JP4580653B2 - 置換されたアミノイソオキサゾリン誘導体および抗鬱薬としてのそれらの使用 - Google Patents
置換されたアミノイソオキサゾリン誘導体および抗鬱薬としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
XはCH2、N−R7、SもしくはOであり;
R7は水素、アルキル、Ar、Ar−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノ−およびジ(アルキル)アミノカルボニルの群から選択され;
R1およびR2は各々、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、OSO2H、OSO2CH3、N−R10R11、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシおよびモノ−もしくはジ(アルキル)アミノアルキルオキシの群から選択され;
ただし、R1およびR2の少なくとも一つはN−R10R11であり、ここで:
R10およびR11は各々、相互に独立して、水素、アルキル、Het、Ar、Ar−アルキル、Het−アルキル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノアルキル、モノ−もしくはジ(アルケニル)アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ar−カルボニル、Het−カルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(Ar)アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニルオキシアルキル、アミノイミノメチル、アルキルアミノイミノメチル、N−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニルおよびAr−スルホニルの群から選択されるか;または
R10およびR11は一緒になることができ、そしてNとともに
ここで:
R12は水素、アルキル、Ar、Ar−アルキル、Ar−アルケニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニルの群から選択され;
各環は場合により1、2もしくは3個の二重結合を有してもよく、そして各環は場合によりq個の基R13で置換されていてもよく、各基R13は相互に独立してアルキル、オキソ、Ar、Ar−アルキル、Ar−アルケニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、そしてqは0〜6の間の整数であり;あるいは
R1およびR2は一緒になって−O−CH2−NR14−、−NR14−CH2−O−、−NR15−CH2−NR14−、−NR14−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−NR14−、−NR15−CH2−CH2−NR14−の群から選択される2価の基−R1−R2−を形成することができ、ここで、R14およびR15は各々、相互に独立して、水素、アルキル、Ar、Ar−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニルの群から選択され;
aおよびbは不斉中心であり;
(CH2)mはm個の炭素原子の直線状炭化水素鎖であり、mは1〜4の間の整数であり;
Pirは場合によりn個の基R8で置換されていてもよい式(IIa)、(IIb)もしくは(IIc)
各R8は、相互に独立して、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルの群から選択され;
nは0〜5の間の整数であり;
R9は水素、アルキルおよびホルミルの群から選択され;
R3は、環系をPir基に結合しそしてO、NおよびSの群から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有することができる1〜6個の原子の長さの場合により置換されていてもよくそして部分的にもしくは完全に水素化された炭化水素鎖と一緒に場合により置換されていてもよい芳香族同素環式もしくは複素環式環系を表し;
アルキルは、場合により1個もしくはそれ以上のメチル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアミノ基で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の飽和炭化水素基もしくは3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基を表し;
アルケニルは、場合により1個もしくはそれ以上のメチル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアミノ基で置換されていてもよい、1個もしくはそれ以上の二重結合を有する直線状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を表し;
Arは、場合によりアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択される1個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルを表し;そして
Hetはアゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、2H−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環式複素環式基であり;各基は場合によりアルキル、Ar、Ar−アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択される1個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい]
の新規な置換されたアミノイソオキサゾリン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのN−オキシド形態に関する。
R1およびR2が各々、水素、N−R10R11およびアルキルオキシの群から選択され;
ただし、R1およびR2の少なくとも一つがN−R10R11であり、ここで:
R10およびR11が各々、相互に独立して、水素、アルキル、Het、Ar、Ar−アルキル、Het−アルキル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノアルキル、モノ−もしくはジ(アルケニル)アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ar−カルボニル、Het−カルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(Ar)アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニルオキシアルキル、N−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニルおよびAr−スルホニルの群から選択されるか;または
R10およびR11が一緒になることができ、そしてNとともに
ここで:
R12が水素、アルキル、Ar、Ar−アルキルおよびAr−アルケニルの群から選択され;
各環が場合により二重結合を有してもよく、そして各環が場合によりq個の基R13で置換されていてもよく、各基R13が相互に独立してアルキル、オキソおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、そしてqが0〜2の間の整数であり;あるいは
R1およびR2が一緒になって2価の基−O−CH2−CH2−NR14−を形成することができ、ここで、R14が水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニルの群から選択され;
aおよびbが不斉中心であり;
(CH2)mがm個の炭素原子の直線状炭化水素鎖であり、mが1に等しい整数であり;
Pirが式(IIa)の基であり;
R3が、環系をPir基に結合しそしてO、NおよびSの群から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有することができる1〜6個の原子の長さの場合により置換されていてもよくそして部分的にもしくは完全に水素化された炭化水素鎖と一緒に場合により置換されていてもよい芳香族同素環式もしくは複素環式環系を表し;
アルキルが、場合により1個もしくはそれ以上のメチルもしくはアミノ基で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の飽和炭化水素基もしくは3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基を表し;
アルケニルが、場合により1個もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよい、1個もしくはそれ以上の二重結合を有する直線状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を表し;
Arが、場合によりアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシの群から選択される1個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニルを表し;そして
Hetがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、N−ベンジルピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピリジニルの群から選択される単環式複素環式基である式(I)の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのN−オキシド形態に関する。
dが単結合であり、一方、Zが−CH2−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−C(=N−OH)−、−CH(アルキル)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−NH−および−SH−の群から選択される2価の基であるか;またはZが、シクロアルキル部分が形成されるように、アルキルに等しいR4と共有結合を形成する3価のCH部分であり;あるいはdが二重結合であり、一方、Zが式=CH−もしくは=C(アルキル)−の3価の基であるか;またはZが、シクロアルケニル部分が形成されるように、アルキルに等しいR4と共有結合を形成する3価のCH部分であり;
Aがフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリルの群から選択される、5もしくは6員の芳香族同素環式もしくは複素環式環であり;
pが0〜6の間の整数であり;
R4およびR5が各々、相互に独立して、水素、アルキル、Ar、ビフェニル、ハロおよびシアノの群から選択されるか;もしくは
R4およびR5が一緒になって−CH2−、=CH−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−O−、−NH−、=N−、−S−、−CH2N(−アルキル)−、−N(−アルキル)CH2−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH=N−、−N=CH−、−CH2O−および−OCH2−の群から選択される2価の基−R4−R5−を形成することができ;
各R6が相互に独立して、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ar、アルキルオキシ、Ar−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−およびジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ(アルキル)アミノカルボニル、モノ−およびジ(アルキル)アミノカルボニルオキシ、モノ−およびジ(アルキル)アミノアルキルオキシの群から選択されるか;もしくは
2個の近接する基R6が一緒になって−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−C(=O)−、−C(=O)−CH2−O−、−O−CH2−O−、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH=N−、−CH=CH−N=CH−、−CH=N−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(=O)−、−C(=O)−CH2−CH2−、−CH2−C(=O)−CH2−および−CH2−CH2−CH2−CH2−の群から選択される2価の基−R6−R6−を形成することができ;そして
R16が水素、アルキル、ArおよびAr−アルキルの群から選択される式(I)の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのN−オキシド形態に関する。
dが二重結合であり、一方、Zが式=CH−もしくは=C(アルキル)−の3価の基であり;
Aがフェニルであり;
pが0もしくは1に等しい整数であり;
R4およびR5が各々、相互に独立して、水素およびアルキルの群から選択され;そして
各R6がハロであり;そして
R16が水素である式(I)の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのN−オキシド形態に関する。
・下記のものを包含する中枢神経系疾患:
・特に大鬱病性障害、精神病の特徴、緊張病の特徴、メランコリーの特徴、分娩後発現の非定型特徴のあるもしくはないそして再発エピソードの場合には、季節的パターンのあるもしくはない鬱病、気分変調性障害、双極性I型障害、双極性II型障害、循環病、再発性の短期の抑鬱障害、混合情動障害、他に特定されない双極性障害、一般的病状による気分障害、物質誘発性気分障害、他に特定されない気分障害、季節性情動障害および月経前不快気分障害を包含する気分障害
・パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症のないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的病状による不安障害、物質誘発性不安障害および他に特定されない不安障害を包含する不安障害
・急性ストレス反応、適応障害(短期の抑欝反応、長期の抑鬱反応、混合不安および抑鬱反応、他の感情の顕著な障害を有する適応障害、行為の顕著な障害を有する適応障害、感情および行為の混合障害を有する適応障害、他の特定の顕著な症状を有する適応障害)および強いストレスに対する他の反応を包含する、鬱病および/もしくは不安と関連するストレス関連疾患
・痴呆、健忘症および他に特定されない認知障害、特に変性疾患、損傷、外傷、感染、血管障害、毒素、酸素欠乏症、ビタミン欠乏症もしくは内分泌障害によって引き起こされる痴呆、あるいはアルコールまたはチアミン欠乏症、単純ヘルペス脳炎および他の辺縁系脳炎による両側側頭葉損傷、酸素欠乏症/低血糖症/重度の痙攣および手術に続発するニューロン欠損、変性疾患、血管障害もしくは心室IIIの周りの病変の他の原因によって引き起こされる健忘症
・他の病状に起因する認知機能障害による認知障害
・妄想性人格障害、分裂気質性人格障害、分裂型人格障害、反社会性人格障害、境界性人格障害、ヒステリー性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害および他に特定されない人格障害を包含する人格障害
・躁病タイプの、鬱病タイプの、混合タイプの統合失調性感情障害、妄想型、解体型、緊張型、非定型型および残遺統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期の精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに他に特定されない精神病性障害を包含する、様々な原因に起因する統合失調性感情障害
・運動不能症、無動性−強直性症候群(akinetic−rigid syndromes)、ジスキネジーおよび薬剤誘発性パーキンソニズム、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群およびその症状、振せん、舞踏病、ミオクロヌス、チックおよび失調症
・注意欠陥/多動性障害(ADHD)
・パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮、大脳皮質基底核変性症、パーキンソンニズム−ALS痴呆複合症および基底核石灰化
・憂鬱な気分を伴う、早期もしくは晩期発症での、アルツハイマータイプの痴呆
・情動不安および興奮を包含する、痴呆および知的障害における行動障害および行為障害
・錐体外路運動障害
・ダウン症候群
・静座不能
・拒食症、非定型拒食症、神経性大食症、非定型神経性大食症、他の心理的障害と関連する過食、他の心理的障害と関連する嘔吐および非特定摂食障害を包含する摂食障害
・エイズ関連痴呆
・神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛および歯の手術を包含する手術後の術後疼痛を包含する慢性疼痛症状。これらの適応症にはまた、急性疼痛、骨格筋痛、腰痛、上肢疼痛、繊維筋肉痛および筋筋膜痛症候群、口腔顔面痛、腹痛、幻想痛、疼痛性チックおよび非定型顔面痛、神経根損傷およびクモ膜炎、老人性疼痛、中心性疼痛ならびに炎症性疼痛も包含してもよい。
・アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ピック病、多発性硬化症およびALSのような脱髄疾患、他の神経障害および神経痛、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中および頭部外傷を包含する神経変性疾患
・下記のものを包含する依存症疾患:
・生理的依存のあるもしくはない物質依存もしくは乱用、特にここで、物質はアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静剤−睡眠薬、ベンゾジアゼピンおよび/もしくは特に上記の物質からの離脱およびアルコール離脱性せん妄を処置するのに有用な他の物質である。
・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質によって誘発される不安障害ならびに不安を伴う適応障害
・禁煙
・肥満症を包含する体重管理
・下記のものを包含する睡眠障害(sleep disorders)および障害(disturbances):
・原発性睡眠障害、別の精神異常と関連する睡眠障害、一般的な病状による睡眠障害および物質誘発性睡眠障害のような睡眠不全および/もしくは錯眠
・日周期障害
・睡眠の質を高めること
・性欲障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性交疼痛障害、一般的症状による性機能障害、物質誘発性性機能障害および他に特定されない性機能障害を包含する性機能障害
本発明はまた、特に鬱病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および体重障害を処置するための、薬剤として使用する式(I)の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態、ならびにそのプロドラッグにも関する。
本願に使用する式(I)の化合物の炭素環付番方式は、下記のとおりである:
[実施例A.1]
a.中間化合物1の製造
a.中間化合物3の製造
中間化合物8の製造
a.中間化合物13の製造
[実施例B.1]
最終化合物1の製造
最終化合物2の製造
最終化合物3の製造
[実施例B.4]
最終化合物4の製造
最終化合物5の製造
最終化合物6の製造
最終化合物7の製造
最終化合物8の製造
最終化合物9の製造
最終化合物10の製造
最終化合物11の製造
最終化合物12の製造
最終化合物13の製造
最終化合物14の製造
最終化合物15の製造
最終化合物16の製造
[実施例C1:α2−アドレナリン受容体サブタイプに対するおよび5−HTトランスポーターに対する結合実験]
概要
hα2−受容体およびh5−HT−トランスポーターと式(I)の化合物との相互作用をインビトロ放射性リガンド結合実験において評価した。一般に、特定の受容体もしくはトランスポーターに対する高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを、緩衝媒質中で特定の受容体もしくはトランスポーターが豊富な組織調製物のサンプルとまたはクローン化したヒト受容体を発現する細胞の調製物とインキュベーションする。インキュベーション中に、放射性リガンドは受容体もしくはトランスポーターに結合する。結合の平衡に達すると、受容体に結合した放射能を結合していない放射能から分離し、そして受容体もしくはトランスポーターに結合した活性を計数する。受容体と試験化合物との相互作用は、競合結合実験において評価する。受容体もしくはトランスポーター調製物および放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に様々な濃度の試験化合物を加える。試験化合物は、その結合親和性およびその濃度に比例して放射性リガンドの結合を阻害する。hα2A、hα2Bおよびhα2C受容体結合に使用した放射性リガンドは[3H]−ラウルウォルシン(raulwolscine)であり、そしてh5−HTトランスポーターには[3H]パロキセチンであった。
ヒトアドレナリン−α2A、−α2Bもしくはα2C受容体cDNAで安定にトランスフェクションしたCHO細胞を、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(Life Technologies,Merelbeke−Belgium)および抗生物質(100IU/mlのペニシリンG、100μg/mlの硫酸ストレプトマイシン、110μg/mlのピルビン酸および100μg/mlのL−グルタミン)を補足したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/栄養混合物ハムF12(比率1:1)(Gibco,Gent−Belgium)において培養した。収集の1日前に、細胞を5mMの酪酸ナトリウムで誘導した。80−90%の飽和密度で、細胞をCa2+およびMg2+なしのリン酸緩衝食塩水においてはがし、そして1500 x gで10分間遠心分離により集めた。細胞をUltraturraxホモジナイザーを用いてTris−HCl 50mMにおいて均質化し、そして23,500xgで10分間遠心分離した。ペレットを再懸濁および再均質化により1回洗浄し、そして最終ペレットをTris−HClに再懸濁し、1mlのアリコートに分割し、そして−70℃で保存した。
膜を融解し、そしてインキュベーションバッファー(グリシルグリシン25mM、pH8.0)において再均質化した。500μlの総容量で、2〜10μgのタンパク質を[3H]ラウルウォルシン(NET−722)(New England Nuclear,USA)(1nMの最終濃度)と競合相手の有無で25℃で60分間インキュベーションし、続いてFiltermate 196ハーベスター(Packard,Meriden,CT)を用いてGF/Bフィルター上で急速濾過した。フィルターをよく冷えたすすぎバッファー(Tris−HCl 50mM pH7.4)で十分にすすいだ。フィルターに結合した放射能をTopcount(Packard,Meriden,CT)におけるシンチレーション計数により決定し、そして結果を分当たりのカウント(cpm)として表した。非特異的結合は、hα2A−およびhα2B受容体では1μMのオキシメタゾリンそしてhα2C受容体では1μMのスピロキサトリンの存在下で決定した。
ヒト血小板膜(Oceanix Biosciences Corporation,Hanover,MD,USA)を融解し、バッファー(Tris−HCl 50mM,120mM NaClおよび5mM KCl)に希釈し、そしてUltraturraxホモジナイザーで素早く(最大3s)均質化した。250μlの総容量で、50〜100μgのタンパク質を[3H]パロキセチン(NET−869)(New England Nuclear,USA)(0.5nMの最終濃度)と競合相手の有無で25℃で60分間インキュベーションした。Filtermate 196ハーベスター(Packard,Meriden,CT)を用いて、0.1%ポリエチレンアミンであらかじめ湿らせた、GF/Bフィルター上でのインキュベーション混合物の急速濾過によりインキュベーションを止めた。フィルターをよく冷えたバッファーで十分にすすぎ、そしてフィルター上の放射能をTopcount液体シンチレーションカウンター(Packard,Meriden,CT)において計数した。データは、cpmとして表した。非特異的結合を決定するためにイミプラミン(1μMの最終濃度で)を用いた。
化合物の存在下でのアッセイからのデータは、試験化合物なしに測定される総結合のパーセンテージとして計算した。試験化合物の濃度のlog値に対する総結合のパーセントをプロットする阻害曲線を自動的に作製し、そして非線形回帰を用いてS字形阻害曲線を適合させた。試験化合物のpIC50値を個々の曲線から得た。式(I)の全ての化合物は、濃度に依存して10−6M〜10−9Mの間の試験濃度で少なくともhα2A部位で(しかし、hα2Bおよびhα2C部位でも頻繁に)そして同時に50%(pIC50)より多くの5−HTトランスポーター部位で阻害をもたらした。結果を表6に示す。
Claims (9)
- 一般式(I)
XがOであり;
R1およびR2が各々、水素、N−R10R11およびアルキルオキシの群から選択され;
ただし、R1およびR2の少なくとも一つがN−R10R11であり、ここで:
R10およびR11が各々、相互に独立して、水素、アルキル、Het、Ar、Ar−アルキル、Het−アルキル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノアルキル、モノ−もしくはジ(アルケニル)アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ar−カルボニル、Het−カルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(Ar)アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニルオキシアルキル、N−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニルおよびAr−スルホニルの群から選択されるか;または
R10およびR11が一緒になることができ、そしてNとともに
ここで:
R12が水素、アルキル、Ar、Ar−アルキルおよびAr−アルケニルの群から選択され;
各環が場合により二重結合を有してもよく、そして各環が場合によりq個の基R13で置換されていてもよく、各基R13が相互に独立してアルキル、オキソおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、そしてqが0〜2の間の整数であり;あるいは R1およびR2が一緒になって2価の基−O−CH2−CH2−NR14−を形成することができ、ここで、R14が水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニルの群から選択され;
aおよびbが不斉中心であり;
(CH2)mがm個の炭素原子の直線状炭化水素鎖であり、mが1に等しい整数であり;
Pirが式(IIa)
R3が式(IIIa)、(IIIb)もしくは(IIIc)
dが二重結合であり、一方、Zが式=CH−もしくは=C(アルキル)−の3価の基であり;
Aがフェニルであり;
pが0もしくは1に等しい整数であり;
R4およびR5が各々、相互に独立して、水素およびアルキルの群から選択され;
各R6がハロであり;そして
R16が水素であり;
アルキルは、場合により1個もしくはそれ以上のメチル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアミノ基で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の飽和炭化水素基もしくは3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基を表し;
アルケニルは、場合により1個もしくはそれ以上のメチル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアミノ基で置換されていてもよい、1個もしくはそれ以上の二重結合を有する直線状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を表し;
Arは、場合によりアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択される1個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルを表し;そして
Hetはアゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、2H−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環式複素環式基であり;各基は場合によりアルキル、Ar、Ar−アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択される1個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい]
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、またはその立体化学的異性体。 - アルキルが、場合により1個もしくはそれ以上のメチルもしくはアミノ基で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の飽和炭化水素基もしくは3〜6個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基を表し;
アルケニルが、場合により1個もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよい、1個もしくはそれ以上の二重結合を有する直線状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を表し;
Arが、場合によりアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシの群から選択される1個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニルを表し;そして
Hetがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、N−ベンジルピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピリジニルの群から選択される単環式複素環式基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - X=O、R1およびR2の一つが水素、メトキシもしくはエトキシであり;m=1;Pirが式(IIa)の基であり、ここで、n=0;R3が式(IIIb)の基であり、ここで、Zが=CH−であり、dが二重結合であり、Aがフェニル環であり、R4がメチルであり、そしてR5およびR16が各々水素であることを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
- R1が水素もしくはメトキシであり、そしてR2がアミン基NR10R11であり;X=O;m=1;Pirが式(IIa)の基であり、ここで、n=0;R3が式(IIIb)の基であり、ここで、Zが=CH−であり、dが二重結合であり、Aがフェニル環であり、R4がメチルであり、そしてR5およびR16が各々水素であることを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
- 薬剤として使用する請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として治療的に有効な量の請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物および製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなる、請求項6に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
- 鬱病、不安および体重障害を処置する薬剤の製造のための請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物の使用。
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