JP4478571B2 - 縮合複素環式イソオキサゾリン誘導体及び抗うつ薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
XはCH2、N−R7、S又はOであり;
R7は水素、アルキル、Ar、Ar−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノ−及びジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ;
Bは、式(B−a)又は(B−b)のいずれか1つに従い且つ結合対(c,d)、(d,e)又は(e,f)のいずれかによりイソオキサゾリニル部分に縮合している、場合によりr個の基R1で置換されていることができる基であり、
Hetはピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルの群から選ばれる、場合により置換されていることができる5−もしくは6−員複素環式環であり;
各R1は互いに独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルの群から選ばれ、且つR1がN−原子に結合している場合にのみ、さらにアルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルならびにモノ−及びジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ;
rは0〜6の範囲の整数であり;
a及びbは不斉中心であり;
(CH2)mはm個の炭素原子の直鎖状炭化水素鎖であり、mは1〜4の範囲の整数であり;
Pirは場合によりn個の基R8で置換されていることができる式(IIa)、(IIb)又は(IIc)
各R8は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルの群から選ばれ;
nは0〜5の範囲の整数であり;
R9は水素、アルキル及びホルミルの群から選ばれ;
R3は、場合により置換されていることができ且つ部分的にもしくは完全に水素化された1〜6個の原子の長さの炭化水素鎖と一緒に、場合により置換されていることができる芳香族同素環式もしくは複素環式環系を示し、該環系は該炭化水素鎖でPir基に結合しており、該炭化水素鎖はO、N及びSの群から選ばれる1個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ;
Arは場合により1個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシ又はアミノ基で置換されていることができるフェニル又はナフチルである]
に従う新規なイソオキサゾリン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのN−オキシド形態に関する。
dは単結合であり、Zは−CH2−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−C(=N−OH)−、−CH(アルキル)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−NH−及び−SH−の群から選ばれる2価の基であるか;あるいはdは二重結合であり、Zは式=CH−又は=C(アルキル)−の3価の基であり;
Aはフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリル及びイソオキサゾリルの群から選ばれる5−もしくは6−員芳香族同素環式もしくは複素環式環であり;
pは0〜6の範囲の整数であり;
R4及びR5はそれぞれ互いに独立して水素、アルキル、Ar、ビフェニル、ハロ及びシアノの群から選ばれるか;あるいは
R4及びR5は一緒になって−CH2−、=CH−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−O−、−NH−、=N−、−S、−CH2N(−アルキル)−、−N(−アルキル)CH2−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH=N−、−N=CH、−CH2O−及び−OCH2−の群から選ばれる2価の基−R4−R5−を形成することができ;
各R6は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ar、アルキルオキシ、Ar−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−及びジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−及びジ(アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ(アルキル)アミノカルボニルオキシ、モノ−及びジ(アルキル)アミノアルキルオキシの群から選ばれるか;あるいは
2個の隣接する基R6は一緒になって、−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−C(=O)−、−C(=O)−CH2−O−、−O−CH2−O−、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH=N−、−CH=CH−N=CH−、−CH=N−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(=O)−、−C(=O)−CH2−CH2−、−CH2−C(=O)−CH2−及び−CH2−CH2−CH2−CH2−の群から選ばれる2価の基−R6−R6−を形成することができ、
R16は水素、アルキル、Ar及びAr−アルキルの群から選ばれる
式(I)に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのN−オキシド形態に関する。
・以下を含む中枢神経系障害:
・特に大きな抑うつ性障害(particularly major depressive disorder)、精神病的特徴、カタトニー的特徴、メランコリー的特徴、産後発症の非定型的特徴を有するかもしくは有していない、及び再発性の事例の場合には、季節的パターンを有するかもしくは有していないうつ病、気分変調性障害、双極性I障害、双極性II障害、循環病、再発性短期抑うつ性障害(recurrent brief depressive disorder)、混合情動障害、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害、季節性情動障害及び月経前不快気分障害を含む気分障害。
・躁病型の、抑うつ型の、混合型の分裂感情性障害、妄想型、解体型、緊張型、未分化及び残遺分裂病、精神病様障害、分裂感情性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、分配精神病性障害(shared psychotic disorder)、物質−誘導精神病性障害及び他に特定されない精神病性障害を含む種々の原因から生ずる分裂感情性障害。
・ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、ガン痛及び歯科的手術を含む手術に続く術−後痛を含む慢性疼痛状態。これらの適応症には急性の疼痛、骨格筋痛、下部背痛(low back pain)、上肢痛、線維筋痛及び顔面筋疼痛症候群、口顔痛、腹痛、幻肢痛(phantom pain)、疼痛性チック及び非定型顔面痛、神経根損傷及びクモ膜炎、老年性疼痛、中枢性疼痛(central pain)及び炎症性疼痛も含まれることができる。
・アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ピック病、脱髄性障害、例えば多発性硬化症及びALS、他のニューロパシー及び神経痛、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、発作及び頭部外傷を含む神経変性疾患。
・以下を含む嗜癖障害:
・生理学的依存を有するか又は有していない、特に物質がアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン−様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン−様化合物、鎮静−催眠薬、ベンゾジアゼピン及び/又は上記の物質の禁断及びアルコール禁断せん妄の処置に特に有用な他の物質である場合の物質依存又は乱用。
・禁煙(smoking cessation)。
・肥満を含む体重抑制。
・以下を含む睡眠障害及び撹乱:
・一次睡眠障害としての睡眠不全及び/又は錯眠、他の心理的障害に関連する睡眠障害、全身的医学的状態の故の睡眠障害及び物質−誘導睡眠障害。
・性欲障害、性的覚醒障害(sexual arousal disorders)、オルガズム障害、性的疼痛障害、全身的医学的状態の故の性機能不全、物質−誘導性機能不全及び他に特定されない性機能不全を含む性機能不全。
本出願で用いられる式(I−B−b)に従う化合物に関する炭素環番号付けシステム(carbon ring numbering system)は以下の通りである:
A.中間化合物の製造
実施例A.1
中間化合物7の製造
b)600mlのアセトニトリル中の中間化合物1(24.13g,0.111モル)、塩化マグネシウム(15.9g,0.167モル)及びジイソプロピルエチルアミン(72.5ml,0.416モル)の混合物に、13.4g(0.443モル)のパラホルムアルデヒドを加えた。反応物を60分間加熱還流し、次いでさらに13.3g(0.443モル)のパラホルムアルデヒドを加えた。反応物を60分間加熱還流し、再び13.3g(0.443モル)のパラホルムアルデヒドを加えた。反応物を2時間加熱還流した。反応物を室温に達せしめた。次いで水中のHClの1N溶液及びDCMを加えた。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:12.83g(47%)の1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−6−ヒドロキシ−1H−インドール−5−カルバルデヒド(中間化合物2)。
c)4−ブロモ−2−ブテン酸エチルエステル 14.2ml(0.082モル)を、DMF(60ml)中の中間化合物2(13.6g,0.055モル)及びK2CO3(13.68g,0.099モル)の混合物に分けて加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を水で洗浄し、次いでDCMで抽出した。分離された有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM及びDCM/酢酸エチル 9/1)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:21.05g(100%,粗収率)の4−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5−ホルミル−1H−インドール−6−イルオキシ]−ブテ−2−エン酸エチルエステル(中間化合物3)。
d)ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.59g,0.066モル)を、エタノール(250ml)中の中間化合物3(21.05g,0.055モル)及び酢酸ナトリウム(6.8g,0.066モル)の混合物に加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで水を加え、DCMで抽出した。分離された有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量:21.0g(100%,粗収率)の4−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5−(ヒドロキシイミノ−メチル)−1H−インドール−6−イルオキシ]−ブテ−2−エン酸エチルエステル(中間化合物4)。
e)NaClO,4%(176.4ml,0.140モル)を、DCM(200ml)中の中間化合物4(19.4g,0.052モル)の溶液に0℃で分けて加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。次いで0℃においてEt3N(10.9ml,0.078モル)を滴下した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM及びDCM/酢酸エチル 95/5)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、集めた。収量:4.25g(22%)の7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−3a,4−ジヒドロ−3H,7H−2,5−ジオキサ−1,7−ジアザ−ジシクロペンタ[a,g]ナフタレン−3−カルボン酸エチルエステル(中間化合物5)。
f)攪拌され且つ氷−浴上で冷却されたTHF(100ml)及びH2O(10ml)中の中間化合物5(4.25g,0.013モル)の溶液に、NaBH4(1.23g,0.0325モル)を分けて加えた。得られる反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの10%水溶液で処理し、DCMで抽出した。分離された有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量:3.03gの(3a,4−ジヒドロ−3H,7H−2,5−ジオキサ−1,7−ジアザ−ジシクロペンタ[a,g]ナフタレン−3−イル)−メタノール(中間化合物6)。
g)DMF(15ml)中の中間化合物6(1.65g,0.00675モル)の溶液に、Et3N(1.4ml,0.0101モル)を加えた。混合物を氷−浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.58ml,0.0075モル)を加え、得られる反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いでNaHCO3の飽和水溶液を加え、混合物をDCMで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量:1.99g(91%)のメタンスルホン酸3a,4−ジヒドロ−3H,7H−2,5−ジオキサ−1,7−ジアザ−ジシクロペンタ[a,g]ナフタレン−3−イルメチルエステル(中間化合物7)。
実施例A.2
中間化合物15の製造
b)500mlのエチルエーテル中の中間化合物8(19g,0.14モル)及びテトラメチルエチレンジアミン(23.2ml,0.15モル)の溶液に、THF中の2.5Mのブチルリチウムの溶液の60mlを、窒素雰囲気下に、−78℃において滴下した。反応物を−78℃で2時間攪拌し、次いでギ酸メチル(10.9ml,0.18モル)を−78℃で滴下した。混合物を室温に達せしめ、この温度で終夜攪拌した。次いでクエン酸の10%水溶液を加え、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 2/1)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:18.5g(80%)の3−メトキシメトキシピリジン−4−カルボキシアルデヒド(中間化合物9)。
c)エタノール(250ml)中の中間化合物9(34.08g,0.208モル)及び酢酸ナトリウム(25.59g,0.312モル)の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(17.22g,0.248モル)を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで水を加え、DCMで抽出した。分離された有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、数滴のDCMを含むジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量:26.24g(69%)の3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドオキシム(中間化合物10)。
d)400mlのDCM中の中間化合物10(26.24g,0.143モル)の混合物に、NaClO(4%)(485ml,0.286モル)を0℃で滴下した。反応物を0℃で1時間及び室温で2時間攪拌した。次いでフマル酸ジメチル(31.0g,0.215モル)を0℃で加え、トリエチルアミン(29.6ml,0.215モル)を0℃で滴下した。反応物を室温で終夜攪拌した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 1/1,1/3及び純粋な酢酸エチル)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:13.45g(29%)の3−(3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−4,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(中間化合物11)。
e)13.45g(0.041モル)の中間化合物11の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの1M溶液の52.1mlを、窒素雰囲気下に0℃で滴下した。反応物を0℃で2時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて過剰の水素化物をクエンチングした。CELITEパッドを介して固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル,酢酸エチル/アンモニアで飽和したMeOH 97.5/2.5,95/5及び9/1)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:3.8g(34%)の[4−ヒドロキシメチル−3−(3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−イル]−メタノール(中間化合物12)。
f)100mlのDCM中の中間化合物12(3.8g,0.0142モル)の溶液に、25mlのトリフルオロ酢酸を室温で分けて加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールと共−蒸発させた。収量 4.79g(100,粗生成物)の4−(4,5−ビス−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン−3−オール(中間化合物13)。
g)50mlのTHF中の中間化合物13(4.8g,0.0142モル)の溶液に、トリエチルアミン(19.9ml,0.0142モル)を室温で加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、次いでポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(負荷量 1.6ミリモル/g)を室温で加え(17.75g,0.0284モル)、アザジカルボン酸ジエチル(27.8ml,0.0178モル)を室温で滴下した。反応物を2時間加熱還流した。CELITEパッドを介して固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をDCM中に溶解し、水で処理した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を集めた。収量 3.07g(100%,粗生成物)の(3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−1,7−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−イル)−メタノール(中間化合物14)。
h)中間体14(1.72g,0.0083モル)を、実施例A.1gに記載されている反応条件下で、溶媒としてDCMを用いて処理した。収量:0.66gのメタンスルホン酸3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−1,7−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−イルメチルエステル(中間化合物15)。
実施例A.3
中間化合物16の製造
実施例A.4
中間化合物29の製造
b)100mlのCHCl3中の中間化合物17(5.91g,0.0294モル)及びピリジン(触媒量)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(4.32g,0.032モル)を室温で分けて加えた。反応物を30分間還流温度に加熱した。0℃に冷却した後、フマル酸ジメチル(4.24g,0.0294モル)及びトリエチルアミン(4.91ml,0.035モル)を加えた。反応物を室温で48時間攪拌した。次いでNaCO3の飽和水溶液を加え、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/酢酸エチル 95/5)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:9.14g(90%)の3−(2−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−4,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(中間化合物18)。
c)130mlのテトラヒドロフラン及び16mlのエタノール中の中間化合物18(9.14g,0.027モル)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.51g,0.066モル)を0℃において分けて加えた。この温度で反応物を90分間攪拌した。次いで塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。混合物を酢酸エチル及びn−BuOHで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル,酢酸エチル/アンモニアで飽和したMeOH 85/15)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:6.8g(88%)の[3−(2−ブロモ−ピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(中間化合物19)。
d)メチルイソブチルケトン中の中間化合物19(6.8g,0.0236モル)、K2CO3(7.2g,0.052モル)及び18−クラウン−6(1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサ−シクロオクタデカン)(触媒量)の混合物を終夜加熱還流した。次いで水を加え、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル,酢酸エチル/アンモニアで飽和したMeOH 97.5/2.5,95/5及び9/1)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:0.48g(10%)の(3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−1,6−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−イル)−メタノール(中間化合物20)。
e)中間化合物20(0.46g,0.00223モル)を実施例A.3に記載されている反応条件下で処理した。収量:0.120g(37%)の3−ブロモメチル−3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−1,6−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン(中間化合物21)。
実施例A.5
中間化合物29の製造
b)DMF中の中間化合物22(12.3g,0.034モル)及びK2CO3(9.4g,0.068モル)の混合物に、4−ブロモ−2−ブテン酸エチルエステル(9.36ml,0.068モル)を0℃で滴下し、次いで反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 1/1)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:8.72g(54%)の4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−ブテ−2−エン酸エチルエステル(中間化合物23)。
c)6mlのテトラヒドロフラン中のピリジン(5ml)の溶液に、窒素雰囲気下に0℃においてピリジニウムフルオリド(2.5ml)を滴下し、混合物をその温度で15分間攪拌した。次いで16mlのテトラヒドロフラン中の中間化合物23(8.72g,0.018モル)の溶液を0℃で加えた。反応物をその温度で2時間攪拌し、次いでNaHCO3の飽和水溶液の添加により中和した(pH=6)。得られる混合物をDCMで抽出し、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量:7.54g(100%,粗生成物)の4−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルオキシ)−ブテ−2−エン酸エチルエステル(中間化合物24)。
d)150mlのDCM中の中間化合物24(7.5g,0.032モル)の溶液に、MnO2(27.8g,0.32モル)を室温で加えた。反応物を室温で終夜攪拌し、次いでCELITEパッドを介して固体を濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 1/1及び1/4)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:1.066g(39%)の4−(2−ホルミル−ピリジン−3−イルオキシ)−ブテ−2−エン酸エチルエステル(中間化合物25)。
e)中間化合物25(1.066g,0.0045モル)を実施例A.1dに記載される反応条件下で処理した。収量:0.99g(88%)の4−[2−(ヒドロキシイミノ−メチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−ブテ−2−エン酸エチルエステル(中間化合物26)。
f)中間化合物26(0.99g,0.00395モル)及びピリジン(触媒量)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(0.581g,0.00435モル)を室温で分けて加え、反応物を30分間加熱還流した。次いで反応物を室温に冷却し、トリエチルアミン(0.66ml,0.00474モル)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、次いでNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量:0.98g(100%,粗生成物)の3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−1,9−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸エチルエステル(中間化合物27)。
g)中間化合物27(0.98g,0.0041モル)を実施例A.1fに記載されている条件下で処理した。収量:0.46g(76%)の(3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−1,9−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−イル)−メタノール(中間化合物28)。
h)中間化合物28(0.64g,0.0031モル)を実施例A.2hに記載されている条件下で処理した。収量:0.702mg(80%)のメタンスルホン酸3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−1,9−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−イルメチルエステル(中間化合物29)。
実施例A.6
中間化合物36の製造
b)215mlのDCM中の中間化合物30(4.51g,0.0316モル)の溶液に、窒素下に、0℃において3.3ml(0.0345モル)のBBr3を加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を0℃に冷却し、さらに0.52ml(0.0055モル)のBBr3を加えた。反応物を室温で終夜攪拌し、次いで数滴のMeOH及び塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理した。CELITEを介して混合物を濾過し、濾液の有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/酢酸エチル 96/4)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:2.91g(71%)の3−ヒドロキシ−チオフェン−2−カルバルデヒド(中間化合物31)。
c)中間化合物31(2.92g,0.0219モル)を実施例A.1cに記載されている条件下で処理した。収量:5.74g(95%)の4−(2−ホルミル−チオフェン−3−イルオキシ)−ブテ−2−エン酸エチルエステル(中間化合物32)。
d)中間化合物32(4.87g,0.0197モル)を実施例A.1dに記載されている条件下で処理した。収量:5.78g(100%,粗生成物)の4−[2−(ヒドロキシイミノ−メチル)−チオフェン−3−イルオキシ]−ブテ−2−エン酸エチルエステル(中間化合物33)。
e)中間化合物33(5.03g,0.0194モル)を実施例A.1eに記載されている条件下で処理した。収量:1.61g(27%)の3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−8−チア−1−アザ−as−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル(中間化合物34)。
f)中間化合物34(1.4g,0.0055モル)を実施例A.1fに記載されている条件下で処理した。収量:1.02g(87%)の(3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−8−チア−1−アザ−as−インダセン−3−イル)−メタノール(中間化合物35)。
g)中間化合物35(1.17g,0.0055モル)を実施例A.2hに記載されている条件下で処理した。収量:1.56g(97%)のメタンスルホン酸3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−8−チア−1−アザ−as−インダセン−3−イルメチルエステル(中間化合物36)。
B.最終的化合物の製造
実施例B.1
最終的化合物1の製造
実施例B.2
最終的化合物7の製造
実施例B.3
最終的化合物10の製造
実施例B.4
最終的化合物8の製造
実施例B.5
最終的化合物11の製造
実施例B.6
最終的化合物16及び17の製造
画分A:256mg(32%)のA−2−{3−[4−(2−メチル−3−フェニル−アリル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−1,7−ジアザ−ジシクロペンタ[a,g]ナフタレン−7−イル}−エタノール(最終的化合物16)。
画分B:276mg(35%)のB−2−{3−[4−(2−メチル−3−フェニル−アリル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3a,4−ジヒドロ−3H−2,5−ジオキサ−1,7−ジアザ−ジシクロペンタ[a,g]ナフタレン−7−イル}−エタノール(最終的化合物17)
実施例B.7
最終的化合物18の製造
実施例B.8
最終的化合物19の製造
実施例B.9
最終的化合物22の製造
実施例B.10
最終的化合物24の製造
実施例B.11
最終的化合物27の製造
実施例C1:α 2 −アドレナリン性受容体サブタイプに関する及び5−HT輸送体に関する結合実験
一般
式(I)の化合物とhα2−受容体及びh5−HT−輸送体との相互作用を、試験管内放射性リガンド結合実験において評価した。一般に特定の受容体又は輸送体に対する高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを、特定の受容体又は輸送体が濃厚な組織調製物の試料あるいはクローニングされたヒト受容体を発現する細胞の調製物と一緒に、緩衝培地中でインキュベーションする。インキュベーションの間に、放射性リガンドは受容体又は輸送体に結合する。結合の平衡に達したら、受容体結合放射能を非−結合放射能から分離し、受容体−もしくは輸送体−結合放射能をカウントする。試験化合物と受容体との相互作用は、競合的結合実験において評価される。種々の濃度の試験化合物を、受容体−もしくは輸送体調製物及び放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に加える。試験化合物は、その結合親和性及びその濃度に比例して放射性リガンドの結合を阻害する。hα2A、hα2B及びhα2C受容体結合に関して用いられる放射性リガンドは[3H]−ラウルウォルシン(raulwolscine)であり、h5−HT輸送体に関して用いられる放射性リガンドは[3H]パロキセチン(paroxetine)であった。
細胞培養及び膜調製物
ヒトアドレナリン性−α2A−,−α2B又はα2C受容体cDNAが安定にトランスフェクションされたCHO細胞を、10%熱不活化胎児ウシ血清(Life Technologies,Merelbeke−Belgium)及び抗体(100IU/mlのペニシリンG、100μg/mlの硫酸ストレプトマイシン、110μg/mlのピルビン酸及び100μg/mlのL−グルタミン)が補足されたDulbeccoの修正Eagle培地(DMEM)/栄養素混合物Ham’F12(比率1:1)(Gibco,Gent−Belgium)中で培養した。収集から1日前に、5mMの酪酸ナトリウムを用いて細胞を誘導した。80〜90%密集したら、Ca2+及びMg2+を含まないリン酸塩緩衝食塩水中で細胞をこすり落とし、1500xgにおける10分間の遠心により集めた。Ultraturraxホモジナイザーを用いてTris−HCl 50mM中で細胞を均質化し、23,500xgで10分間遠心した。ペレットを再懸濁及び再均質化により1回洗浄し、最終的ペレットをTris−HCl中に再懸濁させ、1mlのアリコートに分け、−70℃で保存した。
α 2 −アドレナリン性受容体サブタイプに関する結合実験
膜を解凍し、インキュベーション緩衝液(グリシルグリシン 25mM,pH 8.0)中で再−均質化した。500μlの合計体積において2〜10μgのタンパク質を、競合物質ありもしくはなしで[3H]ラウルウォルシン(NET−722)(New England Nuclear,USA)(1nMの最終的濃度)と一緒に、25℃において60分間インキュベーションし、続いてGF/Bフィルター上でFiltermate196収穫器(Packard,Meriden,CT)を用いて迅速に濾過した。フィルターを氷冷濯ぎ緩衝液(Tris−HCl 50mM pH 7.4)を用いて広範囲に濯いだ。フィルター−結合放射能をTopcount(Packard,Meriden,CT)においてシンチレーションカウンティングにより決定し、結果を分当たりのカウント(cpm)として表した。hα2A−及びhα2B受容体の場合には1μMのオキシメタゾリン(oxymetazoline)及びhα2C受容体の場合には1μMのスピロキサツリン(spiroxatrine)の存在下で、非−特異的結合を決定した。
5−HT輸送体に関する結合実験
ヒト血小板膜(Oceanix Biosciences Corporation,Hanover,MD,USA)を解凍し、緩衝液(Tris−HCl 50mM,120mMのNaCl及び5mMのKCl)中で希釈し、Ultraturraxホモジナイザーを用いて迅速に(最大で3秒)均質化した。250μLの合計体積で50〜100μgのタンパク質を、競合物質ありもしくはなしで[3H]パロキセチン(NET−869)(New England Nuclear,USA)(0.5nMの最終的濃度)と一緒に、25℃において60分間インキュベーションした。0.1%ポリエチレンアミンであらかじめ湿らせたGF/Bフィルター上で、Filtermate196収穫器(Packard,Meriden,CT)を用いてインキュベーション混合物を迅速に濾過することにより、インキュベーションを停止した。フィルターを氷冷緩衝液で広範囲に濯ぎ、フィルター上の放射能をTopcount液体シンチレーションカウンター(Packard,Meriden,CT)においてカウントした。データをcpmとして表した。非−特異的結合の決定のために、イミプラミン(Imipramine)(1μMの最終的濃度において)を用いた。
データ分析及び結果
化合物の存在下におけるアッセイからのデータを、試験化合物の不在下において測定される全結合のパーセンテージとして算出した。全結合のパーセント対試験化合物の濃度の対数値をプロットする阻害曲線が自動的に形成され、非−線形回帰を用いてS字形阻害曲線に適合させた。個々の曲線から試験化合物のpIC50値を誘導した。
Claims (7)
- 一般式(I)
XはOであり;
R7は水素、アルキル、Ar、Ar−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノ−及びジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ;
Bは、式(B−a)又は(B−b)のいずれか1つにより示され且つ結合対(c,d)、(d,e)又は(e,f)のいずれかによりイソオキサゾリニル部分に縮合している、場合によりr個の基R1で置換されていることができる基であり、
Hetはピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルの群から選ばれる5−もしくは6−員複素環式環であり;
各R1は互いに独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルの群から選ばれ、且つR1がN−原子に結合している場合にのみ、さらにアルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルならびにモノ−及びジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ;
rは0〜6の範囲の整数であり;
a及びbは不斉中心であり;
(CH2)mはm個の炭素原子の直鎖状炭化水素鎖であり、mは1〜4の範囲の整数であり;
Pirは場合によりn個の基R8で置換されていることができる式(IIa)、(IIb)又は(IIc)
各R8は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルの群から選ばれ;
nは0〜5の範囲の整数であり;
R9は水素、アルキル及びホルミルの群から選ばれ;
R3は式(IIIa)、(IIIb)又は(IIIc)
dは単結合であり、Zは−CH 2 −、−C(=O)−、−CH(OH)−、−C(=N−OH)−、−CH(アルキル)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−NH−及び−SH−の群から選ばれる2価の基であるか;あるいはdは二重結合であり、Zは式=CH−又は=C(アルキル)−の3価の基であり;
Aはフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリル及びイソオキサゾリルの群から選ばれる5−もしくは6−員芳香族同素環式もしくは複素環式環であり;
pは0〜6の範囲の整数であり;
R 4 及びR 5 はそれぞれ互いに独立して水素、アルキル、Ar、ビフェニル、ハロ及びシアノの群から選ばれるか;あるいは
R 4 及びR 5 は一緒になって−CH 2 −、=CH−、−CH 2 −CH 2 −、−CH=CH−、−O−、−NH−、=N−、−S−、−CH 2 N(−アルキル)−、−N(−アルキル)CH 2 −、−CH 2 NH−、−NHCH 2 −、−CH=N−、−N=CH−、−CH 2 O−及び−OCH 2 −の群から選ばれる2価の基−R 4 −R 5 −を形成することができ;
各R 6 は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ar、アルキルオキシ、Ar−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−及びジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−及びジ(アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ(アルキル)アミノカルボニルオキシ、モノ−及びジ(アルキル)アミノアルキルオキシの群から選ばれるか;あるいは
2個の隣接する基R 6 は一緒になって−CH 2 −CH 2 −O−、−O−CH 2 −CH 2 −、−O−CH 2 −C(=O)−、−C(=O)−CH 2 −O−、−O−CH 2 −O−、−CH 2 −O−CH 2 −、−O−CH 2 −CH 2 −O−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH=N−、−CH=CH−N=CH−、−CH=N−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH 2 −CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −C(=O)−、−C(=O)−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −C(=O)−CH 2 −及び−CH 2 −CH 2 −CH 2 −CH 2 −の群から選ばれる2価の基−R 6 −R 6 −を形成することができ、
R 16 は水素、アルキル、Ar及びAr−アルキルの群から選ばれ;
Arは場合により1個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシ又はアミノ基で置換されていることができるフェニル又はナフチルであり;
アルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基を示し、場合により1個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル又はアミノ基で置換されていることができる]
により示される化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はその立体化学的異性体形態。 - X=Oであり;m=1であり;Bが式(B−a)又は(B−b)により示される基であり;Pirが式(IIa)により示される基であり、ここでn=0であり;R3が式(IIIa)、(IIIb)又は(IIIc)のいずれか1つにより示される基であり、ここでdは二重結合であり、Zは式=CH−又は=C(アルキル)−の3価の基であり;Aはフェニル環であり;R4は水素又はアルキルであり;R5及びR16はそれぞれ水素であり;R6は水素又はハロであり、p=1であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Hetがピリジニル、チエニル及びピロリルの群から選ばれ、各基は場合によりN原子上で水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選ばれる基で置換されていることができることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。
- 薬剤として用いるための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置用の薬剤の製造のための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる請求項6に記載の製薬学的組成物の調製法。
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