- [3α(E),3aa]] .HCl (1:2)
230 Big H OCH3 H [B- [3α (E) , 3act] ] .HCl(1:2)
328 Big H och3 ch3 [3α(E),3aa]
239 Blf H OC2H4OCH3 ch3 [3α(E) , 3aa]
231 Bla/Blb H OCH2OC2H4OCH3 H [3α (E) , 3acc]
236 Bla/Blb H OCH2OC2H4OCH3 ch3 [3α(E) , 3aa]
247 Blf H OC2H4OC2H4OC2H4 ch3 [3α (E) , 3act]
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. R1 R4 Właściwości
238 Blf H 0(C=0)NHC2H5 ch3 [3α(E),3aa]
233 Blf h 0(C=O)CH3 H [ 3cc (E) , 3aa)
240 Blf H 0(C=O)ch3 ch3 [3α(E), 3aaj
248 Blf H 0(C=0)C2H5 ch3 [3α (E) , 3acc]
249 Blf H 0(C=0)ch2och3 ch3 [ 3cc (E) , 3act]
250 Blf H -ń ch3 [3<x (E) , 3aa]
329 Blf \ H OC(=O)C(CH3)3 ch3 [ 3<x (E) , 3aa]
251 Blf H Y ch3 [ 3α (E) , 3acc]
243 Blf H Y ch3 [3ct(E) , 3aa]
242 Blf H OC2K4N(CH3)2 ch3 [3cc (E) , 3aa]
211 Bla/Blb Cl H H [3α(E) , 3acc]
246 Bla/Blb Cl och3 ch3 [3cx (E) , 3aa]
212 Bla/Blb Br H H [ 3ot (E) , 3aa]
214 Big Br H H [A- [3ct(E),3aa]]
215 Big Br H H [B- [3α (E) , 3act] ]
235 Bla/Blb F F ch3 [3α(E),3aa]
241 Blf F och3 ch3 [3α(E), 3aa]
219 Bla/Blb CH3 H H [3α (E) , 3act]
244 Blf F sch3 ch3 [ 3α (E) , 3act]
331 Blf OH oh ch3 [B- [ 3ct (E) , 3aa] ] .HCl(1:2)
255 Blc OH och3 ch3 [3α (E), 3acc]
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. R1 FF Właściwości
257 Blf O(C=O)- ch3 och3 ch3 ί3cc (E) , 3aa]
332 Blf oc2h4o- C(=O)CH3 och3 ch3 [3α(E),3aa]
333 Blf O(C=O!- ch3 OCH3 ch3 [3- [3α(E),3aa]]
213 Bla/Blb och3 H H [3α(E),3aaj
3 Blc och3 OH ch3 [3ct (E) , 3actj
6 Blf och3 0(C=O)ch3 ch3 [3a(E) , 3acc]
334 Blf och3 0(C=O)ch3 ch3 b F [B- [3cc (E) , 3act] ]
335 Blf och3 0(C=O)ch3 ch3 c F [B- [3α (E) , 3acc] ]
336 Blf och3 0(C=O)ch3 H c F [B- [ 3cc (E) , 3aa) ]
337 Blf och3 -ο·-χ] ch3 c F [B- [ 3<x (E) , 3acc] ]
338 Blf och3 0 / ch3 [B- [3ct (E) , 3acc] ]
340 Blf OCII3 OC(=0)NHC2H5 ch3 [B- [3a(E),3aa]]
341 Blf och3 OC2H5N(CH3)2 ch3 [B- [3α(E), 3aa]]
342 Blf och3 och2oc2h4och3 ch3 [B- [3α(E),3aa]]
343 Blf och3 OC(=0)och3 ch3 [B-
PL 208 593 B1
[3ct (E) , 3aa] ]
344 Blf OCH3 OCH2CH=CH2 ch3 [B- [3a(E),3aa]]
345 Blf OCH3 och2ch2oh ch3 [B- [3α (E) , 3act] ] .HC1 (1:2)
346 Blf OCH3 oso2-ch3 ch3 [B- [3a(E),3aa]]
348 Blf och3 H ch3 [3α(E),3aa]
349 Blf OCH3 fenyl ch3 [3α(E),3aaj
350 Blf OCH3 sch3 ch3 [3α(E) , 3aa] trifluorooctan (1:1)
Tablica 2B:
a
R7
Ri lub Y nie oznaczają -OCH3
Nr zw. Nr prz . F 1/ Właściwości
210 B2a H H H H [3ct(E) , 3acc]
234 B2a H H H ch3 [ 3cx (E) , 3aa]
256 Bla/Blb H OCH3 OCH3 H [3α(E) , 3aaJ
351 Bla/Blb H och3 och3 H b-F [3α(E),3aa]
352 Bla/Blb H och3 och3 H b-F [A- [3α(E), 3aa]]
353 Bla/Blb H och3 OCH3 H b-F [B- [3α(E),3aa]]
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz . -7- R “7^ 7^ Właściwości
354 Bla/Blb H och3 och3 H c-F [3α.(E) , 3acc]
258 Bla/Blb H och3 och3 H [3a(E) , 3aa]
12 B3b H och3 och3 ch3 [A- [3α(E),3aa]]
253 B3b H och3 och3 ch3 [B- [3oc (E) , 3acc] ]
11 B3a H och3 och3 ch3 [3α(E),3aa]
223 B16 H och3 och3 H [3α(E),3aa]
261 Blf H H och3 ch3 [3ct (E) , 3aa]
228 B2b ch3 H H H [3ct (E),3aa]
252 B3a ch3 och3 och3 ch3 [3cc (E) , 3aa]
222 B16 C(=0)CF3 och3 och3 H [3ct (E) , 3aa]
224 B2b C(=0)CF3 H H H [3α(E),3aa]
225 B2b C(=0)ch3 H H H [3ct (E) , 3aa]
226 B2b 0 U X'C2H5 H H H [3α, (E) , 3aa]
Tablica 2C
r! lub nie oznaczają -OCH3
Nr zw. Nr prz . -7 R4 Właściwości
220 B16 H 0CH3 H [3α(E), 3aa]; .HCl(1:2)
218 B5a H H H [3α(E),3aa]
PL 208 593 B1
PL 208 593 B1
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. -,- rł Y Właściwości
365 Blf och3 och3 [3~ [3a(E), 330.} ]
366 Blf och3 och3 /ηΑθ/1 [B- [3a(E), 3act] ]
367 Blf och3 och3 [B- [3α(Ξ), 3act] ]
368 Blf och3 och3 Ύ [B- [3a(E), 3aa] ]
369 Blf och3 och3 [B~ [3a(E) r 3aa] ]
370 Blf och3 och3 .....na m [3a(E), 3act] ]
371 Blf och3 och3 OH [B- [3oc(E) ,3act] ]
372 Blf och3 och3 F LB- [3ot(E) ,3aa]] ,HC1(1:2)
PL 208 593 B1
Nr zw. Nr prz. R1 Właściwości
373 Blf och3 och3 F [B-
[3ct(E),3aa]]
'^F
374 Blf och3 och3 [B-
p F [3a(E) ,3act] ]
377 Blf och3 och3 [B-
1_ [3a(E), 3act]]
PL 208 593 B1
PL 208 593 B1
Tablica 3C
Nr zw. Nr prz R1 Właściwości
28 B16 H ch3 cis; .HC1(1:2)
PL 208 593 B1
Tablica 5
N-O
Nr zw. Nr prz. m Pir Właściwości
280 Bla/Blb H 2 — trans
29 B17 och3 1 \ -NH-</ \l- cis
281 B17 och3 1 -NMe-\- cis
282 B17 och3 1 -N (CHO) —\- cis
283 B17 och3 1 -t/ \—C H 2—N H cis
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C1: Doś wiadczenie wiązania podtypów receptora α 2-adrenergicznego i przenoś nika 5-HT
Zasady ogólne
Wzajemne oddziaływania związków o wzorze (I) z receptorami ha2 i przenośnikami h5-HT oszacowano w doświadczeniach wiązania znakowanego radioaktywnie liganda in vitro. Na ogół, znakowany radioaktywnie ligand o wysokim powinowactwie wiązania do poszczególnego receptora lub transportera w niskim stężeniu, inkubuje się w buforowanym medium z próbką tkanki wzbogaconej w poszczególny receptor lub transporter lub z preparatem komórek, w których dochodzi do ekspresji klonowanych ludzkich receptorów. Podczas inkubacji, znakowany radioaktywnie ligand łączy się z receptorem lub transporterem. Po osiągnięciu równowagi wiązania, radioaktywność związaną z receptorem oddziela się od radioaktywności nie związanej, i zlicza się aktywność związaną z receptorem lub transporterem. Oddziaływania badanych związków z receptorem szacuje się w doświadczeniach wiązania współzawodniczącego. Do inkubowanej mieszaniny zawierającej preparat receptora lub transportera i znakowany radioaktywnie ligand dodaje się różne stężenia związku testowego. Związek testowy w stosunku to jego powinowactwa wiązania i stężenia hamuje wiązanie znakowanego radioaktywnie liganda. Znakowanym radioaktywnie ligandem zastosowanym w celu wiązania receptora ha2A, ha2e i ha2C była [3H]-raulwolscyna i jako przenośnik h5-HT zastosowano [3H]paroksetynę.
Przygotowanie hodowli komórkowej i błony komórkowej.
Komórki CHO, trwale transfekowane ludzkim cDNA receptora adrenergicznego-a2A-, a2B lub a2C, hodowano w zmodyfikowanym podłożu Eagle'a Dulbecco (DMEM)/mieszaninie środka odżywczego Ham F12 (stosunek 1:1) (Gibco, Gent-Belgium) uzupełnionym 10%-ową, inaktywowaną wysoką temperaturą płodową surowicą cielęcą (Life Technologies, Merelbeke-Belgium) i antybiotykami (100 lU/ml penicyliny G, 100 μg/ml siarczanu streptomycyny, 110 μg/ml kwasu pirogronowego
PL 208 593 B1 i 100 μg/ml L-glutaminy). Jeden dzień przed zebraniem, komórki potraktowano 5 mM maślanem sodu. Po otrzymaniu 80-90%-owego zlania, komórki zdrapano w solance buforowanej fosforanem bez Ca2+ i Mg2+ i zebrano przez odwirowywanie przy 1500 x g przez 10 minut. Komórki homogenizowano w Tris-HCl 50 mM stosując homogenizator Ultraturrax i wirowano przez 10 minut przy 23500 x g. Osad komórkowy przemyto jednokrotnie zawieszając go ponownie i powtórnie homogenizując, po czym końcowy osad komórkowy zawieszono ponownie w Tris-HCl, podzielono na 1 ml próbki i przechowywano w temperaturze -70°C.
Doświadczenie wiązania podtypów receptora a2-adrenergicznego
Błony komórkowe rozmrożono i homogenizowano powtórnie w buforze do inkubacji (glicylglicyna 25 mM, pH 8,0), 2-10 μg białka inkubowano z [3H]raulwolscyna (NET-722) (New England Nuclear, USA) w całkowitej objętości 500 gl, (1 nM stężenie końcowe) z lub bez substancji współzawodniczącej, przez 60 minut w temperaturze 25°C, po czym szybko przefiltrowano przez filtr GF/B, stosując harwester Filtermate196 (Packard, Meriden, CT). Filtry przepłukano starannie oziębionym lodem buforem do płukania (Tris-HCl 50 mM pH 7,4). Związaną z filtrem radioaktywność określono metodą zliczanie scyntylacji w urządzeniu Topcount (Packard, Meriden, CT), wyniki przedstawiono jako zliczenia na minutę (cpm). Niespecyficzne wiązanie określono w obecności 1 gM oksymetazoliny dla receptorów ha2A - i ha2B i 1 gM spiroksatryny dla receptorów ha2C.
Doświadczenie wiązania przenośnika 5-HT
Błony komórkowe ludzkich płytek krwi (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, USA) rozmrożono, rozcieńczono w buforze (Tris-HCl 50 mM, 120 mM NaCl i 5 mM KCl) i szybko (maksymalnie 3 sekundy) homogenizowano stosując homogenizator Ultraturrax. W całkowitej objętości 250 gL, inkubowano 50-100 gg białka z zastosowaniem [3H]paroksetyny (NET-8 69) (New England Nuclear, USA) (stężenie końcowe 0,5 nM) z lub bez substancji współzawodniczącej, przez 60 minut w temperaturze 25°C. Inkubację zatrzymano przez szybką filtrację mieszaniny inkubacyjnej przez filtry GF/B, zwilżonymi uprzednio 0,1%-ową polietylenaminą, stosując harwester Filtermate196 (Packard, Meriden, CT). Filtry przepłukano starannie oziębionym lodem buforem i radioaktywność na filtrach zliczono w liczniku do płynnej scyntylacji Topcount (Packard, Meriden, CT). Dane wyrażono w cpm. Imipraminę (przy stężeniu końcowym 1 gM) użyto w celu określenia wiązania niespecyficznego.
Analiza danych i wyniki
Dane uzyskano w wyniku testów w obecności związku obliczono jako zawartość procentową całkowitego wiązania oznaczoną bez związku testowego. Krzywe hamowania, wykreślony procent wiązania całkowitego w zależności od log wartości stężenia związku testowego, uzyskano automatycznie i sigmoidalne krzywe hamowania dopasowano stosując metodę regresji nieliniowej. Wartości pIC50 związków testowych uzyskano z indywidualnych krzywych.
Wszystkie związki o wzorze (I) wywoływały hamowanie co najmniej w miejscu ha2A (lecz często także w miejscu ha2B i ha2C) i jednocześnie w miejscu przenośnika 5-HT o więcej niż 50% (pIC50) przy stężeniu testowym w zakresie pomiędzy 10-6 M i 10-9 M w sposób zależny od stężenia. Dla wybranej liczby związków, obejmujących większość różnych rozwiązań związków o wzorze (I), wyniki badań in vitro przedstawiono w Tablicy 6.
T a b l i c a 6. Niektóre wyniki doświadczeń in vitro (wartości pIC50); n.d. - nie okreś lono
Numer związku ha2A ha2B ha2C 5HTT
1 2 3 4 5
1 8,20 8,49 8,96 8,29
3 8,63 8,59 8,73 7,79
8 8,34 8,14 7,92 7,75
9 7,99 8,33 6,97 8,80
14 6,37 6,19 6,58 6,44
15 7,90 7,84 7,94 7,77
16 8,27 8,21 8,17 8,43
21 8,79 7,73 8,98 8,92
24 7,86 8,41 8,54 8,26
PL 208 593 B1 cd. tablicy 6
1 2 3 4 5
26 6,28 6,99 6,61 6,17
27 8,39 8,22 8,81 7,74
28 8,11 7,74 7,15 8,36
29 6,33 6,66 6,72 8,26
31 6,10 6,20 6,00 6,30
32 7,90 7,84 7,94 7,77
41 7,80 8,30 7,90 8,50
43 6,99 7,19 6,86 7,80
48 7,88 8,24 8,36 6,90
54 7,72 7,42 7,44 7,38
65 7,88 7,74 8,29 8,29
72 7,33 6,75 7,18 8,16
76 7,14 7,05 7,60 8,80
79 6,00 6,00 6,00 6,00
81 6,00 6,00 6,00 6,84
90 6,71 6,00 7,04 6,52
97 6,00 6,00 6,00 6,45
110 7,16 6,95 7,46 7,52
125 7,25 6,85 7,46 7,87
129 7,91 8,01 8,17 8,55
143 7,11 7,60 7,63 7,62
154 7,27 7,39 7,06 7,05
157 7,87 7,28 7,13 7,48
181 6,55 6,11 6,49 7,63
185 6,84 7,11 7,53 7,90
195 8,34 8,80 8,68 8,70
196 7,84 8,44 8,09 8,41
199 8,92 9,00 8,78 7,89
201 8,36 8,49 8,34 8,12
217 8,78 8,21 7,85 7,27
218 6,74 6,88 5,90 6,34
220 8,12 7,85 7,36 7,18
224 6,96 7,66 7,13 7,31
226 6,85 7,09 6,96 8,08
233 8,33 8,20 7,94 7,36
234 8,57 8,88 8,41 7,71
237 9,11 8,90 8,93 7,94
238 8,56 8,62 8,59 8,07
PL 208 593 B1 cd. tablicy 6
1 2 3 4 5
239 9,31 8,62 9,54 7,85
241 7,78 8,13 8,20 7,01
242 9,49 9,44 8,97 7,95
243 8,27 7,77 8,29 6,75
244 8,42 8,13 8,87 6,90
246 7,55 7,90 7,86 7,50
250 8,40 8,17 8,48 7,09
251 8,43 8,31 8,26 6,89
253 8,24 7,94 7,98 6,60
257 7,52 8,37 8,65 7,46
265 8,46 7,68 7,56 7,83
266 7,84 7,80 7,45 8,88
267 8,49 7,90 8,55 8,30
268 9,00 8,26 8,05 8,24
272 6,50 7,57 6,87 8,32
273 8,11 7,68 7,51 7,88
277 8,61 8,10 7,77 6,97
278 8,49 8,14 8,16 6,61
279 8,45 8,03 8,24 7,45
280 7,04 6,35 6,42 8,09
281 7,05 7,19 7,31 7,25
282 7,66 7,26 7,64 8,06
283 7,00 7,33 7,13 8,89
285 6,22 6,24 6,44 6,59
304 7,71 7,23 7,19 7,41
309 7,30 n.d. 7,23 6,41
310 6,67 n.d. 7,19 6,06
312 8,08 n.d. 8,20 7,62
314 7,95 8,16 8,19 8,06
316 7,98 6,76 6,92 6,39
320 8,23 7,70 8,17 7,49
323 8,21 n.d. 8,02 7,82
329 7,70 7,56 7,74 7,48
332 8,35 n.d. 9,22 7,23
333 8,32 8,42 8,33 7,52
334 8,57 n.d. 8,64 7,58
337 7,68 n.d. 7,88 7,88
340 9,00 n.d. 8,42 7,64
341 8,44 n.d. 8,91 8,66
342 8,07 n.d. 9,79 7,76
PL 208 593 B1 cd. tablicy 6
1 2 3 4 5
343 8,63 n.d. 8,91 7,43
344 8,45 n.d. 8,68 8,00
346 8,65 n.d. 8,91 8,37
348 8,92 n.d. 8,88 7,75
350 8,39 n.d. 8,68 7,69
351 7,95 8,16 8,19 8,06
355 8,29 n.d. 8,15 7,87
358 8,83 n.d. 8,49 7,43
359 8,10 n.d. 8,46 7,35
361 7,90 n.d. 8,51 8,38
366 7,89 n.d. 8,48 7,94
379 7,56 7,71 7,39 7,46
380 7,78 8,35 7,99 7,63
P r z y k ł a d C2: Doświadczenie in vivo antagonizmu a2-adrenoceptora i hamowania aktywności ponownego wychwytu serotoniny (5-HT).
A. Test medetomidyny
Początek i koniec wywołanej medetomidyną (0,10 mg/kg, dożylnie) utraty pozycji wyprostowanej kończyn rejestrowano u głodzonych przez noc samców szczurów Wiga (200-250 g). Intensywność utraty pozycji wyprostowanej kończyn mierzono w sposób następujący: 0 = zachowanie prawidłowe, 1 = nieznaczna niezborność ruchów, 2 = nasilona niezborność ruchów, 3 = utrata pozycji wyprostowanej w okresie czasu < 5 minut, 4 = utrata pozycji wyprostowanej w okresie czasu > 5 minut. W standardowych warunkach, związek testowy lub rozpuszczalnik podawano (podskórnie lub doustnie) na 1 godzinę przed podaniem medetomidyny. Kryterium dla wywołanego lekiem antagonizmu: (1) antagonizm utraty pozycji wyprostowanej: czas trwania = 0 minut (1,4% fałszywej kontroli pozytywnej; n = 74) (2) nawrót niezborności ruchów: punktacja < 2 (0% fałszywej kontroli pozytywnej). Kryterium wzmocnienia wywołanego lekiem: utrata odruchu pozycji wyprostowanej przez okres dłuższy niż 120 minut (0% fałszywej kontroli pozytywnej). Działający na ośrodkowy układ nerwowy antagoniści a2-adrenoceptora lub związki stymulujące zachowanie antagonizują utratę pozycji wyprostowanej; związki uspokajające mogą prowadzić do wydłużenia tej fazy.
Dokonano następujących obserwacji: początek utraty pozycji wyprostowanej (minuty), koniec utraty pozycji wyprostowanej (minuty) i intensywność utraty pozycji wyprostowanej (punktacja 0-4). Obserwacje przeprowadzono 1 godzinę po podaniu odpowiednio podskórnym (roztwory) lub doustnym (zawiesiny). Wyjściowa dawka wynosiła 10 mg/kg (odsyłacze literaturowe: Berger, U.V., Grzanna, R., Molliver, M.E., Exp. Neurol. 103, 111-115 (1989), Fuller, R.W., Perry, K.W., Molloy, B.B.. Eur. J. Pharmacol. 33, 119-124 (1975) i Lassen, B.J., Psychopharmacol. 57, 151-153(1978)).
B. Test pCA
W doświadczeniu posłużono się samcami szczurów Wiga (masa ciała: 200 ± 20 g). Godzinę po podawaniu związku testowego lub rozpuszczalnika, wstrzyknięto podskórnie roztwór pCA (5 mg/kg; 10 ml/kg). Czterdzieści pięć minut po zastrzyku pCA, w przeciągu trzech kolejnych, 5-cio minutowych przedziałach czasu (wyjściowo 45, 50 i 55 minut po podawaniu pCA) zliczano drgania głowy (HTW) i pobudzenie (EXC). Wyniki podawał doświadczony obserwator, zgodnie ze skalą intensywności: 0 = brak lub wątpliwe, 1 = obecne, 2 nasilone, 3 = maksymalne. W celu analizy statystycznej, drgania głowy zliczane podczas 15-minutowej obserwacji dodano do siebie. W innym przypadkach, zastosowano wartość średnią trzech 5-cio minutowych przedziałów czasu.
Typowe obserwacje przeprowadzono 1 godzinę po podaniu podskórnym lub doustnym. Dawka wyjściowa wynosiła na ogół 10 mg/kg. Dawki podawano początkowo 2 zwierzętom. Gdy oba zwierzęta wykazały aktywność w co najmniej jednej spośród obserwacji, związek traktowano jako aktywny i badanie powtórzono stosując dawkę 4 razy mniejszą. Gdy aktywność obserwowano tylko u jednego z dwóch zwierząt, badano dodatkowe zwierzę. Gdy u tego dodatkowego zwierzęcia zaobserwowano aktywność, związek również traktowano jako aktywny i badanie powtarzano z dawką 4 razy niższą.
PL 208 593 B1
We wszystkich innych przypadkach związek traktowano jako nieaktywny w danym układzie czassposób podawanie-dawka (odsyłacz literaturowy: Janssen, P.A.J., Niemegeers, C.J.E., Awouters, F., Schelleksns, K.H.L., Megens, A.A.H.P., Meert, T.FJ. Pharmacol. Exp. Therap. 244, 685-693 (1988)).
Wyniki
Duża liczba związków według wynalazku wykazała aktywność w ośrodkowym układzie nerwowym (minimalna dawka skuteczna) zarówno w teście medetomidyny jaki i w teście pCA w dawce niżej lub równej 10 mg/kg.
P r z y k ł a d C3: Test wiązania [35S]GTPyS
Błony komórkowe linii komórkowej CHO, w których dochodzi do ekspresji adrenoceptora ha2A rozmrożono i powtórnie homogenizowano w 20 mM buforu Hepes. Medium do inkubacji zawierało: 20 mM buforu Hepes, pH 7,5, 1 μM GDP, 3 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0,25 nM [35S]GTPyS i 10 μg białka na studzienkę 96-studzienkowej płytki. Antagonistów i odpowiedniego agonistę noradrenalinę (3 nM) wprowadzono 20 minut przed dodaniem [35S]GTPyS. Inkubację (20 minut, 37°C) zakończono szybką filtracją przez filtry GF/B i wiązanie określono ilościowo metodą zliczania ciekłej scyntylacji.
Wyniki
Wszystkie związki według wynalazku oszacowane w teście wiązania GTPyS nie wykazują znaczącego wzrostu wiązania [35S]GTPyS do receptora ha2A aż do 10 μM. Wszystkie związki oszacowane w teście miały zdolność do hamowania wywołanego noradrenaliną wzrostu wiązania [35S]GTPyS, wykazując tym samym swoje antagonistyczne własności w stosunku do tego receptora.

Claims (6)

1. Pochodna izoksazoliny o ogólnym wzorze (I jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub z zasadą lub jej stereochemiczne izomery, w którym:
X oznacza CH2, N-R7 lub O;
R7 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl i C1-6alkoksykarbonyl, przy czym grupy alkilowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów fluorowca;
R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, C1-6alkoksyl, C1-6calkilokarbonyloksyl i C1-6alkilokarbonyloksyC1-6alkoksyl;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksyl, atom fluorowca, OSO2CH3, fenyl,
C1-6alkoksyl, C1-6alkoksyC1-6alkoksyl, C1-6alkoksyC1-6alkoksyC1-6alkoksyl, tetrahydrofuranyloksyl, C1-6alkilokarbonyloksyl, grupę C1-6alkilotio, C1-6alkoksykarbonyloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkenylokarbonyloksyl i mono- lub diC1-6alkiloaminoC1-6alkiloksyl; lub
12 12
R1 i R2 mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik -R1-R2- wybrany z grupy obejmującej -CH2-CH2-O- i -O-CH2-O-;
a i b określają centra asymetrii;
(CH2)m oznacza prosty łańcuch węglowodorowy o m atomach węgla, przy czym m oznacza liczbę całkowitą i lub 2;
Pir oznacza ewentualnie podstawiony rodnik o wzorze (Ila), (Ilb) lub (IIc)
PL 208 593 B1 w którym:
każdy R8 oznacza atom wodoru;
n oznacza liczbę całkowitą 4;
R9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil i formyl; i 3
R3 oznacza rodnik o wzorze (IIIa), (Illb) lub (IIIc) d oznacza wią zanie pojedyncze gdy Z oznacza dwuwartoś ciowy rodnik wybrany z grupy obejmującej -CH2-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH (C1-6alkil)-, -O- i -NH-; albo d oznacza wiązanie podwójne gdy Z oznacza trójwartościowy rodnik o wzorze =CH- lub =C(C1-6alkil);
A oznacza 5- lub 6-członowy aromatyczny, homocykliczny lub heterocykliczny pierścień, wybrany z grupy obejmującej fenyl i tienyl;
p oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 4; q oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 7;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil i atom fluorowca; 54 R5 ma znaczenie ja k R4; lub
R4 i R5 mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik -R4-R5- wybrany z grupy obejmującej =CH-, -CH2-CH2- i -CH2O-;
każdy R6 niezależnie jeden od drugiego, jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksyl, grupę aminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, atom fluorowca, C1-6alkil i C1-6alkoksyl, przy czym alkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca; lub dwa sąsiadujące rodniki R6 mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik -R6-R6- wybrany z grupy obejmującej -CH2-CH2-O- i -CH=CH-CH=CH-; i
R10 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil.
2. Związek według zastrz. 1, w którym X=O lub NH; R1 i R2 jednocześnie oznaczają C1-6alkoksyl; m = 1; Pir oznacza rodnik o wzorze (Ila), w którym R8 oznacza atom wodoru i n = 4; R3 oznacza rodnik o wzorze (Illb), w którym Z oznacza =CH-, d oznacza wiązanie podwójne, A oznacza pierścień fenylowy, R4 oznacza C1-6alkil i R10 oznacza atom wodoru.
3. Pochodna izoksazoliny, którą jest związek o wzorze farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą albo jego stereochemiczny izomer.
4. Związek jak określono w zastrz. 1-3 do zastosowania jako lek.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz aktywny składnik, znamienna tym, że zawiera jako aktywny składnik skuteczną terapeutycznie ilość związku jak określono w zastrz. 1-3.
6. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęku i zaburzeń wagi ciała.
PL363264A 2001-02-21 2002-02-13 Pochodne izoksazoliny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie PL208593B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01200611 2001-02-21
EP01201264 2001-04-05
PCT/EP2002/001567 WO2002066484A1 (en) 2001-02-21 2002-02-13 Isoxazoline derivatives as anti-depressants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363264A1 PL363264A1 (pl) 2004-11-15
PL208593B1 true PL208593B1 (pl) 2011-05-31

Family

ID=26076836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363264A PL208593B1 (pl) 2001-02-21 2002-02-13 Pochodne izoksazoliny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7169786B2 (pl)
EP (1) EP1368358B1 (pl)
JP (1) JP3953424B2 (pl)
KR (1) KR100848898B1 (pl)
CN (1) CN100400540C (pl)
AR (1) AR035685A1 (pl)
AT (1) ATE337322T1 (pl)
AU (1) AU2002244717B2 (pl)
BG (1) BG107984A (pl)
BR (1) BR0207433A (pl)
CA (1) CA2437505C (pl)
CY (1) CY1106448T1 (pl)
CZ (1) CZ20032515A3 (pl)
DE (1) DE60214138T2 (pl)
DK (1) DK1368358T3 (pl)
EA (1) EA006747B1 (pl)
EE (1) EE200300398A (pl)
EG (1) EG23929A (pl)
ES (1) ES2271230T3 (pl)
HK (1) HK1065537A1 (pl)
HR (1) HRP20030647A2 (pl)
HU (1) HUP0303270A3 (pl)
IL (2) IL157470A0 (pl)
MX (1) MXPA03007432A (pl)
MY (1) MY137836A (pl)
NO (1) NO20033700L (pl)
NZ (1) NZ526741A (pl)
PL (1) PL208593B1 (pl)
PT (1) PT1368358E (pl)
SI (1) SI1368358T1 (pl)
SK (1) SK11612003A3 (pl)
TW (1) TWI257392B (pl)
WO (1) WO2002066484A1 (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0203299D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EA008189B1 (ru) * 2002-04-02 2007-04-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные производные аминоизоксазолина и их применение в качестве антидепрессантов
AR040967A1 (es) * 2002-08-12 2005-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de isoxazolina triciclicos c- sustituidos y su uso como anti- depresivos
ES2339444T3 (es) * 2002-08-15 2010-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de isoxazolina heterociclicos condensados y su uso como antidepresivos.
MY134287A (en) * 2002-08-21 2007-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv C6- and c9-substituted isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
RU2333200C2 (ru) 2003-03-07 2008-09-10 Астеллас Фарма Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащие 2,6-дизамещенный стирил
AU2004283196B2 (en) * 2003-09-17 2011-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds
EP1905774B1 (en) * 2003-09-17 2013-02-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
DE602005016836D1 (de) * 2004-11-26 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Chotischer und anxiolytischer aktivität
EP2137193B1 (en) 2007-03-09 2017-08-09 Sanofi Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
US7863266B2 (en) * 2007-06-08 2011-01-04 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives
JP2011507835A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ α−アドレナリン受容体、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体のリガンド並びにその使用
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68906340T2 (de) 1988-09-19 1993-08-12 Akzo Nv Tetrahydronaphthalin und indan-derivate.
US5880121A (en) * 1996-01-05 1999-03-09 Hoechst Marion Roussel Inc. 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof
DK0892804T3 (da) * 1996-04-12 2002-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv Isoxazolidin derivater
HUP9602763A3 (en) * 1996-10-09 1999-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 3-phenyl isoxazole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
ES2216579T3 (es) * 1998-10-09 2004-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 4,5-dihidro-isoxazol y su uso farmaceutico.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002244717B2 (en) 2007-07-19
MXPA03007432A (es) 2003-11-18
SK11612003A3 (sk) 2004-04-06
DE60214138D1 (de) 2006-10-05
CZ20032515A3 (cs) 2003-12-17
NO20033700D0 (no) 2003-08-20
PL363264A1 (pl) 2004-11-15
DK1368358T3 (da) 2007-01-02
ES2271230T3 (es) 2007-04-16
JP3953424B2 (ja) 2007-08-08
KR20030076590A (ko) 2003-09-26
MY137836A (en) 2009-03-31
PT1368358E (pt) 2007-01-31
NZ526741A (en) 2004-04-30
WO2002066484A1 (en) 2002-08-29
JP2004518748A (ja) 2004-06-24
US20040122037A1 (en) 2004-06-24
BG107984A (bg) 2004-09-30
CY1106448T1 (el) 2011-10-12
ATE337322T1 (de) 2006-09-15
CA2437505C (en) 2010-02-09
HUP0303270A3 (en) 2007-03-28
EA200300915A1 (ru) 2004-06-24
US7169786B2 (en) 2007-01-30
EG23929A (en) 2008-01-14
IL157470A (en) 2008-07-08
DE60214138T2 (de) 2007-03-29
KR100848898B1 (ko) 2008-07-29
HK1065537A1 (en) 2005-02-25
SI1368358T1 (sl) 2007-02-28
NO20033700L (no) 2003-10-21
BR0207433A (pt) 2004-06-01
EP1368358A1 (en) 2003-12-10
HUP0303270A2 (hu) 2004-01-28
CN100400540C (zh) 2008-07-09
TWI257392B (en) 2006-07-01
HRP20030647A2 (en) 2005-06-30
EA006747B1 (ru) 2006-04-28
EP1368358B1 (en) 2006-08-23
EE200300398A (et) 2003-12-15
CN1492871A (zh) 2004-04-28
AR035685A1 (es) 2004-06-23
CA2437505A1 (en) 2002-08-29
IL157470A0 (en) 2004-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3544979B1 (en) Oxadiazolones as transient receptor potential channel inhibitors
PL208593B1 (pl) Pochodne izoksazoliny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
TW201321364A (zh) 苯基－３－氮雜－雙環［３．１．０］己－３－基－甲酮及其作為藥物之用途
EP1682549B1 (en) Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics
AU2002244717A1 (en) Isoxazoline derivatives as anti-depressants
JP2006528957A (ja) 改善された抗精神病効力を有するインドール誘導体
JP2008521771A (ja) 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体
AU650792B2 (en) Triazaspirodecanone-methylchromans
JP4580653B2 (ja) 置換されたアミノイソオキサゾリン誘導体および抗鬱薬としてのそれらの使用
JP4478570B2 (ja) Ｃ６−およびｃ９−置換’４，３−ｃ！イソキサゾリン誘導体およびそれらの抗鬱薬としての使用
JP4478571B2 (ja) 縮合複素環式イソオキサゾリン誘導体及び抗うつ薬としてのそれらの使用
JP4681295B2 (ja) Ｃ−置換三環式イソオキサゾリン誘導体及び抗−うつ薬としてのそれらの使用
UA77405C2 (en) Isoxazolines derivatives as antidepressants
EP1636239B1 (en) Indole derivatives with an improved antipsychotic activity