PL211708B1 - Pochodne aminoizoksazoliny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne aminoizoksazoliny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL211708B1
PL211708B1 PL371630A PL37163003A PL211708B1 PL 211708 B1 PL211708 B1 PL 211708B1 PL 371630 A PL371630 A PL 371630A PL 37163003 A PL37163003 A PL 37163003A PL 211708 B1 PL211708 B1 PL 211708B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
radical
group
mol
Prior art date
Application number
PL371630A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371630A1 (pl
Inventor
José Ignacio Andrés-Gil
Manuel Jesus Alcazar-Vaca
Margaretha Henrica Maria Bakker
Lucas Olivares Ana Isabel De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL371630A1 publication Critical patent/PL371630A1/pl
Publication of PL211708B1 publication Critical patent/PL211708B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne aminoizoksazoliny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie. Bardziej dokładnie, wynalazek dotyczy tricyklicznych pochodnych dihydrobenzopiranoizoksazoliny, dihydrochinolinoizoksazoliny, dihydronaftalenoizoksazoliny i dihydrobenzotiopiranoizoksazoliny, pochodnych podstawionych w części fenylowej ugrupowania tricyklicznego pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowymi grupami aminowymi, sposobów ich otrzymywania, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowania jako leku, szczególnie do leczenia depresji, lęku, zaburzenia ruchu, psychozy, schizofrenii i zaburzeń ciężaru ciała obejmujących jadłowstręt psychiczny i bulimię.
Podstawione aminoizoksazoliny można też stosować w kombinacji ze środkami przeciwlękowymi, przeciwdepresyjnymi i przeciw chorobie Parkinsona.
Znane są pochodne tetrahydronaftalenowe i indanowe, wykazujące działanie przeciwdepresyjne, europejski opis patentowy - 361577 B1. Te związki stanowią typowe blokery ponownego wychwytu monoaminy z dodatkową aktywnością antagonisty a2-adrenoceptora i wykazują działanie przeciwdepresyjne bez działania usypiającego.
W 97/25317 ujawniono tricykliczne pochodne 4,5-dihydronaft[1,2-c]izoksazolu, posiadające aktywność antagonisty serotoniny 5-HT3 i użyteczne w leczeniu lęku, zaburzeń psychiatrycznych, nudności, wymiotów i uzależnienia od leków. Różnią się one budową chemiczną od związków niniejszego wynalazku nasyceniem ugrupowania izoksazolu i schematem ich podstawienia.
W europejskim opisie patentowym 885883 A1 ujawniono bicykliczne skondensowane związki heterocykliczne posiadające aktywność dopaminy D4 i aktywność antagonisty serotoniny 5-HT2 i użyteczność jako środka dla centralnego układu nerwowego, szczególnie jako środka anty-psychotycznego. Różnią się one budową chemiczną od związków niniejszego wynalazku charakterem skondensowanego hetero-cyklu i schematem jego podstawienia.
Problemy związane ze związkami według stanu wiedzy w tej dziedzinie polegają na tym, że związki te powodują znaczne działania uboczne takie jak wymioty, pobudzenie, zwiększoną szybkość serca i obniżenie funkcji seksualnych. Ponadto wymagają one długiego czasu do uzyskania odpowiedzi, konkretnie 3-4 tygodnie.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczanie nowych pochodnych związków do leczenia depresji, lęku, zaburzeń ruchu, psychozy, schizofrenii i zaburzeń ciężaru ciała, szczególnie związków, które nie wykazują wyżej wspomnianych wad.
Wynalazek dotyczy pochodnych aminoizoksazoliny o ogólnym wzorze (I)
X oznacza O;
2 10 11
R1 i R2 * * * * * * * są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę o wzorze NR10R11 i alkoksyl;
pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród podstawników R1 i R2 oznacza grupę o wzorze
NR10R11, w którym:
11 każdy R10 i R11 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil. Het, Ar, Ar-alkil, Het-alkil, mono- lub di(alkilo)aminoalkil, mono- lub di(alkenylo)aminoalkil, alkilokarbonyl, alkenylokarbonyl, Ar-karbonyl, Het-karbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- lub di(alkilo)aminokarbonyl, mono- lub di(Ar)-aminokarbonyl, mono- lub di(alkoksykarbonyloalkilo)aminokarbonyl, alkilokarbonyloksyalkil alkenylokarbonyloksyalkil mono- lub di(alkilo)aminokarbonyloksyalkil, N-benzylopiperazynyloiminometyl, alkilosulfonyl i Ar-sulfonyl; lub
R10 i R11 mogą być wzięte razem i z N mogą tworzyć jednowartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej:
PL 211 708 B1
gdzie:
R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, Ar, Ar-alkil i Ar-alkenyl;
każdy pierścień mający ewentualnie podwójne wiązanie i każdy pierścień będący ewentualnie 13 13 podstawiony przez q rodników R13 przy czym każdy rodnik R13 jest niezależnie, jeden od drugiego, wybrany z grupy obejmującej alkil, grupę okso i alkoksykarbonyl, a q oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 - 2; lub
2 14
R1 i R2 mogą być wzięte razem tworząc dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-CH2-CH2-NR14-, 14 w którym R14 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkilokarbonyl, alkoksyalkilokarbonyl i mono- lub di(alkilo)aminokarbonyl;
a i b oznaczają centra symetrii;
(CH2)m oznacza prosty łańcuch węglowodorowy o m atomach węgla, m oznacza liczbę całkowitą równą 1;
Pir oznacza rodnik o wzorze (Ila)
(Ha) 3
R3 oznacza rodnik o wzorze (IlIa), (Illb) lub (IIIc)
w którym:
d oznacza podwójne wiązanie gdy Z oznacza trójwartościowy rodnik o wzorze =CH- lub =C(alkil)-;
A oznacza fenyl, p oznacza liczbę całkowitą równą 0 lub 1;
każdy R4 i R5, niezależnie od siebie, są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i alkil; każdy R6 oznacza atom fluorowca; i
PL 211 708 B1
R12 * * * 16 oznacza atom wodoru;
alkil oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony, nasycony rodnik węglowodorowy o 1 - 6 atomach węgla lub cykliczny, nasycony rodnik węglowodorowy o 3 - 6 atomach węgla, ewentualnie podstawiony przez jeden lub wiele podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę okso, hydroksyl, alkoksyl lub grupę aminową;
alkenyl oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony nienasycony rodnik węglowodorowy o jednym lub wielu podwójnych wiązaniach, ewentualnie podstawiony przez jedną lub wiele rodników metylowych;
Ar oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub wiele rodników wybranych z grupy obejmującej alkil, atom fluorowca, grupę cyjanową, hydroksyl i alkoksyl; i
Het oznacza monocykliczny rodnik heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, morfolinyl, piperazynyl, N-benzylopiperazynyl, tetrahydrofuranyl i pirydynyl;
ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem lub zasadą lub postaci stereochemicznie izomerycznych.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym jeden z R1 i R2 oznacza atom wodoru, me3 toksyl lub etoksyl; R3 oznacza rodnik o wzorze (Illb), w którym Z oznacza =CH-, d oznacza podwójne wiązanie, A oznacza pierścień fenylowy, R4 oznacza metyl, a R5 i R16 oznaczają atom wodoru. 12
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza atom wodoru lub metoksyl i R2 10 11 3 oznacza rodnik aminowy o wzorze NR10R11; R3 oznacza rodnik o wzorze (Illb), w którym Z oznacza 45 =CH-, d oznacza podwójne wiązanie, A oznacza pierścień fenylowy, R4 oznacza metyl, a każdy R5 i R16 oznacza atom wodoru.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do zastosowania jako lek.
Innym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęku i zaburzeń ciężaru ciała.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji z aminą o wzorze (V) drogą nukleofilowego podstawienia aromatycznego, zgodnie z następującym schematem reakcji:
przy czym wszystkie podstawniki, oprócz podstawników R1 i R2, mają znaczenie podane dla 12 wzoru (I), co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom fluorowca i co najwyżej jeden 1 2 10 11 z podstawników R1 i R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę o wzorze NR10R11 i alkoksyl.
Tak więc, wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), ich dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych lub zasadowych soli addycyjnych, ich postaci stereochemicznie izomerycznych.
W ramach tego zgłoszenia, alkil oznacza proste lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe, zawierające od 1 do 6 atomów węgla, na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, heksyl; alkil definiuje cykliczne, nasycone węglowodorowe rodniki, zawierające od 3 do 6 atomów węgla, na przykład cyklopropyl, metylocyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Alkilowe rodniki mogą być ewentualnie podstawione przez jeden Iub wiele podstawniPL 211 708 B1 ków wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę okso, hydroksyl, alkiloksyl lub grupę aminową.
W ramach niniejszego zgłoszenia, atom fluorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu.
W ramach niniejszego zgłoszenia, alkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony nienasycony rodnik węglowodorowy, zawierający jedno lub więcej podwójnych wiązań, na przykład etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl i 1,3-butanedienyl. Rodniki alkenylowe mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub wiele rodników metylowych.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole są zdefiniowane jako obejmujące czynne terapeutycznie nietoksyczne postacie kwasowych soli addycyjnych, które zdolne są tworzyć związki o wzorze (I). Wymienione sole można otrzymać poddając reakcji postać zasadową związków o wzorze (I) z odpowiednimi kwasami, jak na przykład, kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwas chlorowco-wodorowy, szczególnie kwas solny, bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy; kwasy organiczne, takie jak, na przykład, kwas octowy, kwas hydroksyoctowy, kwas propanowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklaminowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy i kwas pamowy (embonowy).
Związki o wzorze (I) zawierające protony kwasowe mogą być również przekształcone w ich czynne terapeutycznie nietoksyczne postacie soli addycyjnych metalu lub aminy na drodze poddania ich reakcji z odpowiednimi zasadami organicznymi i nieorganicznymi. Odpowiednie postacie soli zasadowych obejmują, na przykład, sole amonowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, szczególnie litu, sodu, potasu, magnezu i wapnia, sole z zasadami organicznymi, np. benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, sole hybraminowe, i sole z aminokwasami, na przykład argininą i lizyną.
Odwrotnie, wymienione postacie soli można przekształcić w postacie wolne na drodze reakcji z odpowiednią zasadą lub kwasem.
Termin sól addycyjna, stosowany w ramach niniejszego zgłoszenia obejmuje również solwaty, które są zdolne tworzyć związki o wzorze (I), jak również ich sole. Takie solwaty stanowią, na przykład, hydraty i alkoholaty.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć postacie N-tlenkowe, w których jeden lub kilka atomów azotu są utlenione do tak zwanego N-tlenku, szczególnie tych N-tlenków, w których jeden lub więcej azotów rodnika piperazynylowego jest N-utlenione.
Termin „postacie stereochemicznie izomeryczne stosowany niniejszym opisie, definiuje wszystkie możliwe izomeryczne postacie, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć. Jeśli nie wspomniano lub wskazano inaczej, chemiczne przeznaczenie związków określa mieszaninę wszystkich możliwych postaci stereochemicznie izomerycznych, wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Bardziej szczegółowo stereogeniczne centra mogą posiadać R- lub S-konfigurację; podstawniki na dwuwartościowych cyklicznych (częściowo) nasyconych rodnikach mogą posiadać albo cis- albo trans-konfigurację.
Związki zawierające podwójne wiązania mogą wykazywać E lub Z-stereochemię na wymienionym podwójnym wiązaniu. Tak więc, stereochemicznie izomeryczne postacie związku o wzorze (I) są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Zgodnie z nazewnictwem CAS, jeśli dwa stereogeniczne centra o znanej absolutnej konfiguracji są obecne w cząsteczce, przypisany jest deskryptor R lub S (w oparciu o regułę kolejności CahnIngold-Prelog'a) centrum chiralnemu o najniższej liczbie, centrum odniesienia. Konfigurację drugiego stereogenicznego centrum przypisuje się stosując względne deskryptory [R*, R*] lub [R*, S*], gdzie R* jest zawsze określone jako centrum odniesienia i [R*, R*] wskazuje centra o tej samej chiralności i [R*, S*] wskazuje centra o przeciwnej chiralności. Na przykład, jeśli w cząsteczce centrum chiralne o najniższej liczbie posiada konfigurację S i drugie centrum jest R, wtedy stereo deskryptor może być określony jako S-[R*, S*]. Jeśli stosuje się „a i „β: pozycja podstawnika o najwyższym priorytecie na asymetrycznym atomie węgla w układzie pierścieniowym posiadającego najniższą liczbę w pierścieniu, jest arbitralnie zawsze w pozycji „a płaszczyzny podziału wyznaczonej przez układ pierścieniowy. Pozycja podstawnika o najwyższym priorytecie na drugim asymetrycznym atomie węgla w układzie pierścieniowym (atom wodoru w związkach o wzorze (I)) względem pozycji podstawnika o najwyższym priorytecie na atomie odniesienia jest nazywana „a, jeśli jest on po tej samej stronie płaszczyzny podziału określonej przez układ pierścieniowy, lub „β” jeśli jest on po drugiej stronie płaszczyzny podziału określonej przez układ pierścieniowy.
PL 211 708 B1
Związki o wzorze (I) i niektóre ze związków pośrednich mają co najmniej dwa stereogeniczne centra w swojej strukturze, odpowiednio określone a i b we wzorze (I). W następstwie drogi syntetycznej dla syntezy układu tricyklicznego, konfigurację tych dwóch centrów asymetrycznych a i b określono wcześniej tak, że względna konfiguracja centrum a jest S* i centrum b jest R*.
Farmakologicznie czynne związki według wynalazku mogą tworzyć pochodne (zazwyczaj nazywane „prolekami), które ulegają degradacji in vivo dostarczając związki według wynalazku. Proleki mają zazwyczaj (lecz nie zawsze) niższą moc wobec receptora docelowego niż związki do których są degradowane. Proleki są szczególnie użyteczne, jeśli pożądany związek posiada właściwości chemiczne i fizyczne, które czynią jego podawanie trudnym lub nieskutecznym. Na przykład, pożądany związek może być słabo rozpuszczalny, może być słabo transportowany przez śluzówkę nabłonka, lub może mieć niepożądanie krótki czas połowiczny w osoczu. Dalszą dyskusję na temat proleków można znaleźć w publikacji Stella, V. J. I inni, „Prodrugs („Proleki), Drug Delivery Systems, 1985, str. 112-176, i Drugs 1985, 29, str. 455-473.
Postacie proleków związków farmakologicznie czynnych według wynalazku stanowią ogólnie związki o wzorze (I), ich dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe lub zasadowe sole addycyjne, ich postacie stereochemicznie izomeryczne i ich postacie N-tlenku, posiadające grupę kwasową, którą poddaje się estryfikacji lub amidowaniu. W takich estryfikowanych grupach kwasowych są zawarte XX grupy o wzorze -COOR , w którym R stanowi C1-6alkil, fenyl, benzyl lub jedna z poniższych grup:
Grupy amidowane obejmują grupę o wzorze -CONRyRz w którym Ry stanowi H, C1-6alkil, fenyl lub benzyl i Rz stanowi -OH, H, C1-6alkil, fenyl lub benzyl.
Związki według wynalazku posiadające grupę aminową można przeprowadzić w pochodne z ketonem lub aldehydem, takim jak formaldehyd tworząc zasadę Mannicha. Taka zasada w wodnym roztworze hydrolizuje według kinetyki pierwszego rzędu.
Związki o wzorze (I), jak otrzymane według sposobów opisanych poniżej, można zsyntezować w postaci racemicznych mieszanin enencjomerów, które można rozdzielić od siebie postępując według znanych w tej dziedzinie procedur Rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereoizomerycznych w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Wymienione postacie soli diastereoizomerycznych są następnie rozdzielane, na przykład, przez selektywną lub frakcjonowaną krystalizację i enancjomery uwalnia się z nich za pomocą mocnych zasad. Alternatywny sposób rozdziału postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) obejmuje chromatografię cieczową, stosującą chiralną fazę stacjonarną. Wymienione czyste postacie stereochemicznie izomeryczne można również otrzymać z odpowiednich czystych postaci stereochemicznie izomerycznych odpowiednich substratów, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Jeśli jest pożądany specyficzny stereoizomer, wymieniony związek można zsyntezować korzystnie według stereospecyficznych sposobów preparatyki. Te sposoby zastosują korzystnie enancjomerycznie czyste substraty.
Nieoczekiwanie wykazano, że związki według wynalazku, szczególnie związki o wzorze (I), ich dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe lub zasadowe sole addycyjne i ich postacie stereochemicznie izomeryczne, wykazują selektywną aktywność inhibitora ponownego wychwytu serotoniny (5-HT) w połączeniu z dodatkową aktywnością antagonistyczną a2-adrenoceptora i wykazują silną aktywność anty-depresyjną i/lub aktywność przeciwlękową i/lub anty-psychotyczną i/lub aktywność kontroli ciężaru ciała bez działania nasennego. Również, ze względu na ich selektywną aktywność inhibitora ponownego wychwytu serotoniny (5-HT), jak również aktywnością antagonistyczną a2-adrenoceptora, związki według wynalazku są również odpowiednie do leczenia i/lub profilaktyki w chorobach, w których albo jedna z aktywności sama lub w połączeniu z wymienionymi aktywnościami może mieć zastosowanie terapeutyczne. Szczególnie, związki według wynalazku mogą być odpowiednie do leczenia i/lub profilaktyki w następujących chorobach:
Zaburzenia centralnego układu nerwowego, obejmujące:
Zaburzenia nastroju, obejmujące szczególnie większe zaburzenia depresyjne, depresje z lub bez cech psychotycznych, cech katatonicznych, cech melancholicznych, nietypowych cech po poroPL 211 708 B1 dowego początku choroby, i w przypadku nawracających epizodów, z lub bez sezonowego schematu, zaburzenie czynności grasicy, zaburzenie dwubiegunowe I, zaburzenie dwubiegunowe II, zaburzenie cyklofreniczne, nawracające krótkie zaburzenia depresyjne, mieszane psychozy maniakalno-depresyjne, zaburzenia dwubiegunowe, inaczej nie określone, zaburzenia wynikające z ogólnego stanu medycznego, zaburzenia nastroju wywołane substancją, zaburzenie nastroju inaczej nie określone, sezonowe psychozy maniakalno-depresyjne i przed-miesiączkowe zaburzenia nastroju.
• Zaburzenia lękowe, obejmujące ataki paniki, agorafobię, zaburzenia paniki bez agorafobii, agorafobię bez historii zaburzenia paniki, fobię swoistą, fobię społeczną, zaburzenia natręctw myślowych i czynności przymusowych, zaburzenia stresu po urazowego, zaburzenia ostrego stresu, uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie lękowe wynikające z ogólnego stanu medycznego, zaburzenia nastroju wywołane substancją, zaburzenie nastroju inaczej nie określone, • Streso-pochodne zaburzenia związane z depresją i/lub lękiem, obejmujące ostrą reakcję na stres, zaburzenia przystosowania (krótkie reakcje depresyjne, przedłużone reakcje depresyjne, mieszane reakcje lękowe i depresyjne, zaburzenia przystosowania z predominującym zakłóceniem innych emocji, zaburzenie przystosowania z predominującym zakłóceniem przewodzenia, zaburzenia przystosowania z mieszanymi zakłóceniami emocji i przewodzenia, zaburzenia przystosowania z innymi wyszczególnionymi objawami predominującymi) i innymi reakcjami zwalczania stresu.
• Demencja (otępienie), zaburzenia umysłowe i zaburzenia poznawcze, jeśli nie stwierdzono inaczej, szczególnie otępienie spowodowane zaburzeniami degeneracyjnymi, uszkodzeniami, urazem, infekcjami, zaburzeniami naczyniowymi, toksynami, anoksją, niedoborem witamin lub zaburzeniami gruczołów dokrewnych, lub zaburzenia pamięci wywołane alkoholem, lub innymi przyczynami niedoboru tiaminy, obustronne uszkodzenie płata skroniowego wynikające z opryszczkowego zapalenia mózgu i lub limbiczne zapalenia mózgu, utrata neuronalna wtórna do anoksji/hipoglikemii/ciężkich drgawek i operacji chirurgicznych, zaburzenia degeneracyjne, zaburzenia naczyniowe lub patologia wokół komory III.
• Zaburzenia poznawcze wynikające z upośledzenia funkcji poznawczych wynikające z innych stanów medycznych.
• Zaburzenia osobowości, obejmujące paranoidalne zaburzenie osobowości, schizoidalne zaburzenie osobowości, schizotypowe zaburzenie osobowości, antyspołeczne zaburzenie osobowości, graniczne zaburzenie osobowości, histrioniczne zaburzenie osobowości, narcystyczne zaburzenie osobowości, zaburzenie osobowości unikającej, zaburzenie osobowości zależnej, zaburzenie osobowości związane z natręctwem myślowym i czynnościami przymusowymi i zaburzenie osobowości nie omówione osobno.
• Zaburzenia schizoafektywne wynikające z różnych przyczyn, obejmujące zaburzenia schizoafektywne typu maniakalnego, depresyjnego, typu mieszanego, paranoidalnego, niezorganizowane, katatoniczne, schizofrenię niezróżnicowaną i szczątkową, zaburzenia o postaci schizofrenii, zaburzenie schizoafektywne, zaburzenie urojeniowe, krótkie zaburzenie psychotyczne, dzielone zaburzenie psychotyczne, zaburzenie psychotyczne wywołane substancją i zaburzenie psychotyczne nie omówione osobno.
• Akinezja, zespoły akinetyczno-usztywniające, dyzkinezja i wywołany lekami parkinsonizm, zespół Gilles de la Tourette i jego objawy, drżenie, pląsawica, drgawki kloniczne mięśni, tiki i dystonia.
• Zaburzenie brak skupienia uwagi/nadaktywność (ADHD).
• Choroba Parkinsona, parkinsonizm wywołany lekiem, parkinsonizm po zapaleniu mózgu, postępujące porażenie nadjądrowe, atrofia wieloukładowa, degeneracja korowa, zespół ALS-parkinsonizm-otępienie, i zwapnienie zwojów podstawy mózgu.
• Otępienie typu Alzheimera, z późnym lub wczesnym ujawnieniem choroby, z nastrojem obniżonym.
• Zaburzenia zachowania się i zakłócenia przewodzenia w otępieniu i opóźnieniu umysłowym, obejmujące niepokój i pobudzenie.
• Poza-piramidowe zaburzenie ruchu.
• Zespół Downa.
• Akatyzja.
• Zaburzenia jedzenia, obejmujące jadłowstręt psychiczny, nietypowy jadłowstręt psychiczny, bulimię, nietypową bulimię, przejadanie się związane z innymi zaburzeniami psychologicznymi, wymioty związane z innymi zaburzeniami psychologicznymi i nie wymienione zaburzenia jedzenia.
• Otępienie związane z AIDS.
PL 211 708 B1 • Stany bólu przewlekłego, obejmujące ból neuropatyczny, ból związany ze stanem zapalnym, rakiem i ból pooperacyjny po zabiegach chirurgicznych, obejmujących chirurgię zębową. Te wskazania mogą również obejmować ból ostry, ból mięśniowo kostny, ból krzyża, ból kończyn górnych, zespoły fibromialgii i bólu mięśniowo-powięziowego, ustno-powięziowego, bólu brzucha, bólu fantomowego, tik bolesny i nietypowe bóle twarzy, uszkodzenie korzenia nerwu, zapalenie pajęczynówki, ból geriatryczny, ból centralny i ból stanu zapalnego.
• Choroby neurodegeneracyjne, obejmujące chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona, chorobę Creutzfeld-Jacoba, chorobę Picka, zaburzenia demielinacyjne, takie jak stwardnienie rozsiane i ALS, inne neuropatie i neuralgie, stwardnienie zanikowe boczne, udar i uraz głowy.
• Zaburzenia uzależnieniowe, obejmujące:
• Uzależnienie od substancji lub nadużywanie z lub bez fizjologicznej zależności, szczególnie jeśli substancją jest alkohol, amfetaminy, substancje podobne amfetaminy, kofeina, konopie, kokaina, halucynogeny, środki do wziewania, nikotyna, opioidy, fencyklidyna, związki podobne do fencyklidyny, środki uspokajające i nasenne, benzodiazepiny i/lub inne substancje, szczególnie użyteczne przy wycofywaniu powyższych substancji i delirium przy wycofaniu alkoholu.
• Zaburzenia nastroju wywołane szczególnie przez alkohol, amfetaminy, kofeinę, konopie, kokainę, halucynogeny, środki do wziewania, nikotynę, opioidy, fencyklidynę, środki uspokajające, nasenne, przeciwlękowe i inne substancje.
• Zaburzenia lękowe wywołane szczególnie przez alkohol, amfetaminy, kofeinę, konopie, kokainę, halucynogeny, środki do wziewania, nikotynę, opioidy, fencyklidynę, środki uspokajające, nasenne, przeciw-lękowe i inne substancje i zaburzenia w przystosowaniu się wraz z lękiem.
• Zaprzestanie palenia.
• Kontrola ciężaru ciała, obejmujące otyłość.
• Zaburzenia i zakłócenia snu, obejmujące:
• Zaburzenia snu (dyssomnia i/lub parasomnia) jako pierwotne zaburzenia snu, zaburzenia snu związane z innymi zaburzeniami umysłowymi, zaburzenia snu wynikające z ogólnego stanu medycznego i zaburzenia snu wywołane substancją.
• Zaburzenia rytmu około-dobowego.
• Poprawa jakości snu.
• Zaburzenie czynności seksualnych, obejmujące zaburzenia pożądania seksualnego, zaburzenia rozbudzenia seksualnego, zaburzenia orgazmu, zaburzenia bólu płciowego, zaburzenie czynności seksualnych, wynikające z ogólnego stanu medycznego, zaburzenie czynności seksualnych wywołane substancją i zaburzenie czynności seksualnych nie omówione osobno.
Niniejszy wynalazek dotyczy zatem również związków o wzorze (I), ich dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych lub zasadowych soli addycyjnych i ich postaci stereochemicznie izomerycznych do zastosowania jako leku, szczególnie do leczenia depresji, lęku, zaburzeń ruchu, psychoz, choroby Parkinsona i zaburzeń ciężaru ciała.
Wynalazek również dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierające dopuszczalny farmaceutycznie nośnik i, jako substancję czynną, skuteczną terapeutycznie ilość związku według wynalazku, szczególnie związku o wzorze (I), jego dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych lub zasadowych soli addycyjnych i jego postaci stereochemicznie izomerycznych jak to zdefiniowano powyżej.
Związki według wynalazku, szczególnie związki o wzorze (I), ich dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe ich zasadowe sole addycyjne i ich postacie stereochemicznie izomeryczne, lub jakakolwiek ich podgrupa mogą być otrzymane w różnych farmaceutycznych postaciach w celu ich podawania. Jako odpowiednie kompozycje można przytoczyć wszystkie kompozycje zazwyczaj stosowane do układowego podawania leków. Celem otrzymania kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku, skuteczną ilość poszczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako substancji czynnej, łączy się dokładnie w mieszaninę z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, który to nośnik może przybierać różnorodne postacie w zależności od postaci preparatu pożądanego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane w postaci dawki jednostkowej, odpowiedniej szczególnie do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego, na drodze iniekcji pozajelitowej lub inhalację. Na przykład, w otrzymywaniu kompozycji w postaci dawki doustnej, można zastosować jakiekolwiek typowe farmaceutyczne media takie jak, na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i podobne w przypadku doustnych preparatów płynnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, środki smarne, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad, i podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek.
PL 211 708 B1
Z powodu łatwości ich podawania tabletki i kapsułki przedstawiają najbardziej korzystne postacie doustnej dawki jednostkowej, w którym to przypadku stałe nośniki farmaceutyczne są oczywiście zastosowane. Dla kompozycji pozajelitowych nośnik zawiera na ogół wodę sterylną, co najmniej w dużej części, chociaż mogą być zawarte inne składniki, na przykład, wzmagające rozpuszczalność. Można otrzymać, na przykład, roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu solanki i glukozy. Można również otrzymać zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można zastosować odpowiednie nośniki płynne, środki ułatwiające tworzenie zawiesiny i podobne. Również objęte są stałe postacie preparatów, zamierzone do przekształcenia, krótko przed podaniem, do płynnej postaci preparatów. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek wzmagający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączonych z odpowiednimi dodatkami o jakimkolwiek charakterze w małych proporcjach, które to dodatki nie wprowadzają znaczącego wpływu szkodliwego na skórę. Wymienione dodatki mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne w otrzymywaniu pożądanych kompozycji. Te kompozycje można podawać różnymi sposobami, np. jako plaster przezskórny, jako miejscowy, jako maść.
Jest szczególnie korzystne przygotowanie wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawki jednostkowej ze względu na łatwość podawania i jednorodność dawki. Postać dawki jednostkowej jak stosowane niniejszym dotyczy fizycznie dyskretnych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe, każda jednostka zawierająca wcześniej określoną ilość substancji czynnej, obliczonej do wytworzenia pożądanego działania terapeutycznego w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykłady takich postaci dawki jednostkowej stanowią tabletki (obejmujące tabletki z rowkiem lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki z proszkiem, opłatków do leków, czopków, dających się wstrzykiwać roztworów lub zawiesin i podobne, i ich dzielone wielokrotności.
Związki według wynalazku mogą również być odpowiednie jako leczenie dodatkowe i/lub profilaktyka w przedstawionych powyżej chorobach w połączeniu z jakąkolwiek kombinacją związków wybranych z grupy leków anty-depresyjnych, przeciw-lękowych, anty-psychotycznych i/lub leków przeciw chorobie Parkinsona, które są obecnie dostępne lub w opracowaniu, lub staną się dostępne w przyszłości, celem polepszenia skuteczności i/lub wystąpienia działania. Oszacowano to na modelach szczurzych, w których wykazano aktywność leków anty-depresyjnych, przeciw-lękowych, antypsychotycznych i/lub leków przeciw chorobie Parkinsona. Na przykład, związki oceniano w połączeniu z lekami anty-depresyjnymi, przeciw-lękowymi, antypsychotycznymi i/lub lekami przeciw chorobie Parkinsona dla złagodzenia hipertermii wywołanej stresem.
Związki według wynalazku, ich dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe lub zasadowe sole addycyjne i ich postacie stereochemicznie izomeryczne można komponować z jednym lub wieloma związkami wybranymi z grupy leków anty-depresyjnych, przeciw-lękowych, anty-psychotycznych i/lub leków przeciw chorobie Parkinsona.
Wynalazek również dotyczy zastosowania związku według wynalazku, szczególnie związków o wzorze (I), ich dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych lub zasadowych soli addycyjnych i ich postaci stereochemicznie izomerycznych, do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęku, zaburzeń ruchu, psychozy, schizofrenii i zaburzeń ciężaru ciała.
Badania in vitro wiązania i przesyłania sygnału receptora i transportera neurotransmitera można zastosować do oszacowania aktywności antagonistycznej a2-adrenoceptora i aktywności inhibitora ponownego wychwytu serotoniny (5-HT) niniejszych związków. Jako wskaźniki dla centralnej penetracji i możliwości blokowania a2-adrenoceptorów i transporterów serotoniny, odpowiednio, można zastosować zajmowanie ex vivo a2-adrenoceptora i transportera serotoniny. Jako wskaźniki antagonizmu a2-adrenoceptora in vivo można zastosować zmianę utraty odruchu postawy i ułożenia, obserwowane u szczurów po podskórnej iniekcji lub dawce doustnej związku przed dożylnym podaniem medetomidyny (test medetomidyny). Jako wskaźniki aktywności hamowania ponownego wychwytu serotoniny (5-HT) można zastosować zahamowanie drgnięć głowy i pobudzenia u szczurów, obserwowane po podskórnej iniekcji lub dawce doustnej związku przed podskórnym podaniem p-chloroamfetaminy u szczurów (pCA-test).
Związki według wynalazku można ogólnie otrzymywać w serii etapów, z których każdy jest znany specjaliście w tej dziedzinie.
Szczególnie, związki o wzorze (I) można otrzymać w reakcji (ogólnie nazywanej reakcją aromatycznego podstawienia nukleofilowego) z aminą o wzorze (V) na związku pośrednim o wzorze (IV),
PL 211 708 B1
w którym wszystkie zmienne oprócz R1 i R2, posiadają to samo znaczenie jak we wzorze (I), co 1 2 1 2 najmniej jeden z R1 i R2 stanowi atom fluorowca i co najwyżej jeden z R1 i R2 jest wybrany z grupy 10 11 obejmującej atom wodoru, grupę o wzorze NR10R11 i alkiloksyl.
Taka reakcja może być również sformułowana albo jako
Wymienioną reakcję można prowadzić w reakcyjnie obojętnym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak KF i w temperaturze pomiędzy pokojową i temperaturą refluksu (wrzenia wobec powrotu skroplin).
Podstawniki R1 i R2 można zmieniać lub przekształcać jeden w drugi, sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie, takimi jak demetylacja, acylowanie, estryfikowanie, aminowanie i amidowanie. Szczególnie, można zastosować niektóre znane reakcje do redukcji amin drugorzędowych, na przykład, redukcję rodnika benzylaminowego do odpowiedniego amino-rodnika, stosując na przykład HBr i kwas octowy lub syntezę drugorzędowego rodnika aminowego z pierwszorzędowego rodnika aminowego w reakcji izocyjanianu lub halogenku acylowego w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w reakcji, takim jak trichlorometan w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Substraty i niektóre ze związków pośrednich stanowią związki, które są albo dostępne w handlu lub mogą być otrzymane według typowych procedur reakcyjnych ogólnie znanych w tej dziedzinie.
Związki pośrednie, szczególnie związki pośrednie o wzorze (IV), bardziej szczególnie o wzorze (IVa), (IVb) i (IVc) można otrzymać według różnych sposobów.
PL 211 708 B1
IIa
Szczególnie, związki o wzorze (IVIIa), to znaczy związki o wzorze (IV) z rodnikiem Pir o wzorze (Ila) można otrzymać na drodze reakcji podstawienia nukleofilowego z podstawioną piperazyną o wzorze (VI) na związku pośrednim o wzorze (VII). Te reakcje można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak dioksan, metyloizobutyloketon lub N,N'-dimetyloformamid, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu, węglan sodu lub trietyloamina, lub nawet bez zasady, stosując w tym ostatnim przypadku nadmiar odczynnika o wzorze (VI). Dogodny zakres temperatur reakcji wynosi pomiędzy 100°C i 150°C.
W związku pośrednim o wzorze (VII), L oznacza jakąkolwiek odpowiednią reaktywną grupę opuszczającą, szczególnie atom fluorowca, taką jak chloro, bromo lub jodo lub sulfonyloksy, taki jak IIa metylosulfonyloksy lub 4-metylobenzenosulfonyloksy. Związki o wzorze (IVIIa) można również otrzymać w 2-etapowym schemacie reakcyjnym, w którym związek pośredni o wzorze (VII) najpierw podda3 je się reakcji (etap 1) z podstawioną piperazyną o wzorze (VIII), potem wprowadza się R3-rodnik do otrzymanego związku pośredniego o wzorze (IX) (etap 2). Warunki reakcji są podobne do tych opisaIIa nych powyżej dla związków pośrednich o wzorze (IVIIa).
W związku pośrednim o wzorze (VII), L oznacza jakąkolwiek odpowiednią reaktywną grupę opuszczającą, szczególnie atom fluorowca, taką jak chloro, bromo lub jodo lub sulfonyloksy, taki jak metylosulfonyloksy lub 4-metylobenzenosulfonyloksy. Jedna z funkcji azotowych podstawionej piperazyny o wzorze (VIII) może również być zabezpieczona, np. przez grupę tert-butyloksykarbonylową.
(IX) (X) (IVlla)
W związku o wzorze (X), L oznacza jakąkolwiek odpowiednią reaktywną grupę opuszczającą, szczególnie atom fluorowca, taką jak chloro, bromo lub jodo lub sulfonyloksy, taki jak metylosulfony3 loksy lub 4-metylobenzenosulfonyloksy. Również, R3CHO można zastosować zamiast związku 3 o wzorze (X), w którym R3 ma takie samo znaczenie jak we wzorze (I).
PL 211 708 B1
IIa
Związki o wzorze (IVIIa) można również otrzymać z 2-etapowym schematem reakcji, w którym związek pośredni o wzorze (IX) poddaje się reakcji z kwasem o wzorze (XI) (etap 1), następnie redukcję funkcji karbonylowej związku pośredniego o wzorze (XII) (etap 2). Reakcje etapu 1 można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w reakcji takim jak chloroform, dichlorometan, tetrahydrofuran, dimetyloformamid lub ich mieszaninę, stosując sposoby znane specjaliście w tej dziedzinie, stosując odczynniki kondensacyjne takie jak 1,1'-karbonylodiimidazol, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid lub na drodze przekształcenia kwasu karboksylowego o wzorze (XI) do odpowiedniego chlorku kwasowego. Reakcje przedstawione w etapie 2 można przeprowadzić stosując odpowiedni odczynnik redukujący, taki jak wodorek litowo-glinowy lub wodorek glinowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład tetrahydrofuranie. Ogólnie te reakcje prowadzi się w zakresie temperatury pomiędzy -20°C i temperaturą pokojową.
W związku pośrednim o wzorze (XI), (XII) i (XIII), A-grupa oznacza ewentualnie podstawiony aromatyczny, homocykliczny lub heterocykliczny układ pierścieniowy obejmujący podstawiony i częściowo lub całkowicie uwodorniony łańcuch węglowodorowy o długości maksimum 5 atomów, z których jeden lub więcej atomów węgla można podstawić jednym lub więcej atomami wybranymi z grupy tlen, azot i siarka, z którymi układ pierścieniowy jest przyłączony do rodnika Pir, zdefiniowanego powyżej.
Związki pośrednie o wzorze (VII), w których X=O można otrzymać według następującego schematu reakcyjnego:
(XIV) (XV) (XVI)
W związku o wzorze (XV), L oznacza jakąkolwiek odpowiednią reaktywną grupę opuszczającą, szczególnie atom fluorowca, taką jak chloro, bromo lub jodo lub sulfonyloksy, taki jak metylosulfonyloksy lub 4-metylobenzenosulfonyloksy. Ponadto Alk w związku pośrednim o wzorze (XV) oznacza jakąkolwiek grupę C1-6alkilową, szczególnie grupę etylową i m zdefiniowano jak we wzorze (I).
Jest oczywiste, że w poprzednich i następnych reakcjach produkty reakcji można wydzielić ze środowiska reakcyjnego i, jeśli to konieczne, poddać dalszemu oczyszczaniu według metodologii
PL 211 708 B1 ogólnie znanych w tej dziedzinie, takich jak ekstrakcja, krystalizacja i chromatografia. Jest ponadto oczywiste, że produkty reakcji, które istnieją w więcej niż jednej postaci enancjomerycznej, mogą być wydzielone z ich mieszaniny za pomocą znanych metod, szczególnie chromatografii preparatywnej, takiej jak preparatywne HPLC. Typowo, związki pośrednie (VII) i (IV) i związek końcowy o wzorze (I) można rozdzielić na ich postacie enancjomeryczne.
Jest oczywiste, że etapy reakcji ujawnione powyżej może być zaadoptowane do konkretnych produktów reakcji. Ujawnione etapy reakcji można przeprowadzić w jakikolwiek sposób znany specjaliście, obejmujący reakcje w roztworze lub fazie stałej, te ostatnie, podczas których produkty reakcji są związane z żywicą i są w finalnym etapie rozerwania-uwalniane z materiału żywicy. Przykłady takich praktycznych realizacji i adaptacji ujawniono dalej w niniejszym zgłoszeniu za pomocą przykładów.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Część doświadczalna
System numeracji węgli w pierścieniu dla związków o wzorze(I) stosowany w niniejszym zgłoszeniu jest następujący:
Absolutna stereochemiczna konfiguracja stereogenicznych atomów węgla nie została tutaj doświadczalnie określona. W tych przypadkach postać stereochemicznie izomeryczną, którą wydzielono jako pierwszą oznaczono jako „A i drugą jako „B, bez dalszego odnoszenia się do właściwej stereochemicznej konfiguracji.
Wymienione postacie izomeryczne „A i „B i mogą być jednak bez wątpliwości scharakteryzowane przez specjalistę w tej dziedzinie, wykorzystującego znane sposoby w tej dziedzinie, takie jak, na przykład, dyfrakcja promieni rentgenowskich (X-ray diffraction). Stereogeniczne centra a i b w związkach związku o wzorze (I) posiadają odpowiednio numery w pierścieniu 3a i 3.
Niniejszym „DMF jest zdefiniowany jako N,N-dimetyloformamid, „DIPE jest zdefiniowany jako eter diizopropylowy, i „THF jest zdefiniowany jako tetrahydrofuran.
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A. 1
a. Otrzymywanie związku pośredniego 1
Mieszaninę (3-chloro-2-metylo-propenylo)benzenu (0,0506 mol), 1,1-dimetyloetylo 1-piperazynokarboksylanu (0,076 mol) i NaHCO3 (0,0506 mol) w CHCI3 (150 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną potraktowano wodą i tę mieszaninę wyekstrahowano z CH2Cl2. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej otwartej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 16,7 g związku pośredniego 1 (98%).
b. Otrzymywanie związku pośredniego 2
PL 211 708 B1
Kwas trifluorooctowy (81 ml) wkroplono do roztworu związku pośredniego 1 (0,0496 mol) w CH2Cl2 (350 ml) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i alkalizowano z 50% NaOH. Tę mieszaninę wyekstrahowano i rozpuszczalnik organiczny odparowano. Wydajność: 9,6 g związku pośredniego 2.
P r z y k ł a d A.2
a. Otrzymywanie związku pośredniego 3
K2CO3 (0,0265 mol) i etylowy (E)-4-bromo-2-butenonian (0,02145 mol) dodano do roztworu 4-fluoro-2-hydroksybenzaldehydu (0,0143 mol) w DMF (16 ml), mieszano w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Wodą dodano i tę mieszaninę wyekstrahowano z CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heksan 1/1 i 2/1). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 3,47 g związku pośredniego 3.
b. Otrzymywanie związku pośredniego 4
NaOAc (0,0207 mol) i hydroksylaminę (0,0165 mol) dodano roztworu związku pośredniego 3 (0,0138 mol) w etanolu (35 ml), mieszano w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 0°C. Następnie dodano CH2Cl2 i wodę. Mieszaninę zobojętniono nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 4,65 g związku pośredniego 4.
c. Otrzymywanie związku pośredniego 5
NaClO, 4% (0,0348 mol) wkroplono do roztworu związku pośredniego 4 (0,0174 mol) w CH2Cl2 (70 ml), w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Et3N (0,0261 mol) wkroplono w 0°C i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtOAc 100/0, następnie 90/10). Frakcje produktu zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 1,2 g związku pośredniego 5 (26%).
PL 211 708 B1
d. Otrzymywanie związku pośredniego 6
NaBH4 (0,0105 mol) dodano porcjami do roztworu związku pośredniego 5 (0,0042 mol) w THF (32 ml) i H2O (3 ml), w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano nasycony wodny roztwór NH4Cl i tę mieszaninę wyekstrahowano z CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtOAc 9/1 i CH2Cl2/2-propanon 4/1). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 0,76 g związku pośredniego 6 (81%).
e. Otrzymywanie związku pośredniego 7
W 0°C dodano chlorek metanosulfonylu (0,003696 mol) do roztworu związku pośredniego 6 (0,00336 mol) i Et3N (0,00504 mol) w CH2Cl2 (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut w 0°C. Dodano CH2Cl2. Dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 0,890 g związku pośredniego 7 (88%).
P r z y k ł a d A.3
Otrzymywanie związku pośredniego 8
Mieszaninę związku pośredniego 7 (0,0029 mol), związku pośredniego 2 (0,0035 mol) i NaHCO3 (0,0043 mol) w 1,4-dioksanie (15 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano wodę. Tę mieszaninę wyekstrahowano z CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtOAc 9/1, następnie czysty EtOAc). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto z DIPE, następnie wysuszono. Wydajność: 0,170 g związku pośredniego 8 (14%).
PL 211 708 B1
P r z y k ł a d A.4
Otrzymywanie związku pośredniego 13 ο
Λ
Mieszaninę 4-acetylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-6-olu (0,085 mol), MgCl2 (0,1278 mol), Et3N (0,3197 mol) i CH2O (1,023 mol) w CH3ON (320 ml) mieszano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez noc. Surową reakcję przemyto z HCl (5%) i wyekstrahowano z AcOEt. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym z CH2Cl2 i CH2Cl2:MeOH (1, 2, 4, 10%) jako eluentami. Wydajność 1,13 g związku pośredniego 13 i 14,99 g mieszaniny substratu i oczekiwanego produktu. Reakcję powtórzono z tą mieszaniną (0,077 mol), MgCl2 (0,1164 mol), Et3N (0,2909 mol) i CH2O (0,5237 mol) w CH3CN (320 ml). Oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym z CH2Cl2 i CH2Cl2:MeOH (1, 2, 4, 10%) jako eluentami. Wydajność: 9,34 g związku pośredniego 13. Całkowita wydajność: 10,47 g związku pośredniego 13 (55%).
B. Otrzymywanie związków końcowych
P r z y k ł a d B.1
Otrzymywanie związku końcowego 1
Trimetylo-1,2-etanodiaminę (0,0028469 mol) dodano roztworu związku pośredniego 8 (otrzymanego według A.3) (0,0002372 mol) w pirydynie (2 ml), mieszano w atmosferze azotu (N2). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny w szczelnie zamkniętej rurze. Dodano więcej N,N,N'-trimetylo-1,2-etanodiaminy (0,0028469 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni w 120°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2 i 95/5). Frakcje produktu zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 0,090 g (76%, wolna zasada). Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól kwasu solnego (chlorowodorek) (1:2) z HCl/2-propanol. Osad odsączono i wysuszono. Wydajność: 0,045 g związku końcowego 1 (33%).
P r z y k ł a d B.2
Otrzymywanie związku końcowego 2
Mieszaninę związku pośredniego 8 (otrzymanego według A.3) (0,0024 mol), benzenometanaminy (0,0288 mol) i KF (0,0024 mol) ogrzewano przez 5 dni w 150°C w szczelnie zamkniętej rurze.
PL 211 708 B1
Dodano więcej benzenometanaminy (0,0288 mol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 150°C przez 18 godzin. Dodano wodę. Tę mieszaninę wyekstrahowano z CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtOAc 2/1). Frakcje produktu zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto z DIPE, następnie wysuszono. Wydajność: 0,890 g związku końcowego 2 (73%).
P r z y k ł a d B.3
Otrzymywanie związku końcowego 3
Reakcja w atmosferze N2. Związek pośredni 9 umieszczono w szczelnie zamkniętej rurze,
[3a(E), 3Aa] (otrzymany według A.3) (0,0003997 mol), 4-metylobenzenosulfonamid (0,0004796 mol), Pd(OAc)2 (0,000004 mol), Xantphos (0,000006 mol) i Cs2CO3 (0,0005996 mol) w 1,4-dioksanu (2 ml), uprzednio odtlenionego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 100°C przez 24 godziny. Dodano więcej Pd(OAc)2 (0,000012 mol) i Xantphos (0,000018 mol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez następne 24 godziny w 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono z CH2Cl2, przesączono przez Celite i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii Sep-Pak Silica Cartridge (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 100/0 i 99/1). Frakcje produktu zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto z DIPE, następnie wysuszono. Wydajność: 0,100 g związku końcowego 3 (42%). (Xantphos = Fosfina, 9,9-dimetylo-9H-ksanten-4,5-diilo)bis[difenyl]=CAS 161265-03-8)
P r z y k ł a d B.4 otrzymywanie związku końcowego 4
PL 211 708 B1
Mieszaninę związku pośredniego 10 (otrzymanego według A.3) (0,0003626 mol), Pd(dba)2 (0,00001 mol), tributylfosfiny (0,000008 mol), t-BuONa (0,0004945 mol) i morfoliny (0,0003296 mol) w toluenie (ile potrzeba) mieszano w zamkniętej szczelnie rurze w atmosferze N2 przez 24 godziny. Dodano więcej morfoliny (0,0003296 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w 100°C. Następnie dodano wodę i tę mieszaninę wyekstrahowano z CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii Sep-Pak Silica Cartridge (eluent: (CH2Cl2/CH3OH/NH3) 100/0 i 99/1) i przemyto z DIPE. Wydajność: 0,040 g związku końcowego 4 (23%).
P r z y k ł a d B.5 otrzymywanie związku końcowego 5
Mieszaninę związku końcowego 2 (otrzymanego według B.2) (0,002949 mol) w HBr (25 ml) i (50 ml) ogrzewano w 80°C przez 15 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i poddano działaniu Na2CO3 do uzyskania pH 7-8, wyekstrahowano z CH2Cl2 i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH 99/1; 98/2). Frakcje produktu zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto z DIPE. Wydajność: 0,5 g związku końcowego 5 (41%).
P r z y k ł a d B.6
Otrzymywanie związku końcowego 6
Metylokarbonylochlorek (0,0006451 mol) dodano do mieszaniny związku końcowego 5 (otrzymanego według B5) (0,0004301 mol) i Et3N (0,0012903 mol) w CHCI3 (7 ml), mieszano w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano nasycony, wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na krótkiej kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3 i 96/4). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 0,100 g związku końcowego 6 (51%).
P r z y k ł a d B.7
Otrzymywanie związku końcowego 7
PL 211 708 B1
4-Izocyjaniano-1,2-dimetoksybenzen (0,0007646 mol) dodano do roztworu związku końcowego 5 (otrzymanego według B5) (0,0004779 mol) w THF (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii Sep-Pak Silica Cartridge (eluent: CH2Cl2(CH3OH/NH3) 99/1 i 98/2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto z DIPE, następnie wysuszono. Wydajność: 0,210 g związku końcowego 7 (73%).
P r z y k ł a d B.8
Otrzymywanie związku końcowego 8
[3α(Ε), 3Α α]
Do roztworu związku pośredniego 11 (otrzymanego według A3) (0,014981 mol) w CH2Cl2 (20 ml) wkroplono TFA (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Następnie mieszaninę zalkalizowano z Na2CO3 (nasyconym roztworem), wyekstrahowano z CH2Cl2 i odparowano do sucha. Osad przemyto z DIPE. Wydajność: 500 mg związku końcowego 8 (76%).
P r z y k ł a d B.9
Otrzymywanie związku końcowego 9
Reakcja w atmosferze N2. W zamkniętej szczelnie rurze umieszczono Cs2CO3 (0,0008196 mol), który drobno zmielono i wysuszono w eksykatorze. Następnie w rurze umieszczono Pd(OAc)2 (0,0391 mol) i R-BINAP (0,0000527 mol) wstępnie zmieszany z odtlenionym toluenem (3 ml). Następnie dodano związek pośredni 12
PL 211 708 B1 (otrzymany według A.3) (0,0005854 mol) i N,N-dimetylo-1,2-etanodiaminę (0,0007025 mol) i mieszaninę ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Następnie dodano więcej N,N-dimetylo-1,2-etanodiaminy (0,0007025 mol) i mieszaninę ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono z CH2Cl2 przesączono przez celit i zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii Sep-Pak Silica Cartridge (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 1% i 2%) i przemyto z DIPE. Wydajność: 107 mg związku końcowego 9 (35%).
P r z y k ł a d B.10
Otrzymywanie związku końcowego 10
DIEA, związane z polimerem przemyto z CHCI3 (4 ml). Następnie w rurze umieszczono związek końcowy 8 (otrzymany według B.8) (0,0002229 mol), DIEA (0,0004458 mol) w CHCI3 (4 ml) i następnie dodano chlorek acetylu (0,0002675 mol) w 0°C.
Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano tris(2-aminoetylo)aminę, związaną z polimerem (0,0002229 mol) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, zatężono i pozostałość przemyto z DIPE. Wydajność: 75 mg związku końcowego 10 (69%).
P r z y k ł a d B.11
Otrzymywanie związku końcowego 11
Do mieszaniny związku końcowego 9 (otrzymanego według B.9) (0,0002886 mol) i CH2O (0,0008658 mol) w MeOH (4 ml) dodano ZnBr2 (0,0001443 mol). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i dodano NaCNBH3 (0,0004329 mol). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Następnie, dodano więcej CH2O (0,0002886 mol), ZnBr2 (0,0001443 mol) i NaCNBH3 (0,0004329 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano więcej CH2O (0,0002886 mol), ZnBr2 (0,0001443 mol) i NaCNBH3 (0,0004329 mol) i mieszaninę potraktowano NH4Cl (10%) i wyekstrahowano z CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii SepPak Silica Cartridge (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 1%) i poddano liofilizacji. Wydajność: 28 mg związku końcowego 11 (18%).
PL 211 708 B1
P r z y k ł a d B.12
Otrzymywanie związku końcowego 12
Mieszaninę związku pośredniego 14, (otrzymanego według A2.e) (0,0099 mol), związku pośredniego 2 (otrzymanego według A1.b) (0,0149 mol), KI (0,0099 mol) i K2CO3 (0,0099 mol) w MIK (35 ml) mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Surową reakcję odparowano do sucha i pozostałość przemyto z wodą. Wyekstrahowano z AcOEt, wysuszono nad
Na2SO4, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na otwartej kolumnie z CH2Cl2/MeOH (4%) jako eluentem. Wydajność: 3,1 g związku końcowego 12 (62%).
P r z y k ł a d B.13
Otrzymywanie związku końcowego 13
Mieszaninę związku końcowego 12
(otrzymanego według B.12) wyjściowego związku pośredniego 13 (otrzymanego według A.4) zamiast 4-fluoro-2-hydroksybenzaldehydu (A2.a) (0,0046 mol), 15% NaSMe/H2O (4,41 ml) i MeOH (42 ml) mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i w temperaturze pokojowej przez noc. Surową reakcję zatężono pod próżnią i pozostałość przemyto z wodą i wyekstrahowano z AcOEt. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na otwartej kolumnie z CH2Cl2:MeOH (1, 2, 4%) jako eluentami. Ostatecznie produkt wykrystalizowano z DIPE. Wydajność: 0,85 g końcowego związku 13 (39%).
PL 211 708 B1
P r z y k ł a d B.14
Otrzymywanie związku końcowego 14
I f3a(E).3aa1
Do mieszaniny związku końcowego 13 (otrzymanego według B.13) (0,000217 mol) i CH2O (0,000217 mol) w cyjanoborowodorku sodu, 95% (0,00032 mol) w szczelnie zamkniętej rurze, dodano ZnBr2 (0,0001 mol). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i dodano MeOH (3 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni. Surową reakcję przemyto z 10% roztworem NH4CI i wyekstrahowano z AcOEt. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono najpierw w przewodzie rurowym pod próżnią za pomocą chromatografii Sep-Pak Silica Cartridge (5 g) (eluenty: CH2Cl2 i CH2Cl2: MeOH (1,2%), następnie za pomocą HPLC z CH2Cl2:MeOH (2%) jako eluentem. Wydajność: 0,03 g związku końcowego 14 (29%).
P r z y k ł a d B.15
Otrzymywanie związku końcowego 15
Do mieszaniny związku końcowego 13 (otrzymanego według B13) (0,00043 mol) i Et3N (0,00065 mol) w CHCI3 (4 ml), ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej, dodano chlorek metoksyacetylu (0,00043 mol) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Surową reakcję przemyto z nasyconym roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano z CH2Cl2. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano sucha. Pozostałość oczyszczono w przewodzie rurowym pod próżnią za pomocą chromatografii Sep-Pak Silica Cartridge (5 g) (eluenty: CH2Cl2: aceton (10%) i CH2Cl2: MeOH (2%). Ostatecznie produkt wykrystalizowano z DIPE. Wydajność: 0,6782 g związku końcowego 15 (34%).
P r z y k ł a d B.16
Otrzymywanie związku końcowego 16
Mieszaninę związku końcowego 13 (otrzymanego według B13) (0,00026 mol), EtNCO (0,00041 mol) i toluen (3 mol) mieszano w 75°C przez noc, w zamkniętej szczelnie rurze. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono w przewodzie rurowym pod próżnią za pomocą SepPak Silica Cartridge (5 g) (eluenty: CH2Cl2: aceton (10%) i CH2Cl2: MeOH (2%). Ostatecznie produkt w postaci syropu wykrystalizowano z DIPE. Wydajność 0,0595 g związku końcowego 16 (43%).
PL 211 708 B1
W następujących tablicach (tablice 1-4) przedstawiono szereg związków, które otrzymano według każdego z przykładów powyżej. Wszystkie związki przebadano pod względem ich aktywności farmakologicznej.
Tablica 1 :
a
Związek nr. Dośw. nr. R1 RU Rb Dane fizyczne
5 B5 H H Η — [3<x(E) , 3aa]
g B8 och3 H Η — [3a(E) , 3atx]
86 B8 och3 H Η b-F [3a f E) , 3aoc]
87 B5 H —CH, Η [3a(E), 3aa] HC1(1:2)
88 Bil och3 —ch3 Η - [3a(E), 3aa]
17 Bil och3 —ch3 Η b-F [3a(E), 3aa]
18 BI H —ch2ch3 Η [ 3α (E) , 3aa J
105 B9 och3 --ch2ch3 Η c-F [3a(E), 3aa]
133 B3 H Η C-F [3a(E), 3aa]
116 B9 och3 Τ' Η C-F [3a(E), 3aa]
104 B9 OCH3 Ϋ Η C-F [3a(E), 3aa]
129 B3 H Λ Η c-F [3a(E), 3aa]
131 B3 H τ- Η C-F [3a(E), 3aa]
99 B9 och3 τ- Η c-F [ 3a (E) , 3aa]
98 B9 och3 Η c-F [ 3a (E) , 3aa]
130 B3 H 0—· Η c-F [3a(E), 3aa]
PL 211 708 B1
128 B9 OCH; K, H c-F [3a(E>, 3aa]
126 B9 OCHj V- H C-F [ 3α (E) , 3aa]
Związek nr. Dośw.nr. R1 R11 Dane fizyczne
19 BI H H,N CH; C-F [3<x(E), 3aa] HCl[l:i)
97 B9 OCH; H c.-F [ 3f>. \E) , 3aa]
20 BI H H H c-F [3cUE), 3atx] HC1(1:1)
21 Bl H H CH; c-F [ 3α (E), 3aa]
120 B3 H H ch3 c-F [3α. (E) f 3aa]
110 B3 H ch3 c-F [3α(E), lad]
1 Bl H ch3 [3a(E), 3aa] HC1(1:2)
22 Bl H ch3 b-F [3a(E), 3aa] HC1(1:2)
23 Bl H ch3 c-F [3a(E), 3aa] HC1(1:1)
9 B9 och3 H [3α (E), 3aa]
24 B9 och3 1^ H c-F L 3a (EJ , 3aa]
11 Bil och3 1 CH; [3a (E), 3aa]
25 Bl H / \_/ / \ CHj c-F [3a(E), 3aa] HC1(1;1)
PL 211 708 B1
122 Β3 Η 1 ch3 c-F [3α(Ε), 3aa]
118 Β3 Η 3Ε [χχ^··. CH3 c-F [3α(Ε)r 3aa]
σχα
Związek nr . Dośw.nr. R1 - Rlu R-1 Rb Dane fizyczne
111 B3 H H CH;, c-F [3«(E), 3aa]
119 B3 H »GV· CH, c-F [3α(E), 3aa]
121 B3 H 1 ch3 c -F [3a<E>, 3aa]
123 B3 H O— CH3 c-F [ 3ct (El , 3aa]
96 B9 och3 G H c-F [ 3a (E) , 3aa]
26 B9 CCH3 G^.. H [3a(E), 3aa]
27 B9 OCH; G^. H b-F [3a(E}, 3aa]
28 BI H G^.. H c-F [3a(E), 3aa]
29 B9 OCH, G H c-F [3a(E), 3aa]
30 BI H CU. H c-F [ 3a (E) , 3aa]
PL 211 708 B1
31 BI H Ηοχ/χ CH; - [3α(E), 3aa]
32 Β9 OCH; liO\X··. CH, [ 3tx (E} , 3an]
33 BI H li’,.'/·; CH; - A-[3α(Ε), 3aa]
34 BI H CH; B-[3a(E), 3aa]
35 BI H KO^Z'^ CH; b-F E 3α(E) , 3actj
36 B9 OCH; CH; b-F [3<x(E), 3aaJ
37 Bl H Μθχ/*'\ H c-F [ 3oc (E) , 3act]
38 BI H CU; c-F [3a(E), 3aa]
39 B9 OCH; ΙΙΟ-^Ζ*Η^ CH; c-F l 3cł (E) , 3aa]
οτα
Związek nr. Dośw.nr. R1 R:l R= Dane fizyczne
132 B3 H V- H c-F [3a(E>, 3aot]
134 B3 H H c-F [3α (E), 3aa]
117 B3 K 0 (1 CH; c-F [3<x (E) , 3aa]
95 B3 H -V- CH; c-F [3α (E) , 3act]
109 B3 H II 0 CH; c-F [3a(E), 3aa]
108 B3 H ^x'f ' 0 CH; c-F [3a(E), 3aa]
127 B3 H H . N p Ύ Y ' CH; c- F [3a(E), 3aot]
PL 211 708 B1
PL 211 708 B1
48 BI H θ'' CH, [3<χ (Ε) , 3aa] HC1 (1:2)
2 BI H σ' Η - [3α(Ε), 3aa]
100 B9 och. θ' Η C-F [3α(Ε) , 3aa]
6 B6 H 0 Λ Η - [3α(Ε) , 3aa]
10 B10 och. 0 Λ Η - [ 3α. (Ε) , 3aa]
49 B10 OCH, 0 jr > Η b-F [ 3α. (Ε) , 3aa]
113 B10 och3 Η c-F [3α(Ε), 3aa]
114 B10 och3 0 γ<. Η c-F [3α (Ε), 3aa]
50 B6 H 0 u >λ· Η - [3α(Ε) , 3aa]
PL 211 708 B1
Β
R
Związek nr. Dośw.nr. R1 ---Rlb R1 R° Dane fizyczne
51 B6 H G Z^· H - [3<x(E), 3aa]
138 H3 H 0 H c-F [3a(E), 3aa]
52 B10 OCH, f) H - [3<X(E>, 3aa]
53 B10 OCH, 0 H b-F [3a(E), 3aa]
115 B10 OCH, 0 H C-F [3<x(E), 3atx]
54 B6 H H - [3α(E), 3aa]
106 B10 OCH, •J H c-F [3α(E) , 3aot]
Ϊ12 B10 OCH, 0 ^G1·, H c-F [3α(E), 3aa]
55 B6 H 0 ίΎ' H - [3α(E), 3aa]
56 B6 H li O Cf-· H - [3a(E>, 3aa],7(R)]
57 B6 H H 0 H - [[3ci(E), 3aa]7(S)]
PL 211 708 B1
56 Β6 Η 0 χ. Α Ο ' Η c-F [3α(Ε), 3aa]
137 Β7 Η κ2ν 0 X Η c-F [3α (Ε) , 3aa]
ill
Związek nr * Dośw.nr. R1 R1” Dane fizyczne
59 B7 H 0 H H - [3a(E>, 3aa]
60 B7 H 0 ^.A H O ^„A H c-F [3<x(E), 3aa]
61 B7 H XA H - [3α(E), 3aa]
62 B7 H OZ H H - [3a(E), 3aa]
63 B7 H 0 o H H - [3a(Ei, 3aa]
64 B7 H Ok z H H - Γ3α(Ε), 3aa]
124 B10 OCH·, ίΆ 0 U\ z \r 1 H H c-F [3α(Ε), 3aa]
65 B7 H ,ΧΧ,Α E H - [3ot(Ej , 3au]
PL 211 708 B1
Ί B7 11 -°γ% 0 „ ΙΑ Λ H II - 13ct ( E> , 3aa]
6 6 B6 H ~3C;CH3 -S02CHj - ] 3«12), 3 aa]
3 B3 H G II o B c-F ;3«(fi, 3 a u]
67 B6 H d- H - l -3« ( F') , bo.
B7 H n P^H- ii c-F [ Ια ί Ξ) , 3aoF
Tablica 2 a
Związek r.r. Dośw.nr. ΖΊ- K O 10 pi J P? Dane fizyczne
102 B9 OCH, O'- c-F [ 3a [ E) , 3aa]
107 B3 OCH, Έ’ C-F [ 3cć (E) , 3aa]
69 BI H °ti C-F [ 3ot {E ) , 3 na]
BI II Ck. c-F [3α(E), 3aa]
1C1 B9 OCH, 9-, c-F [3α(E), 3aa]
139 B3 H c-F [ 3«(FI) , 3 na]
vL.
PL 211 708 B1
71 BI Η C/ c-F [3re(Ε), 3aa]
135 Β3 Η .,£/ C-F [ 3α (Ε) , 3aa]
103 Β9 och3 c-F [3α[Ε), 3aa]
72 Β1 Η C-F [3α(Ε), 3aa]
7 3 Βΐ Η CO' c-F [3α(Ε), 3 aa]
Ο'Ό>>
Związek nr. Dośw.nr. R1 i 1 R” Dane fizyczne
125 BI H G- c-F [3α(E), 3aa]
136 B3 H G: c-F [3α(E), 3aa]
75 B9 OCH;, £ - [3a(E), 3aa]
76 B9 OCH; T1 b-F [3α(E), 3aa]
77 BI H \ Ϊ Ί c-F [ 3α (E) , 3atx]
PL 211 708 B1
76 B9 och3 Ό c-F [3<x(E) , 3aa]
79 BI H ... c-F [3αίΕ) , 3aa]
80 BI H CvO c-F [3a,(E>, 3a<x]
81 B3 H Q c-F [3a(E), 3aa, 7(E)]
82 B9 OCHa o - [3a(E), 3att]
83 BS OCH, O b-F [3ra(E), 3aa]
34 Bl H o U^·-. c-F [ 3ra (E) , 3aOL]
85 B9 OCH;, o c-F [ 3ct (E) , 3act]
Tablica 3:
ςοΤ°
Związek nr Dośw.nr R1’ — X Dane fizyczne
13 B12 H ----- 0 [3«(E), 3aa]
89 B12 H ----γΥΧ- cr [3tx(E! , 3aa]
90 B12 H X [3a(E), 3aaJ
91 B12 H A [3a(E)f 3aa]
U
92 B12 H [3oc(F.), 3aa]
PL 211 708 B1
14 B14 CH, n 0 [3a(E) , 3aa]
12 A3 0 ,-k n 0 [3a(E), 3 aa]
15 B15 o ΤΊ 0 [3a (E) , 3aa]
16 B16 .A- H _ _ — -n 0 [30t(E) , 3aa]
94 B12 H 'C (Jl [3<x (E) , 3aa]
Tablica 4
Związek nr Dośw.nr -R’ R- 4 R’ d z Dane fizycznekonfiguracja
4 B4 0. H H Podwój ne wiązanie =CH- [ 3ct (E) , 3aa]
93 B4 H fy\ H H Podwójne =CH- [3a(E), 3aa]
v0X^J wiązanie
140 B4 OCH.7 _____ N ' X [3a(E), 3aa]
Celem wybrania 50 związków, oznaczono temperatury topnienia wykorzystując przyrząd Brichi do mierzenia temperatury B-545. Środkiem ogrzewającym jest blok metalowy. Topnienie próbki obserwuje się wizualnie za pomocą soczewki powiększającej i światła o dużej ostrości. Temperaturę topnienia mierzy się z gradientem temperatury 3 stopnie Celsjusza/minutę. Wyniki przedstawiono w tablicy 5.
PL 211 708 B1
T a b l i c a 5: Temperatury topnienia
Związek nr Temperatura topnienia (°C) Obserwacja wizualna
1 2 3
2 108,9-114,7 jasno żółta ciecz
3 177,0-194,1 W 177°C żółty lepki produkt, w 194,1°C brązowa ciecz
4 121,8-125,9 W 123°C jasno żółty lepki produkt, w 125,9°C jasno brązowa ciecz
5 134,1-136,2 W 130°C zmieniający na jasno brązowy kryształy, w 136°C brązowa ciecz
6 112,1-126,7 W 117°C lepki produkt, w 126,7°C lepka jasno brązowa ciecz
7 202,2-207,1 W 202,2°C kurczy się, brązowa ciecz w 207,1°C
9 154,5-157,9 W 157,9°C brązowa ciecz
13 120,0-145,4 W 120°C kurczy się do jasno brązowych kryształów, 140°C lepkie kryształy, w 145,4°C brązowa lepka ciecz
15 118,9-127,6 W 119°C kurczy się, w 123°C jasno brązowy lepki produkt, w 127°C lepki jasno brązowa ciecz
19 218-około 226 W 218°C zmieniający się do ciemno brązowych kryształów, kurczący się w 226°C czarny lepki, dokładny koniec trudny do zauważenia
20 199,0-około 235,5 W 199°C kryształy zmieniające się do ciemno szarych, w 218°C czarne lepkie kryształy, w 235,5°C czarna lepka ciekła piana, dokładny koniec trudny do zauważenia
21 98,4-105,3 W 98,4°C kurczy się, w 105,3°C jasno brązowa lepka ciecz
24 157,7-159,9 W 157,7°C kurczy się, w 159,9°C ciemno brązowa ciecz
26 120,4-123,0 W 120°C kurczy się, w 123°C lepka jasno żółta ciecz
28 108,3-121,8 W 108,3°C kurczy się, w 121,8°C jasno żółta ciecz
30 123,0-około 229 W 123°C kurczy się, zmieniający kolor do jasno brązowego, w 129°C całkowicie lepki; dokładny koniec trudny do zauważenia
33 114,3-117,2 jasno żółta ciecz
34 190,0-około 200 W 190°C kurczące się, lepkie kryształy w kapilarze, rozkład w 200°C
37 129,0-135,4 W 129°C lepki produkt, w 135,4°C jasno brązowa ciecz
38 167,5-172,6 W 167,5°C kurczy się, w 172,6°C brązowa lepka ciecz
40 127,1-131,4 W 127°C kurczy się, w 131,4°C jasno żółta ciecz
41 125,9-139,7 W 126°C lepki brązowy produkt, w 139,7°C brązowa ciecz
42 130,8-134,1 W 130,8°C kurczy się, w 132°C lepka ciecz, w 134°C jasno brązowy produkt
43 131,7-134,5 Ciemno brązowa ciecz
44 152,7-162,6 W 156°C lepki produkt, w 162,6°C brązowa ciecz
45 133,3-148,9 W 136°C lepki produkt, w 148,9°C jasno żółta ciecz
46 138,9-151,3 Zmieniający się na jasno brązową ciecz, w 138,9°C lepkie kryształy, w 151,3°C brązowa ciecz
PL 211 708 B1 cd. tablicy 5
1 2 3
50 183,4-190,2 W 188,1 °C lepki produkt, w 190,2°C lepka brązowa ciecz
54 136,1-172,9 W 136,1°C kurczy się i zmieni powoli do jasno brązowych kryształów, w 155°C lepki produkt
61 98,4-113,5 W 98,4°C lepkie jasno brązowe kryształy, w 113,5°C lepka brązowa ciecz
62 121,1-około 136,5 W 118°C zmieniający się w jasno brązowy produkt, w 121,1°C lepki produkt, w 136,5°C pęcherzyki kryształów w cieczy, dokładny koniec trudny do zauważenia
63 175,3-około 177 W 160°C kolorowe kryształy zmieniające się w brązowe, w 175°C kurczące się kryształy, w 177°C lepka ciecz z pęcherzykami lub kryształami na ściankach, dokładny koniec trudny do zauważenia
64 180,3-181,6 W 177°C zmieniający się w jasno brązowe kryształy, w 181,6°C lepki ciekły produkt
65 186,8-188,5 188,5°C jasno brązowa ciecz
66 201,8-202,9 W 198°C jasno brązowy produkt, w 201,8°C lepki produkt, w 202,9°C brązowa ciecz
70 194,7-204,9 W 194,7°C kurczy się, w 200°C lepki brązowy produkt, w 204,9°C brązowa ciecz
71 168,2-169,4 W 163°C zmienia się do jasno brązowego koloru, w 169,4°C lepka ciecz
72 156,4-161,0 W 156,5°C lepki produkt, w 161°C lepka brązowa ciecz
75 142,8-144,4 W 142,8°C kurczy się i zmienia się do jasno brązowego, w 144,4°C jasno brązowa ciecz
77 147,3-150,6 W 150,6°C jasno brązowa ciecz
79 203,5-206,2 W 206,2°C ciemno brązowa ciecz
80 166,4-178,2 W 168°C kurczy się, w 173°C lepki produkt, w 174,3°C brązowa ciecz
81 154,9-160,4 W 154,9°C kurczy się, w 160,0°C brązowa lepka ciecz
82 143,5-145,9 W 145,9°C brązowa ciecz
84 179,2-188,8 W 179°C kurczący się, w 185°C lepki produkt, w 188,8°C brązowa ciecz
89 145,4-153,1 Przed 145°C zmienia kolor na jasno brązowy, w 145,4°C lepki produkt i kurczy się, w 153,1°C lepka brązowa ciecz
90 160,6-172,2 W 160,6°C kurczy się brązowy lepki produkt, w 172,1°C brązowa ciecz
91 130,4-około 146,4 W 130,4°C kurczy się, w 146,4°C lepki brązowy ciekły produkt, dokładny koniec trudny do zauważenia
92 85,3-103,9 W 85,3°C kurczy się, w 103,7°C lepki ciekły produkt jasno brązowy
94 186,5-około 198 W 186,5°C powoli kurczący się i zmieniający kolor na brązowy, w 196°C brązowo-czarna lepka ciecz, w 198°C czarno-ciemno brązowa ciecz
C. P r z y k ł a d y f a r m a k o l o g i c z n e
P r z y k ł a d C1: Doświadczenie wiązania dla podtypów receptora a2-adrenergicznego i dla HT-transportera
Ogólnie
Wzajemne oddziaływanie związków o wzorze (I) z receptorami i ha2-HT-transporterami oszacowano w doświadczeniach in vitro wiązania radioligandu. Na ogół niskie stężenie radioligandu z wysokim powinowactwem wiązania dla konkretnego receptora lub transportera jest inkubowane
PL 211 708 B1 z próbką preparatu tkankowego wzbogaconego w konkretny receptor lub transporter lub preparatu komórek podlegających ekspresji sklonowanych ludzkich receptorów w buforowanym środowisku. Podczas inkubacji, radioligand wiąże się z receptorem lub transporterem. Po osiągnięciu równowagi wiązania radioaktywność związana receptora jest oddzielona od radioaktywności nie związanej, i zliczana jest aktywność związana z receptorem lub transporterem. Oddziaływanie wzajemne związków badanych z receptorem ocenia się w doświadczeniach konkurencyjnego wiązania. Dodaje się różne stężenia badanego związku lub mieszaniny inkubacyjnej, zawierającej preparat receptorowy lub transporterowy i radioligand. Związek badany w proporcji do jego powinowactwa wiążącego i jego stężenia hamuje wiązanie radioligandu. Radioligand używany do wiązania receptora ha2A i ha2B i ha2C 33 stanowiła [3H]-raulwolscina i dla h5-HT transportera stanowiła [3H]paroksetyna.
Hodowla komórkowa i preparat błony
Komórki CHO, trwale transfekowane z ludzkim adrenergicznym a2A i a2B i a2C receptorem cDNA, hodowano w środowisku Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)/odżywcza mieszanina Ham's F12 (proporcja 1:1) (Gibco, Gent-Belgium) uzupełnionym 10% osoczem płodów bydlęcych, zdezaktywowanych za pomocą ogrzewania (Life Technologies, Merelbeke-Belgium) i antybiotyków (100 pg/ml penicyliny G, 100 pg/ml siarczanu streptomycyny, 110 pg/ml kwasu pirogronowego i 100 pg/ml L-glutaminy). Jeden dzień przed zebraniem, komórki zaindukowano z 5 mM maślanem sodu. Po 80-90% zlaniu się komórki zdrapano do buforu solankowego bez Ca2+ i Mk2+ i zebrano przez odwirowanie przy 1500 x g przez 10 min. Komórki poddano homogenizacji w Tris-HCl 50 mM stosując homogenizator Ultraturrax i wirowano przez 10 min w 23500 x g. Pastylkę przemyto raz przez ponowne zawieszenie i poddano ponownej homogenizacji i końcową pastylkę ponownie zawieszono w Tris-HCl, podzielono na próbki o jednakowej objętości 1 ml i przechowywano w -70°C.
Doświadczenie wiązania dla podtypów receptora a2-adrenergicznego
Błony poddano odtajaniu i ponownie poddano homogenizacji w buforze inkubacyjnym (glicylo3 glicyna 25 mM, pH 8,0). W całkowitej objętości 500 pl, 2-10 pg białka zainkubowano z [3H]-raulwolsciną (NET-722) (New England Nuclear, USA) (1 nM stężenie końcowe) z lub bez konkurencji przez 60 minut w 25°C, następnie szybko odsączono przez filtr GF/B stosując Filtermate 196 urządzenie do zbierania komórek (harvester) (Packard, Meriden, CT). Filtry dokładnie przemyto z buforem do przemywania, ochłodzonym w lodzie (Tris-HCl 50 mM pH 7,4). Radioaktywność związaną na filtrze oznaczono przez zliczanie scyntylacyjne w Topcount (Packard, Meriden, CT) i wyniki wyrażono jako zliczenia na minutę (cpm). Wiązanie niespecyficzne określono w obecności 1 pM oksymetazoliny dla receptorów ha2A i ha2B i 1 pM spiroksatryny dla receptorów ha2C.
Doświadczenie wiązania dla transportera 5-HT
Ludzkie błony płytkowe (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, USA) poddano odtajaniu, rozcieńczono buforem (Tris-HCl 50 mM, 120 nM NaCl i 5 mM KCl) i poddano szybko (maksymalnie 3 sekundy) homogenizacji stosując homogenizator Ultraturrax. W całkowitej objętości 250 pl, 50-100 pg białka zainkubowano z [3H]-paroksetyną (NET-869) (New England Nuclear, USA) (0,5 nM stężenie końcowe) z lub bez konkurencji przez 60 minut w 25°C. Inkubację zakończono przez szybkie odsączenie mieszaniny inkubacyjnej przez filtry GF/B, uprzednio zwilżone z 0,1% polietylenoaminą, stosując Filtermate 196 urządzenie do zbierania komórek (harvester) (Packard, Meriden, CT). Filtry dokładnie przemyto z buforem do przemywania, ochłodzonym w lodzie i radioaktywność związaną na filtrze oznaczono przez zliczanie scyntylacyjne licznikiem ciekłej scyntylacji Topcount (Packard, Meriden, CT). Wyniki wyrażono jako cpm. Imipraminę (1 pM stężenie końcowe) użyto do określenia wiązania niespecyficznego.
Analiza danych i wyniki
Dane z oznaczeń w obecności związku obliczono jako procent całkowitego związania zmierzonego w nieobecności związku badanego. Krzywe hamowania (inhibicji), wykreślone w zależności procent całkowitego związania względem wartości log stężenia związku badanego, wytworzono automatycznie i esowate krzywe hamowania dopasowano stosując regresję nie liniową. Wartości pIC50 związków badanych otrzymano z poszczególnych krzywych.
Wszystkie związki o wzorze(I) wytwarzały inhibicję co najmniej na miejscu ha2A (lecz również często na miejscach ha2B i ha2C) i równocześnie na miejscu 5-HT transportera o więcej niż 50% (pIC50) w badanym zakresie stężeń pomiędzy 10-6 M i 10-9 M w sposób zależny od stężenia. Wyniki przedstawiono w tablicy 6.
PL 211 708 B1
T a b l i c a 6: Wartości PIC50 dla miejsc receptorowych ha2A, ha2C i 5-HT transportera pIC50
Związek nr a2A a2C HTT
49 8,9 9,6 8,1
1 8,9 9 8,2
31 8,9 8,9 7,6
54 8,8 9,1 7,6
75 8,8 >9 8,1
51 8,8 9,0 7,8
22 8,8 8,9 8,8
82 8,8 8,9 7,4
34 8,7 9,4 7,2
12 8,7 9,0 7,5
67 8,7 8,9 7,9
11 8,7 8,8 8,5
47 8,6 8,5 7,3
87 8,6 8,5 7,3
5 8,6 8,4 7,0
56 8,5 9,3 7,9
15 8,5 9,1 8,0
50 8,5 9,0 7,8
35 8,5 8,9 8,1
69 8,5 8,9 7,7
6 8,5 8,6 7,3
37 8,5 8,3 7,2
53 8,4 9,2 8,0
13 8,4 9,2 7,9
pIC50
Związek nr a2A a2C HTT
1 2 3 4
52 8,4 9,2 7,7
76 8,4 9,1 8,5
32 8,4 9,1 7,7
PL 211 708 B1 cd. tablicy 6
1 2 3 4
89 8,4 9,0 8,4
10 8,4 8,9 7,2
66 8,3 9,3 7,4
57 8,3 9,2 7,6
26 8,3 >9 8,5
88 8,3 8,9 7,7
8 8,3 8,8 7,6
55 8,3 8,5 7,6
9 8,3 6,0 8,3
25 8,2 9,4 8,1
84 8,2 8,9 7,6
18 8,2 8,9 7,3
86 8,2 8,8 8,3
137 8,2 8,0 7,7
91 8,2 8,8 7,5
106 8,2 7,9 7,5
16 8,1 9,1 8,1
59 8,1 8,9 8,0
63 8,1 8,8 7,5
21 8,1 8,7 8,4
17 8,1 8,7 7,9
pIC50
Związek nr O-2A a2C HTT
1 2 3 4
61 8,1 8,7 7,7
83 8,1 8,6 7,8
107 8,1 8,0 7,3
23 8,0 8,7 8,3
78 8,0 8,7 8,1
123 8,0 8,5 8,1
119 8,0 8,5 8,5
PL 211 708 B1 cd. tablicy 6
1 2 3 4
85 8,0 8,5 7,2
100 8,0 8,3 8,0
19 7,9 8,6 8,0
4 7,9 8,6 <6
118 7,9 8,5 8,5
70 7,9 8,1 7,0
29 7,8 8,8 8,5
90 7,8 8,8 7,8
27 7,8 8,5 8,3
7 7,8 8,3 7,5
14 7,8 8,3 7,5
139 7,8 8,1 6,9
40 7,8 8,0 7,3
44 7,8 7,7 7,8
2 7,8 ,1 7,5
92 7,7 8,6 8,3
36 7,7 8,6 7,6
45 7,7 7,7 7,1
102 7,7 7,8 7,3
93 7,7 7,2 6,4
24 7,6 8,8 8,3
111 7,6 8,2 7,9
62 7,6 8,2 7,4
132 7,6 7,5 7,2
64 7,6 7,8 6,6
41 7,6 7,6 6,8
114 7,6 7,7 7,5
pIC50
Związek nr a2A a2C HTT
1 2 3 4
20 7,5 8,5 8,1
138 7,5 7,5 7,3
PL 211 708 B1 cd. tablicy 6
1 2 3 4
42 7,5 7,8 6,9
97 7,5 8,2 7,8
112 7,5 7,5 7,5
136 7,4 8,3 8,1
77 7,4 8,6 8,5
110 7,4 8,3 8,3
122 7,4 8,1 8,2
120 7,4 8,2 8,6
135 7,4 7,6 7,1
68 7,4 7,7 7,8
48 7,4 7,5 6,8
101 7,4 7,5 6,8
115 7,4 7,4 7,6
30 7,3 8,4 8,0
73 7,3 8,3 7,2
39 7,3 8,0 7,1
105 7,3 7,5 7,7
99 7,3 7,3 6,8
28 7,2 8,4 8,5
134 7,2 6,9 6,9
71 7,2 8,2 7,0
129 7,2 7,5 6,8
58 7,2 7,5 7,5
46 7,2 7,4 6,5
126 7,2 6,9 6,9
38 7,1 8,8 7,9
3 7,1 7,5 7,4
65 7,1 7,5 5,8
103 7,1 7,2 6,9
113 7,1 7,4 7,2
72 7,0 7,7 6,2
80 6,9 8,4 6,9
PL 211 708 B1 pIC50
Związek nr a2A a2C HTT
81 6,9 7,7 7,2
130 6,9 7,6 6,9
133 6,9 6,9 6,9
96 6,9 6,9 6,7
98 6,9 7,0 6,6
104 6,9 6,9 6,5
109 6,8 7,5 7,4
131 6,8 7,3 7,2
108 6,7 7,3 7,1
125 6,7 6,8 6,8
116 6,7 6,8 7,1
128 6,7 6,7 6,8
79 6,6 8,1 6,7
117 6,6 6,9 7,0
94 6,5 7,5 6,9
127 6,5 6,8 6,7
124 6,5 6,8 7,3
43 6,4 6,9 6,2
121 6,3 7,0 6,8
33 6,2 7,4 7,9
60 5,5 6,4 5,2
Zastrzeżenia patentowe

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna aminoizoksazoliny o ogólnym wzorze (I) w którym:
    X oznacza O;
    1 2 10 11 R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę o wzorze NR10R11 i alkoksyl;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród podstawników R1 i R2 oznacza grupę o wzorze NR10R11, w którym:
    10 11 każdy R10 i R11 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil. Het,
    Ar, Ar-alkil, Het-alkil, mono- lub di(alkilo)aminoalkil, mono- lub di(alkenylo)aminoalkil, alkilokarbonyl,
    PL 211 708 B1 alkenylokarbonyl, Ar-karbonyl, Het-karbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- lub di(alkilo)aminokarbonyl, mono- lub di(Ar)-aminokarbonyl, mono- lub di(alkoksykarbonyloalkilo)aminokarbonyl, alkilokarbonyloksyalkil alkenylokarbonyloksyalkil mono- lub di(alkilo)aminokarbonyloksyalkil, N-benzylopiperazynyloiminometyl, alkilosulfonyl i Ar-sulfonyl; lub 10 11
    R10 i R11 mogą być wzięte razem i z N mogą tworzyć jednowartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej:
    każdy pierścień mający ewentualnie podwójne wiązanie i każdy pierścień będący ewentualnie
    13 13 podstawiony przez q rodników R13 przy czym każdy rodnik R13 jest niezależnie, jeden od drugiego, wybrany z grupy obejmującej alkil, grupę okso i alkoksykarbonyl, a q oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 - 2; lub
    1 2 14
    R1 i R2 mogą być wzięte razem tworząc dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-CH2-CH2-NR14-, w którym R14 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkilokarbonyl, alkoksyalkilokarbonyl i mono- lub di(alkilo)aminokarbonyl;
    a i b oznaczają centra symetrii;
    (CH2)m oznacza prosty łańcuch węglowodorowy o m atomach węgla, m oznacza liczbę całkowitą równą 1;
    Pir oznacza rodnik o wzorze (Ila) <IIa) 3
    R3 oznacza rodnik o wzorze (IlIa), (Illb) lub (IIIc)
    PL 211 708 B1 w którym:
    d oznacza podwójne wiązanie gdy Z oznacza trójwartościowy rodnik o wzorze =CH- lub =C(alkil)-;
    A oznacza fenyl, p oznacza liczbę całkowitą równą 0 lub 1;
    każdy R4 i R5, niezależnie od siebie, są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i alkil; każdy R6 oznacza atom fluorowca; i R16 oznacza atom wodoru;
    alkil oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony, nasycony rodnik węglowodorowy o 1 - 6 atomach węgla lub cykliczny, nasycony rodnik węglowodorowy o 3 - 6 atomach węgla, ewentualnie podstawiony przez jeden lub wiele podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę okso, hydroksyl, alkoksyl lub grupę aminową;
    alkenyl oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony nienasycony rodnik węglowodorowy o jednym lub wielu podwójnych wiązaniach, ewentualnie podstawiony przez jedną lub wiele rodników metylowych;
    Ar oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub wiele rodników wybranych z grupy obejmującej alkil, atom fluorowca, grupę cyjanową, hydroksyl i alkoksyl; i
    Het oznacza monocykliczny rodnik heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, morfolinyl, piperazynyl, N-benzylopiperazynyl, tetrahydrofuranyl i pirydynyl;
    jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjne z kwasem lub zasadą lub postacie stereochemicznie izomeryczne.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym jeden z R1 i R2 oznacza atom wodoru, metoksyl lub etok3 syl; R3 oznacza rodnik o wzorze (Illb), w którym Z oznacza =CH-, d oznacza podwójne wiązanie,
    A oznacza pierścień fenylowy, R4 oznacza metyl, a R5 i R16 oznaczają atom wodoru.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub metoksyl i R2 ozna10 11 3 cza rodnik aminowy o wzorze NR10R11, R3 oznacza rodnik o wzorze (Illb), w którym Z oznacza =CH-, d oznacza podwójne wiązanie, A oznacza pierścień fenylowy, R4 oznacza metyl, a każdy R5 i R16 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związek według zastrz. 1-3 do zastosowania jako lek.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1-3.
  6. 6. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęku i zaburzeń ciężaru ciała.
  7. 7. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (IV) poddaj się reakcji z aminą o wzorze (V) drogą nukleofilowego podstawienia aromatycznego, zgodnie z następującym schematem reakcji:
    przy czym wszystkie podstawniki, oprócz podstawników R1 i R2, mają znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 1, co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom fluorowca i co najwyżej jeden z podstawników R1 i R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę o wzorze NR10R11 i alkoksyl.
PL371630A 2002-04-02 2003-03-27 Pochodne aminoizoksazoliny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie PL211708B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02076239 2002-04-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371630A1 PL371630A1 (pl) 2005-06-27
PL211708B1 true PL211708B1 (pl) 2012-06-29

Family

ID=28459528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371630A PL211708B1 (pl) 2002-04-02 2003-03-27 Pochodne aminoizoksazoliny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7265103B2 (pl)
EP (1) EP1492796B1 (pl)
JP (1) JP4580653B2 (pl)
KR (1) KR20040093061A (pl)
CN (1) CN100349897C (pl)
AR (1) AR039207A1 (pl)
AT (1) ATE372342T1 (pl)
BR (1) BR0308309A (pl)
CA (1) CA2480113C (pl)
DE (1) DE60316134T2 (pl)
DK (1) DK1492796T3 (pl)
EA (1) EA008189B1 (pl)
ES (1) ES2292949T3 (pl)
HK (1) HK1080072A1 (pl)
HR (1) HRP20040871A2 (pl)
IL (2) IL164341A0 (pl)
MX (1) MXPA04008626A (pl)
NO (1) NO20044645L (pl)
NZ (1) NZ536109A (pl)
PL (1) PL211708B1 (pl)
PT (1) PT1492796E (pl)
TW (1) TWI286138B (pl)
WO (1) WO2003082878A1 (pl)
ZA (1) ZA200407904B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200409777A (en) * 2002-08-12 2004-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv C-substituted tricyclic isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
CA2495058C (en) * 2002-08-21 2012-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. C6- and c9-substituted isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
ATE443707T1 (de) 2004-11-26 2009-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Isoxazolin-indol-derivate mit verbesserter antipsychotischer und anxiolytischer aktivität
JP2010531836A (ja) * 2007-07-03 2010-09-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−イミダゾリン及びそれらの抗うつ剤としての使用
JP5746631B2 (ja) 2009-03-10 2015-07-08 武田薬品工業株式会社 ベンゾフラン誘導体
US20130062732A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 International Business Machines Corporation Interconnect structures with functional components and methods for fabrication
CN105801510A (zh) * 2016-04-08 2016-07-27 李勇 一种治疗抑郁症的药物组合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68906340T2 (de) 1988-09-19 1993-08-12 Akzo Nv Tetrahydronaphthalin und indan-derivate.
CA2241845C (en) * 1996-01-05 2002-10-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4,5-dihydronaphth[1,2-c]isoxazoles and derivatives thereof having cns activity
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
SI1368358T1 (sl) * 2001-02-21 2007-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Izoksazolinski derivati kot antidepresivi
TW200409777A (en) * 2002-08-12 2004-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv C-substituted tricyclic isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
CA2495058C (en) * 2002-08-21 2012-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. C6- and c9-substituted isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants

Also Published As

Publication number Publication date
CA2480113C (en) 2012-04-24
CA2480113A1 (en) 2003-10-09
CN100349897C (zh) 2007-11-21
HRP20040871A2 (en) 2005-04-30
DK1492796T3 (da) 2007-12-03
CN1642960A (zh) 2005-07-20
EA200401297A1 (ru) 2005-02-24
AR039207A1 (es) 2005-02-09
EA008189B1 (ru) 2007-04-27
KR20040093061A (ko) 2004-11-04
MXPA04008626A (es) 2004-12-06
DE60316134D1 (de) 2007-10-18
DE60316134T2 (de) 2008-05-29
PL371630A1 (pl) 2005-06-27
ZA200407904B (en) 2005-10-20
AU2003219111A1 (en) 2003-10-13
US20050222125A1 (en) 2005-10-06
IL164341A0 (en) 2005-12-18
TWI286138B (en) 2007-09-01
US7265103B2 (en) 2007-09-04
JP2005522469A (ja) 2005-07-28
NZ536109A (en) 2006-06-30
IL164341A (en) 2009-06-15
ATE372342T1 (de) 2007-09-15
EP1492796B1 (en) 2007-09-05
JP4580653B2 (ja) 2010-11-17
NO20044645L (no) 2004-10-27
WO2003082878A1 (en) 2003-10-09
BR0308309A (pt) 2004-12-28
ES2292949T3 (es) 2008-03-16
HK1080072A1 (zh) 2006-04-21
TW200406414A (en) 2004-05-01
PT1492796E (pt) 2007-11-16
EP1492796A1 (en) 2005-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0720247A2 (pt) Piperidinilamino-piridazinas e seu uso como antagonistas do receptor de dopamina 2 de dissociação rápida
AU2002244717B2 (en) Isoxazoline derivatives as anti-depressants
AU2021356875A9 (en) HETEROCYCLIC SUBSTITUTED FUSED γ-CARBOLINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR, INTERMEDIATE THEREOF AND USE THEREOF
PL211708B1 (pl) Pochodne aminoizoksazoliny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
AU2002244717A1 (en) Isoxazoline derivatives as anti-depressants
US7462717B2 (en) C6-and C9-substituted chromeno[4,3-c]isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
JP2008521771A (ja) 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体
US7465741B2 (en) C-substituted tricyclic isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
AU2003219111B2 (en) Substituted amino isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
HK40120655A (zh) 用於治疗神经性病症的杂芳族化合物

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification