MXPA04008626A - Derivados de amino isoxazolina sustituidos y su uso como antidepresivos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a derivados de amino isoxazolina sustituidos de acuerdo con la formula (I)(ver formula I)en donde X = CH2 N-R7, S u O, R1, R2 y R3 son ciertos sustituyentes especificos, con la condicion de que por lo menos uno de R1 y R2 sea un radical amino de formula N-R10 R11 , en donde R10 y R11 son cada uno una variedad de radicales, Pir es un radical piperidilo o piperazilo opcionalmente sustituido y R3 representa un sistema de anillo homociclico o heterociclico aromatico opcionalmente sustituido; composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso como un medicamento, en particular para el tratamiento de depresion y/o ansiedad y trastornos del peso corporal; los compuestos de acuerdo con la invencion han mostrado sorprendentemente que tienen una actividad inhibitoria de la reabsorcion de serotonina (5-HT) en combinacion con actividad antagonista de adrenorreceptor (2 adicional.

Description

DERIVADOS DE A INO ISOXAZOLINA SUSTITUIDOS Y SU USO COMO ANTIDEPRESIVOS MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se relaciona con derivados de amino isoxazolina sustituidos, más en particular derivados de dihidrobenzopiranoisoxazolina, de dihidroquinolinoisoxazolina, de dihidronaftalenoisoxazolina y de dihidrobenzotiopiranoisoxazolina triciciicos sustituidos en la parte de fenilo de la porción tricíclica con grupos amino primarios, secundarios y/o terciarios, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y su uso como un medicamento, en particular para el tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos de movimiento, psicosis, esquizofrenia y trastornos del peso corporal, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia. La invención además se relaciona con una nueva combinación de dichos derivados de amino isoxazolinas sustituidos con antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-enfermedad de Parkinson. Los derivados de tetrahidronaftaleno e indano que muestran actividad antidepresiva son conocidos del documento EP-361 577 B1 . Estos compuestos son típicos bloqueadores de la reabsorción de monoamina, con adicional actividad antagonista de adrenorreceptor 2, y exhiben actividad antidepresiva, sin ser sedantes.

En WO 97/25317 se dan a conocer derivados de 4,5-dihidronaft[1 ,2-c]isoxazol tricíclicos que tienen actividad antagonista de serotonina 5-HT3 y que .son útiles para el tratamiento de ansiedad, trastornos psiquiátricos, náusea, vómitos y dependencia de fármacos. Los mismos difieren en la estructura química de los compuestos de la presente invención en la saturación de la porción de isoxazol y el patrón de sustitución de la misma. En EP 885 883 A1 se dan a conocer compuestos heterocíclicos bicíclicos condensados que tienen actividad de dopamina D4 y actividad antagonista de serotonina 5-HT2 y que son útiles como agente nerviosa central, en particular como agente antipsicótico. Los mismos difieren en estructura química de los compuestos de acuerdo con la presente invención en la naturaleza del heterociclo condensado y el patrón de sustitución del mismo. Los problemas asociados con los compuestos de acuerdo con el estado de la técnica se refieren a que los compuestos causan considerables efectos secundarios, tales como náuseas, excitación, un incrementado ritmo cardíaco y una reducida función sexual. Además, se requiere un tiempo largo, en particular, 3-4 semanas, para que la respuesta sea iniciada. El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de compuestos para tratar depresión, ansiedad, trastornos de movimiento, psicosis, esquizofrenia y trastornos del peso corporal, en particular, compuestos que no exhiban las desventajas mencionadas anteriormente. La presente invención se relaciona con nuevos derivados de amino isoxazolina de acuerdo con la fórmula general (I) las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, y la forma de N-óxido de los mismos, en donde: X es CH2, N-R7, S u O; R7 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; R1 y R2 son cada uno seleccionados del grupo de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halo, OS02H, OS02CH3, N-R10R11, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuraniloxi, alquitio, alquilcarboniloxi, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenilcarboniloxi, mono- o di(alquil)aminoalquiloxi; con la condición de que por lo menos uno de R1 y R2 sea N-R10R11, en donde: R10 y R11 son cada uno, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo, Het, Ar, Ar-alquilo, Het-alquilo, mono- o di(alquil)aminoalqu¡lo, mono- o di(alquen¡l)aminoalqu¡lo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, Het-carbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o di(Ar)aminocarbonilo, mono- o di(alquiloxicarbonilalqu¡l)am¡nocarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquisulfonilo y Ar-sulfonilo; o R 0 y R11 pueden ser tomados conjuntamente y pueden formar con el N un radical monovalente seleccionado del grupo de en donde: R12 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo; teniendo cada anillo opcionalmente 1 , 2 ó 3 enlaces dobles y estando cada anillo opcionalmente sustituido con q radicales R13, siendo cada radical R13 seleccionado independientemente uno de otro del grupo de alquilo, oxo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que va de 0 a 6; o R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente -R1-R2- seleccionado del grupo de -0-CH2-NR14-, -NR 4-CH2-0-, -NR15-CH2-NR14-, -NR14-CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-NR14-, -NR15-CH2-CH2-NR14-, siendo R14 y R 5 cada uno, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquíl)-aminocarbonilo; a y b son centros asimétricos; (CH2)m es una cadena hidrocarburo recta de m átomos de: carbono; siendo m un entero que varía de 1 a 4; Pir es un radical de acuerdo con cualquiera de fórmula (lia), (llb) o (lie) (a) (b) (c) opcionalmente sustituido con n radicales R8, en donde: cada R8 es independientemente entre sí, seleccionado del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo; n es un entero que varía de 0 a 5; R9 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y formilo; R3 representa un sistema de anillo homocíclico o heterocíclico, aromático, opcionalmente sustituido, junto con una cadena hidrocarburo opcionalmente sustituida y parcial o completamente hidrogenada de 1 a 6 átomos de largo, con la cual dicho sistema de anillo está unido al radical Pir, y el cual puede contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de O, N y S. alquilo representa un radical hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino; alquenilo representa un radical hidrocarburo no saturado recto o ramificado que tiene uno o más enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino; Ar representa fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino; y Het es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; estando cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de alquilo, Ar-, Ar-alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino. Preferentemente, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxidos de los mismos, en donde: X es O; R1 y R2 son cada uno seleccionados del grupo de hidrógeno, N-R10R11 y alquiloxi; con la condición de que por lo menos uno de R1 y R2 sea N-R10R11, en donde: R10 y R11 son cada uno, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo, Het, Ar, Ar-alquilo, Het.alquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, mono- o di(alquenil)aminoalquilo, alquicarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, Het-carbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o di(Ar)aminocarbonilo, mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquiisulfonilo y Ar-sulfonilo; o R10 y R11 puede ser tomados conjuntamente y pueden formar con el N un radical monovalente seleccionado del grupo de en donde: R12 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo y Ar-alquenilo; teniendo cada anillo opcionalmente un enlace doble y estando cada anillo opcionalmente sustituido con q radicales R13, siendo cada radical R13 seleccionado independientemente uno de otro del grupo de alquilo, oxo y alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que va de 0 a 2; o R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente -0-CH2-CH2-NR14-, siendo R14 seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo; a y b son centros asimétricos; (CH2)m es una cadena hidrocarburo recta de m átomos de carbono; siendo m un entero igual a 1 ; Pir es un radical de acuerdo con la fórmula (lia); R3 representa un sistema de anillo homocíclico o heterocíclico, aromático, opcionalmente sustituido, junto con una cadena hidrocarburo opcionalmente sustituida y parcial o completamente hidrogenada de 1 a 6 átomos de largo, con la cual dicho sistema de anillo está unido al radical Pir, y la cual puede contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de O, N y S. alquilo representa un radical hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo o amino; alquenilo representa un radical hidrocarburo no saturado recto o ramificado que tiene uno o más enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo; Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino; y Het es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N-bencilpiperazinilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo. Más en particular, la invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxidos de los mismos, en los que R3 es un radical de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Illa), (lllb) o (lile) en donde: d es un enlace simple mientras que Z es ya sea un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH2-, -C(=0)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquilo)-, -O-, -S-, -(S=0)-, -NH- y -SH-; o bien Z es una porción de CH trivalente que forma un enlace covalente con R4 igual a alquilo, de modo tal que se forma una porción de cicloalquilo; o de es un doble enlace mientras que Z es ya sea un radical trivalente de la fórmula =CH- o =C(alquilo)-; o Z es una porción trivalente CH que forma un enlace covalente con R4 igual a alquilo, de modo tal que se forma una porción de cicloalquenilo; A es un anillo homocíclico o heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo; P es un número entero que va de 0 a 6; R4 y R5 son cada uno, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar1, bifenilo, halo y ciano; o R4 y R5 pueden ser tomados en conjunto para formar un radical bivalente -R4-R5- seleccionado del grupo de -CH2-, =CH-, -CH2-CH2-, - CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH2N(-alquilo)-, -N(-alqu¡lo)CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH=N-, -N=CH-, -CH2O- y -OCH2-; cada R6 es independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxi, Aroxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono- y di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono- y di(alquil)aminocarbonilo, mono- y di(alquil)aminocarboniloxi, mono- y di(alquil)aminoalquiloxi; o dos radicales R6 vecinos pueden ser tomados conjuntamente para formar un radical bivalente -R6-R6- seleccionado del grupo de -CH2-CH2-O-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-C(=0), -C(=0)-CH2-0-, -0-CH2-0-, -CH2-0-CH2-, -0-CH2-CH2-0-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=0)-, -C(=0)-CH2-CH2-, -CH2-C(=0)-CH2-, y -CH2-CH2-CH2-CH2; y R16 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar y Aralquilo. Preferentemente la invención se relaciona con aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxidos de los mismos, en los que R3 es un radical de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Illa), (lllb) o (lile) en donde: d es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de la fórmula =CH- o =C(alquilo)-; A es fenilo; p es un número entero igual a 0 ó 1 ; R4 y R5 son cada uno, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo de hidrógeno y alquilo; cada R6 es halo; y R16 es hidrógeno. De modo más preferido, la invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismo, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxidos de los mismos en los que X=0, uno de R y R2 es hidrógeno, metoxi o etoxi; m=1 ; Pir es un radical de acuerdo con la fórmula (lia) en donde n=0; R3 es un radical de acuerdo con la fórmula (lllb) en la cual Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R4 es metilo y R5 y R16 son cada uno hidrógeno. Compuestos de interés particular son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxidos de los mismos, en los que R1 es hidrógeno o metoxi y R2 es un radical amino NR 0R11 ; X=0, m=1 ; Pir es un radical de acuerdo con la fórmula (lia) en donde n=0; R3 es un radical de acuerdo con la fórmula (lllb) en la cual Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R4 es metilo y R5 y R16 son cada uno hidrógeno.

Compuestos de interés particular son aquellos compuestos en los que A es un anillo de fenilo sin sustituir o un anillo de fenilo sustituido con un átomo de halógeno, en particular F, Cl o Br. En el marco de esta solicitud, alquilo define radicales hidrocarburo rectos o ramificados saturados que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, -metilpropilo, 1 ,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; o alquilo define radicales hidrocarburo cíclicos saturados que tienen desde 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino, por ejemplo, polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometilo. En el marco de esta solicitud halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. En el marco de esta solicitud, alquenilo representa un radical hidrocarburo recto o ramificado no saturado que tiene uno o más enlaces dobles, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y 1 ,3-butandienilo. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino, por ejemplo, hidroxietenilo. Las sales farmacéuticamente aceptables se definen como comprendiendo las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener por tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido halohídrico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfonico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicíclico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que contienen protones ácidos también se pueden convertir en sus formas de sales de adición de amina o metal no tóxicas terapéuticamente activas, por tratamiento con bases inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales metálicas alcalinas y alcalinotérreas, en particular, sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo, arginina y lisina. De manera inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en las formas libres por tratamiento con un ácido o base apropiados. El término sal de adición como se utiliza en el marco de esta solicitud comprende además los solvatos que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), así como también las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. Las formas de ??-óxido de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) tienen la intención de comprender aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno son oxidado al así denominado A/-óxido, en particular aquellos A/-óxidos en donde uno o más nitrógenos del radical piperazinilo están A/-óxidados. El término "formas estereoquímicamente isómeras" como se utiliza anteriormente define todas las formas isómeras posibles que los compuestos de la fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o se indique de otra manera, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles; conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénícos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener o bien la configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Se pretende naturalmente que las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de la fórmula (I) estén comprendidas dentro del alcance de est invención. Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénícos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (con base a la regla de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número menor, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [ft*,S*], donde R* es siempre especificado como el centro de referencia y [R*,R*\ indica centros con la misma quiralidad y [F?*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de menor número en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo sería especificado como S-[R*,S*]. Si se utiliza "a" y "ß": la posición del sustituyente de prioridad superior en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tiene el menor número de anillo está siempre de manera arbitraria en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente de prioridad superior en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo (átomo de hidrógeno en compuestos de la fórmula (I)) con relación a la posición del sustituyente de prioridad superior en el átomo de referencia se denomina "a", si está en el mismo lateral del plano medio determinado por el sistema de anillo, o "ß", si está sobre el otro lateral del plano medio determinado por el sistema de anillo. Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios tienen por lo menos dos centros estereogénicos en su estructura, respectivamente denotados a y b en la fórmula (I). Debido a la ruta sintética seguida para la síntesis del sistema tricíclico, la configuración de esos dos centros asimétricos a y b es predeterminada, de manera que la configuración relativa de centro a es S* y de centro b es R*.

La invención además comprende compuestos derivados (habitualmente denominados "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que son degradados ¡n vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos habitualmente (pero no siempre) son de menor potencia en el receptor objetivo, que los compuestos en los cuales éstos son degradados. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen que su administración sea difícil o ineficaz. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede ser pobremente transportado a través del epitelio de la mucosa, o puede tener un período de vida media en plasma indeseablemente corto. Se puede hallar información adicional sobre profármacos en Stella, V. J. y otro(s), "Prodrugs", Drugs Delivery Systems, 1985, páginas 1 12-176, y Drugs, 1985, 29, páginas 455-473. Las formas de profármacos de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención en general serán compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de base o ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de A -óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que es esterificado o amidado. Se encuentran incluidos en dichos grupos ácidos esterificados grupos de la fórmula -COOR , donde Rx es un alquilo Ci.6, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos: Los grupo s amidados incluyen grupos mula -CONRyRz, en donde Ry es H, alquilo C1-6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo C^, fenilo o bencilo. Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden ser derivatizados con una cetona o un aldehido, tal como formaldehído, para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa. Los compuestos de fórmula (I) como son preparados en los procedimientos que se describen a continuación, se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en el técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diasteroméricas por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diasteroméricas son separadas posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros son liberados de las mismas por álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) involucra cromatografía líquida, utilizado una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isómeras también pueden ser derivadas a partir de las correspondientes formas puras estereoquímicamente isómeras de los materiales iniciales apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Con preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto sería sintetizado por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán convenientemente materiales iniciales enantioméricamente puros. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, han demostrado sorprendentemente poseer actividad inhibitoria de la reabsorción de serotonina (5-HT) selectiva, en combinación con actividad antagonista de adrenorreceptor 2 adicional, y exhiben una fuerte actividad antidepresiva y/o ansiolítica y/o antipsicótica y/o una actividad de control del peso corporal, sin ser sedantes. Además, en vista de su actividad inhibitoria de la reabsorción de serotonina (5-HT) selectiva, así como también antagonista de adrenorreceptor a2, los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis en enfermedades donde cualquiera de las actividades solas, o la combinación de dichas actividades, puede ser de uso terapéutico. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser adecuados para el tratamiento y/o profilaxis en las siguientes enfermedades: - Trastornos del sistema nervioso central, incluyendo: Trastorno del estado de ánimo, incluyendo particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de brote postparto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve recurrente, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otra forma, trastorno del estado de ánimo debido a una condición médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otra forma, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales. - Trastornos de la ansiedad, incluyendo ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos de ansiedad debido a una condición médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra forma. - Trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, incluyendo reacción de estrés agudo, trastornos de ajuste (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción depresiva y de ansiedad mixta, trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con alteración predominante de la conducta, trastorno de ajuste con alteración mixta de emociones y conducta, trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones a estrés severo. - Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra forma, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, trauma, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos causados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, daño de lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis de Herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología alrededor del ventrículo III. - Trastornos cognitivos debido a daños cognitivos resultantes de otras condiciones médicas. - Trastornos de la personalidad, incluyendo trastorno de la personalidad paranoide, trastorno de la personalidad esquizoide, trastorno de la personalidad esquizotípica, trastorno de la personalidad antisocial, trastorno de la personalidad límite, trastorno de la personalidad histriónica, trastorno de la personalidad narcisista, trastorno de la personalidad evasiva, trastorno de la personalidad dependiente, trastorno de la personalidad obsesiva-compulsiva y trastorno de la personalidad no especificado de otra forma. - Trastornos esquizoafectivos resultantes de causas varias, incluyendo - Trastornos esquizoafectivos del tipo maníaco, del tipo depresivo, de tipo mixto, paranoide, desorganizado, catatónico, no diferenciado y esquizofrenia residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otra forma. - Aquinesia, síndromes aquinéticos-rígidos, disquinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilíes de la Tourette y sus síntomas, tremor, corea, mioclono, tics y distonía. - Trastorno de falta de atención/hiperactividad (ADHD). - Enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido por fármacos, Parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistema múltiple, degeneración corticobasal, complejo de parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios básales. - Demencia del tipo Alzheimer, con comienzo temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido. - Alteraciones del comportamiento y trastornos de conducta en demencia y los mentalmente retardados, incluyendo inquietud y agitación. - Trastornos del movimiento extra pira mida les. - Síndrome de Down. - Acatisia - Trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, alimentación excesiva asociada con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos de la alimentación no especificados. - Demencia asociada con SIDA. - Condiciones de dolor crónico, incluyendo dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor por cáncer y dolor post-operatorio luego de la cirugía, incluyendo cirugía dental. Estas indicaciones también podrían incluir dolor agudo, dolor del músculo esquelético, dolor de la espalda inferior, dolor de las extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor miofascial, dolor orofascial, dolor abdominal, dolor fantasma; tic doloroso de la cara y dolor facial atípico, daño de raíz nerviosa y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio. - Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielínantes, tales como esclerosis múltiple y ALS, otras neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrópica, apoplejía y trauma de cabeza. - Trastornos de adicción, incluyendo: - Dependencia o abuso de sustancias, con o sin dependencia fisiológica, en particular cuando la sustancia es alcohol, afetaminas, sustancias del tipo de la anfetamina, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos del tipo de la fenciclidina, hipnóticos sedantes, benzodiazepinas y/u otras sustancias, en particular útiles para el tratamiento de la abstinencia a las sustancias mencionadas anteriormente y delirio de abstinencia de alcohol. - Trastornos del estado de ánimo inducidos en particular por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias. - Trastornos de ansiedad inducidos en particular por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias, y trastornos de ajuste con ansiedad. - Abandono del hábito de fumar. - Control del peso corporal, incluyendo obesidad. - Trastornos y alteraciones del sueño, incluyendo: - Disomnias y/o parasomnias como trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a una condición médica general y trastorno del sueño inducido por sustancias. - Trastornos del ritmo circadiano. - Perfeccionamiento de la calidad de sueño. - Disfunción sexual, incluyendo trastornos del deseo sexual, trastornos de la excitación sexual, trastornos orgásmicos, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a una condición médica general, disfunción inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otra forma.

La presente invención por lo tanto se relaciona también con compuestos de la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, la forma de N-óxido de los mismos, así como también con los profármacos de los mismos, para el uso como un medicamento, en particular para el tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal. La invención se relaciona también con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular, un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos o un pro-fármaco como se ha definido anteriormente. Los compuestos de la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos y los pro-fármacos o cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones habitualmente empleadas para fármacos de administración sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede adoptar una amplia variedad de formas, según la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para administración en forma oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más convenientes, en cuyo caso se emplean naturalmente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador habitualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque bien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables, en las cuales el portador comprende solución de cloruro de sodio, solución de glucosa o una mezcla de solución de cloruro de sodio y de glucosa. Además se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. Además se incluyen preparaciones de forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes del uso en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos los cuales no introduzcan un efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo, como un aposito transdérmico, como una "aplicación en sitio", como un ungüento. Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa en la presente, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, suspensiones o soluciones inyectables y similares, y segregados múltiples de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser adecuados como tratamiento y/o profilaxis de agregado en las enfermedades citadas anteriormente, en combinación con cualquier combinación de compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos anti-enfermedad de Parkinson que se encuentran actualmente disponibles o en desarrollo, o que estarán disponibles en el futuro, para perfeccionar la eficacia y/o comienzo de acción. Esto es evaluado en modelos de roedores en los cuales los antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos anti-enfermedad de Parkinson demuestran ser activos. Por ejemplo, los compuestos son evaluados en combinación con antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos antienfermedad de Parkinson para determinar la atenuación de hipertermia. inducida por estrés. La invención por lo tanto se relaciona también con una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invención, en particular, un compuesto de la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos y los pro-fármacos y uno o más compuestos diferentes seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos antienfermedad de Parkinson.

La invención se relaciona además con un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con la invención en particular, los compuestos de la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos y los pro-fármacos, o cualquier subgrupo de los mismos y un compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos anti-enfermedad de Parkinson y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular, los compuestos de la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las forma estereoquímicamente isómeros de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos y los pro-fármacos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos de movimiento, psicosis, esquizofrenia y trastornos del peso corporal. Se pueden utilizar estudios de transducción de señal y de enlace de transportador de neurotransmisor y receptor in vitro para evaluar la actividad de antagonismo de adrenorreceptor 2 y la actividad del inhibidor de la reabsorción de serotonina (5-HT) de los presentes compuestos. Como índices de penetración central y potencia para bloquear los adrenorreceptores c*2 y transportadores de serotonina, respectivamente, se puede utilizar ocupación de transportador de serotonina y adrenorreceptor 2 ex vivo. Como índices de antagonismo de adrenorreceptor c 2 in vivo, se puede utilizar la inversión de la pérdida de reflejo de enderezamiento, observada en ratas luego de la inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la administración de medetomidina intravenosa en ratas (ensayo de medetomidina). Como índices de la actividad de inhibición de reabsorción de serotonina (5-HT), se puede utilizar la inhibición de crispamientos espasmódicos de cabeza y excitación en ratas, observadas luego de la inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la administración de p-cloranfetamina subcutánea en ratas (ensayo de pCA). Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser preparados generalmente mediante una sucesión de etapas, cada uno de las cuales es conocida por el experto en la técnica. En particular, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I ) se pueden preparar por medio de una reacción (denominada generalmente reacción de sustitución aromática nucleofílica) con una amina de la fórmula (V), sobre un compuesto intermediario de acuerdo con la fórmula (IV), (IV) (V) en la cual todas las variables, excepto en el caso de R1 y R2 tienen los mismos significados que en la fórmula (I), siendo por lo menos uno de R1 y R2 un halógeno y siendo seleccionado como máximo uno de R1 y R2 del grupo de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, OS02H, OS02CH3, N-R10-R11 , alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuraniloxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenilcarboniloxi y mono- o di(alquil)-aminoalquilox¡. reacción puede ser formulada como (IVc) (V) (te) Dicha reacción puede ser llevada a cabo en un solvente inerte a la reacción tal como piridina, en presencia de una base adecuada tal como KF y a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. Los sustituyentes R y R2 pueden ser cambiados o convertidos uno en otro por métodos bien conocidos en el técnica, tales como desmetilación, acilación, esterificación, aminación y amidación. En particular, se pueden aplicar algunas de las reacciones que se sabe que son adecuadas para la reducción de aminas secundarias, por ejemplo, la reducción de un radical de bencilamina para dar el correspondiente radical de amina utilizando, por ejemplo, HBr y ácido acético a la síntesis de un radical de amina secundaria a partir del radical de amina primaria mediante la reacción con un isocianato o un haluro de acilo en un solvente inerte a la reacción, tal como triclorometano en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina. Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermediarios son compuestos que están ya sea comercialmente disponibles o que pueden ser preparados según procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la especialidad. Los compuestos intermediarios, en particular los compuestos intermediarios da cuerdo con la fórmula (IV), más particularmente de acuerdo con las fórmulas (IVa), (IVb) y (IVc) pueden ser preparados de varias maneras. En particular, los compuestos de acuerdo con la fórmula ((IVlla), es decir, compuestos de acuerdo con la fórmula (IV) con un radical Pir de acuerdo con la fórmula (lia) pueden ser preparados de acuerdo con la fórmula (VI) sobre un compuesto intermediario de la fórmula (VII). Estas reacciones pueden ser llevadas a cabo en un solvente inerte a la reacción tal como dioxano, metilisobutilcetona o ?,?'-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o trietilamina, o inclusive sin una base, utilizando en este último caso exceso de reactivo de la fórmula (VI). Las temperaturas de reacción convenientes varían entre 100°C y 150°C.

(Vil) (VI) (IV"a) En el compuesto intermediario de la fórmula (VII), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular, halo, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxi, tal como metilsulfoniloxi o 4-metilbencenosulfoniloxi. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (IVlla) también se pueden preparar por medio de un esquema de reacción en 2 etapas, en el cual un compuesto intermediario de fórmula (VII) se hace reaccionar primero (etapa 1 ) con una piperazina sustituida de acuerdo con la fórmula (VIII), después de lo cual el radical R3 es introducido en el compuesto intermediario resultante de la fórmula (IX) (etapa 2). Las condiciones de reacción son similares a las descritas anteriormente para compuestos de fórmula (IVlla). (etapa 1 ) (VII) (VIII) (IX) En el compuesto intermediarlo de la fórmula (Vil), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular, halo, tal como cloro, bromo, o yodo o sulfoniloxi, tal como metilsulfoniloxi o 4-metilbencenosulfoniloxi. Una de las funciones nitrógeno de la piperazina sustituida de la fórmula (VIII) también puede ser protegida, por ejemplo, por un grupo ter-butiloxicarbonilo. (etapa 2) En el compuesto de la fórmula (X), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular, halo, tal como cloro, bromo, o yodo o sulfoniloxi, tal como metilsulfoniloxi o 4-metilbencenosulfoniloxi. También puede utilizarse R3-CHO en lugar de un compuesto de la fórmula (X), en donde R3 tiene el mismo significado que en la fórmula (I). Los compuestos de acuerdo con la fórmula (IVlla) también se pueden preparar por medio de un esquema de reacción de 2 etapas, en la cual un intermediario de fórmula (IX) se hace reaccionar con un ácido de acuerdo con la fórmula (XI) (etapa 1 ), a lo que le sigue una reducción posterior de la función carbonilo del compuesto intermediario de la fórmula (XII) (etapa 2). Las reacciones de la etapa I se pueden llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción, tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o una mezcla de los mismos, utilizando cualquiera de los métodos conocidos para un experto en el técnica, usando reactivos de condensación tales como 1 ,1 '-carbonildiim¡dazol, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, o por transformación previa del ácido carboxílico de fórmula (XI) en su correspondiente cloruro de ácido. Las reacciones que se muestran en la etapa 2 se pueden efectuar utilizando un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio-aluminio o hidruro de aluminio en un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. En general, estas reacciones se efectúan a una temperatura que varía entre -20°C y la temperatura ambiente. (etapa 1 ) (etapa 2) 6 En los compuestos intermediarios de la fórmula (XI ), (XII) y (XI II), el grupo A representa un sistema de anillo homocíciico o heterocíclico aromático opcionalmente sustituido que incluye una cadena de hidrocarbonada parcial o completamente hidrogenada de un máximo de 5 átomos de longitud, de la cual uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con uno o más átomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la cual el sistema de anillo está unido al radical Pir que se ha definido anteriormente.

Los compuestos intermediarios de la fórmula (VII) en donde X=0 pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: (etapa 1 a) (XIV) (XV) (XVI) En el compuesto intermediario de la fórmula (XV), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular, halo, tal como cloro, bromo, o yodo o sulfoniloxi, tal como metilsulfoniloxi o 4- metilbencenosulfoniloxi. Además, alq en el compuesto intermediario de la fórmula (XV) representa cualquier grupo alquilo Ci_6, en particular un grupo etilo, y m se define como en la fórmula (I).

Los intermediarios de acuerdo con la fórmula (VII) en los cuales X=NH se pueden preparar también de una manera equivalente de acuerdo a la etapa 1 a anterior, siempre que el compuesto intermediario de la fórmula (XIV) sea reemplazado por su análogo de amina de la fórmula (XVII), preferentemente con el grupo amino protegido con, por ejemplo, un grupo COCF3-. La etapa de alquilación se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, tetra h id rotura no o dimetilformamida en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio o potasio, y la adición de un éter-corona, tal como 18-corona-6 ó 15-corona-5. Las temperaturas de reacción convenientes varían entre temperatura ambiente y 60°C. (etapa 1 ) (XVII) (XV) (XVIII) Los intermediarios de la fórmula (XVIII) son convertidos en oximas de la fórmula (XIX) utilizando técnicas conocidas en la especialidad, tal como utilizando clorhidrato de hidroxilamina en presencia de NaHCC o piridina en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, etanol (etapa 2) (etapa 2) (XVIII) (XIX) Los compuestos intermediarios de la fórmula (XIX) son oxidados a sus óxidos de nitrílo, y sufre in situ una cicloadición intramolecular, produciendo compuestos de la fórmula (XX). Esta oxidación se puede llevar a cabo utilizando una solución de hipoclorito de sodio en presencia de trietilamina en un solvente inerte tal como diclorometano a temperatura ambiente. La oxidación también se puede efectuar utilizando cloramina-T (N-cloro-4-metil-bencenosulfoniamida, sal sódica), agitando y calentando en un solvente tal como etanol en reflujo. En esta etapa se forman los dos estereocentros a y b de fórmula (IV).

(XIX) (XX) La preparación de un compuesto intermediario de la fórmula (XXI) se puede lograr utilizando procedimientos conocidos en el técnica, por ejemplo, por reducción del compuesto carbonilo de la fórmula (XX) en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio en un solvente adecuado, tal como agua, un alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, en general a temperatura ambiente.

(XX) (XXI) El compuesto de la fórmula (VII) se puede preparar a partir del compuesto intermediario de la fórmula (XXI), utilizando técnicas estándares. Así, la reacción con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, diclorometano, a temperaturas de reacción que varían entre 0°C y temperatura ambiente, produce el correspondiente compuesto intermediario derivado de sulfoniloxi de la fórmula (VII). El correspondiente halo-derivado también se puede preparar, por ejemplo, por tratamiento del compuesto intermediario de la fórmula (XXI) con trifenilfosfina, en presencia de tetraclorometano, en un solvente inerte a la reacción, tal como tetrahidrofurano, agitando y sometiendo la mezcla a reflujo. (etapa 5) (XXI) (VII) Resulta evidente que en las reacciones mencionadas anteriormente y en las siguientes, los productos de reacción pueden ser aislados del medio de reacción, y si fuera necesario, purificados adicionalmente de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en el técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Además es evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, se pueden aislar de su mezcla por técnicas conocidas, en particular por cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa. Típicamente, los compuestos intermediarios (VII) y (IV) y los compuestos finales de acuerdo con la fórmula (I) se pueden separar en sus formas enantioméricas. Los compuestos de acuerdo con la invención en los cuales X=CH2 se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (esquema 1 ), en el cual un compuesto intermediario de acuerdo con la fórmula (V) primero es N-alquilado con un dihaloderivado de la fórmula (XXII), utilizando técnicas estándares, en presencia o ausencia de una base y en un solvente inerte a la reacción, tal como cloroformo, diclorometano o 1 ,2- dicloretano, y a temperaturas de reacción que varían entre temperatura ambiente y 80°C, produciendo un compuesto intermediario de la fórmula (XXIII). Se hace reaccionar un aldehido de la fórmula (XXIV) con ter-butilamina (XXV) en un solvente aprótico, tal como tolueno, agitando y calentando a temperatura de reflujo con remoción de agua, utilizando un dispositivo estándar, tal como un separador de agua Dean-Stark, produciendo una imina de fórmula (XXVI). La C-alquilación del compuesto intermediario de la fórmula (XXVI) con compuesto intermediario de la fórmula (XXIII) puede lograrse en presencia de un derivado de alquil-litio, tal como n-butilitio, bajo una atmósfera inerte y en un solvente inerte seco, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas bajas que varían entre -78°C y 0°C, produciendo un compuesto intermediario de la fórmula (XXVII). El compuesto intermediario de la fórmula (XXVI I I) se puede preparar por reacción de compuesto intermediario de la fórmula (XXVI I) con hidroxilamina, en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, en un solvente tal como un alcohol de alquilo inferior, como etanol, en general a temperatura ambiente. Finalmente, la oxidación del derivado de oxima de la fórmula (XXVIII) a su óxido de nitrilo y subsiguiente cicloadición in situ para dar un compuesto intermediario de la fórmula (XXIX), se puede lograr por técnicas estándares similares, tales como aquéllas que se describen anteriormente para el compuesto intermediario de la fórmula (XIX), para dar compuestos intermediarios de la fórmula (XX).

ESQUEMA 1 (etapa 1 ) (etapa 2) (XXIV) (XXV) (XXVI) (etapa 3) (etapa 4) (etapa 5) (XXVIII) (XXIX) Es evidente que las etapas de reacción que se describen anteriormente pueden ser adaptadas a los productos de reacción específicos. Las etapas de reacción descritas se pueden efectuar de cualquier manera conocida para el experto en el técnica, incluyendo en solución o como reacciones de fase sólida; estas últimas durante las cuales los productos de reacción se ligan a un material de resina y son - en una etapa final de disociación - liberados del material de resina. Ejemplos de dichas modalidades y adaptaciones han sido descritos en forma más detallada por medio de los ejemplos en esa solicitud. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, sin estar limitada a los mismos.

Parte experimental El sistema de numeración de anillos de carbono para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) utilizando en esta solicitud es el siguiente: En el caso de algunos compuestos la configuración estereoquímica absoluta de(l) (los) átomo(s) de carbono estereogénico(s) en los mismos no fue determinada de manera experimental. En esos casos la forma estereoquímicamente isomérica que fue aislada primero se designa como "A", y la segunda como "B", sin otra referencia a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden ser caracterizadas de manera no ambigua por un experto en el técnica, utilizando métodos conocidos en el técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. Los centros estereogénicos a y b en compuestos de la fórmula (I) poseen respectivamente los números de anillo 3a y 3.

De aquí en adelante, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como éter diisopropílico y "THF" se define como tetrahidrofurano. a. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A.1 a. Preparación de compuesto intermediario 1 Una mezcla de (3-cloro-2-metil-1 -propil)benceno (0.0506 moles), 1 -píperazincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0.076 moles) y NaHC03 (0.0506 moles) en CHCI3 (150 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 9 horas. La mezcla de reacción se trató con agua y esta mezcla se extrajo con CH2CI2. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH 99/1 ). Las fracciones puras se reunieron y el solvente fue evaporado. Rendimiento 16.7 g de compuesto intermediario 1 (98%). b. Preparación de compuesto intermediario 2 Se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (81 mi) a una solución de compuesto intermediario 1 (0.0496 moles) en CH2CI2 (350 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrio y se alcalizó con NaOH al 50%. Esta mezcla se extrajo, siendo el solvente orgánico evaporado. Rendimiento: 9.6 g de compuesto intermediario 2.

EJEMPLO A.2 a. Preparación de compuesto intermediario 3 (E ) Se adicionaron K2C03 (0.0265 moles) y (E)-4-bromo-2-butenoato de etilo (0.02145 moles) a una solución de 4-fluoro-2-hidroxibenzaldehido (0.0143 moles) en DMF (16 mi), se agitó a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/hexano 1/1 y 2/1 ). Las fracciones deseadas se reunieron y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 3.47 g de compuesto intermediario 3. b. Preparación de compuesto intermediario 4 [(E,E)+(Z,E)] Se agregó NaOAc (0.0207 moles) e hidroxilamina (0.0165 moles) a una solución de compuesto intermediario 3 (0.0138 moles) en etanol (35 mi), se agitó a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C. Entonces se añadieron CH2CI2 y agua. La mezcla se neutralizó con una solución saturada acuosa de NaHC03. La capa orgánica se separó, se secó ( a2S04), se filtró y se evaporó el solvente. Rendimiento: 4.65 g de compuesto intermediario 4. c. Preparación de compuesto intermediario 5 (C IS) Se agregó gota a gota NaCIO al 4% (0.0348 moles) a una solución de compuesto intermediario 4 (0.0174 moles) en CH2CI2 (70 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se adicionó gota a gota Et3N (0.0261 moles) a 0°C, agitando la mezcla de reacción resultante durante 24 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/EtOAc 100/0, luego 90/10). Las fracciones de producto se reunieron y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 1.2 g de compuesto intermedio 5 (26 %). d. Preparación de compuesto intermediario 6 (C IS ) Se agregó en porciones NaBH4 (0.0105 moles) a una solución de compuesto intermediario 5 (0.0042 moles) en THF (32 mi) y H20 (3 mi) a 0°C.

La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se adicionó una solución saturada acuosa de NhUCI y esta mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/EtOAc 9/1 , y CH2CI2/2-propanona 4/1 ). Las fracciones se reunieron y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.76 g de compuesto intermedio 6 (81 %). a. Preparación de compuesto intermediario 7 (CIS) Se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0.003696 moles) a 0°C a una solución de compuesto intermediario 6 (0.00336 moles) y Et3N (0.00504 moles) en CH2CI2 (15 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a 0°C. Se agregó CH2CI2. Se adicionó una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica fue separada, secada (Na2S04), filtrada y evaporado el solvente. Rendimiento: 0.890 g de compuesto intermedio 7 (88 %).

EJEMPLO A.3 Preparación de compuesto intermediario B [3a(?), 3A a] Se agitó y sometió a reflujo durante 24 horas una mezcla de compuesto intermediario 7 (0.0029 moles), compuesto intermediario 2 (0.0035 moles) y NaHC03 (0.0043 moles) en 1 ,4-dioxano (15 mi). Se agregó agua. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: Ch^Cb/EtOAc 9/1 , luego EtOAc puro ). Las fracciones deseadas se reunieron y el solvente fue evaporado. El residuo se lavó con DIPE y luego se secó. Rendimiento: 0.170 g de compuesto intermedio 8 (14 %).

EJEMPLO A.4 Preparación de compuesto intermediario 13 Una mezcla de 4-acetil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxaz¡n-6-ol (0.085 moles), MgCI2 (0.1278 moles), Et3N (0.3197 moles) y CH20 (1 .023 moles) en CH3CN (320 mi) se agitó a reflujo toda la noche. La reacción cruda se lavó con HCI (5%) y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna abierta con CH2CI2 y CH2CI2:MeOH (1 , 2, 4, 10 %) como eluyentes. Rendimiento: 1.13 g de compuesto intermediario 13 y 14.99 g de una mezcla de material de partida y producto esperado. La reacción fue repetida con esta mezcla (0.077 moles), MgCI2 (0.1 164 moles), Et3N (0.2909 moles) y CH20 (0.5237 moles) en CH3CN (320 mi). Se purificó mediante cromatografía de columna abierta con O-^C^MeOH (al 1 , 2, 3, 10 %) como eluyentes. Rendimiento 9.34 g de compuesto intermediario 13. Rendimiento total: 10.47 g de compuesto intermediario 13 (55%).

B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B.1 Preparación de compuesto final 1 [3a(? ). 3A a] Se agregó N,N,N'-trimetil-1 ,2-etanodiamina (0.0028469 moles) a una solución de compuesto intermediario 8 (preparado de acuerdo con A.3) (0.0002372 moles) en piridina (2 mi), se agitó bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 24 horas en un tubo sellado. Se agregó más N,N,N'-trimetil-1 ,2-etanodiamina (0.0028469 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a 120°C. El solvente fue evaporado. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2 y 95/5). Las fracciones de producto se reunieron y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.090 g (76%, base libre) El residuo se disolvió en 2-propanol y se transformó en la sal de ácido clorhídrico (1 :2) con HCI/2-propanol. El precipitado se separó por filtración y fue secado. Rendimiento: 0.045 g de compuesto final 1 (33%).

EJEMPLO B.2 Preparación de compuesto final 2 [3a(?), 3A a] Una mezcla de compuesto intermediario 8 (preparado de acuerdo con A.3) (0.0024 moles), bencenometanamina (0.0288 moles) y KF (0.0024 moles) fue calentada durante 5 días a 150°C en un tubo sellado. Se adicionó más bencenometanamina (0.0288 moles) y se calentó la mezcla de reacción a 150°C durante 18 horas. Se agregó agua. Esta mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/EtOAc 2/1 ). Las fracciones de producto se reunieron y el solvente fue evaporado. El residuo se lavó con DIPE, luego se secó. Rendimiento: 0.890 g de compuesto final 2 (73%).

EJEMPLO B.3 Preparación de compuesto final 3 [3a(?), 3A a] Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Un tubo sellado se cargó con compuesto intermediario 9 (preparado de acuerdo con A.3) (0.0003997 moles), 4-metilbencenosulfonamida (0.0004796 mmoles), Pd(OAc)2 (0.000004 moles), Xantphos (0.000006 moles) y Cs2C03 (0.0005996 moles) en 1 ,4-dioxano (2 mi), previamente deshidrogenado. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 horas. Se añadieron más Pd(OAc)2(0.000012 moles) y Xantphos (0.000018 moles) y la mezcla de reacción se calentó durante otras 24 horas a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Ch^C , se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 100/0 y 99/1 ). Las fracciones de producto se reunieron y el solvente fue evaporado. El residuo se lavó con DIPE, luego se secó. Rendimiento. 0.100 g de compuesto final 3 (42%). (Xantphos = 9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis[difenil]-fosfina = CAS 161265-03-8).

EJEMPLO B.4 Preparación de compuesto final 4 (preparado de acuerdo con A3 (0.0003626 moles), Pd (dba)2 (0.00001 moles), tributilfosfina (0.000008 moles), í-BuONa (0.0004945 moles) y morfolina (0.0003296 moles), en tolueno (q.s.) se agitó en un tubo sellado bajo atmósfera de N2, durante 24 horas. Se adicionó más morfolina (0.0003296 moles), agitando la mezcla de reacción durante 24 horas a 100°C. Luego, se agregó agua y esta mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente CH2CI2/(CH3OH/NH3) 100/0 y 99/1 ) y se lavó con DIPE. Rendimiento: 0.040 g de compuesto final 4 (23%).

EJEMPLO B.5 Preparación de compuesto final 5 [3<x(E). 3A a] Una mezcla del compuesto final 2 (preparado de acuerdo a B.2) (0.002949 moles) en HBr (25 mi) y AcOH (50 mi) se calentó a 80°C durante 15 días. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con Na2C03 hasta pH 7-8, se extrajo con CH2CI2 y el solvente se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 99/1 ; 98/2). Las fracciones de producto se reunieron y el solvente fue evaporado. El residuo se lavó con DIPE. Rendimiento: 0.5 g de compuesto final 5 (41 %).

EJEMPLO B.6 Preparación de compuesto final 6 [3a(?), 3A a] Se agregó cloruro de metilcarbonilo (0.0006451 moles) a una mezcla del compuesto final 5 (preparado de acuerdo a B.5) (0.0004301 ) y Et3N (0.0012903 moles) en CHCI3 (7 mi), se agitó a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se adicionó una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 97/3 y 96/4). Las fracciones deseadas se reunieron y el solvente fuer evaporado. Rendimiento: 0.100 g de compuesto final 6 (51 %).

EJEMPLO B.7 Preparación de compuesto final 7 H H [3<x(E), 3A a] Se agregó 4-isocianato -1 ,2-dimetoxibenceno (0.0007646 moles) a una solución de compuesto final 5 (preparado de acuerdo a B.5) (0.0004779 moles) en THF (3 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se purificó utilizando cromatografía de cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH3) 99/1 y 98/2). Las fracciones deseadas se reunieron y el solvente fue evaporado. El residuo se lavó con DIPE, luego se secó. Rendimiento: 0.210 g de compuesto final 7 (73%).

A una solución de compuesto intermediario 1 1 (preparado de acuerdo con A3 (0.014981 moles), en CH2CI2 (20 mi), se le agregó TFA (4 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Entonces, la mezcla se basificó con Na2C03 (solución saturada), se extrajo con CH2CI2 y se evaporó hasta secar. El sólido se lavó con DIPE. Rendimiento: 500 mg del compuesto final 8 (76%).

EJEMPLO B.9 Preparación de compuesto final 9 [3RS(E), 3aRS] Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Un tubo sellado se cargó con CS2CO3 (0.0008196 moles) que había sido molido finamente y secado en un desecador. El tubo se cargó luego con Pd(OAC)2 (0.0391 moles) y R-BINAP (0.0000527 moles) premezclados en tolueno desoxigenado (3 mi).

Luego se agregó el compuesto intermediario 12 (preparado de acuerdo a A.3) (0.0005854 moles) y ^W-aiWetil-1 ,2-etanodiamina (0.0007025 moles) y la mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. Entonces, se agregó más A/,/V-dimetil-1 ,2-etanodiamina (0.0007025 moles) y la mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente: CH2CI2 y CH2Cl2/(CH3OH/NH3) al 1 % y 2%) y se lavó con DIPE. Rendimiento: 107 mg de compuesto final 9 (35%).

EJEMPLO B.10 Preparación de compuesto final 10 [3a(?), 3A a] Se lavó DIEA fijado a polímero con CHCI3 (4 mi). Después de hacer esto, se cargó un tubo con compuesto final 8 (preparado de acuerdo a B.8) (0.0002229 moles), DIEA (0.0004458 moles) en CHCI3 (4 mi) y luego se agregó cloruro de acetilo (0.0002675 moles) a 0°C. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Entonces, se adicionó tris(2-aminoetil)amina fijada a polímero (0.0002229 moles) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se lavó con DIP. Rendimiento: 75 mg de compuesto final 10 (69%.) EJEMPLO B.11 Preparación de compuesto final 11 [3a(?), 3A a] A una mezcla de compuesto final 9 (preparado de acuerdo a B.9) (0.0002886 mmoles) y CH20 (0.0008658 moles) en MeOH (4 ml) se agregó ZnBr2 (0.0001443 moles). Se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se adicionó NaCNBH3 (0.0004329 moles). La mezcla de reacción resultante se agitó en reflujo durante 24 horas. Entonces, se añadieron más CH2O (0.0002886 moles), ZnBr2 (0.0001443 moles) y NaCNBH3 (0.0004329 moles), agitando la mezcla de reacción en reflujo durante 24 horas. Entonces, se agregaron más CH20 (0.0002886 moles), ZnBr2 (0.0001443 moles) y NaCNBH3 (0.0004329 moles) y la mezcla se trató con NH4CI (10%) y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente: CH2CI2 y CH2Cl2/(CH3OH/NH3) al 1 %) y se liofilizó. Rendimiento: 28 mg de compuesto final 11 (18%).

EJEMPLO B.12 Preparación de compuesto final 12 (preparado e acuerdo a A.2e) (0.0099 moles), compuesto intermediario 2 (preparado de acuerdo a A.1 b) (0.0149 moles), Kl (0.0099 moles) y K2C03 (0.0099 moles) en IK (35 mi) se agitó en reflujo toda la noche. La reacción cruda se evaporó hasta secar y el residuo se lavó con agua. Se extrajo con AcOEt, se secó sobre Na2S04 y se filtró y evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna abierta con CH2Cl2.' eOH (al 4%) como eluyente. Rendimiento: 3.1 g de compuesto final 12 (62%).

EJEMPLO B.13 Preparación de compuesto final 13 (preparado de acuerdo a B.12 con compuesto intermediario 13 como material de partida (preparado de acuerdo a A.4) en lugar de 4-fluoro-2-hidroxibenzaldehido (A.2a)) (0.0046 moles), NaSMe/H20 al 15% (4.41 mi) y MeOH (42 mi) se agitó en reflujo durante 2 horas y a temperatura ambiente toda la noche. La reacción cruda se concentró al vacío y el residuo se lavó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna abierta con CH2CI2:MeOH (al 1.2, 4%) como eluyentes. Finalmente, el producto fue cristalizado a partir de DIPE. Rendimiento: 0.85 g de compuesto final 13 (39%).

EJEMPLO B.14 Preparación de compuesto final 14 [3a(?), 3? a] A una mezcla de compuesto final 13 (preparado de acuerdo a B.13) (0.000217 moles) y CH20 (0.000217 moles) en cianoborohidruro de sodio, 95% (0.00032 moles) en un tubo sellado, se le adicionó ZnBr2 (0.0001 moles). Se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agregó MeOH (3 mi). La mezcla de reacción resultante se agitó en reflujo durante 2 días. La reacción cruda se lavó con una solución de NH4CI al 10% y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó primeramente, en un múltiple al vacío con un cartucho de sílice sep-pak (5 g) (eluyentes: CH2CI2 y CH2Cl2:MeOH (al 1.2%)), luego, mediante HPLC con CH2CI2:MeOH (2%) como eluyente. Rendimiento: 0.03 g de compuesto final 14 (29%).

EJEMPLO B.15 Preparación de compuesto final 15 A una mezcla de compuesto final 13 (preparado de acuerdo a B.13) (0.00043 moles) y Et3N (0.00065 moles) en CHCI3 (4 mi), enfriada con un baño de agua-hielo, se añadió cloruro de metoxiacetilo (0.00043 moles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción cruda se lavó con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2Cl2- La capa orgánica se secó sobre Na2S04> se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó en un múltiple al vacio con un cartucho de sílice sep-pac (5 g) (eluyentes = CH2CI2:acetona (10%) y CH2CI2: eOH (al 2%)). Finalmente, el producto se cristalizó con DIPE. Rendimiento: 0.06782 g de compuesto final 15 (34%).

EJEMPLO B.16 Preparación de compuesto final 16 Una mezcla de compuesto final 13 (preparado de acuerdo a B.13) (0.00026 moles), EtNCO (0.00041 moles) y tolueno (3 mi) se agitó a 75°C durante toda la noche, en un tubo sellado. El solvente fue evaporado y el residuo crudo se purificó en un múltiple al vacio con un cartucho de sílice sep-pak (5 g) (eluyentes = CH2CI2, CH2CI2:acetona al 10% y CH2CI2: eOH al 2%). Finalmente, el producto en la forma de un jarabe se cristalizó a partir de DIPE. Rendimiento: 0.0595 g de compuesto final 16 (43%). En los cuadros siguientes (cuadros 1-4) se brinda un número de compuestos que han sido preparados de acuerdo con uno cualquiera de los ejemplos anteriores. Todos los compuestos han sido ensayados a fin de determinar su actividad farmacológica.

CUADRO 1 CUADRO 2 75 Comp. Ej Datos físicos -R1 R2 R4 N° d Z N° Configuración 4 H doble =CH- [3a(E), 3aa] B4 H enlace 93 H H doble =CH- [3a(E), 3aa] B4 ? T H enlace 140 1 [3a(E), 3aa] B4 OCH3 ' -<]- Para una selección de 50 compuestos, se obtuvieron los puntos de fusión con un aparato de punto de fusión de Büchi N-545. El medio de calentamiento es un bloque metálico. La fusión de la muestra es observada visualmente por medio de una lente de aumento y un gran contraste de luz. Los puntos de fusión se miden con un gradiente de temperatura de 3 grados centígrados/minuto. Los resultados se resumen en el cuadro 5.

CUADRO 5 Puntos de fusión 133.3 - 148.9 A 136°C producto viscoso, a 148.9°C líquido amarillo claro 138.9 - 151.3 Cambiando a líquido marrón claro, a 138.9°C cristales pegajosos, a 151 .3°C líquido marrón 183.4 - 190.2 A 188.1 °C producto viscoso, a 190°C líquido marrón viscoso 136.1 - 172.9 A 136.1 °C se contrae y cambia lentamente a cristales marrón claro, a 155°C producto viscoso 98.4 - 1 13.5 A 98.4°C cristales marrón claro pegajoso, a 1 13.5°C líquido viscoso marrón 121.1 - aprox. A 1 18°C cambiando a producto marrón claro, a 121.1 °C 136.5 producto viscoso, a 136.5°C burbujas de cristales en liquido es difícil precisar un final exacto 175.3 - aprox. A 160°C color de cristales cambia a marrón, a 75°C 177 cristales que se contraen a 177°C líquido viscoso con burbujas o cristales en la pared, es difícil precisar un final exacto. 180.3 - 181.6 A 177°C cambiando a cristales marrón claro a 181.6°C producto líquido viscoso 186.8 - 188.5 A 188.5°C liquido marrón claro 201.8 - 202.9 A 198°C producto marrón claro, a 201.8°C producto viscoso, a 202.9°C líquido marrón 194.7 - 204.9 A 194.7°C se contrae, a 200°C producto marrón viscoso, a 204.9°C líquido marrón 168.2 - 169.4 A 163°C cambiando a color marrón claro, a 169.4°C líquido viscoso 156.4 - 161.0 A 156.5°C producto viscoso, a 161X líquido marrón viscoso 142.8 - 144.4 A 142.8°C se contrae y cambia a marrón claro, a 144.4°C líquido marrón claro 147.3 - 150.6 A 150.6°C líquido marrón claro 203.5 - 206.2 A 206.2°C liquido marrón obscuro 166.4 - 178.2 A 168°C se contrae, a 173°C producto viscoso, a 174.3°C liquido marrón 154.9 - 160.4 A 154.9°C se contrae, a 160.0°C líquido marrón viscoso 143.5 - 145.9 A 145.9°C líquido marrón 179.2 - 188.8 A 179°C se contrae, a 185°C producto viscoso, a 188.8°C líquido marrón 145.4 - 153.1 Antes de 145°C cambia color marrón claro, a 145.4°C producto viscoso y se contrae, a 153.1°C líquido marrón 160.6 - 172.2 A 160.6°C producto viscoso marrón que se contrae, a 172.1 °C líquido marrón 130.4 - aprox. A 130.4°C se contrae, a 146.4°C producto líquido 146.4 viscoso marrón, es difícil precisar un final exacto 85.3 - 103.9 A 85.3°C se contrae, a 103.7°C producto liquido marrón claro viscoso 186.5 - aprox. A 86.5°C se contrae lentamente y cambia color a 198 marrón, a 196°C líquido viscoso negro pardusco, a 198°C líquido marrón obscuro negruzco C, Ejemplos farmacológicos EJEMPLO C1 Experimento de enlace para subtipos de receptores adrenérqicos ctj V para transportador de 5-HT General La interacción de los compuestos de la fórmula (I) con receptores de hot2 y transportadores de h5-HT se evaluó en experimentos de enlace de radioligando in vitro. En general, se incuba una baja concentración de un radioligando con una alta afinidad de enlace para un transportador o receptor particular, con una muestra de una preparación de tejido enriquecida con un transportador o receptor particular, o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se liga al receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de enlace, la radioactividad ligada al receptor se separa de la radioactividad no ligada, y se realiza el conteo de la actividad ligada a receptor o transportador. La interacción de los compuestos de prueba con el receptor se evalúa en experimentos de enlace de competición. Se agregan varias concentraciones del compuesto de prueba a la mezcla de incubación que contiene la preparación de receptor o transportador y el radioligando. El compuesto de prueba en proporción a su afinidad de enlace y su concentración inhibe el enlace del radioligando. El radioligando utilizado para el enlace de receptor de ha2A, ha2B y ha2c fue [3H]-raulwolscina, y para el transportador de h5-HT fue [3H]paroxetina.

Cultivo de células y reparación de membrana Se cultivaron células CHO, estables transfectadas con ADNc de receptor adrenérgico a2A, «2B O a2c humano, en medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM)/mezcla nutriente Ham's F12 (relación 1 : 1 ) (Gibco, Gent-Bélgica) complementado con suero de ternera fetal inactivado por calor al 10% (Life Technologies, Merelbeke-Bélgica) y antibióticos (100 Ul/ml de penicilina G, 100 pg/ml de sulfato de estreptomicina, 1 10 pg/ml de ácido pirúvico y 100 pg/ml de L-glutamina). Un día antes de la recolección, las células fueron inducidas con butirato de sodio 5 mM. Al alcanzar 80-90% de confluencia, las células se rasparon en solución de cloruro de sodio regulada de fosfato sin Ca2+ y Mg2+ y se recolectaron por centrifugación a 1 500 x g durante 10 minutos. Las células se homogeneizaron en Tris-HCI 50 mM, utilizando un homogeneizador Ultraturrax, y se centrifugaron durante 10 minutos a 23,500 x g. La pella se lavó una vez por resuspensión y rehomogeneización, y la pella final se suspendió nuevamente en Tris-HCI, se dividió en alícuotas de 1 mi y se almacenó a -70°C.

Experimento de enlace para subtipos de receptor adrenérqico a? Las membranas de descongelaron y se re-homogeneizaron en regulador de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8.0). En un volumen total de 500 µ?, se incubaron 2-10 pg de proteína con [3H]raulwolscina (NET-722) (New England Nuclear, USA) (concentración final 1 nM), con o sin competidor, durante 60 minutos a 25°C, seguido de rápida filtración sobre filtro GF/B, utilizando un cosechador Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se enjuagaron extensivamente con regulador de enjuague helado (Tris-HCI 50 mM, pH 7.4). Se determinó la radioactividad ligada al filtro por conteo de centelleo en un Topcount (Packard, meriden, CT), y los resultados se expresaron como cuentas por minuto (cpm). Se determinó el enlace no específico en presencia de 1 µ? de oximetazolina para receptores de ha2A y ha.2B y 1 µ? de espiroxatrina para receptores de hc¾2c- Experimento de enlace de transportador de 5-HT Se descongelaron membranas de plaquetas humanas (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, USA), se diluyeron en regulador (Tris-HCI 50 mM, NaCI 120 mM y KCI 5 mM), y se homogeneizaron rápidamente (max 3 s) con un homogeneizador Ultraturrax. En volumen total de 250 µ?, se incubaron 50-100 g de proteína con [3H]paroxetina (NET-869) (New England Nuclear, USA) (concentración final 0.5 nM), con o sin competidor, durante 60 minutos a 25°C. La incubación se detuvo por rápida filtración de la mezcla de incubación sobre filtros GF/B, humedecidos previamente con polietilenamina al 0.1 %, utilizando un cosechador Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se enjuagaron extensivamente con regulador helado, y se realizó el conteo de la radioactividad sobre los filtros en un contador de centelleo líquido Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron como cpm. Se utilizó imipramina (a una concentración final de 1 µ?) para determinar el enlace no especifico.

Análisis de la información v resultados Los datos de los ensayos en presencia de compuesto se calcularon como un porcentaje de enlace total medido en ausencia de compuesto de prueba. Las curvas de inhibición, representando con diagramas el porcentaje de enlace total respecto del valor logarítmico de la concentración del compuesto de prueba, se generaron de manera automática, y las curvas de inhibición sigmoides se adaptaron usando regresión no linear. Los valores PIC50 de los compuestos de prueba se derivaron de curvas individuales. Todos los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) produjeron una inhibición por lo menos en el sitio de hct2A (pero también a menudo en los sitios de h«2B y ha2c). de manera simultánea en el sitio de transportador de 5-HT de más de 50% (plC5o), a una concentración de ensayo que vanaba entre 10"6M y 10"9M, de una manera dependiente de la concentración. Los resultados se muestran en el cuadro 6.

CUADRO 6 Valores de pICsn para el sitio de receptor transportador de hagA, otgg, V 5- HT PlCso PlCso Com. 2? a2C HTT Com. a2A 2c HTT no. no. 61 8.1 8.7 7.7 20 7.5 8.5 8.1 83 8.1 8.6 7.8 138 7.5 7.5 7.3 107 8.1 8.0 7.3 42 7.5 7.8 6.9 23 8.0 8.7 8.3 97 7.5 8.2 7.8 78 8.0 8.7 8.1 1 12 7.5 7.5 7.5 123 8.0 8.5 8.1 136 7.4 8.3 8.1 1 19 8.0 8.5 8.5 77 7.4 8.6 8.5 85 8.0 8.5 7.2 110 7.4 8.3 8.3 100 8.0 8.3 8.0 122 7.4 8.1 8.2 19 7.9 8.6 8.0 120 7.4 8.2 8.6 4 7.9 8.6 <6 135 7.4 7.6 7.1 1 18 7.9 8.5 8.5 68 7.4 7.7 7.8 70 7.9 8.1 7.0 48 7.4 7.5 6.8 29 7.8 8.8 8.5 101 7.4 7.5 6.8 90 7.8 8.8 7.8 115 7.4 7.4 7.6 27 7.8 8.5 8.3 30 7.3 8.4 8.0 7 7.8 8.3 7.5 73 7.3 8.3 7.2 14 7.8 8.3 7.5 39 7.3 8.0 7.1 139 7.8 8.1 6.9 105 7.3 7.5 7.7 40 7.8 8.0 7.3 99 7.3 7.3 6.8 44 7.8 7.7 7.8 28 7.2 8.4 8.5 2 7.8 .1 7.5 134 7.2 6.9 6.9 92 7.7 8.6 8.3 71 7.2 8.2 7.0 36 7.7 8.6 7.6 129 7.2 7.5 6.8 45 7.7 7.7 7.1 58 7.2 7.5 7.5 102 7.7 7.8 7.3 46 7.2 7.4 6.5 93 7.7 7.2 6.4 126 7.2 6.9 6.9 24 7.6 8.8 8.3 38 7.1 8.8 7.9 1 1 1 7.6 8.2 7.9 3 7.1 7.5 7.4 62 7.6 8.2 7.4 65 7.1 7.5 5.8 132 7.6 7.5 7.2 103 7.1 7.2 6.9 64 7.6 7.8 6.6 1 13 7.1 7.4 7.2 41 7.6 7 6 6.8 72 7.0 7.7 6.2 1 14 7.6 7.7 7.5 80 6.9 8.4 6.9 plCso Com. HTT no. 81 6.9 7.7 7.2 130 6.9 7.6 6.9 133 6.9 6.9 6.9 96 6.9 6.9 6.7 98 6.9 7.0 6.6 104 6.9 6.9 6.5 109 6.8 7.5 7.4 131 6.8 7.3 7.2 108 6.7 7.3 7.1 125 6.7 6.8 6.8 1 16 6.7 6.8 7.1 128 6.7 6.7 6.8 79 6.6 8.1 6.7 1 17 6.6 6.9 7.0 94 6.5 7.5 6.9 127 6.5 6.8 6.7 124 6.5 6.8 7.3 43 6.4 6.9 6.2 121 6.3 7.0 6.8 33 6.2 7.4 7.9 60 5.5 6.4 5.2

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquimicamente isómeras de los mismos, y la forma de N-óxido de los mismos, en donde: X es CH2, N-R7, S u O; R7 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; R y R2 son cada uno seleccionados del grupo de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halo, OS02H, OSO2CH3, N-R10R11 , alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuraniloxi, alquitio, alquilcarboniloxi, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenilcarboniloxi, mono- o di(alquil)aminoalquiloxi; con la condición de que por lo menos uno de R y R2 sea N-R10R11 , en donde: R 0 y R son cada uno, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo, Het, Ar, Ar-alquilo, Het-alquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, mono- o di(alquenil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, Het-carbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o d¡(Ar)aminocarbonilo, mono- o d¡(alquiloxicarbon¡lalqu¡l)am¡nocarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilox¡alquilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquisulfonilo y Ar-sulfonilo; o R 0 y R 1 pueden ser tomados conjuntamente y pueden formar con el N un radical monovalente seleccionado del grupo de en donde: R 2 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Ar- alquenilo, alquilcarbonilo, alquiioxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo; teniendo cada anillo opcionalmente 1 , 2 ó 3 enlaces dobles y estando cada anillo opcionalmente sustituido con q radicales R13, siendo cada radical R13 seleccionado independientemente uno de otro del grupo de alquilo, oxo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y alquiioxicarbonilo y siendo q un número entero que va de 0 a 6; o R y R2 se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente -R1-R2- seleccionado del grupo de -0-CH2-NR14-, - NR14-CH2-0-, -NR15-CH2-NRU-, -NR14-CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-NR14-, -NR15- CH2-CH2-NR14-, siendo R14 y R15 cada uno, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquicarbonilo, alquiioxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)-aminocarbonilo; a y b son centros asimétricos; (CH2)m es una cadena hidrocarburo recta de m átomos de carbono; siendo m un entero que varía de 1 a 4; Pir es un radical de acuerdo con cualquiera de fórmula (lia), (llb) o (lie) (a) (b) (c) opcionalmente sustituido con n radicales R , en donde: cada R es independientemente entre si, seleccionado del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo; n es un entero que varía de 0 a 5; R9 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y formilo; R3 representa un sistema de anillo homocíclico o heterocíclico, aromático, opcionalmente sustituido, junto con una cadena hidrocarburo opcionalmente sustituida y parcial o completamente hidrogenada de 1 a 6 átomos de largo, con la cual dicho sistema de anillo está unido al radical Pir, y el cual puede contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de O, N y S; alquilo representa un radical hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino; alquenilo representa un radical hidrocarburo no saturado recto o ramificado que tiene uno o más enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino; Ar representa fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino; y Het es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetra idrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; estando cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de alquilo, Ar-, Ar-alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O; R y R2 son cada uno seleccionados del grupo de hidrógeno, N-R10R11 y alquiloxi; con la condición de que por lo menos uno de R1 y R2 sea N-R10R11, en donde: R10 y R11 son cada uno, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo, Het, Ar, Ar-alquilo, Het.alquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, mono- o di(alquenil)aminoalquilo, alquicarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, Het-carbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o di(Ar)aminocarbonilo, mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o R 0 y R11 puede ser tomados conjuntamente y pueden formar con el N un radical monovalente seleccionado del grupo de en donde: R12 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo y Ar-alquenilo; teniendo cada anillo opcionalmente un enlace doble y estando cada anillo opcionalmente sustituido con q radicales R13, siendo cada radical R13 seleccionado independientemente uno de otro del grupo de alquilo, oxo y alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que va de 0 a 2; o R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente -O-CH2-CH2-NR14-, siendo R14 seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo; a y b son centros asimétricos; (CH2)m es una cadena hidrocarburo recta de m átomos de carbono; siendo m un entero igual a 1 ; Pir es un radical de acuerdo con la fórmula (lia); R3 representa un sistema de anillo homocíclico o heterocíclico, aromático, opcionalmente sustituido, junto con una cadena hidrocarburo opcionalmente sustituida y parcial o completamente hidrogenada de 1 a 6 átomos de largo, con la cual dicho sistema de anillo está unido al radical Pir, y la cual puede contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de O, N y S; alquilo representa un radical hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo o amino; alquenilo representa un radical hidrocarburo no saturado recto o ramificado que tiene uno o más enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo; Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino; y Het es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N- bencilpiperazinilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo.

3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque R3 es un radical de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Illa), (lllb) o (lile) (a) (b) (c) en donde: d es un enlace simple mientras que Z es ya sea un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH2-, -C(=0)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, - CH(alquilo)-, -O-, -S-, -(S=0)-, -NH- y -SH-; o bien Z es una porción de CH trivalente que forma un enlace covalente con R4 igual a alquilo, de modo tal que se forma una porción de cicloalquilo; o de es un doble enlace mientras que Z es ya sea un radical trivalente de la fórmula =CH- o =C(alquilo)-; o Z es una porción trivalente CH que forma un enlace covalente con R4 igual a alquilo, de modo tal que se forma una porción de cicloalquenilo; A es un anillo homocíclico o heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo; P es un número entero que va de 0 a 6; R4 y R5 son cada uno, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar1, bifenilo, halo y ciano; o R4 y R5 pueden ser tomados en conjunto para formar un radical bivalente -R4-R5- seleccionado del grupo de -CH2-, =CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH2N(-alquilo)-, -N(-alquilo)CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH=N-, -N=CH-, -CH20- y -OCH2-; cada R6 es independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxi, Aroxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono- y di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono- y di(alquil)aminocarbonilo, mono- y di(alquil)aminocarboniloxi, mono- y di(alquil)aminoalquiloxi; o dos radicales R6 vecinos pueden ser tomados conjuntamente para formar un radical bivalente -R6-R6- seleccionado del grupo de -CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-C(=0), -C(=0)-CH2-0-, -0-CH2-O-, -CH2-0-CH2-, -0-CH2-CH2-0-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=0)-, -C(=0)-CH2-CH2-, -CH2-C(=0)-CH2-, y -CH2-CH2-CH2-CH2; y R16 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar y Aralquilo.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 es un radical de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Illa), (lllb) o (lile) en las que: d es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de la fórmula =CH- o =C(alquilo)-; A es fenilo; p es un número entero igual a 0 ó 1 ; R4 y R5 son cada uno, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo de hidrógeno y alquilo; cada R6 es halo; y R16 es hidrógeno.

5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque X=0, uno de R1 y R2 es hidrógeno, metoxi o etoxi; m=1 ; Pir es un radical de acuerdo con la fórmula (lia) en donde n=0; R3 es un radical de acuerdo con la fórmula (lllb) en la cual Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R4 es metilo y R5 y R16 son cada uno hidrógeno.

6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R1 es hidrógeno o metoxi y R2 es un radical amino NR 0R1 1 ; X=0, m=1 ; Pir es un radical de acuerdo con la fórmula (lia) en donde n=0; R3 es un radical de acuerdo con la fórmula (ll lb) en la cual Z es =CH- d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R4 es metilo y R5 y R16 son cada uno hidrógeno.

7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, para uso como un medicamento.

8.- Un compuesto que es degradado in vivo para producir un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6.

9.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o de un compuesto de la reivindicación 7.

10. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o de un compuesto de la reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal. 1 1. - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o de un compuesto de la reivindicación 7, y uno o más compuestos diferentes seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos. 12. - El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 1 1 , para la fabricación de un medicamento para mejorar la eficacia y/o comienzo de acción en el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal. 13. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o de un compuesto de la reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal; comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o secuencial de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o de un compuesto de la reivindicación 8, y uno o más compuestos diferentes seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos. 14.- El uso de uno o más compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal; comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o secuencial de uno o más compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos, y de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o de un compuesto de la reivindicación 8. 15.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 1 1 , para mejorar la eficacia y/o comienzo de acción en el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal. 16.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), caracterizado porque un compuesto de acuerdo con la fórmula (IV) se hace reaccionar con una amina de fórmula (V) conforme la siguiente reacción (IV) (V) en la cual todas las variables, excepto en el caso de R y R2 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), siendo por lo menos uno de R1 y R2 un halógeno y siendo seleccionado como máximo uno de R1 y R2 del grupo de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo OS02H, OS02CH3, N-R10-R11, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuraniloxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenllcarboniloxi y mono- o di(alquil)aminoalquiloxi.